№2 том 14, 2012

2
№
том 14, 2012
ТЕМА НОМЕРА
Клиническая онкология
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ
Том 14, №2, 2012
Гарин Август Михайлович
Д-р мед. наук, проф., академик РАЕН (Москва)
Prof. Avgust M.Garin, MD, Academician of Russian Academy of Natural
Sciences (Moscow)
CURRENT ONCOLOGY
Vol. 14, №2, 2012
Главный редактор журнала / Editor-in-Chief:
Поддубная Ирина Владимировна
Д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН (Москва)
Prof. Irina V.Poddubnaya, MD, Associate Member of Russian Academy of
Medical Sciences (Moscow)
Давыдов Михаил Иванович
Д-р мед. наук, проф., академик РАН и РАМН (Москва)
Prof. Mikhail I.Davydov, MD, Academician of Russian Academy of Sciences &
Russian Academy of Medical Sciences (Moscow)
Научные обозреватели / Scientific Observers:
Барышников Анатолий Юрьевич
Д-р мед. наук, проф. (Москва)
Prof. Anatoly Yu.Baryshnikov, MD (Moscow)
Кушлинский Николай Евгеньевич
Д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН (Москва)
Prof. Nikolai E.Kushlinsky, MD, Associate Member of Russian Academy of
Medical Sciences (Moscow)
Переводчикова Наталья Иннокентьевна
Д-р мед. наук, проф. (Москва)
Prof. Natalia I.Perevodchikova, MD (Moscow)
Горбунова Вера Андреевна
Д-р мед. наук, проф. (Москва)
Prof. Vera A.Gorbunova, MD (Moscow)
Личиницер Михаил Романович
Д-р мед. наук, проф., член-кор. РАН (Москва)
Prof. Mikhail R.Lichinitser, MD, Associate Member of Russian Academy of
Medical Sciences (Moscow)
Кадагидзе Заира Григорьевна
Д-р мед. наук, проф. (Москва)
Prof. Zaira G.Kadagidze, MD (Moscow)
Журнал кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО для непрерывного последипломного образования
Журнал включен в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (2011 г.)
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Пресс-релиз
В Москве состоялось обсуждение проекта Российских клинических рекомендаций по
диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний,
основанных на принципах доказательной медицины и мнении экспертов
4
CLINICAL ONCOLOGY
Press Release
The draft Russian clinical guidelines on the principles of evidence-based medicine and expertsʼ
opinion for the diagnosis and treatment of malignant lymphoproliferative diseases were
discussed in Moscow
Пресс-релиз
Исследование III фазы: значительное увеличение продолжительности жизни у
пациентов с наиболее распространенным типом немелкоклеточного рака легкого,
получавших продолженную поддерживающую терапию на основе препарата Алимта
5
Press Release
Phase III study: a considerably higher life expectancy in patients
with the most common type of non-small cell lung carcinoma who received
continuous maintenance Alimta-based therapy
Пресс-релиз
Джевтана® (кабазитаксел) – новый препарат для лечения метастатического
гормонорезистентного рака предстательной железы зарегистрирован в России
6
Press Release
Jevtana (cabazitaxel) is a new drug to treat hormone-refractory metastatic prostate cancer,
which has been registered in Russia
Пресс-релиз
Новые возможности таргетной терапии в онкодерматологии
7
Press Release
New possibilities of targeted therapy in oncodermatology
Раковые регистры: вчера, сегодня, завтра. Часть 2
И.В.Поддубная, Д.Н.Стефанов
8
Cancer registries: yesterday, today, tomorrow. Part 2
I.V.Poddubnaya, D.N.Stefanov
Бендамустин в терапии неходжкинских лимфом
А.А.Семенова
10
Bendamustine in therapy of NHL
A.A.Semenova
Cубпопуляционный состав и цитокинсекреторная функция клеток
продукта сепарации у больных лимфомами
Д.С.Баранова, Л.В.Сахно, И.В.Крючкова, Н.В.Пронкина, Е.В.Баторов, М.А.Тихонова,
А.В.Гилевич, В.В.Сергеевичева, С.А.Сизикова, Г.Ю.Ушакова, А.А.Останин, Т.И.Поспелова,
Е.Р.Черных
14
Сell subpopulations and cytokine production in apheresis products
of lymphoma patients
D.S.Baranova, L.V.Sakhno, I.V.Kruchkova, N.V.Pronkina, E.V.Batorov, M.A.Tikhonova,
А.V.Gilevich, V.V.Sergeevicheva, S.А.Sizikova, G.Yu.Ushakova, A.A.Ostanin, T.I.Pospelova,
E.R.Chernykh
Клинико-экономический анализ применения эверолимуса (Афинитор)
при метастатическом раке почки с учетом количества добавленных лет жизни
с поправкой на качество жизни
А.С.Колбин, А.А.Курылев, М.А.Проскурин, Ю.Е.Балыкина
20
Economic evaluation of everolimus for the treatment of metastatic renal cell carcinoma
after failure of first-line therapy based on QALY
A.S.Kolbin, A.A.Kurylev, M.A.Proskurin, Y.E.Balykina
Оценка эффективности и переносимости абиратерона ацетата (Зитига) у пациентов
с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, у которых
отмечалась прогрессия опухолевого процесса после химиотерапии таксанами
Р.А.Гафанов, С.А.Иванов, С.В.Фастовец, Т.К.Исаев
25
Evaluation of the efficacy and tolerability of abiraterone acetate (Zygita) in patients with
hormone-refractory metastatic prostate cancer who were observed to have a progressive tumor
process after chemotherapy with taxanes
R.A.Gafanov, S.A.Ivanov, S.V.Fastovets, T.K.Isaev
Третичный показатель Глисона как фактор прогноза рецидива
рака предстательной железы
И.Н.Огнерубова, И.В.Поддубная, В.Б.Матвеев, О.Т.Хван
28
Tertiary Gleason pattern as prognostic factor of prostate cancer recurrence
I.N.Ognerubova, I.V.Poddubnaya, V.B.Matveev, O.T.Hvan
Антиангиогенная терапия в лечении глиобластомы:
обзор и собственные клинические данные
Г.Л.Кобяков, О.В.Абсалямова, С.В.Ураков, А.В.Смолин, С.В.Стражев
31
Antiangiogenic therapy in glioblastoma treatment:
review and personal experience
G.L.Kobyakov, O.V.Absalyamova, S.V.Urakov, A.V.Smolin, S.V.Strazhev
Результаты хирургического лечения метастатического колоректального рака после
проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба
М.И.Секачева, Л.О.Полищук, Н.Н.Багмет, О.Г.Скипенко
38
Results of surgical treatment for metastatic colorectal cancer after drug therapy with
bevacizumab supplementation
M.I.Sekacheva, L.O.Polishchuk, N.N.Bagmet, O.G.Skipenko
Опыт успешного лечения HER2-позитивного метастатического рака желудка
С.В.Гамаюнов, В.В.Слугарев, М.Д.Тер-Ованесов, Е.М.Захарова
41
Experience of HER2-positive metastatic gastric cancer successful treatment
S.V.Gamayunov, V.V.Slugarev, M.D.Ter-Ovanesov, E.M.Zakharova
Коррекция анемии у больных множественной миеломой с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов
Н.А.Романенко, Н.А.Потихонова, К.М.Абдулкадыров
45
Correction anemia in multiple myeloma patients by administrating of erythropoiesis-stimulating
agents
N.A.Romanenko, N.A.Potikhonova, K.M.Abdulkadyrov
Хирургическое лечение местнораспространенного и рецидивного орофарингеального
рака в плане комбинированного и комплексного подхода
Д.В.Сикорский, А.Н.Володин, А.А.Чернявский, С.О.Подвязников
50
Surgical treatment for locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer
in terms of a combined or complex approach
D.V.Sikorsky, A.N.Volodin, A.A.Chernyavsky, S.O.Pozvyaznikov
К вопросу о реальных возможностях лучевой терапии местнораспространенных раков
кожи челюстно-лицевой области
М.И.Гарбузов
54
Real possibilities of radiotherapy for locally advanced skin cancer in the maxillofacial area
M.I.Garbuzov
«Объединённая редакция»
Телефон/факс: +7 (499) 500–38–83
E-mail: [email protected]
Менеджер по работе с подписчиками:
Телефон: +7 (495) 926-2983 (доб. 125)
E-mail: [email protected]
Медицинский директор:
Б.А.Филимонов
«Медиа Медика»
Адрес: 115054, Москва, Жуков проезд, стр. 19
Почтовый адрес: 127055, Москва, а/я 37
Телефон/факс: +7(495) 926-2983
E-mail: [email protected]
Электронная версия: www.con-med.ru
Исполнительный директор:
Э.А.Батова
Директор:
Т.Л.Скоробогат
Научные редакторы:
А.В.Шухова (старший научный редактор),
М.Б.Капелович, Е.В.Наумова
Директор по рекламе:
Н.М.Сурова
Арт-директор:
Э.А.Шадзевский
Менеджеры по рекламе:
В.С.Егорова, Т.А.Романовская,
С.Ю.Шульгина
Бесплатная тематическая рассылка
по специалистам.
Журнал зарегистрирован в Государственном
комитете Российской Федерации по печати.
Рег. номер: ПИ № ФС77-43430
Общий тираж: 5 000
Авторы, присылающие статьи для публикаций,
должны быть ознакомлены с инструкциями
для авторов и публичным авторским договором.
Информация на сайте www.hpmp.ru.
Редакция не несет ответственности
за содержание рекламных материалов.
В статьях представлена точка зрения
авторов, которая может не совпадать
с мнением редакции журнала.
Полное или частичное воспроизведение
материалов, опубликованных в журнале,
допускается только с письменного
разрешения редакции.
Все права защищены. 2012 г.
Пресс-релиз
В Москве состоялось обсуждение проекта Российских клинических рекомендаций
по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний,
основанных на принципах доказательной медицины и мнении экспертов
Press Release
The draft Russian clinical guidelines on the principles of evidence-based medicine and experts’ opinion for the diagnosis
and treatment of malignant lymphoproliferative diseases were discussed in Moscow
1 июля 2012 г. в Москве под эгидой Российского общества онкогематологов и Национального гематологического общества под председательством члена-корреспондента РАМН, профессора И.В.Поддубной и академика РАМН,
профессора В.Г.Савченко было проведено расширенное
совещание, посвященное обсуждению проекта Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. В совещании приняли участие более 80 гематологов,
онкологов и патоморфологов из 42 городов России.
В последние годы в области онкогематологии достигнуты явные успехи. Однако несмотря на это результаты лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, в том числе и в России, остаются неудовлетворительными, что в значительной мере связано с отсутствием единых подходов к диагностике и терапии этой группы заболеваний. Кроме того, в России по-прежнему не проводятся
крупные многоцентровые клинические исследования,
столь необходимые как для развития медицинской науки,
так и для повышения уровня медицинской помощи пациентам. Эти проблемы находятся в зоне пристального внимания ведущих специалистов двух профессиональных
российских сообществ, объединивших свои усилия для
оптимизации лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями путем создания российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению.
Первые шаги в направлении улучшения этой ситуации
были сделаны в 2009 г., когда была создана Российская
рабочая группа по хроническому лимфолейкозу. На основании опыта работы этой группы и по инициативе
двух ведущих профессиональных сообществ в марте
2012 г. были сформированы рабочие группы экспертов, в
которые вошли ведущие российские специалисты по следующим направлениям: хронический лимфолейкоз, лимфома Ходжкина, фолликулярная лимфома, В-клеточная
лимфома маргинальной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома зоны мантии, T-клеточные
лимфомы, множественная миелома, макроглобулинемия
Вальденстрема, редкие лимфомы, требующие дифференцированного подхода к лечению (например, первичная
медиастинальная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, лимфома яичка, лимфома
Беркитта и др.).
В качестве независимых консультантов к работе групп
были привлечены ведущие зарубежные специалисты, накопившие значительный опыт как в лечении этих заболеваний, так и в создании клинических рекомендаций: профессор F.Cavalli (Институт онкологии IOSI, Швейцария),
профессор P.Borchmann (Кельнский университет, Германия), профессор B.Coiffier (Университет Клода Бернара,
Лион, Франция), профессор M.Dreyling (Университет Людвига-Максимилиана, Мюнхен), профессор M.-V.Mateos
(Университетский госпиталь Саламанки, Испания), профессор M.Pfreundschuh (Саарландский Университет, Хомбург, Германия), профессор P.Zinzani (Институт гематоло-
гии и медицинской онкологии «L. e A.Serаgnoli» Болонского университета, Италия), профессор M.Hallek (Центр интегрированной онкологии на базе Кельнского и Боннского университетов, Германия), профессор M.Kersten (Амстердамский академический медицинский центр, Нидерланды) и профессор E.Terpos (Афинский университет,
Греция).
Результатом деятельности рабочих групп стала подготовка проекта научно-обоснованных клинических рекомендаций, соответствующих международным представлениям о тактике ведения этих заболеваний и отвечающих
как интересам пациентов, так и возможностям гематологической и онкологической помощи населению России.
Предварительный вариант этого документа был представлен для обсуждения широкому кругу специалистов, в
том числе ряду руководителей региональных гематологических и онкологических подразделений и клиник. Эта
уникальная инициатива позволила впервые в истории нашей страны вывести процесс подготовки и обсуждения
клинических рекомендаций на общенациональный уровень и учесть мнения специалистов и практикующих врачей из регионов России.
В итоге обсуждения было решено утвердить рассмотренный проект Клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний как рабочий документ и доработать его с
учетом высказанных замечаний и комментариев. После
этого планируется повторно обратиться к специалистам с
просьбой вносить свои предложения, замечания и комментарии, чтобы учесть их при доработке документа.
После итогового обсуждения планируется подготовить
и опубликовать окончательный вариант документа в специализированных журналах, обеспечить открытый доступ
к полному тексту рекомендаций на сайтах Национального
гематологического общества и Российского профессионального общества онкогематологов, обратиться в регуляторные органы с предложением официально поддержать
и одобрить данные клинические рекомендации и рассмотреть возможность их планомерного обеспечения и
финансирования и в итоге внедрить созданные клинические рекомендации на всей территории страны.
По итогам совещания профессор Михаэль Пфройндшу,
Германия, активно поддержал данный проект. В своем выступлении он рекомендовал считать за основу Европейские рекомендации, но модифицировать их в соответствии с общенациональными и региональными условиями. Он подчеркнул необходимость работы с официальными органами для подтверждения официального статуса
данного документа. Профессор Пфройндшу отметил, что
национальные рекомендации могут лечь в основу создания кооперативных исследовательских групп, которые
могли бы активно проводить клинические исследования
на территории России, а также активнее участвовать как в
работе международных исследовательских групп, так и в
разработке международных клинических рекомендаций.
*
4 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Пресс-релиз
Исследование III фазы: значительное увеличение продолжительности жизни у пациентов
с наиболее распространенным типом немелкоклеточного рака легкого, получавших
продолженную поддерживающую терапию на основе препарата Алимта
Press Release
Phase III study: a considerably higher life expectancy in patients with the most common type of non-small cell lung
carcinoma who received continuous maintenance Alimta-based therapy
Данные по общей выживаемости исследования PARAMOUNT, представленные на рассмотрение FDA.
О
лучали Алимту (500 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла)
в комбинации с цисплатином (75 мг/м2) в составе химиотерапии 1-й линии. Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии
Алимтой в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0–1 (n=539) прошли рандомизацию по
группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Алимтой (500 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла) в сочетании с наилучшим симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с
наилучшим симптоматическим лечением (n=180) до
прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Алимтой и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и
дексаметазон.
Наиболее серьезные нежелательные явления (3–4-й степени), связанные с лечением, чаще регистрировались в
группе, получавшей продолженную поддерживающую терапию Алимтой, чем в группе плацебо (12,5 и 0,6% для гематологической токсичности, 11,4 и 4,4% для негематологической токсичности). Из нежелательных явлений 3–4-й
степени, связанных с лечением, в группе Алимты по
сравнению с группой плацебо чаще всего наблюдались
анемия (6,4 и 0,6%), утомляемость (4,7 и 1,1%) и нейтропения (5,8 и 0%). Частота случаев отмены лечения по причине нежелательных явлений составила 10,3% в группе
Алимты и 4,4% в группе плацебо.
Исследование PARAMOUNT проводилось исключительно с участием пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ
поздних стадий, так как предыдущие исследования показали увеличение эффективности в результате применения
Алимты именно при неплоскоклеточном гистологическом типе НМРЛ поздних стадий (аденокарцинома и крупноклеточный рак) по сравнению с контрольными группами [1, 2]. В исследование PARAMOUNT не включали пациентов с плоскоклеточным гистологическим типом НМРЛ
поздних стадий, так как применение Алимты в данной популяции пациентов в предшествующих исследованиях не
было эффективным по сравнению с другими режимами.
кончательные результаты исследования III фазы
PARAMOUNT по оценке Алимты (пеметрексед для
инъекций) в качестве продолженной поддерживающей терапии, представленные на 48-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) 4 июня 2012 г. в Чикаго, продемонстрировали
значительное увеличение общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) поздних стадий, получавших продолженную
поддерживающую терапию Алимтой.
Режим «продолженной поддерживающей» терапии,
представляющий новый подход в лечении рака легкого,
означает, что пациент продолжает получать один из препаратов, использованных в 1-й линии терапии, в составе
последующей терапии с целью поддержания эффекта
лечения. До внедрения поддерживающей терапии в клиническую практику врачи обычно назначали пациенту
4–6 циклов химиотерапии и затем ждали прогрессирования заболевания, чтобы снова начать его лечение. В исследовании PARAMOUNT Алимту назначали в составе химиотерапии 1-й линии в комбинации с цисплатином, затем
сразу продолжали введение Алимты в качестве поддерживающей терапии одновременно с наилучшим симптоматическим лечением.
Предпосылкой для проведения исследования PARAMOUNT
послужили предшествующие исследования по оценке
Алимты в 1-й линии терапии с цисплатином [1], а также
Алимты в качестве поддерживающей терапии [2] (после
1-й линии без Алимты) при неплоскоклеточном НМРЛ
поздних стадий. Однако PARAMOUNT является первым исследованием по оценке режима «Алимта плюс цисплатин»
и последующего применения Алимты в качестве продолженной поддерживающей терапии сразу после химиотерапии 1-й линии. На конференции ASCO в 2011 г. были
представлены первые данные исследования PARAMOUNT,
которые показали, что Алимта в качестве продолженной
поддерживающей терапии статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания [3].
Окончательные результаты этого многоцентрового
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали значительное снижение (на 22%) риска летального исхода (относительный риск – 0,78). Медиана
общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Алимтой составила 13,9 мес от рандомизации (16,9 мес от начала химиотерапии 1-й линии) по
сравнению с 11,0 мес от рандомизации (14,0 мес от начала
химиотерапии 1-й линии, р=0,019) в группе плацебо.
Старший медицинский директор онкологического подразделения компании Эли Лилли Allen S. Melemed заявил:
«Исследование PARAMOUNT впервые показало увеличение
общей выживаемости в результате продолженной поддерживающей терапии, что дает ответ на важный вопрос, возникающий при лечении данного типа немелкоклеточного
рака легкого».
Всего в исследование было включено 939 пациентов с
неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, которые по-
Литература
1. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapynaive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008; 26: 3543–51.
2. Ciuleanu T et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a
randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374 (9699):
1432–40.
3. Paz-Ares LG et al. PARAMOUNT: Phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol
2011; 29: abstract CRA 7510.
*
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 5
Пресс-релиз
Джевтана® (кабазитаксел) – новый препарат
для лечения метастатического
гормонорезистентного рака предстательной
железы зарегистрирован в России
Press Release
Jevtana® (cabazitaxel) is a new drug to treat hormone-refractory metastatic prostate cancer,
which has been registered in Russia
Джевтана® – первый и единственный таксан, обеспечивающий увеличение общей выживаемости больных
во 2-й линии терапии метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы после
химиотерапии доцетакселом [1–5].
Москва, Россия. 13 февраля 2012 г. Министерство
здравоохранения и социального развития РФ зарегистрировало препарат Джевтана® (кабазитаксел) в комбинации
с преднизолоном для лечения пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы (мГРРПЖ), ранее получавших терапию с включением
доцетаксела.
Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ)
возрастает год от года и является одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний у мужчин. В 2009 г. в России зарегистрировали 25 215 новых
случаев РПЖ, при этом смертность от рака простаты достигла 9971 эпизода [6].
Ежегодный прирост заболеваемости РПЖ в России превышает 8% [12].
В России на IV стадии диагностируется 18% больных, что
значительно усугубляет прогноз для жизни при неадекватном подходе к лечению этой группы пациентов [12].
Одним из показателей, демонстрирующих эффективность диагностических и лечебных методов, является показатель «соотношение смертности и заболеваемости»
по РПЖ, который в России составляет 0,4, в то время как в
Европе – 0,23, а в США – 0,14, что свидетельствует о необходимости улучшения подходов к диагностике и лечению [6, 12, 13].
Поздняя диагностика и неадекватное лечение являются
причинами высокой летальности больных в течение года
с момента установления диагноза, который в некоторых
регионах России достигает 45% [6].
Пациенты с мГРРПЖ представляют собой наиболее
сложную группу пациентов, нуждающуюся, согласно
международным стандартам, в проведении химиотерапии [8, 11].
Современные противоопухолевые лекарственные препараты доказали свою эффективность по увеличению
продолжительности и повышению качества жизни пациентов, регрессии со стороны пораженных лимфатических
узлов и снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА) при мГРРПЖ.
Использование доцетаксела в качестве 1-й линии химиотерапии позволило добиться не только снижения
уровня ПСА, но и увеличения продолжительности жизни и
улучшения качества жизни [9].
Однако до появления кабазитаксела при прогрессировании заболевания на фоне или после терапии доцетакселом больные могли получать только симптоматическую
терапию [2–4].
«Появление препарата Джевтана® в России является
знаковым событием. Мы рады тому, что теперь наши пациенты получат доступ к самому современному лечению
рака предстательной железы», – заявила Анастасия Ухова, медицинский директор «Санофи Россия».
Джевтана®, ингибитор микротрубочек, в комбинации с
преднизоном был одобрен на основании результатов клинического исследования III фазы TROPIC5, в котором участвовали 755 пациентов с мГРРПЖ, ранее получавшие терапию с включением доцетаксела.
Результаты данного исследования показали:
• Статистически значимое 30% [ОР=0,70 (95% ДИ
0,59–0,83); p<0,0001] снижение риска смерти от
мГРРПЖ среди пациентов, получавших терапию
препаратом Джевтана® в комбинации с преднизолоном, по сравнению с активным режимом химиотерапии митоксантроном в стандартных дозах с преднизолоном.
• Медиана общей выживаемости составила 15,1 и
12,7 мес соответственно.
• Объективный эффект терапии, по оценкам исследователей, с использованием критериев RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) составил 14,4 и 4,4%
у пациентов, получавших кабазитаксел и митоксантрон, соответственно (р=0,0005).
• Препарат Джевтана® достоверно увеличивал медиану
времени до радиологической прогрессии (8,8 мес против 5,4 мес; р<0,0001).
• Снижал уровни ПСА на 50% и более (39,2% против
17,8%; р<0,0002) по сравнению с активным режимом
химиотерапии с применением митоксантрона.
Таким образом, на сегодняшний день Джевтана® является препаратом выбора терапии 2-й линии для больных с
мГРРПЖ, ранее получавших терапию с включением доцетаксела, которых характеризуют критерии кастрационной резистентности [8]:
1. Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке
крови (менее 1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).
2. Три последовательных повышения уровня ПСА, определенных с разницей минимум в 1 нед, из них два повышения на 50% выше надира, с последним уровнем
ПСА более 2 нг/мл.
3. Отмена антиандрогенов или, по крайней мере, одна
иная модификация гормонального лечения в течение
4 нед.
4. Продолжающийся рост уровня ПСА, несмотря на
последующие модификации гормонального лечения.
Использование терапевтического континуума (доцетаксел в 1-й линии химиотерапии и кабазитаксел во 2-й линии химиотерапии) у пациентов с мГРРПЖ препаратами
Таксотер® и Джевтана® позволит увеличить медиану общей выживаемости у таких пациентов на 29,4 мес [10].
Литература
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Джевтана® (кабазитаксел), Российская Федерация. Номер регистрационного
удостоверения ЛП-001500.
6 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
2. Garmey EG, Sartor O, Halabi S, Vogelzang NJ. Second-line chemotherapy for advanced hormone-refractory prostate cancer. Clin Adv Hematol Oncol
2008; 6 (2): 118–22, 127–32.
3. Rosenberg JE, Weinberg VK, Kelly WK et al. Activity of second-line chemotherapy in docetaxel-refractory hormone-refractory prostate cancer patients: randomized phase 2 study of ixabepilone or mitoxantrone and prednisone. Cancer 2007; 110 (3): 556–63.
4. Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients
with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27 (32): 5431–8.
5. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. For the TROPIC Investigators. Prednisone plus Cabazitaxel or Mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after Docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010; 376 (9747): 1147–54.
6. Злокачественные новообразования в России в 2009 г. Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. 2011.
7. Attard G, Belldegrun AS, de Bono JS. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating
metastatic prostate cancer. BJU Int 2005; 96: 1241–6.
8. Краткий справочник уролога. Приложение к Клиническим рекомендациям Европейской ассоциации урологов. 2011; с. 104.
9. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;
351 (15): 1502–12.
10. Sartor AO, Oudard S, Ozguroglu M et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl.). Abstr. 4525.
11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate CancerTM 2010; 3.
12. Состояние онкологической помощи населению в России в 2010 г. Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. 2011.
13. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html#survival (по состоянию на 1 апреля 2012 г.)
Пресс-релиз
Новые возможности таргетной терапии
в онкодерматологии
Press Release
New possibilities of targeted therapy in oncodermatology
М
еланома обладает высоким потенциалом к озлокачествлению, часто рецидивирует, устойчива к
лучевой и химиотерапии. Основным методом
лечения первичной опухоли остается хирургический. На
ранних этапах развития меланомы возможно излечение.
В случае же возникновения рецидива или распространения процесса терапия диссеминированной меланомы является трудной задачей для клиницистов.
В течение последних нескольких десятилетий кроме появления в арсенале онкологов дакарбазина не было достигнуто новых серьезных успехов в борьбе с данным заболеванием. Однако в 2011 г. Управление США по надзору
за качеством пищевых продуктов и лекарственных
средств (FDA) зарегистрировало сразу 2 препарата для
лечения неоперабельной или метастатической меланомы:
ипилимумаб и вемурафениб, что, несомненно, является
значимым достижением как для врачей, так и для пациентов. Ипилимумаб – это моноклональное антитело, активирующее иммунный ответ организма. Вемурафениб представляет собой малую молекулу, блокирующую мутантную
форму белка BRAF.
Понимание механизмов развития меланомы, и в частности роли BRAF мутации, позволило открыть новую мишень для таргетной терапии, а значит, появилась возможность индивидуализировать и тем самым увеличить эффективность лечения меланомы. Вемурафениб – это первый таргетный препарат, одобренный регуляторными органами к применению при диссеминированной меланоме.
Постоянная активация сигнального пути МАРК (mitogen-activated protein kinase) вследствие мутаций генов семейства RAS и RAF, участвующих в регуляции клеточного
роста, приводит к повышенной клеточной пролиферации
и резистентности к апоптозу, то есть к злокачественной
трансформации клеток. Чаще всего мутации наблюдаются
в гене BRAF: приблизительно в 50% меланом, а до 80%
BRAF-мутаций приходится на V600E и представляет собой
одиночные замены нуклеотидов в соответствующем кодоне. В результате в кодируемом белке происходит замена
валина на глутаминовую кислоту.
Эффективность вемурафениба была доказана в ходе
клинических испытаний. Результаты исследования BRIM3
показали значимое увеличение показателей выживаемости при терапии вемурафенибом по сравнению с дакарбазином в первой линии лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600. Частота
объективного ответа в группе вемурафениба в 9 раз (48%
по сравнению с 5%) превосходила данный показатель в
группе дакарбазина.
Данные исследования BRIM2 по применению вемурафениба у больных метастатической меланомой с мутациями
BRAF V600, ранее получавших лечение, продемонстрировали, что уменьшение опухоли наблюдалось у 53% пациентов, медиана выживаемости без прогрессирования достигла 6,7 мес.
Изучение препарата продолжается как в монотерапии,
так и в комбинаторном режиме.
Важным с точки зрения персонализированной медицины является тот факт, что впервые одновременно с лекарственным средством был зарегистрирован и сопутствующий ему диагностический тест Cobas 4800 BRAF
V600 Mutation Test.
30 января 2012 г. FDA разрешило применение препарата висмодегиб у взрослых пациентов с базальноклеточной карциномой кожи (БКК) при распространении опухоли на другие части тела; при рецидиве после хирургического вмешательства, а также в случаях, когда операция или лучевая терапия не могут быть проведены. Висмодегиб является первым разрешенным FDA лекарственным средством для лечения пациентов с поздними стадиями БКК.
БКК составляет 70–75% злокачественных новообразований кожи. Опухоль отличается медленным ростом, редко
метастазирует, но характеризуется местнодеструирующим ростом. БКК излечима, когда опухоль ограничена небольшим участком кожи. Трудноизлечимые формы БКК
или при локализации процесса на лицевой части черепа
часто приводят к серьезным косметическим дефектам или
утрате функции пораженных органов.
Выданное FDA разрешение основывается на результатах, полученных в международном несравнительном многоцентровом открытом исследовании II фазы ERIVANCE
BCC (SHH4476g), в которое были включены 71 больной с
местно-распространенной БКК и 33 пациента – с метастатической.
По результатам независимой оценки частота объективного ответа составила 43 и 30% при местно-распространенной и метастатической форме соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 9,5 мес.
Висмодегиб является первым препаратом в классе ингибиторов сигнального пути хеджхог (hedgehog).
Сигнальный путь хеджхог играет важную роль на этапах
эмбриогенеза, после чего становится менее активен в уже
сформировавшихся тканях. Аномальная передача сигнала
по этому пути отмечается в более чем 90% случаев развития БКК.
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 7
Раковые регистры:
вчера, сегодня, завтра. Часть 2
И.В.Поддубная, Д.Н.Стефанов
Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ, Москва
Cancer registries: yesterday, today, tomorrow. Part 2
I.V.Poddubnaya, D.N.Stefanov
В
последние десятилетия, с развитием доказательной
медицины, особое значение начинает придаваться
возможности сбора и последующего анализа информации о как можно большем количестве больных. Ведущую роль в этом процессе занимают раковые регистры.
Появившись почти 100 лет назад с целью исследования
причин и распространенности онкологических заболеваний, к сегодняшнему дню раковые регистры значительно
расширили свои возможности и функции как в области
организации здравоохранения, так и в области клинической медицины. Современные регистры значительно различаются как по охвату населения, так и по отбору регистрируемых больных. Выделяют популяционные регистры (собирающие данные о всех новых случаях онкологических заболеваний на определенной территории – в городе, регионе или штате, стране), госпитальные регистры
(собирающие данные о всех онкологических заболеваниях в отдельной клинике), специализированные регистры (собирающие данные об отдельных нозологиях или
локализациях онкологических заболеваний; могут быть
как популяционные, так и госпитальные). Особое место
занимают центральные регистры: они координируют и
объединяют данные из нескольких регистров. Наиболее
крупным на сегодняшний день центральным регистром
является Программа Национального института рака США
(National Cancer Institute – NCI) по надзору, эпидемиологии и результатам лечения (The Surveillance, Epidemiology,
and End Results Program – SEER). В этой статье мы хотели
бы обсудить программу SEER, ее возможности и недостатки, как всемирно признанный онкологический ресурс и
одну из крупнейших и наиболее используемых в государственных и научных целях баз данных онкологических больных.
История
Программа SEER была запущена Национальным институтом рака США в 1973 г. В начале работы программа собирала данные из популяционных регистров штатов Коннектикут, Айова, Нью-Мексико, Юта и Гавайи, а также из городских округов Сан-Франциско/Окленд, Сиэтл, Детройт и Атланта. С течением времени охват программы значительно
расширялся и менялся для того, чтобы включить максимальное количество этнических групп, а также приблизить
структуру популяции больных, вошедших в базу данных
SEER, к структуре общей популяции жителей США.
На сегодняшний день SEER собирает и публикует данные о заболеваемости и результатах лечения онкологических больных на основании популяционных регистров
штатов, суммарно охватывающих около 28% населения
США, в том числе 26% афроамериканского населения
США, 41% латиноамериканцев, 43% американских индейцев и коренных жителей Аляски, 54% американцев азиатского происхождения и 71% уроженцев Гавайских островов и других остовов Тихого океана. Несмотря на отдельные отличия в этнической структуре охваченной популяции от фактической популяции США, благодаря большому
количеству и длительной прослеженности больных база
данных SEER считается достаточно точным и достоверным источником информации об онкологических больных в США.
Контроль качества информации является важным аспектом программы SEER. Регистры, предоставляющие информацию в программу, регулярно проверяются на предмет
точности данных. Ежегодно выявляются и награждаются
8 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Количество статей в международных рецензируемых журналах, в которых использовались данные SEER, в 2001–2011 гг.
Данные интернет-ресурса PubMed.
сотрудники и регистры, предоставляющие наиболее точные данные. Кроме того, в рамках ежегодной конференции Национальной ассоциации раковых регистраторов
при участии SEER регулярно проводятся образовательные
программы и тренинги. В результате этой работы SEER стала стандартом качества данных и примером для подражания в области работы с персоналом для международных
раковых регистров.
Одной из задач SEER является регулярная публикация
обзоров и монографий по статистике раковых заболеваний в США. Основные публикации, такие как «Ежегодный
национальный отчет по раковому статусу» или «Расовая и
этническая структура онкологических заболеваний в
США», открыты и доступны на официальном сайте SEER.
Кроме того, SEER является важнейшим источником данных для независимых исследователей. База данных SEER
находится в открытом доступе, на сайте можно также закачать и удобное в использовании программное обеспечение для анализа данных, благодаря чему количество исследований, использующих данные SEER, неуклонно растет (см. рисунок). Согласно базе данных PubMed только в
2011 г. в международных рецензируемых журналах на основании данных SEER было написано и опубликовано
около 600 статей.
Регистрируемые данные
В базе данных SEER регистрируется информация о демографических характеристиках больных, локализации,
гистологической структуре и распространенности опухолевого процесса, объеме оперативного вмешательства,
проведении и объеме лучевой терапии, а также о причинах смерти. Полный список регистрируемых данных приведен на официальном сайте SEER. За последние годы регистрация данных стала более детальной. Так, с 1973 г. стадия заболевания определялась пятью вариантами: in situ,
локализованное поражение, регионарные метастазы, отдаленные метастазы, стадия не определена. С 2004 г. для
большинства онкологических заболеваний дополнительно регистрируется стадия заболевания по TNM.
С 2004 г. для отдельных опухолей также регистрируется
большое количество важных клинических и патоморфологических деталей. Так, при раке головы и шеи собирается информация о наличии патоморфологических данных
об экстракапсулярном распространении опухоли, при раке молочной железы указывается наличие рецепторов
эстрогена, прогестерона и HER2-neu, при раке предстательной железы – уровень ПСА на момент постановки диагноза.
ции. Так, не собирается информация относительно проведенной химио- и/или гормонотерапии, сопутствующих
заболеваниях, полях и режимах облучения. Большой проблемой, особенно для исследований первично множественных метахронных опухолей, является миграция
больных внутри и вне регистров SEER.
Значительную роль в оценке общей выживаемости
после проведенного лечения играет неравнозначность
популяций. В недавнем исследовании, базировавшемся на
данных SEER, было показано, что выживаемость больных
раком кожи из клеток Меркеля выше при применении адъювантной терапии (Mojica и соавт., J Clin Oncol 2007). Это
исследование было подвергнуто критике в связи с тем, что
в него включались больные, умершие в течение 4 мес
после постановки диагноза. При этом больным, умершим
вскоре после выполненной операции, реже выполнялась
лучевая терапия. Это различие могло повлиять на преимущество группы адъювантной терапии в выживаемости и,
соответственно, на результаты исследования.
Возможности для исследований
и практического применения
Большая часть исследований, использующих базу данных SEER, посвящена описанию редких злокачественных
заболеваний и первично-множественных опухолей. Благодаря широкому охвату и длительному периоду наблюдения в исследования, касающиеся редких и первично множественных опухолей, может быть включено достаточное
количество больных. Это дает ценную информацию клиническим врачам, которые при отсутствии столь обширной базы данных вынуждены были бы в лечении больных
редкими опухолями полагаться на описания клинических
наблюдений. Чаще всего при помощи данных SEER изучаются временная, географическая и демографическая динамика заболеваемости, распространенность отдельных
гистологических форм, стадий, применяемые варианты
лечения.
Другой областью исследований, при которых значение
программы SEER очень велико, является изучение качества
национальной и региональной онкологической помощи
и результатов лечения. С целью выявления государственных или региональных проблем, для решения которых необходимо дополнительное правительственное вмешательство, возможно сопоставление данных о заболеваемости в США с общемировыми данными или данными отдельных государств, а также данных отдельных штатах со
сводными данными по США или между собой.
Широко изучаются возможности разработки моделей
прогнозирования продолжительности жизни больных
на основании демографических и клинико-патологических данных SEER. Чтобы эти модели были достоверными, необходим анализ большого числа больных с различными проявлениями исследуемого заболевания. Объем
базы данных SEER позволяет делать это на национальном
уровне.
Активно исследуется также возможность применения
регистров для создания гипотез, например относительно
результатов лечения. В отдельных случаях редкая встречаемость опухоли, логистические причины или невозможность непредвзятого набора больных не позволяют
провести эффективное и достоверное клиническое исследование. SEER нередко используется в таких случаях для
построения гипотез относительно предпочтительных методов лечения.
Заключение
Пример программы SEER показывает, что раковые регистры являются крайне ценным ресурсом для исследований в области онкологии и их значение постоянно растет.
Они неоценимы для изучения редких онкологических заболеваний, первично множественных опухолей, а также
различий заболеваемости и результатов лечения между отдельными популяциями больных. С их помощью можно
изучать изменения заболеваемости и результатов лечения
в отдельных регионах и строить гипотезы относительно
изменений этих показателей на национальном уровне.
Также они могут быть полезны для построения гипотез относительно эффективности отдельных видов лечения, однако в данном случае необходимо принимать во внимание ряд ограничений такого рода исследований.
Многие страны мира, в том числе Российская Федерация, активно развивают процесс регистрации онкологических больных. Все больше становится как популяционных и центральных, так и специализированных раковых
регистров. Почти 50 лет назад была создана Международная ассоциация раковых регистров, в которую входят и
три Российских раковых регистра: Алтайский раковый регистр, Московский детский раковый регистр и Санкт-Петербургский популяционный раковый регистр. Ежегодно
проходят специализированные конференции по регистрации онкологических больных, на которых обсуждаются
достижения, проблемы и пути их решения, вопросы кооперации регистров. Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в этой области, дальнейшее создание и
внедрение новых баз данных онкологических больных
жизненно необходимо для повышения уровня оказания
медицинской помощи в стране, и опыт, достижения и недостатки крупнейших и старейших раковых регистров
мира служат важнейшим подспорьем для создания более
совершенных, более эффективных и более достоверных
баз данных.
Ограничения для применения SEER
Хотя база данных SEER является крайне ценным инструментом для клинических исследований, ее применение
для изучения эффективности отдельных методов лечения,
в особенности адъювантной терапии, ограниченно. Это
обусловлено целым рядом причин. Главной из них является недостаточное количество регистрируемой информа-
*
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 9
Бендамустин в терапии
неходжкинских лимфом*
*По материалам 11-й Международной конференции
«Злокачественные лимфомы», 15–18 июня 2011 г., г. Лугано (Швейцария)
А.А.Семенова
ФГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
Бендамустин – алкилирующий агент, обладающий уникальным многогранным механизмом действия. По сравнению с другими алкилирующими агентами бендамустин вызывает более массивное и длительное повреждение ДНК, приводя к «катастрофе» митотического цикла и апоптозу клетки. Бендамустин официально зарегистрирован в качестве моно- и комбинированной терапии 1 и 2-й линии индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) и хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Многочисленные клинические исследования у
пациентов с иНХЛ и ХЛЛ продемонстрировали обнадеживающие результаты в виде заслуживающего особого внимания улучшения
эффективности, снижения токсичности и хорошей переносимости режимов, включающих бендамустин, по сравнению с имеющимися стандартными схемами терапии неходжкинских лимфом (НХЛ). Дополнительные клинические исследования рассматривают возможность применения бендамустина в качестве моно и в составе комбинированной терапии при различных вариантах опухолей
кроветворной и лимфоидной ткани, а также солидных новообразованиях. Проявления токсичности, связанные с применением бендамустина, как правило, умеренные.
Ключевые слова: бендамустин, неходжкинская лимфома, эффективность, профиль безопасности.
Bendamustine in therapy of NHL
(based on materials of 11th International Conference on Malignant Lymphoma 15–18 June 2011, Lugano, Switzerland)
A.A.Semenova
Summary
Bendamustine is an alkylating agent that has a unique, multifaceted mechanism of action. Compared with other alkylators, bendamustine produces
more extensive and long-lasting DNA damage. Bendamustine also inhibits cell-cycle checkpoints, leading to mitotic catastrophe and apoptosis. Bendamustine is approved for the I and II lines of indolent NHL and CLL treatment. Additional clinical trials are examining bendamustine as a single
agent and in combination therapy for the treatment of hematologic malignancies and solid tumors.
Key words: bendamustine, Non-Hodgkin's lymphoma, the efficacy, safety profile.
Сведения об авторе
Семенова Анастасия Александровна – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
РАМН
Введение
Бендамустин (Рибомустин, Треанда) является уникальным алкилирующим агентом, который недавно стал доступным для клинического применения в России. С 2008 г.
препарат был зарегистрирован FDA в США, а с июля
2010 г. – в России в качестве моно- и комбинированной
терапии 1 и 2-й линии иНХЛ [2] и ХЛЛ [1]. Отсчет первого
опыта применения бендамустина начат в Германии с
1969 г., обеспечивая длительный исторический контроль
эффективности и безопасности применения [3].
Структура
Хотя бендамустин является алкилирующим агентом, он
обладает свойствами, отличными от других препаратов
этой группы. В его состав входят азотистый иприт, остаток
масляной кислоты и кольцо бензимидазола. 2-Хлорэтиламин (азотистый иприт) роднит бендамустин с алкилирующими агентами, такими как циклофосфан, хлорамбуцил и
мелфалан. Остаток масляной кислоты, также входящий в
состав хлорамбуцила, повышает водорастворимость бендамустина. Включение гетероцикла (кольца бензимидазола) специфично и, по-видимому, наделяет препарат особой противоопухолевой активностью [4].
Более глубокое понимание механизмов действия бендамустина, доказанная эффективность в сочетании с ритуксимабом привели к анализу дальнейших возможностей
комбинаций препарата. В настоящий момент на различных этапах проходит около 170 международных исследований. В дебюте бендамустин был тщательно исследован
при рецидивах и рефрактерных формах течения иНХЛ и
ХЛЛ. Он показал свою эффективность у ритуксимаб-рефрактерных пациентов и у пациентов, получивших алкилирующие агенты в качестве предшествующей терапии. Полученные результаты стали основанием для использования препарата в качестве терапии 1-й линии. Имеющиеся
10 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
данные показывают, что частота полных ответов и длительность ремиссии при терапии бендамустином превосходят результаты стандартных схем полихимиотерапии.
Тем не менее длительный период наблюдения необходим,
чтобы полностью оценить отдаленные результаты, последствия гематологической токсичности, инфекционных осложнений, а также эффективность последующих
химиотерапевтических режимов у пациентов, получивших терапию с включением бендамустина.
Вопросам базовых клинических исследований с
включением препарата бендамустин, послуживших основанием к рекомендуемым стандартам терапии по основным нозологиям, посвящено много публикаций. Мы же
хотели подробно остановиться на результатах исследований, доложенных на 11-й Международной конференции
«Злокачественные лимфомы», имеющих, на наш взгляд,
практический интерес.
Индолентные неходжкинские лимфомы
Индолентные неходжкинские лимфомы – гетерогенная
группа, включающая фолликулярную лимфому (I–II типа),
лимфому маргинальной зоны, около 10–15% благоприятно протекающих вариантов лимфомы из клеток зоны
мантии (ЛКЗМ), лимфоцитарную лимфому – субстрат
хронического В-клеточного лимфолейкоза. Лечение
иНХЛ, как правило, эффективно на начальном этапе. Тем
не менее модель болезни носит непрерывно рецидивирующий характер, каждая последующая ремиссия становится короче предыдущей. За последние десятилетия достигнуты определенные успехи в терапии этих заболеваний в виде улучшения результатов общей выживаемости
(ОВ). Истинно значимые успехи констатированы только
после внедрения в практику моноклонального антитела
(ритуксимаба). Дальнейшие клинические исследования
показывают обнадеживающие результаты в виде сниже-
Сравнительный анализ эффективности бендамустина (цит. по L.Vidal и соавт.)
Исследование
Число пациентов
Схемы терапии с бендамустином
Rummel, 2009
549
RB (ритуксимаб + бендамустин)
RCHOP
Rummel, 2010
219
RB
RF (флударабин)
Knauf
319
B
Хлорамбуцил
Herold
164
BOP (бендамустин + винкристин + преднизолон)
СОР
ния токсичности и улучшения эффективности уже имеющихся стандартных режимов терапии иНХЛ. На данном
этапе проводятся многочисленные работы с целью определения показаний, расширения границ и оценки отсроченных побочных эффектов различных комбинаций терапии с включением бендамустина у пациентов с иНХЛ.
Исследование (см. таблицу), проведенное международной группой специалистов (L.Vidal и соавт.), посвящено
сравнительному анализу результатов применения бендамустина у пациентов, страдающих иНХЛ, и групп исторического контроля. В работу вошел 1251 случай иНХЛ и ХЛЛ
(4 рандомизированных исследования с 1994 по 2010 г.).
Пациенты, получавшие режимы с включением бендамустина, имели достоверно лучшие результаты ОВ по
сравнению с группой исторического контроля (95% доверительный интервал 0,67–0,97), безрецидивной выживаемости и частоты достижения полной ремиссии. Однако
проведенный анализ включал очень гетерогенную группу
пациентов, и полученные результаты могут служить основанием только для проведения дальнейших рандомизированных исследований.
На сессии, посвященной иНХЛ, также были доложены
промежуточные результаты II фазы испанского протокола
(GELTAMO MALT-2008-01) оценки комбинации бендамустина с ритуксимабом в качестве 1-й линии полихимиотерапии у пациентов, страдающих MALT-лимфомой, показавшие возможность достижения полных ремиссий у 97%
пациентов.
В исследование вошло 47 пациентов с генерализованным и мультифокальным поражением при MALT-лимфомах и лимфомах желудка, рефрактерных к первичной терапии эрадикации (48%). Медиана возраста составила 66
лет. Распространенность основного процесса определена
согласно стадированию по Ann-Arbor: стадия I – 43%, стадия II – 21%, и поздние III и IV стадии – 36%. Все пациенты
получили режим RB в стандартных дозах. Оценка эффекта
проводилась после 3 курсов терапии, при достижении
полного эффекта (ПР) пациенты получали еще 1 курс
(всего 4), при достижении частичной ремиссии (ЧР) лечение продолжалось до 6 курсов.
Общий ответ после 3 курсов достигнут у всех пациентов,
из них полных ремиссий – 84% (34/40). При MALT-лимфоме желудка число ПР составило 90%. Только 5 (15%) пациентов нуждались в проведении полной программы лечения (6 курсов).
При медиане наблюдения 9 мес рецидивов заболевания
не отмечено. В процессе терапии (171 цикл RB) зарегистрировано 13 случаев развития значимых (3–4-й степени) нежелательных побочных явлений, включая нейтропению в 3% случаев.
Таким образом, комбинация бендамустин + ритуксимаб
высокоэффективна и безопасна и может рассматриваться
как приемлемая терапевтическая стратегия для пациентов
с MALT-лимфомой.
Эффективность бендамустина в качестве терапии иНХЛ
была изучена и доказана в первую очередь при рецидивирующих и рефрактерных формах течения заболевания.
Еще одним подтверждением эффективности бендамустина в данной группе пациентов являются представленные
результаты многоцентрового проспективного нерандомизированного исследования II фазы, инициированного в
2004–2009 гг. в Германии. В исследование включено 62 пациента с рецидивами/рефрактерными формами CD20+
В-клеточных лимфом: фолликулярная лимфома – 33 пациента, лимфома маргинальной зоны – 5 больных, лимфоплазмоцитарная лимфома – 8 случаев, лимфома из клеток зоны мантии – 15, неклассифицируемая иНХЛ – 2 пациента. Медиана возраста составила 67 лет. Все пациенты,
Группа исторического контроля
вошедшие в исследование, получали предшествующую полихимиотерапию в виде 1-й линии ПХТ – 44 пациента, 2-й
линии – 14, 3-й линии – 5 пациентов. В качестве последующей терапии проведены 6 курсов RB в стандартных
дозах и поддерживающая терапия ритуксимабом 1 раз в
2 мес, всего 4 введения.
Общий ответ после проведения 6 курсов RB составил
83% (из них полные ремиссии достигнуты в 44%, частичные ремиссии – в 39%), а в процессе поддерживающей терапии ритуксимабом еще у 13% пациентов в дальнейшем
констатирована полная ремиссия. Таким образом, число
полных ремиссий после окончания всей программы лечения составило 57%. При медиане наблюдения 41 мес показатели 2-летней бессобытийной выживаемости составили
58%, 2-летней ОВ – 77%.
Проявления токсичности встречались редко: лейкопения 3–4-й степени отмечена у 10% больных, тромбоцитопения только у 6%, а случаи анемии были единичны (2%).
Негематологические побочные эффекты (инфекционные
осложнения 3–4-й степени) констатированы лишь у 1,2%
пациентов.
Таким образом, режим BR – весьма эффективный метод
лечения рецидивов иНХЛ, позволяет достичь стойкой ремиссии в течение первых 2 лет наблюдения. Кроме того,
полученные данные свидетельствуют о приемлемом профиле токсичности режима даже у пожилых пациентов.
Лимфома из клеток зоны мантии
Попыткам выделения новых факторов прогноза и вопросам лечения, способным улучшить результаты терапии
ЛКЗМ, было посвящено много докладов и отведена значительная часть постерной сессии. Актуальность данной
проблемы определяется уникальными иммуноморфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками, а также разнообразным клиническим течением
ЛКЗМ, от индолентного до высокоагрессивного. Определение стандартов инициальной терапии, роли и места высокодозной химиотерапии, а также использования новых
препаратов в лечении рецидивов и рефрактерных форм
заболевания служит возможностью решения проблемы по
улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов терапии ЛКЗМ.
Новые стратегии терапии ЛКЗМ связывают и с применением комбинации ритуксимаб + бендамустин, которая показала хороший клинический эффект при приемлемой
токсичности режима. В итальянском исследовании (C.Visco
и соавт.) оценена эффективность этой комбинации в сочетании с цитарабином в качестве высокоактивного режима как у молодых пациентов, страдающих ЛКЗМ, так и у
пациентов старше 65 лет в дебюте и в рецидиве заболевания.
Эффективность оценена во II фазе исследования с начальной дозой цитарабина, а в дальнейшем с 3-ступенчатой ее эскалацией. Пациенты амбулаторно получали 4–6
циклов в режиме: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2 и 3-й дни цикла, цитарабин 800 мг/м2
(максимальная переносимая доза) во 2–4-й день цикла.
Интервал между курсами составил 28 дней.
С июня 2009 г. в исследование включено 28 пациентов
(15 первичных). Медиана возраста составила 71 год (диапазон 55–88 лет). Поздние III и IV стадии заболевания отмечены у подавляющего большинства пациентов (89%).
Массивное опухолевое поражение (bulky) диагностировано в 39% случаев. Согласно критериям по шкале MIPI в
группу высокого риска входило 54% пациентов. Гистологический подтип в виде бластоидного варианта верифицирован в 18% случаев. Медиана индекса пролиферативной активности Ki-67 составила 20% (диапазон 5–40%).
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 11
ла 200 мг/м2. Среднее число собранных стволовых клеток – 6,1×106, CD34+/кг. Медиана времени до развития
нейтропении (более 0,5×109/л) равнялась 10 дням, тромбоцитопении (более 20×109/л) – 13 дням, тромбоцитопении (более 50×109/л) – 16 дням. Чаще (11 случаев) всех регистрируемых инфекционных осложнений отмечено развитие мукозита.
Медиана наблюдения после выполнения трансплантации составила 20 мес. Из 44 пациентов 37 (84%) живы без
признаков заболевания (подтверждено компьютерной томографией и ПЭТ-исследованием). Развитие раннего
(3 мес) рецидива заболевания зарегистрировано у 5 пациентов, у 2 больных не достигнут ответ на проводимую терапию. Обращает на себя внимание тот факт, что у 4 из 44
пациентов проведение терапии ВеЕАМ (бендамустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) позволило впервые достичь
полной ремиссии.
Таким образом, можно сделать вывод, что режим ВеЕАМ
представляется безопасным и высокоэффективным режимом кондиционирования у больных НХЛ.
Итак, границы применения бендамустина в различных
комбинациях вышли за пределы иНХЛ и ХЛЛ, в настоящий
момент ведется множество исследований по изучению его
эффективности при агрессивных НХЛ в группе пациентов
с ограниченными терапевтическими возможностями,
множественной миеломе, остром лимфобластном лейкозе, Т-клеточных лимфомах, солидных опухолях (рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, меланома,
саркома мягких тканей). Результаты этих исследований
чрезвычайно интересны, будем ожидать оглашения их
предварительных и окончательных итогов. На сегодняшний момент можно с уверенностью сказать, что препарат
бендамустин прочно вошел в разряд базовых химиотерапевтических средств, без которых трудно представить
практическую и клиническую исследовательскую деятельность на современном этапе.
Эффективность оценивалась согласно критериям
B.Cheson и соавт. (2007 г.). Общий ответ достигнут в 96%
случаев, из них полные ремиссии у 92% (24/26) пациентов,
стабилизация у 1 пациента, частичная ремиссия – в одном
случае. С целью оценки полноты эффекта по окончании
всей программы терапии проводилась контрольная позитронно-эмиссионная томография. При медиане наблюдения 12 мес рецидив заболевания констатирован у 2 пациентов, 1 пациент умер в полной ремиссии от развития
ишемического инсульта. Все остальные больные (89%) живы и находятся в полной ремиссии.
Обращаясь к вопросам токсичности, хотелось отметить,
что на момент проведения 118 циклов R-ВАС у подавляющего большинства пациентов отмечено развитие гематологической токсичности с развитием транзиторной
(3–4-й степени) нейтропении (72%) и тромбоцитопении
(90%) длительностью от 2 до 5 дней. В 14% случаев констатированы эпизоды фебрильной нейтропении с развитием
пневмонии у 1 пациента. Проявления печеночной токсичности в виде повышения γ-ГТ зарегистрировано у
1/3 (29%) больных. Проявлений других видов токсичности, в том числе алопеции, не отмечено.
Результаты представленного промежуточного анализа
терапии R-BAC дают возможность сделать предварительный вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости режима у пациентов, страдающих ЛКЗМ, что в
дальнейшем может стать возможной альтернативой
имеющимся стандартам терапии этой категории пациентов.
Высокодозная химиотерапия и трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК)
Вопросы эффективности, токсичности и целесообразности выполнения трансплантации на разных этапах терапии НХЛ остаются дискутабельными. На сессии, посвященной высокодозной химиотерапии и аутоТГСК, активно обсуждались возможности применения новых режимов кондиционирования. В работе итальянских исследователей (G.Visani и соавт.) подведены итоги I–II фазы,
оценки эффективности и безопасности включения бендамустина в режим кондиционирования аутоТГСК.
В исследование вошло 44 пациента (медиана возраста
47 лет) с рефрактерным течением НХЛ (29 пациентов) и
лимфомой Ходжкина (15 пациентов). Режим включал возрастающие дозы бендамустина и стандартные дозы этопозида (200 мг/м2 в дни 2–5), цитарабина (400 мг/м2 в дни
2–5) и мелфалана (140 мг/м2 в день 1). Начальная доза
бендамустина составила 160 мг/м2 в дни 6–7, в дальнейшем была эскалирована в соответствии с правилом Фибоначчи до 200 мг/м2. Применение бендамустина во всех
трех дозировках имело приемлемый профиль токсичности. Фиксированная доза во II фазе исследования состави-
Литература
1. United States Food and Drug Administration. Approval letter NDA 22–
249. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/
022249s000ltr.pdf
2. United States Food and Drug Administration. Approval letter NDA 22–
303. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/
022303s000ltr.pdf
3. Anger G, Hesse P, Baufield H. Treatment of multiple myeloma with a new
cytostatic agent: g-1-methyl-5-bis-(b-chlorethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)-butyric acid hydrochloride. Dtsch Med Wochenschr 1969; 94:
2495–500.
4. Leoni LM, Bailey B, Reifert J et al. Bendamustine (Treanda) displays a
distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res 2008; 14: 309–17.
*
12 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Cубпопуляционный состав
и цитокинсекреторная функция
клеток продукта сепарации
у больных лимфомами
Д.С.Баранова1, Л.В.Сахно1, И.В.Крючкова1, Н.В.Пронкина1, Е.В.Баторов1, М.А.Тихонова1, А.В.Гилевич1, В.В.Сергеевичева1,
С.А.Сизикова1, Г.Ю.Ушакова1, А.А.Останин1, Т.И.Поспелова2, Е.Р.Черных1
1
ФГБУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Москва;
2
Новосибирский государственный медицинский университет
Резюме
Раннее восстановление пула Т-клеток, являющееся независимым предиктором выживаемости после аутологичной трансплантации
гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК), в значительной степени происходит за счет гомеостатической пролиферации трансплантируемых лимфоцитов. Целью работы явилась сравнительная оценка клеточного состава периферической крови и продукта
афереза у больных лимфомами, а также характеристика субпопуляционного состава и цитокинового профиля клеток продукта
афереза в зависимости от содержания регуляторных Т-клеток и типа используемого в режимах мобилизации гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Сравнительное исследование клеточного состава периферической крови и продукта афереза у больных лимфомами позволило заключить, что процедура сепарации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) сопровождается обогащением продукта афереза Т-клетками памяти. При этом образцы сепарата с высоким содержанием CD4+CD25high клеток
и CD4+CD25+CD127– клеток характеризовались более низкой продукцией провоспалительных цитокинов. Образцы сепарата с более
высоким содержанием CD4+FOXP3+клеток отличались более высоким содержанием лейкоцитов и более низким количеством NК-клеток и активированных моноцитов. Сравнение образцов сепаратов, полученных при использовании для мобилизации ГСК различных
препаратов Г-КСФ (несвязанной формы и ПЭГ-конъюгированной), показало, что при режиме мобилизации с ПЭГ-Г-КСФ регистрировалось более высокое количество CD4+FOXP3+клеток и более высокая продукция клетками сепарата ИЛ-2, ИЛ-7 и ИЛ-10, т.е. цитокинов,
необходимых для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. При использовании ПЭГ-Г-КСФ для мобилизации в продукте афереза выявляются более низкое количество активированных моноцитов и более низкая продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-6
и ИЛ-8).
Ключевые слова: аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, продукт сепарации, Т-регуляторные клетки.
Сell subpopulations and cytokine production in apheresis products of lymphoma patients
D.S.Baranova, L.V.Sakhno, I.V.Kruchkova, N.V.Pronkina, E.V.Batorov, M.A.Tikhonova, А.V.Gilevich, V.V.Sergeevicheva,
S.А.Sizikova, G.Yu.Ushakova, A.A.Ostanin, T.I.Pospelova, E.R.Chernykh
Summary
Early T-cell recovery, an independent predictive factor of survival following autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT), generously
occurs by homeostatic proliferation of re-infused lymphocytes. The purpose of the study was to compare cell contents in peripheral blood and apheresis product of lymphoma patients, and to characterize graft cell subpopulations and cytokine profiles according to regulatory T-cell counts or form of
G-CSF used in mobilization regimens. It was found that hematopoietic stem cell collection procedure led to enrichment of apheresis product with memory T-cells. Graft samples which contained higher levels of CD4+CD25high cells and CD4+CD25+CD127–cells were characterized by lower production
of proinflammatory cytokines. At the same time, graft samples with higher levels of CD4+FOXP3+cells were distinguished by higher leukocyte counts
and lower quantities of NK-cells and activated monocytes. We compare graft samples collected by using either G-CSF or pegylated G-CSF. It was shown
a higher amount of CD4+FOXP3+ cells and strengthened production of IL-2, IL-7, IL-10 (i.e. cytokines necessary for lymphocyte proliferation and differentiation) by cells mobilized with pegylated G-CSF. Moreover, these grafts showed diminished levels of activated monocytes and reduced production
of proinflammatory cytokines.
Key words: autologous hematopoietic stem cell transplantation, apheresis product, regulatory T-cells.
Сведения об авторах
Баранова Дарья Сергеевна – аспирант, врач-гематолог отд-ния гематологии с БТКМ
Сахно Людмила Васильевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории клеточной иммунотерапии
Крючкова Ирина Валентиновна – канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии с БТКМ
Пронкина Наталья Викторовна – канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической иммунологии
Баторов Егор Васильевич – аспирант
Тихонова Марина Александровна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории клеточной иммунотерапии
Гилевич Андрей Викторович – канд. мед. наук, зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии
Сергеевичева Вера Васильевна – канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния гематологии с БТКМ
Сизикова Светлана Анатольевна – канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния гематологии с БТКМ
Ушакова Галина Юрьевна – канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния гематологии с БТКМ
Останин Александр Анатольевич – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории клеточной иммунотерапии
Поспелова Татьяна Ивановна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ
Черных Елена Рэмовна – чл.-кор. РАМН, зав. лабораторией клеточной иммунотерапии
Введение
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) в терапии гемобластозов позволяет
достигать длительных ремиссий у значительного числа
пациентов. При этом раннее восстановление лимфоцитов
является независимым фактором увеличения общей выживаемости и времени до прогрессии заболевания после
АТГСК при неходжкинских лимфомах, лимфоме Ходжки-
14 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
на и миеломной болезни [1, 2]. Поскольку раннее восстановление пула Т-клеток происходит в значительной степени за счет гомеостатической пролиферации трансплантируемых лимфоцитов и может подвергаться негативной
регуляции супрессорными клетками в составе продукта
афереза, количественные и функциональные параметры
полученных при сепарации клеток могут существенно
влиять на исход АТГСК.
Таблица 1. Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов в периферической крови и продукте сепарации у больных лимфомами (n=15)
Параметры М±SEM, Me, %
Достоверность различий, p
Периферическая кровь
Продукт сепарации
CD3+
64,4±4,3 (68,5)
66,6±4,4 (69,0)
CD4+
44,7±3,4 (48,0)
44,9±2,9 (46,0)
CD4+CD45RA+
12,4±1,7 (10,0)
10,6±2,2 (8,0)
CD4+CD45RO+
23,5±2,2 (23,0)
28,9±1,9 (30,0)
0,009*
CD8+
17,2±2,0 (15,0)
22,2±2,4 (21,5)
0,059
CD8+CD45RA+
9,5±1,4 (8,8)
10,6±1,9 (8,5)
CD8+CD45RO+
7,1±1,0 (6,6)
9,2±0,8 (9,2)
CD19+
5,4±1,4 (4,5)
5,1±1,4 (4,0)
CD16+
10,3±1,6 (10,0)
9,8±1,9 (7,5)
CD14+DR+
52,9±5,2 (55,0)
64,3±3,6 (71,0)
CD4+CD25high
2,1±0,3 (1,6)
2,0±0,2 (1,9)
CD4+CD25+CD127–
6,5±1,0 (5,1)
6,6±0,7 (5,6)
CD4+FOXP3+
7,1±0,9 (7,0)
6,4±1,0 (5,3)
0,016*
0,02*
Примечание. Приведены данные относительного содержания субпопуляций клеток в периферической крови в день сепарации и в продукте
сепарации. В скобках указано медианное значение; *p<0,05 достоверность различий по U-критерию Вилкоксона–Манна–Уитни.
Так, продемонстрировано, что срок выхода из лимфопении зависит от числа реинфузируемых лимфоцитов в целом, а также субпопуляций СD8+- и NK-клеток [3–5]. При
множественной миеломе бессобытийная выживаемость
коррелирует с относительным числом реинфузируемых
CD4+ T-хелперов [6]. Имеются данные о взаимосвязи восстановления лимфоцитов и показателей выживаемости с
количеством содержащихся в продукте сепарации дендритных клеток [7, 8], способных через продукцию ИЛ-15
обеспечивать быструю и эффективную реконституцию
лимфоцитов. С другой стороны, содержание в сепарате
гранулоцитов прямо коррелирует с длительностью цитопении, что может быть обусловлено негативным влиянием продуцируемых нейтрофилами ферментов на мембранные структуры трансплантируемых гемопоэтических
стволовых клеток (ГСК) [9] и/или присутствием в популяции гранулоцитов миелоидных супрессорных клеток [10].
Относительно Т-регуляторных клеток (Трег) имеются
данные, что их восстановление после аллогенной трансплантации происходит преимущественно за счет гомеостатической пролиферации инфузируемых регуляторных
Т-клеток донора [11], причем содержание данной популяции клеток в продукте сепарата может быть повышено
вследствие более высокой резистентности Трег к используемым при мобилизации ГСК цитостатическим препаратам [12]. Однако данные о содержании указанной популяции Т-клеток в продукте афереза и их влиянии на клеточный состав и функции продукта сепарации практически
отсутствуют.
Следует отметить, что субпопуляционный состав и
функциональная активность клеток продукта сепарации
могут определяться рядом факторов – нозологической
формой, статусом пациента на момент трансплантации,
предлеченностью. Определенное влияние на состав и
свойства клеток в продукте афереза может оказывать сама процедура фракционирования крови. Кроме того, параметры клеток сепарата могут отчасти зависеть от типа
используемого для мобилизации ГСК гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Так, в настоящее время используются 2 типа Г-КСФ: он может быть
представлен несвязанной формой Г-КСФ или формой,
конъюгированной с полиэтиленгликолем (ПЭГ-Г-КСФ).
Однако сравнительные исследования, характеризующие
свойства клеток в составе продуктов сепарации, полученных при использовании различных форм Г-КСФ, ранее
не проводились.
Учитывая перечисленные факторы, целью настоящей
работы стала сравнительная оценка клеточного состава
периферической крови (ПК) и продукта афереза у больных лимфомами, а также характеристика субпопуляционного состава и цитокинового профиля клеток продукта афереза в зависимости от содержания регуляторных Т-клеток и типа используемого в режимах мобилизации Г-КСФ.
Материалы и методы
Пациенты. В исследование было включено 40 больных
злокачественными лимфомами, в том числе 21 мужчина и
19 женщин в возрасте от 19 до 58 лет, которым была произведена аутологическая трансплантация костного мозга
в период с 2010 по 2011 г. Обследование и лечение пациентов проводилось на базе отделения гематологии и
трансплантации костного мозга НИИ клинической иммунологии СО РАМН и Городского гематологического центра г. Новосибирска. Среди всех пациентов неходжкинские
лимфомы (НХЛ) диагностировались у 12, лимфома Ходжкина (ЛХ) – у 14 и множественная миелома (ММ) – у 14 пациентов. Забор крови и все иммунологические исследования проводили после получения письменного информированного согласия пациентов.
Мобилизация периферических ГСК. Мобилизацию
ГСК проводили с использованием различных режимов химиотерапии (ХТ) в сочетании со стандартным Г-КСФ
(филграстим 5 мкг/кг в день) 25 больным лимфомами (режим 1), 15 больным лимфомами проведена однократная
инъекция пегилированного Г-КСФ (пэгфилграстим 6 мг)
(режим 2); 14 больных получали высокодозную ХТ циклофосфамидом (4 г/м2), 14 – другие режимы ХТ (4 – DexaBEAM, 4 – ICE, 3 – CAV, по 1 – ESHAP, DHAP, DCEP). Процедуру
афереза проводили на сепараторах клеток крови AS TEC
204 (Fresenius) и Spectra LRS 07 (COBE) после достижения в
периферической крови концентрации ГСК 1×104
CD34+клеток/мл и продолжали до получения ≥2,0×106
CD34+клеток/кг.
Образцы для исследования брались сразу после завершения процедуры сепарации из пакета с продуктом афереза, при проведении нескольких сеансов – после первого. Забор периферической крови проводился в день сепарации, на момент выхода из лимфопении (лимфоциты
≥0,5×109/л) и на 15-й день после трансплантации.
Оценка клеточных популяций. Общий анализ крови
проводили на автоматическом гематологическом анализаторе Hema-Screen 18 (Hospitex Diagnostics, Italy). Относительное содержание субпопуляций T-лимфоцитов (CD3+,
CD4+, CD8+, CD4+CD45RA+, CD4+CD45RO+, CD8+CD45RA+,
CD8+CD45RO+), в том числе Трег (CD4+CD25high, CD4+
CD25+CD127–, CD4+FOXP3+), NK-клеток (CD16+), В-лимфоцитов (CD19+), моноцитов (CD14+) оценивали в лейковзвеси методом проточной цитофлюориметрии (FACSCalibur,
Becton Dickinson), используя FITC-, РЕ- и PerCP-меченные
моноклональные антитела («Сорбент», Россия, Becton Dickinson, США).
Оценка цитокинового профиля. Продукцию цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 17,
Г-КСФ, МСР-1, MIP-1β) оценивали в супернатантах нестимулированных и стимулированных липополисахаридом
10 мкг/мл (LPS E.coli 0111:B4, Sigma-Aldrich) клетках
(1,5×106/мл) продукта афереза, культивированных в течение
48 ч в присутствии 5% сыворотки крови плодов коровы
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 15
16 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
4542 (4207–6250)
p=0,53
3846 (2038–4987)
4375 (2243–6235)
Г-КСФ-LPS-стимулированная пг/мл
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: приведены данные содержания клеток в продукте сепарата и продукции цитокинов клетками сепарата в виде значения медианы и интерквартильного диапазона.
*p<0,05 – достоверность различий по U-критерию Вилкоксона–Манна–Уитни.
p=0,37
p=0,59
3730 (3055–5489)
3734 (1239–4933)
p*=0,016
p=0,18
9,6 (3,4–13,2)
p*=0,012
ИЛ-17-спонтанная пг/мл
11 645 (8516–12 575)
ИЛ-6-LPS-стимулированная пг/мл
11,5 (6,1–19,2)
2 (2–6,5)
2230 (822–3846)
2,7 (2–9,6)
8,3 (2,7–15,5)
p=0,25
p=0,93
12 260 (6676–12 450)
8040 (5614–10 645)
ИЛ-6-спонтанная пг/мл
6305 (5761–9328)
p=0,12
2,7 (2–8,3)
6238 (5642–12 260)
8853 (6378–12 340)
p=0,93
9260 (5160–10 340)
p*=0,046
6098 (5761–8808)
p*=0,043
5164 (1076–9260)
4241 (1039–8204)
p*=0,027
p=0,51
2091 (1161–5606)
1495 (705–5606)
132 (58–360)
4,6 (2,6–6,9)
3,8 (1,7–6,5)
141 (65–447)
p=0,06
p*=0,043
p=0,07
94 (61–249)
3,4 (1,3–5,3)
4,8 (2,6–7,5)
360 (174–484)
p=0,32
3,9 (1,9–6,5)
4,7 (3,3–6,4)
359 (159–576)
ИЛ-1-спонтанная пг/мл
69 (41–75)
CD14+DR+, %
CD34+/кг
2,5 (0,8–6)
CD16+, %
63 (46–72)
65 (42–74)
76,8 (44,2–141)
p*=0,04
p*=0,002
45 (37–68)
71 (60–75)
p=0,55
p*=0,03
p=0,72
68 (46–75)
2 (1–4)
6 (1–14)
p=0,9
3 (1–5)
p=0,47
2 (1–12)
≥6,7 (n=18)
59,3 (36–79)
44,1 (33–47)
CD4+FOXP3+, %
p=0,11
43 (33–50)
47,3 (36–74)
p=0,39
43,7 (34–61)
46,4 (39–77)
Лейкоциты 109/л
≥5,2 (n=20)
CD4+CD25+CD127–, %
<5,2 (n=19)
≥1,4 (n=19)
CD4+CD25high, %
<1,4 (n=16)
Параметры
Таблица 2. Содержание популяций клеток в продукте афереза и продукция цитокинов в группах с низким и высоким содержанием различных Трег
Чтобы выяснить, влияет ли процедура сепарации на структуру субпопуляционного состава мононуклеарных клеток (МНК), был проведен сравнительный анализ клеточного состава МНК периферической крови, взятой у
пациентов в день сепарации, и продукта афереза. Как следует из данных
табл. 1, по сравнению с периферической кровью продукт афереза характеризовался более высоким относительным количеством СD4+CD45RO+ клеток
и
статистически
достоверным
снижением
индекса
СD4+CD45RА+/СD4+CD45RO+ (p=0,041). Кроме того, после сепарации отмечалось более высокое относительное содержание CD8+CD45RO+ клеток
(табл. 1). В продукте афереза регистрировалось более высокое относительное количество CD14+DR+-моноцитов и в виде тенденции – более высокое
относительное количество CD8+ клеток (табл. 1).
Анализ содержания Трег показал, что относительное количество
CD4+CD25high, CD4+CD25+CD127– и CD4+FOXP3+ Т-клеток в продукте афереза
и ПК не различалось (см. табл. 1). Таким образом, процедура сепарации сопровождалась обогащением МНК Т-клетками памяти и активированными
моноцитами, при этом не оказывала влияния на относительное содержание
регуляторных Т-клеток.
Важно отметить, что по сравнению со здоровыми донорами больные лимфомами отличались повышенным содержанием в периферической крови
CD4+FOXP3+ и CD4+CD25high клеток (7,3±0,7% против 3,8±0,3%, p<0,05 и
2,1±0,24% против 1,35±0,1%, p<0,05 соответственно). Соответственно, доля
этих клеток в продукте афереза была также существенно выше, чем в периферической крови доноров. Чтобы выяснить, насколько повышенное содержание Трег может влиять на субпопуляционный состав и функциональную
активность клеток сепарата, на следующем этапе был проведен сравнительный анализ содержания клеточных субпопуляций в продуктах афереза с высоким (больше значения медианы) и низким (меньше значения медианы)
содержанием регуляторных Т-клеток. Значение медианы для относительного содержания CD4+CD25high клеток составляло 1,4%, для CD4+CD25+CD127–
клеток – 5,2% и для CD4+FOXP3+ клеток составляло 6,7%.
При сравнении образцов сепаратов с высоким (≥1,4%) и низким (<1,4%) содержанием CD4+CD25high клеток различий в субпопуляционном составе МНК в
анализируемых подгруппах не выявлялось (табл. 2). В то же время оценка продукции цитокинов методом мультиплексного анализа показала, что клетки образцов сепарата с высоким содержанием CD4+CD25high Т-клеток характеризовались достоверно более низкой спонтанной продукцией ИЛ-6 и ИЛ-17, а также выраженной тенденцией к меньшей спонтанной продукции ИЛ-1 (p=0,07)
и LPS (липополисахарид)-стимулированной продукции ИЛ-6 (p=0,12)
(см. табл. 2).
Сравнение продуктов сепарации, различающихся по количеству
CD4+CD25+CD127– клеток, выявило, что образцы сепаратов с высоким содержанием CD4+CD25+CD127– клеток (≥5,2%) характеризовались тенденцией к
меньшему содержанию лейкоцитов (p=0,11) и меньшему содержанию CD34+
клеток/кг (p=0,06) (табл. 2). Кроме того, клетки продуктов сепарации с высоким содержанием CD4+CD25+CD127– отличались более низкой спонтанной
продукцией IL-1, IL-6 и LPS-стимулированной продукцией IL-6 и
G-CSF по сравнению с образцами сепарата оппозитной группы с низким содержанием CD4+CD25+CD127– клеток (см. табл. 2).
Исследование образцов сепаратов, оппозитных по содержанию
CD4+FOXP3+ клеток, выявило, что более высокое содержание CD4+FOXP3+
клеток ассоциировалось с более высоким содержанием лейкоцитов, но более низким относительным количеством СD16+ и СD14+DR-позитивных клеток (см. табл. 2), причем относительное количество CD4+FOXP3+ клеток обратно коррелировало с относительным содержанием СD16+ клеток (R=-0,53;
p=0,001; n=37) и активированных моноцитов (R=-0,47; p=0,005; n=33) и положительно – с количеством лейкоцитов (R=0,42; p=0,009; n=38). В то же время
клетки продуктов сепарации с высоким и низким содержанием CD4+FOXP3+
клеток не различались по цитокин-секреторной активности.
Таким образом, вариации в содержании разных субпопуляций Трег ассоциировались с различиями в субпопуляционной структуре клеток сепарата
и их цитокин-секреторной активности. Так, высокое содержание
CD4+CD25high клеток ассоциировалось с более низкой провоспалительной
активностью клеток сепарата, высокое содержание CD4+CD25+CD127–
Т-клеток – с более низким содержанием лейкоцитов и гемопоэтических
<6,7 (n=18)
Результаты и обсуждение
3 (1–10)
(FCS, Биолот), методом проточной флюориметрии на двухлучевом лазерном
автоматизированном анализаторе Bio-Plex Protein Assay System («Bio-Rad»,
США) с использованием коммерческих тест-систем 17-Plex в соответствии с
инструкцией фирмы-производителя.
Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ Statistica 6.0 для Windows (StatSoft). Для оценки значимости различий
между показателями продукта афереза и ПК больных использовали непараметрический критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05. Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции Спирмана (r).
Таблица 3. Содержание различных популяций клеток и продукция цитокинов в продукте афереза, мобилизованного с помощью
Г-КСФ (режим 1) и ПЭГ-Г-КСФ (режим 2) у пациентов с лимфомами
Параметр
Субпопуляционный состав
Абсолютное содержание лимфоцитов, 109
+
CD3 , %
Стимуляция Г-КСФ (n=25)
Стимуляция ПЭГ-Г-КСФ (n=15)
p
8,3 (6,4–11)
13,9 (9,4–18)
0,011*
67 (57–77)
75 (68–81)
0,24
CD4+CD45RA+, %
8 (6–15)
7 (5–14)
0,79
CD4+CD45RO+, %
30 (22–39)
32 (23–41)
0,69
CD8+CD45RA+, %
7 (5–10,6)
12,5 (6–16)
0,14
CD8+CD45RO+, %
8 (4,4–11)
9,5 (4–13)
0,8
1 (1–3)
3,5 (2–7)
0,059
CD19+, %
CD16+, %
3 (1–10)
2,5 (1–6)
0,55
74 (59–75)
55,5 (44–70)
0,045*
4,5 (2,1–6,5)
3,9 (1,8–7,1)
0,55
S, G2/M, %
2,3 (0,8–3,1)
3,9 (1,8–7,1)
0,043*
CD4+CD25high, %
1,2 (0,8–1,9)
1,7 (1,4–2,7)
0,056
CD4+CD25+CD127–, %
5,3 (3,6–8)
4,3 (3,9–6,1)
0,33
CD4+FOXP3+, %
6 (3,4–8,2)
8 (7–10,5)
0,027*
CD14+DR+, %
CD34+клетки/кг
CD34+клетки в фазе
Продукция цитокинов
ИЛ-1-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-2-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-6-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-7-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-8-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-12-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-17-спонтанная
LPS-стимулированная
ИФН-γ-спонтанная
LPS-стимулированная
ФНО-α-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-4-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-5-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-10-спонтанная
LPS-стимулированная
ИЛ-13-спонтанная
LPS-стимулированная
МСР-1-спонтанная
LPS-стимулированная
MIP-1β-спонтанная
LPS-стимулированная
G-CSF-спонтанная
LPS-стимулированная
145 (30-410)
99 (64–632)
0,82
2556 (752–3227)
2715 (2312–3317)
0,34
8,6 (5,4–12,1)
12,8 (3,5–40,9)
0,3
22 (15–25)
35 (27–40)
0,01*
5160 (334–10 340)
5167 (1076–9260)
0,82
11 030 (6359–12 450)
6025 (5642–6676)
0,042*
0,7 (0,7–2,3)
3,7 (1,8–5,6)
0,03*
4,7 (2,7–7,3)
6,2 (5,2–9)
0,063
4491 (3132–4661)
4137 (4123–4391)
0,56
4760 (4490–4845)
4406 (4114–4456)
0,01*
3,4 (1,2–7)
5 (3,7–6,9)
0,42
11,2 (9–16)
14,1 (11–17)
0,15
3,4 (2–18)
2 (2–10)
0,3
28,1 (22–39)
37,2 (36–41)
0,19
228 (55–582)
371 (251–608)
0,34
1200 (858–1511)
1344 (1224–1371)
0,34
50 (7–139)
34 (17–160)
0,89
782 (262–3901)
753 (326–4242)
0,68
2,8 (1,5–6,9)
3,8 (1,5–7,7)
0,89
12,5 (10–15)
15,4 (14–16)
0,077
0,6 (0,5–1,2)
1,2 (0,3–2,5)
0,62
12,3 (3,5–62)
26,2 (12,1–51)
0,56
4,4 (3–106)
49 (4,9–110)
0,3
444 (202–929)
989 (935–1568)
0,02*
5,9 (3,6–7,8)
7,1 (6,8–11,4)
0,07
15 (10–31)
21,9 (19–25)
0,56
2636 (1321–2974)
1592 (1312–2950)
0,68
2658 (1398–3126)
2562 (1396–2857)
0,68
3008 (1056–3823)
1329 (596–3803)
0,56
2916 (1714–3462)
3064 (2736–3286)
0,96
85 (73–531)
208 (105–976)
0,14
3178 (1046–5380)
4207 (3029–5489)
0,56
предшественников, а также более низкой продукцией
провоспалительных (ИЛ-1 и ИЛ-6) и гемопоэзстимулирующих цитокинов (Г-КСФ). В то же время высокое содержание CD4+FOXP3+ клеток не сказывалось на цитокинпродуцирующей функции клеток сепарата, но ассоциировалось с более низким количеством NК-клеток и активированных моноцитов. При исследовании различных
популяций регуляторных клеток у пациентов с лимфомами было продемонстрировано, что существует положительная корреляция между относительным содержанием
CD4+CD25high клеток и CD4+CD25+CD127– клеток (R=0,47;
p=0,003; n=37). Между относительным количеством
CD4+FOXP3+ клеток и количеством других регуляторных
Т-клеток в настоящем исследовании не было выявлено
корреляционных взаимосвязей.
Чтобы оценить, влияет ли тип используемого Г-КСФ на
параметры клеток в продукте сепарации, на следующем
этапе был проведен сравнительный анализ образцов сепарата, полученных при использовании несвязанной формы
Г-КСФ и Г-КСФ, конъюгированного с полиэтиленглико-
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 17
лем (ПЭГ-ГКСФ). Продукт афереза при использовании
ПЭГ-ГКСФ содержал более высокое абсолютное количество лимфоцитов (табл. 3), с большей долей CD4+CD25high
и CD4+FOXP3+ клеток. В субпопуляционной структуре клеток таких сепаратов отмечалось более высокое содержание (в виде тенденции) относительного числа CD19+клеток и более низкое количество CD14+DR+ моноцитов. Особенностью сепаратов было также более высокое содержание CD34+, находящихся в S, G2/М фазе клеточного цикла.
Анализ цитокин-секреторной активности показал, что
клетки продуктов сепарации, полученные при использовании ПЭГ-Г-КСФ, характеризовались более высокой
спонтанной (p=0,03) и LPS-стимулированной (тенденция)
продукцией ИЛ-7, LPS-стимулированной продукцией ИЛ-2
и ИЛ-10, а также тенденцией к более высокой секреции
ИЛ-4 и ИЛ-13 и более низким уровнем LPS-стимулированной продукции ИЛ-6 и ИЛ-8. Таким образом, мобилизация
ГСК ПЭГ-Г-КСФ ассоциировалась с более высоким содержанием в продукте афереза лимфоцитов, более высокой
долей регуляторных Т-клеток и В-клеток и более низким
относительным содержанием активированных моноцитов. Эти особенности субпопуляционного состава были
сопряжены с более низкой провоспалительной активностью клеток сепарата (способностью продуцировать
ИЛ-6 и ИЛ-8) и более высокой способностью к продукции
цитокинов, поддерживающих гомеостатическую пролиферацию Т-лимфоцитов (ИЛ-7) и гуморальный иммунный ответ (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10).
Анализ особенности ранней реконституции лимфоцитов и ранних исходов трансплантации ГСК в группах пациентов, получивших мобилизацию ГСК с использованием несвязанной и конъюгированной с ПЭГ формами
Г-КСФ, не выявил достоверных различий. Восстановление
лимфоцитов до 500×106/л и более в сроки до 15 дней наблюдалось у 15 (83%) из 18 пациентов с режимом мобилизации Г-КСФ и 13 (87%) из 15 пациентов в группе с мобилизацией ПЭГ-Г-КСФ.
Полученные в целом данные позволяют заключить, что
процедура сепарации ГСК у больных лимфомами с мобилизацией ГСК сопровождается обогащением продукта
афереза Т-клетками памяти, что проявляется достоверным
возрастанием доли CD45RO+Т-клеток в субпопуляции
CD4– (СD4+CD45RO+) и CD8 Т-лимфоцитов (СD8+CD45RO+
клеток). Полученные результаты согласуются с известными данными о том, что ранняя реконституция Т-лимфоцитов происходит преимущественно за счет Т-клеток памяти [13]. В то же время сепарация периферических клеток
не приводит к значимым изменениям доли лимфоцитов с
фенотипом Трег.
В настоящем исследовании было продемонстрировано,
что при высоком содержании CD4+CD25high клеток и
CD4+CD25+CD127– клеток в продукте афереза выявляются
сходные закономерности, в частности, более низкая продукция провоспалительных цитокинов. Причем содержание CD4+CD25high клеток и CD4+CD25+CD127– в продукте
афереза у пациентов с лимфомами находится в прямой
корреляционной зависимости. В то же время относительное количество CD4+FOXP3+ клеток не коррелировало с
долей CD4+CD25high клеток и CD4+CD25+CD127– Т-лимфоцитов. Возможно, исследуемые субпопуляции регуляторных клеток, экспрессирующие различные поверхностные
и внутриклеточные маркеры, отражают разные популяции Трег. Так, согласно данным литературы, субпопуляция
CD4+CD127loCD25high Т-клеток характеризуется продукцией ИЛ-10 и ФНО-β [14, 15] и наличием иммуносупрессивной и апоптозиндуцирующей активности. С другой стороны, известно, что CD4+FOXP3+ клетки продуцируют ИЛ-10,
ИЛ-4 и ИЛ-13, способные индуцировать альтернативную
активацию моноцитов/макрофагов человека [16]. Действительно, более высокое относительное содержание
CD4+FOXP3+ клеток в продукте афереза ассоциировалось с
более низким содержанием активированных моноцитов и
NK-клеток.
Проведенные исследования впервые продемонстрировали, что клеточный состав и цитокин-секреторная функция клеток в продукте сепарации зависят от типа используемого для мобилизации Г-КСФ (несвязанная или ПЭГ-
18 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
конъюгированная форма препарата). При использовании
ПЭГ-Г-КСФ клетки продукта сепарата отличались более
высоким количеством CD4+FOXP3+ клеток, более высокой
продукцией ИЛ-2, ИЛ-7 (поддерживающих гомеостатическую пролиферацию лимфоцитов) и ИЛ-10 (обладающего
противовоспалительным эффектом), но более низкой
продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и
ИЛ-8). Кроме того, образцы сепарата, полученные при использовании ПЭГ-ГКСФ, содержали большее количество
пролиферирующих гемопоэтических клеток-предшественников. Эти различия, однако, не сказывались на эффективности ранней реконституции лимфоцитов.
Дальнейшие исследования, в частности, анализ исходов
АТГСК у больных лимфомами с различными режимами
мобилизации, а также изучение взаимосвязи исходов с
особенностями субпопуляционного состава и функциональной активностью трансплантируемых клеток, возможно, позволит выявить новые предикторы исходов и
обосновать новые стратегии оптимизации ТГСК, связанные с регуляцией субпопуляционного состава и функциональной активности продукта афереза.
Литература
1. Porrata LF. Clinical evidence of autologous graft versus tumor effect.
Am J Immunol 2009; 5: 1–7.
2. Porrata LF, Litzow MR, Markovic SN. Graft engineering for autologous
stem cell transplantation. Gene Therapy and Molecular Biology 2005; 9:
121–34.
3. Atta EH, de Azevedo AM, Maiolino A et al. High CD8+ lymphocyte dose in
autograft predicts early absolute lymphocyte count recovery after peripheral hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol 2009; 84:
21–8.
4. Hiwase DK, Hiwase S, Bailey M et al. Higher infused lymphocyte dose
predicts higher lymphocyte recovery, which in turn, predicts superior overall survival following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:
116–24.
5. Kim DG, Won DI, Lee NY et al. Non-CD34+ cells, especially CD8+ cytotoxic T cells and CD56+ natural killer cells, rather than CD34 cells, predict
early engraftment and better transplantation outcomes in patients with
hematologic malignancies after allogeneic peripheral stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 719–28.
6. Schmidmaier R, Oversohl N, Schnabel B et al. Helper T cells
(CD3+/CD4+) within the autologous peripheral blood stem cell graft positively correlate with event free survival of multiple myeloma patients. Exp
Oncol 2008; 30 (3): 240–3.
7. Damiani D, Stocchi R, Masolini P et al. Dendritic cell recovery after
autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation
2002; 30: 261–6.
8. Dean R, Masci P, Pohlman B et al. Dendritic cells in autologous hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: graft
content and post transplant recovery predict survival. Bone Marrow
Transplantation 2005; 36: 1049–52.
9. Trébéden-Negre H, Rosenzwajg M, Tanguy M-L et al. Delayed recovery
after autologous peripheral hematopoietic cell transplantation: potential
effect of a high number of total nucleated cells in the graft. Transfusion
2010; 50 (12): 2649–59.
10. Vieweg J, Su Z, Dahm P, Kusmartsev S. Reversal of tumor-mediated immunosuppression. Clin Cancer Res 2007; 13 (Suppl. 2): 727–32.
11. Matsuoka K, Kim HT, McDonough S et al. Altered regulatory T cell homeostasis in patients with CD4+ lymphopenia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Invest 2010; 120: 1479–93.
12. Condomines M, Quittet P, Lu ZY et al. Functional regulatory T cells are
collected in stem cell autografts by mobilization with high-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor. J Immunol 2006;
176: 6631–9.
13. Williams K, Hakim FT, Gress RE. T cell immune reconstitution following
lymphodepletion. Semin Immunol 2007; 19 (5): 318–30.
14. Fontenot JD, Rudensky AY. A weel adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor
Foxp 3. Nature Immunol 2005; 6: 331–7.
15. Lizee G, Radvanyi L, Overwijk WW, Hwu P. Improving antitumor immune responses by circumventing immunoregulatory cells and mechanisms. Clin Cancer Res 2006; 12: 4794–803.
16. Tiemessen MM, Jagger AL, Evans HG et al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages. PNAS 2007; 104: 19 446–51.
Клинико-экономический анализ
применения эверолимуса (Афинитор)
при метастатическом раке почки
с учетом количества добавленных лет
жизни с поправкой на качество жизни
А.С.Колбин, А.А.Курылев, М.А.Проскурин, Ю.Е.Балыкина
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова
Резюме
Метастатический рак почки характеризуется тяжестью клинического течения и высокой смертностью. При методологии клинико-экономического анализа использовали отраслевые стандарты и международные рекомендации. С целью оценки стоимостей одного года жизни пациента, а также одного года жизни с поправкой на качество применяли моделирование по методу Маркова. В результате анализа было выявлено, что при применении эверолимуса по сравнению с сорафенибом наблюдали снижение вероятности возникновения нежелательных побочных реакций. Стоимость одного года жизни пациента с поправкой на качество при приеме эверолимуса и сорафениба составила 1 370 893,24 руб. и 1 379 841,33 руб. соответственно. Стоимость одного дополнительного года жизни
с поправкой на качество составляет 1 289 750 руб. Коэффициент рентабельности у эверолимуса был равен 0,07. Аналогичный показатель в группе сорафениба составил 0,03 (на 59% меньше), что свидетельствует о большей оправданности прямых затрат на лечение эверолимусом. Применение эверолимуса у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком при неэффективности терапии 1-й линии средствами группы ингибиторов тирозинкиназы (антиангиогенной терапии) с клинико-экономических позиций является абсолютно целесообразной медицинской технологией.
Ключевые слова: эверолимус, метастатический рак почки, фармакоэкономика, количество добавленных лет жизни с поправкой на
качество жизни (QALY).
Economic evaluation of everolimus for the treatment of metastatic renal cell carcinoma after failure
of first-line therapy based on QALY
A.S.Kolbin, A.A.Kurylev, M.A.Proskurin, Y.E.Balykina
Summary
Metastatic renal cell carcinoma characterizes by severe disease course and high mortality. Authors performed an economic evaluation of everolimus
for treatment of metastatic renal cell carcinoma after failure of first-line therapy. Russian and international standards were used in analysis methodology. A Markov model was developed to simulate a cohort of first-line-refractory mRCC patients and to estimate the cost per incremental quality
adjusted life-years (QALY). As a results everolimus showed less frequent side-effects. Costs per QALY were 1 370 893,24 RUR and 1 379 841,33 RUR for
everolimus and sorafenib consequently. ICER per QALY was 1 289 750 RUR. Profitability coefficient for everolimus and sorafenib was 0,07 and 0,03
consequently, which means greater economic benefit for everolimus use. Everolimus use in patients with mRCC after first-line therapy failure is justified from economic point of view.
Key words: everolimus, metastatic renal cell carcinoma, health economic evaluation, quality adjusted life of year.
Сведения об авторах
Колбин Алексей Сергеевич – д-р мед. наук, проф., руководитель лаборатории клинической фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
E-mail: [email protected]
Актуальность
Рак почки (почечноклеточный рак – ПКР) – злокачественная опухоль почки, исходящая из эпителия проксимальных канальцев нефрона [1, 2]. Преимущественный
возраст больных 55–60 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Регионарное метастазирование происходит, как правило, лимфогенно в паракавальные, парааортальные лимфатические узлы и в лимфатические узлы
ворот почки. Отдаленные метастазы чаще всего наблюдаются в легких, головном мозге, костях и печени. Современное лекарственное лечение метастатического ПКР
(мПКР) основано на применении таргетной терапии.
К таргетным препаратам относят антиангиогенные средства: 1) ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) VEGF (vascular
endothelial growth factor – сосудисто-эндотелиального
фактора роста) – сунитиниб, сорафениб, акситиниб, пазопаниб; 2) моноклональные антитела к рецепторам VEGF –
бевацизумаб; 3) также таргетными средствами считают
ингибиторы киназы mTOR (mammalian target of
rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих) –
эверолимус, сиролимус. Указанные лекарственные средства (ЛС) показали приемлемые показатели эффективности и безопасности [2, 4–6]. В то же время, согласно современным рекомендациям, любая медицинская технология
должна быть оценена с позиций клинико-экономической
20 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
экспертизы [7–10]. В связи с этим целью настоящего исследования был клинико-экономический анализ применения эверолимуса у больных мПКР при неэффективности ИТК в 1-й линии терапии.
Методы
При методологии клинико-экономического анализа использовали отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в Российской Федерации [11]. Применяли следующую методологическую схему:
обозначение цели исследования; выбор альтернатив; выбор методов анализа; определение затрат (издержки);
определение критериев эффективности, выбор исходов;
проведение анализа основного и альтернативного сценариев; проведение анализа чувствительности; формирование выводов и рекомендаций [7–10]. Основной метод –
анализ эффективности затрат (cost-effectiveness – CER).
Данные по затратам и эффективности получены в результате применения метода моделирования по Маркову. Формула CER=ПЗ/ЭФ (прямые затраты – ПЗ, деленные на эффективность – ЭФ). При превышении ЭФ и ПЗ одного из
исследуемых режимов по сравнению с другим был проведен инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness ratios – ICERs). Формула ICER=(ПЗ 1 метода – ПЗ 2 метода)/(ЭФ 1 метода – ЭФ 2 метода). Данный анализ прово-
дят для определения дополнительных затрат (стоимости)
для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохраненной жизни (или других показателей). Результаты, полученные в исследовании, оценивали относительно такого
показателя, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold) [12]. Применяли также анализ «затраты–выгода» (cost benefit analysis – CBA) – тип клиникоэкономического анализа, при котором как затраты, так и
результаты представляли в денежном выражении. Это дало
возможность сравнить экономическую эффективность
разных вмешательств с результатами, выраженными в различных единицах. При выражении чистой выгоды в монетарных единицах рассчитывается показатель NMB (net
monetary benefit – чистая денежная выгода) для каждой из
стратегий. Формула NMB=ЭФФ*порог готовности платить – ПЗ (разность между эффективностью метода, умноженной на «порог готовности общества платить», и затратами).
Характеристика затрат и показателей
эффективности
Стоимость лечения
Был составлен перечень ПЗ: стоимость лечения основного заболевания (мПКР) – затраты на ЛС 2-й линии терапии; стоимость курса лекарственной терапии, направленного на коррекцию нежелательных побочных реакций
(НПР), вызванных применением ЛС для лечения основного заболевания, стоимость поддерживающей терапии, в
том числе паллиативного лечения. Затраты на ЛС и медицинские услуги были оценены на основании данных
«Фарминдекса» [13] и других источников [14–15].
Эффективность лечения
За ЭФ при лечении была взята эффективность, полученная в условиях клинических исследований (действенность – efficacy). В связи с этим был проведен анализ литературных данных по применению эверолимуса, сунитиниба, сорафениба в качестве средств терапии 2-й линии
мПКР при неэффективности терапии 1-й линии ЛС группы ИТК – сорафениба, сунитиниба, бевацизумаба. Основываясь на клинических исследованиях применения эверолимуса, сунитиниба и сорафениба, в настоящем исследовании были использованы следующие критерии эффективности: длительность (мес) беспрогрессивной выживаемости (БПВ); количество лет общей выживаемости (ОВ);
количество добавленных лет жизни с поправкой на качество жизни (QALY – quality adjusted life of years) [2, 3, 5, 6].
Анализ клинических исследований
С целью выявления данных для построения модели был
проведен систематический анализ литературы. Для экспертизы полученных данных применяли уровни доказательности, используемые РАМН. Затем сопоставляли их с
уровнями убедительности доказательств. В анализ вошли
рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые клинические исследования, а также ретроспективные исследования по применению эверолимуса и сорафениба у пациентов с мПКР при неэффективности терапии
1-й линии ИТК. В качестве характеристик сравниваемых
групп на момент включения в анализ применяли следующие параметры: возраст, пол, оценка факторов по шкале
Мемориального онкологического центра (MSKCC). В анализ не вошли клинические исследования по применению
эверолимуса в качестве 1-й линии терапии. Также не вошли исследования по применению пазопаниба, бевацизумаба, темсиролимуса и цитокинов в качестве терапии 2-й
линии при неэффективности терапии 1-й линии ЛС группы ИТК, поскольку, согласно рекомендациям Американской национальной противораковой сети (NCCN – National Comprehensive Cancer Network), эти режимы терапии
имеют уровень доказательности ниже II [2]. В обновленных рекомендациях Европейской ассоциации урологов
(EAU – European Association of Urology) [4], Европейского
общества медицинских онкологов (ESMO – European Society for Medical Oncology) [5], Европейской организации
по изучению и лечению рака (EORTC-GU – European Orga-
nization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary
Group) [6] применение в качестве терапии 2-й линии ЛС,
кроме эверолимуса, не рекомендовано. Для последующего
систематического анализа в базу данных заносили следующие параметры клинических исследований: дизайн,
количество исследуемых пациентов, возраст пациентов,
используемые ЛС, показания к использованию, доза в расчете мг/кг в сутки, критерии эффективности использования, базовые характеристики пациентов, включенных в
исследование.
Ввиду того что клинические исследования эффективности эверолимуса и сорафениба различались (проспективные и ретроспективные) и их проводили с участием пациентов разной степени прогрессирования заболевания,
разной локализации метастатических очагов и других
факторов, существенным образом влияющих на показатели эффективности, было проведено сравнение базовых
характеристик исследуемых групп. Сравнение базовых характеристик групп пациентов проводилось с применением параметрических и непараметрических методов статистической обработки данных [17–21]. С целью включения
в модель данные клинических исследований DiLorenzo и
соавт. [18], Dudek и соавт. [22], Porta и соавт. [19], Busch и
соавт. [20], Calvani и соавт. [21] были объединены. При объединении данных ретроспективных и проспективных исследований применяли весовые коэффициенты 1:2 соответственно.
Структура моделей
Фармакоэкономическая модель анализа решений была
построена таким образом, что в каждой из ветвей модели
были проанализированы ПЗ и эффективность в группе
из 100 пациентов. Затем для каждой из групп была рассчитана стоимость лечения 1 пациента. Были проведены
расчеты клинико-экономической эффективности стратегий с учетом БПВ и ОВ, а также по количеству лет жизни с поправкой на качество (QALY). В настоящей публикации далее приведена оценка клинико-экономической
эффективности стратегий по количеству лет жизни с поправкой на качество (QALY). Модели, опирающиеся на
БПВ и ОВ, представлены в других публикациях. Настоящую модель начинали с выбора ЛС терапии 2-й линии.
Средствами были: эверолимус в дозе 10 мг/сут [17], сорафениб в дозе 800 мг/сут [18–21]. Терапию продолжают до
момента наступления прогрессирования заболевания
или летального исхода, или снижения качества жизни более чем на 10% по шкале EORT-QLQ (European Organization for Research and Treatment – of Cancer [EORTC]
QLQ-C30) [23]. Далее пациенты входили в цикл Маркова,
при прогрессировании заболевания терапию эверолимусом и сорафенибом прекращали. Таким пациентам проводили поддерживающую терапию и паллиативное лечение. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход или снижение качества жизни более чем
на 10% по шкале EORT-QLQ. Длительность цикла – 2 мес,
горизонт моделирования – 5 лет. При определении длительности одного цикла и горизонта моделирования исходили из данных клинических исследований и практики проведения фармакоэкономических исследований в
онкологии [2, 3, 5, 6, 16–20]. Особенностью проведения
фармакоэкономических исследований в онкологии является то, что при определении горизонта моделирования опираются не на среднюю выживаемость в исследуемой группе пациентов, а на максимально возможную по
данным клинических исследований. Данное положение
связано в первую очередь с тем, что при моделировании
по Маркову необходимым условием является то, что все
пациенты из первоначального состояния должны перейти в конечное состояние (рис. 2), в настоящей модели –
летальный исход, в противном случае оценка эффективности и затрат будет смещена в меньшую сторону, т.е. эффективность и затраты будут занижены. Схематическое
представление модели и цикла Маркова приведено на
рис. 1 и 2.
В силу того что исследования, включенные в анализ, за
исключением исследования RECORD-1 [17] были малочисленные и отчасти ретроспективные [19–21], а в них авто-
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 21
сти НПР: степень выраженности 4 (100% длительности терапии) – 50 дней; степень выраженности 3 (70% длительность терапии) – 35 дней; степень выраженности 1–2
(40% длительность терапии) – 20 дней. Для расчета стоимости паллиативной и поддерживающей терапии использовался стандарт медицинской помощи больным злокачественным новообразованием почки [25]. Было принято
следующее допущение: 30% стоимости стандарта отнесена к процедурам и манипуляциям, составляющим поддерживающую и паллиативную терапию (не удалось обнаружить стандарта оказания медицинской помощи в РФ пациентам с терминальной стадией онкологического заболевания). По данным Генерального тарифного соглашения ОМС в Санкт-Петербурге на 2011 г. [26], стоимость
возмещения системой ОМС лечения одного случая рака
почки составляет 27 008,61 руб. из расчета длительности
терапии 40 дней. Таким образом, стоимость одного дня
поддерживающей и паллиативной терапии составила
202,56 руб.
Рис. 1. Модель анализа решений для фармакоэкономической
оценки применения эверолимуса при метастатическом раке
почки в условиях неэффективности предшествующей терапии
средствами группы ИТК (антиангиогенной терапии).
Сорафениб 800 мг/сут
Пациент с прогрессированием
заболевания после 1-й линии ИТК
Эверолимус 10 мг/сут
Рис. 2. Схематическое представление последовательностей
переходов в цикле Маркова.
Переход 1
Анализ
Основной анализ
Стоимость болезни была оценена для каждой стратегии
лечения пациента целевой группы. Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективна, то это
считали «доминирующей» альтернативой. Если более дорогая альтернатива была более эффективна, проводили
инкрементальный анализ. Все ПЗ и результаты здоровья
были дисконтированы в размере 5% за каждый год.
Пациент после неэффективной терапии
средствами 1-й линии
Переход 2
Получающие терапию 2-й линии
(эверолимус или сорафениб)
Стабилизация состояния
Летальный исход или
ухудшение по шкале
EORT-QLQ более чем
на 10%
Прогрессирование заболевания
на фоне терапии 2-й линии
(эверолимус или сорафениб)
Переход 3
ры не проводили оценку качества жизни пациентов с
мПКР, была предпринята попытка расчета динамики качества жизни больных мПКР, оцениваемой по шкалам FSKIDRS (FACT – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms) [24] и EORT-QLQ (European Organization for Research
and Treatment – of Cancer [EORTC] QLQ-C30) [23], используемых в исследовании RECORD-1 [17], для группы ИТК,
основываясь на данных БПВ. Было также сделано допущение о том, что динамика показателя качества жизни у пациентов с прогрессированием заболевания и без него была схожей в группе эверолимуса и ИТК и рассчитывалась
по эверолимусу. В основу расчета показателей качества
жизни и вероятностей переходов в цикле Маркова в группе эверолимуса были положены результаты Beaumont
и соавт. [23].
Анализ чувствительности
Многократные односторонние исследования чувствительности проводили, чтобы проверить устойчивость
полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как эффективность
ЛС, ПЗ. Был осуществлен вероятностный и детерминистский анализы чувствительности – изменяя параметры по
одному от 75 до 125% их ценностей от полученного результата, вычисляя рентабельность. Принимая во внимание тот факт, что часть данных, характеризующих показатели эффективности в группе ИТК, является расчетной,
при вероятностном анализе чувствительности был применен более широкий диапазон изменения ценностей
параметров в этой группе (65–135%). Это было сделано
для того, чтобы более точно оценить устойчивость результатов исследования к изменению показателя эффективности.
Результаты
В основном сценарии была оценена стоимость каждой
стратегии лечения пациента целевой группы. Были рассчитаны суммарные ПЗ при применении сравниваемых
стратегий. Расходы включали в себя следующие ПЗ: стоимость лечения основного заболевания; стоимость курса
лекарственной терапии, направленного на коррекцию
НПР, вызванных применением ЛС для лечения основного
заболевания; стоимость поддерживающей терапии, в том
Источники данных для математического
числе паллиативного лечения. В качестве критерия эфмоделирования
Оценочная модель определяла стоимость болезни, ве- фективности рассматривали количество добавленных лет
роятность развития тех или иных событий в разных моде- жизни с поправкой на качество (QALY). На рис. 3 приведелях – эффективного лечения, а также осложнений. Резуль- ны показатели эффективности для сравниваемых стратетаты модели включали общую стоимость лечения. Стои- гий терапии.
Как видно из представленных на рис. 3 данных, количемость лечения основного заболевания – мПКР: ПЗ на ЛС
ство добавленных лет жизни с поправкой на качество
2-й линии терапии приведены в табл. 1.
Были рассчитаны количество случаев развития НПР в (QALY), суммарно для всех пациентов, было выше в группе
группах эверолимуса и сорафениба [17, 18], а также указа- эверолимуса. При использовании эверолимуса показатель
ны средства терапии НПР, частота их назначения, курсо- QALY на 8% выше, чем в группе сорафениба. Учитывая, что
вая доза из расчета длительности лечения. При расчетах стратегия применения эверолимуса была более эффекстоимостей коррекции НПР в зависимости от степени их тивной, но и более затратной, был произведен анализ «завыраженности применяли следующую шкалу выраженно- траты–эффективность». Данный анализ позволяет оцеТаблица 1. Стоимость лечения эверолимусом и сорафенибом
ЛС
Суточная доза
Суточная стоимость*
Эверолимус
10 мг
5300 руб.
Сорафениб
800 мг
5939 руб.
*Среднее значение по данным проведенных тендеров в РФ на закупку учреждениями здравоохранения.
22 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Рис. 3. Соотношение затрат и показателя эффективности (QALY).
650 000,00
Сорафениб
Эверолимус
640 000,00
Затраты, руб.
нить стоимости различных стратегий при искусственном
моделировании такой ситуации, когда эффективности
сравниваемых стратегий одинаковы. В настоящем исследовании была рассчитана стоимость лечения эверолимусом и сорафенибом для одного года жизни с поправкой на
качество (QALY). В табл. 2 приведены результаты в пересчете на 1 пациента.
Как видно из представленных в табл. 2 данных, стоимость одного года жизни с поправкой на качество было
меньше при применении эверолимуса по сравнению с сорафенибом. Показатель QALY является универсальным и
применяется во всех фармакоэкономических исследованиях [2, 3, 27]. Продолжительность жизни таких пациентов
по результатам клинических исследований в среднем около полугода, приведенные расчеты стоимости одного
QALY являются стандартизованным для такого рода исследований и служат для целей сравнения двух стратегий терапии, хотя в реальной практике затраты на терапию 1 пациента ниже в связи с низкой ОВ.
Также был рассчитан показатель NMB (net monetary benefit) – чистая денежная выгода для каждой из стратегий в
сравнении с «порогом готовности платить». В результате
показатель NMB был выше у эверолимуса, что свидетельствовало о большей экономической целесообразности
его применения по сравнению с сорафенибом. Прогнозные экономические различия между эверолимусом и сорафенибом по результатам анализа основного сценария
были в пользу эверолимуса.
630 000,00
620 000,00
610 000,00
600 000,00
590 000,00
580 000,00
0,42
0,43
0,44
0,45
0,46
0,47
0,48
Время, лет
ли данные дополнительного анализа исследования RECORD-1 [23], тогда как в исследовании R.Casciano и соавт.
эти данные рассчитывали.
Выводы и рекомендации
Применение эверолимуса у больных мПКР при неэффективности терапии 1-й линии средствами группы
ИТК (антиангиогенной терапии) с клинико-экономических позиций является абсолютно целесообразной медицинской технологией.
Обсуждение полученных данных
Впервые в российских экономических условиях была
проведена фармакоэкономическая экспертиза целесообразности применения эверолимуса у пациентов с
мПКР при неэффективности терапии 1-й линии ЛС
группы ИТК (антиангиогенной терапии). Были проведены расчеты клинико-экономической эффективности
стратегий с учетом БПВ и ОВ, а также по количеству лет
жизни с поправкой на качество (QALY). В настоящей
публикации была приведена оценка клинико-экономической эффективности стратегий по количеству лет
жизни с поправкой на качество (QALY). Модели, опирающиеся на другие показатели эффективности (БПВ и
ОВ), представлены в других публикациях. В результате
было выявлено, что применение эверолимуса по сравнению с сорафенибом обеспечивает увеличение QALY на
9%. Стоимость одного года жизни с поправкой на качество составила 1 370 893,24 руб. и 1 379 841,33 руб. для
эверолимуса и сорафениба соответственно. Коэффициент рентабельности был равен 0,07. Аналогичный показатель в группе сорафениба составил 0,03 (на 59% меньше), что свидетельствовало о большей оправданности
затрат на лечение эверолимусом.
При проведении альтернативного сценария, при котором была принята одинаковая вероятность стабилизации
заболевания, были подтверждены данные, полученные
при проведении основного сценария. Анализ чувствительности показал, что наибольшее влияние на результаты оценки эффективности составляет стоимость ЛС основной терапии. Стратегия использования эверолимуса
является более предпочтительной. Полученные в результате исследования выводы согласуются с имеющимися
литературными данными. Так, в исследовании R.Casciano
и соавт. [27] также был сделан вывод о большей фармакоэкономической целесообразности применения эверолимуса у пациентов целевой группы. Основные различия наблюдали в оценке ПЗ, некоторых показателей эффективности (QALY) и частоты НПР. Различия в оценке прямых
затрат, по нашему мнению, обусловлены различиями в
стоимости медицинских услуг. Различия в показателях
эффективности QALY обусловлены в первую очередь тем,
что в настоящем исследовании при оценке QALY учитыва-
Ограничения исследования
Данные об эффективности терапии взяты из клинических исследований, в которых наряду с терапией эверолимусом и сорафенибом пациенты получали наилучшее
поддерживающее лечение, что отчасти отсутствует в стандартах терапии больных в РФ. Поддерживающая терапия в
известной степени оказывает влияние на показатели ОВ
таких пациентов. Ввиду отсутствия полной информации
об эффективности у пациентов в группе ИТК данные об
эффективности рассчитывали. С целью уменьшения влияния этого фактора был предпринят анализ чувствительности. При моделировании по Маркову отдельно не оценивалось состояние, при котором развивали НПР проводимой терапии. Было сделано допущение о том, что развитие таких реакций равновероятно в группах с прогрессированием заболевания и стабилизацией заболевания, а их
частота возникновения не изменяется с течением времени. Динамика показателя качества жизни у пациентов с
прогрессированием заболевания и без него была принята
схожей в группе эверолимуса и ИТК, и рассчитывали по
эверолимусу.
Литература
1. Jean-Jacques P. Treatment algorithms in metastatic renal cell carcinoma, including the potential role of the novel oral mammalian target
of rapamycin inhibitor everolimus. Europ Urol Suppl 2009; 8 (10):
809–14.
2. Motzer RJ, Agarwal N, Beard C et al. Kidney cancer. J Natl Compr Canc
Net 2011; 9 (9): 960–77.
3. Алексеев Б.Я., Калпинский А.С. Эверолимус в лечении метастатического рака почки. Онкоурология. 2010; 1 (3): 2–7.
4. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC et al. EAU guidelines on renal cell
carcinoma: the 2010 Update. Europ Urol 2010; 58 (3): 398–406.
5. Escudier B, Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21:
137–9.
6. de Reijke TM, Bellmunt J, van Poppel H et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Europ J Cancer 2009; 45 (5): 765–73.
7. Авксентьев М.А., Герасимов Б.В., Сура М.В. Клинико-экономический
анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управления качеством медицинской помощи). М.: Ньюдиамед, 2004.
Таблица 2. Результаты анализа «затраты–эффективность»
Наименование ЛС
ПЗ (руб.)
QALY
CER
Прирост (руб.)
Улучшение
ICER
Эверолимус
644 489
0,47
1 370 893,24
51 590
0,04
1 289 750
Сорафениб
592 899
0,43
1 379 841,33
–
–
–
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 23
21. Calvani N, Morelli F, Leo S et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal cell carcinoma: does the order of sequencing matter? Med Oncol 2011.
22. Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115 (1):
61–7.
23. Beaumont J, Cella D, Hollaender N et al. Results from additional analyses of patient-reported outcomes in RECORD-1: a randomized trial of
everolimus with metastatic renal cell carcinoma patients. Presented at the
Joint 15th Congress of the European Cancer Organization (ECCO) and
34th Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO), 20–
24 Sept. 2009. Berlin, Germany.
24. Cella D, Yount S, Brucker PS et al. Development and validation of a
scale to measure disease-related symptoms of kidney cancer. Value in Health 2007; 10 (4): 285–93.
25. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Приказ №746 от 01.12.2005. Стандарт медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием
почки.
26. Комитет по здравоохранению Администрации г. Санкт-Петербурга. Закон СПб №766-9 от 09.01.2011 (Прил. 6; 1, 2) к Генеральному тарифному соглашению ОМС на 2011 г.
27. Casciano R et al. Economic evaluation of everolimus versus sorafenib
for the treatment of metastatic renal cell carcinoma after failure of first-line sunitinib. Value in Health 2011; 14: 846–51.
8. Белоусов Ю.Б. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. М.: Общество клинических исследователей, 2000.
9. Walley T, Haycox A, Boland A. Pharmacoeconomics – elsevier health
sciences 2004.
10. Gold MR, Siegel JE, Russell LB еt al. Cost-effectiveness in health and medicine. NY: Oxford University Press 1996.
11. Отраслевой стандарт клинико-экономического исследования.
Общие положения 91500.14.0001–2002.
12. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т. Определение «порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах
СНГ. Соврем. фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2011;
4 (1): 7–13.
13. Бюллетень для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс». 2012. http://www.pharindex.ru
14. Информация компании «Новартис Фарма», 2012.
15. Официальный сайт РФ для размещения информации о размещении заказов. 2012. http://www.zakupki.gov.ru
16. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Литвиненко М.М. QALY: история, методология и будущее метода. Соврем. фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2010; 3 (1): 7–11.
17. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 trial of everolimus for
metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic
factors. Cancer 2010; 116 (18): 4256–65.
18. Di Lorenzo G, Carten G, Autorino R et al. Phase II study of sorafenib in
patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (27): 4469–74.
19. Porta C, Procopio G, Carten et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (RCC): an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases. BJU International. BJU Int 2011;
108 (8 Pt 2): E250–7.
20. Busch J, Seidel C, Kempkensteffen C et al. Sequence therapy in patients
with metastatic renal cell carcinoma: comparison of common targeted
treatment options following failure of receptor tyrosine kinase inhibitors.
Eur Urol 2011; 60 (6): 1163–70.
«Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками
общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут
ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье
договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться
от мнения автора статьи и редакции.»
*
Оценка эффективности и переносимости
абиратерона ацетата (Зитига) у пациентов
с метастатическим гормонорезистентным
раком предстательной железы, у которых
отмечалась прогрессия опухолевого
процесса после химиотерапии таксанами
Р.А.Гафанов, С.А.Иванов, С.В.Фастовец, Т.К.Исаев
ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ
Резюме
Лечение больных гормонорезистентным раком предстательной железы на сегодняшний день является одной из сложнейших задач в
онкологии. Общепринятая химиотерапия не приводит к обнадеживающим результатам, и это потребовало дальнейших исследований в данном направлении. Доказано, что уровень тестостерона 20–50 нг/дл, который сохраняется после кастрации, может приводить к прогрессии рака простаты, и только снижение уровня тестостерона до 1–2 нг/дл позволяет замедлить развитие опухолевого процесса. Абиратерона ацетат блокирует синтез андрогенов, ингибируя CYP17, приводит к значительному снижению уровня
тестостерона в крови, а также к ответу со стороны опухолей у пациентов, у которых не наблюдалось ответа на стандартную
гормональную терапию и которые ранее получали химиотерапию на основе доцетаксела. В исследованиях II–III фазы по изучению
абиратерона ацетата отмечено увеличение выживаемости пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком
предстательной железы, получавших химиотерапию.
Ключевые слова: рак предстательной железы, гормонорезистентность, тестостерон, терапия 2-й линии, абиратерона ацетат.
Evaluation of the efficacy and tolerability of abiraterone acetate (Zygita) in patients with hormone-refractory metastatic
prostate cancer who were observed to have a progressive tumor process after chemotherapy with taxanes
R.A.Gafanov, S.A.Ivanov, S.V.Fastovets, T.K.Isaev
Summary
Treating patients with hormone-refractory prostate cancer is currently one of the most challenging areas of oncology. Unfortunately conventional chemotherapy does has failed to demonstrate promising outcomes, this notion requiring further research. The testosterone level of 20–50 ng/dL remaining after castration has been proved to potentially cause prostate cancer progression, whereas only suppression of testosterone levels to the values as
low as 1–2 ng/dL blocks tumor development. Abiraterone acetate blocks androgen synthesis, inhibiting CYP17 and thereby significantly reducing blood testosterone levels and inducing responses in patients previously unresponsive to conventional hormone-targeted treatments and docetaxel-based chemotherapy. Phase II–III studies of abiraterone acetate have demonstrated survival increase in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer having previously undergone chemotherapy.
Key words: prostate cancer, hormone resistance, testosterone, the second line of treatment, abiraterona acetate.
Сведения об авторах
Гафанов Рустем Айратович – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ. E-mail: [email protected]
Иванов Сергей Анатольевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием урологии ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ.
E-mail: [email protected]
Фастовец Сергей Владимирович – мл. науч. сотр. ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ. E-mail: [email protected]
Исаев Теймур Карибович – клинический ординатор ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ. E-mail: [email protected]
Р
ак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний
день остается одной из актуальных проблем мужского населения старшего возраста. Количество впервые выявленных случаев РПЖ с каждым годом увеличивается. В США ежегодно диагностируется более 300 тыс. случаев РПЖ, что составляет чуть менее 10% от общей онкологической заболеваемости мужчин. В структуре онкологических заболеваний во многих развитых странах РПЖ
стабильно занимает 1–3-е место [1].
В России в 2009 г. зарегистрировано 96 613 новых случаев РПЖ, причем заболеваемость составила 68,1 на 100 тыс.
мужского населения. На долю опухолей предстательной
железы приходится 6,9% от всех злокачественных ново-
образований у мужчин; они занимают 4-е место после рака
легкого, желудка и немеланомных опухолей кожи. По величине прироста показателя заболеваемости в России за
период 1999–2009 гг. РПЖ занял 1-е место (увеличение в
2,8 раза). Смертность от РПЖ составила 10,4 на 100 тыс.
мужского населения. Широкое распространение РПЖ ставит это заболевание в ряд наиболее важных социальных
проблем современности. В 2009 г. в нашей стране локализованная форма РПЖ встречалась в 44,8% случаев, местнораспространенная – в 34,9%, метастатический рак выявлялся в 18,5% [2]. Необходимо отметить, что за последние
10 лет отмечается четкая тенденция к увеличению количества выявленных локализованных форм РПЖ (табл. 1).
Таблица 1. Статистика по выявлению и летальности РПЖ с 1999 по 2009 г. в Российской Федерации
Годы
Количество
пациентов
На 100 тыс.
населения, %
1999
33 880
2004
54 756
2009
96 613
Распределение вновь выявленных по стадиям заболевания, %
Летальность, %
I–II
III
IV
23,3
32,7
40,3
21,2
18,9
38,1
35,5
38,4
22,7
14,5
68,1
44,8
34,9
18,5
10,4
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 25
Рис. 1. Схематическое изображение метаболического пути биосинтеза стероидов, на котором отмечены точки приложения
абиратерона ацетата.*
*Модифицировано по Attard et al., 2008 [16]
Рис. 2. Изменения в стероидогенезе под воздействием абиратерона ацетата, ингибирующего CYP17, у мужчин с резистентным
к кастрации РПЖ.*
*Модифицировано по Attard et al., 2008 [16]
Тем не менее метастатическая форма РПЖ выявляется
достаточно часто в РФ – приблизительно у 8 тыс. пациентов в год [2]. Подавляющему большинству этих больных
проводится гормонотерапия в разных режимах, но через
18–24 мес после начала лечения на фоне гормонотерапии
у большей части пациентов, как правило, регистрируется
прогрессирование заболевания даже на фоне кастрационного уровня андрогенов [3].
С 2004 г. стандартом лечения пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ)
является схема доцетаксел (таксотер) 75 мг/м2 1 раз в 3 нед
в комбинации с преднизолоном (преднизоном) по 10 мг в
день (схема DP). Два основных рандомизированных исследования, TAX327 и SWOG9916, продемонстрировали
увеличение выживаемости пациентов с метастатическим
КРРПЖ, получающих лечение доцетакселом. Таким образом, химиотерапию можно рассматривать как терапию
1-й линии после развития гормонорефрактерности в случаях, где соматическое состояние пациента позволяет ее
проводить. Несмотря на всеобщее признание схемы лечения доцетакселом, он способен продлить жизнь таким пациентам в среднем лишь на 2,4 мес. К минусам терапии относится необходимость посещения стационара, что увеличивает стоимость лечения, хотя это может быть оправдано необходимостью мониторинга состояния больного
во время лечения.
Два ключевых вопроса в терапевтической схеме с использованием таксотера остаются без ответа. Во-первых,
время начала химиотерапии. Это связано с тем, что в настоящее время мало данных о терапевтической эффектив-
26 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
ности ранней терапии, проводимой доцетакселом, т.е.
после повышения уровня ПСА, но до появления метастатических очагов. Во-вторых, не до конца определенной
остается длительность терапии доцетакселом, учитывая
ограниченную переносимость лечения. Дальнейшие исследования направлены на решение этих важных вопросов [4, 5].
До недавнего времени отсутствовали методы лечения,
для которых было бы доказано увеличение продолжительности жизни на фоне последующей терапии после применения режимов на основе доцетаксела. В настоящее время
проводятся многоцентровые рандомизированные исследования II–III фазы с использованием новых химиотерапевтических агентов (кабазитаксел), иммунопрепаратов
(ипилимумаб, EMD525797 и др.), вакцин (сипулейцел-T),
таргетных агентов, а также группы блокаторов синтеза
андрогенов (абиратерона ацетат, ортеронел).
Ключевую роль в лечении РПЖ играет контроль роста
соответствующих опухолевых очагов. Учитывая критическую важность влияния тестостерона на дифференцировку и рост клеток РПЖ, обязательным условием успешного
лечения является сведение к минимуму выработки данного андрогена. Хорошо известно, что одним из ключевых
ферментов в сложной цепи синтеза тестостерона из его
предшественников является CYP17. Известно, что фермент CYP17 отвечает за превращение стероидных предшественников в соответствующие андрогены как в яичках,
так и в надпочечниках [6]. Было показано, что как тестостерон, так и некоторые его метаболиты стимулируют
рост опухолевых клеток предстательной железы. Стандартные методы андроген-депривационной терапии, в
частности орхиэктомии, и применения аналогов гонадолиберина, приводят к остановке выработки андрогенов в
яичках, не обладая эффектом в отношении выработки
андрогенов в надпочечниках. У больных РПЖ, которым
выполнена кастрация, сохраняется приблизительно 10%
от исходного уровня тестостерона в кровотоке вследствие
превращения вырабатываемых в надпочечниках стероидов в тестостерон [7].
Кроме того, в ткани РПЖ при рецидивировании после
кастрации также сохраняются андрогены (включая тестостерон, 5α-дигидротестостерон, дегидроэпиандростерона
сульфат и андростендион) [8]. Более того, у пациентов с
метастатическим РПЖ и высокими значениями показателей по шкале Глисона выявлены высокие уровни информационной рибонуклеиновой кислоты, соответствующей
CYP17. Это позволяет предполагать возможную роль остаточных уровней фермента CYP17 в процессе аутокринного синтеза, что и может способствовать высоким уровням
андрогенов в опухолях предстательной железы [9]. Наконец, в клетках опухолей предстательной железы происходит амплификация андрогенных рецепторов, для активации которых достаточно весьма низких уровней андрогенов [10]. В результате этого сохраняющаяся выработка
андрогенов в надпочечниках является источником необходимого количества андрогенов для предстательной
железы, способствуя тем самым дальнейшему прогрессированию опухоли [11] (рис. 1).
Абиратерона ацетат, являющийся мощным ингибитором фермента CYP17, блокирует выработку тестостерона
как в яичках, так и в надпочечниках, что позволяет предотвратить действие остаточных уровней тестостерона и
его предшественников. У пациентов, которым проведена
медикаментозная или хирургическая кастрация, применение абиратерона ацетата также будет приносить пользу,
поскольку в дополнение к ингибированию выработки
андрогенов в яичках он также подавляет продукцию андрогенов и в надпочечниках. Абиратерона ацетат является
селективным ингибитором ферментной системы CYP17,
что, как предполагается, должно понизить риск неспецифичного ингибирования ферментов, которое могло бы
существенно нарушить выработку глюкокортикоидов и
минералкортикоидов (рис. 2).
При анализе литературных данных нами была найдена
информация о 15 клинических исследованиях, в которых
исследовался или продолжается изучение эффективности
абиратерона ацетата у больных РПЖ. Тринадцать исследо-
Таблица 2. Данные по эффективности в группе абиратерона ацетата в сравнении с контрольной группой [14]
Абиратерона ацетат (n=797)
Контроль (n=398)
ОВ, мес
14,8
10,9
ВДП, мес
10,2
6,6
ВБП, мес
5,6
3,6
Общий клинический ответ, %
38
10,1
ваний относились к I–II фазам, 2 исследования – к III фазе.
В 5 клинических исследованиях лечение пациентов проводилось в качестве первичной терапии, в 6 исследованиях – в качестве 1-й линии терапии после развития гормонорезистентности, а в 4 исследованиях абиратерона
ацетат исследовался у пациентов, резистентных к терапии
препаратами таксанового ряда.
К основным исследованиям II фазы относились: COUAA-004 – многоцентровое исследование II фазы по изучению терапии абиратерона ацетатом в комбинации с
преднизоном у больных с метастатическим кастрационно-резистентным
раком
предстательной
железы
(мКРРПЖ), ранее получавших доцетаксел, и исследование
COU-AA-003 – открытое многоцентровое клиническое
исследование II фазы по изучению абиратерона ацетата у
пациентов с мКРРПЖ, ранее получавших доцетаксел. Основной целью исследования COU-AA-004 было изучение
противоопухолевой активности препарата (снижение
простатоспецифического антигена – ПСА на 50% и более
по критериям PSAWG; частота объективных ответов по
критериям RECIST, длительность ответа). К дополнительным целям были отнесены безопасность, переносимость,
оценка количества циркулирующих опухолевых клеток и
клиническая эффективность. Все пациенты получали
1000 мг абиратерона ацетата в сутки в комбинации с
преднизоном в суточной дозе 10 мг. На 12-й неделе наблюдения у 36% пациентов было подтверждено снижение
ПСА на 50% и более, из них 45% ранее не получали кетоконазол, и 26% ранее получали кетоконазол. У 18% пациентов наблюдались частичные ответы по RECIST, улучшение
функционального статуса ECOG было отмечено у 28% пациентов. Пациенты в целом удовлетворительно переносили лечение. Самыми частыми нежелательными явлениями (НЯ) были утомляемость (38%), тошнота (14%),
рвота (12%), периферические отеки (9%), диарея (9%) и
запор (5%). У 1 пациента была отмечена утомляемость 3-й
степени, остальные НЯ были 1 или 2-й степени. Реже
встречались повышение печеночных ферментов, гипокалиемия, одышка и гипертензия [12].
В исследовании COU-AA-003 снижения уровня ПСА на
30% и более, 50% и более и 90% и более отмечались у 68, 51
и 15% из 47 подлежащих оценке пациентов соответственно. Частичные ответы по RECIST наблюдались у 27% из 30
подлежащих оценке пациентов. Профиль токсичности
принципиально не отличался от предыдущего исследования, но преобладала гипокалиемия, а также были отмечены тревожность, гипертензия и головная боль [13].
Подробнее хотелось бы остановиться на анализе результатов исследования COU-AA-301: рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы по оценке терапии абиратерона ацетатом у
пациентов с мКРРПЖ после неэффективности химиотерапии таксанами. Исследование было проведено в 13
странах мира с участием 147 центров. В исследование было включено 1195 пациентов с прогрессирующим
мКРРПЖ, которым до этого проводили лечение таксанами: 1-я группа пациентов получала ежедневно абиратерона ацетат однократно вместе с преднизоном, а 2-я группа – плацебо с преднизоном перорально. Терапия продолжалась до прогрессии. Основной целью исследования была оценка общей выживаемости (ОВ), также оценивались
время до прогрессирования (ВДП), выживаемость без прогрессии (ВБП) и общий клинический ответ. Медиана наблюдения больных составила 12,8 мес.
Согласно опубликованным S.Johann de Bono результатам исследования ОВ была выше в группе абиратерона
ацетата, чем в группе плацебо с преднизоном, значения
составили 14,8 и 10,9 мес соответственно.
Все дополнительные оцениваемые показатели, такие
как время до ПСА-прогрессии (10,2 и 6,6 мес), ВБП (5,6 и
3,6 мес) и частота ПСА-ответа (29 и 6%), свидетельствовали в пользу абиратерона ацетата (табл. 2). Также в ходе исследования были доказаны преимущества для пациентов,
получавших терапию абиратерона ацетатом в сравнении
с группой пациентов, находящихся на терапии плацебо,
по следующим показателям: качество жизни (общий функциональный статус), снижение степени и продолжительности выраженности болевого синдрома, снижение риска
развития скелетных осложнений [14].
Анализ профиля безопасности в данном исследовании
показал, что самым частым НЯ была слабость, которая регистрировалась и в группе абиратерона ацетата, и в группе
плацебо почти с одинаковой частотой. Стоит отметить,
что большинство НЯ, которые были зарегистрированы в
исследовании, соответствовали 1–2-й степени. Так, например, боль в спине (у 30% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 33% – плацебо), тошнота (30 и 32% соответственно), запор (26 и 31%), боль в костях (25 и 28%) и
артралгия (27 и 23%) отмечались в 2 исследуемых группах
с одинаковой частотой. Аналогично НЯ, приводившие к
прекращению терапии или приостановке терапии, наблюдались в 2 группах со схожей частотой (19 и 23% соответственно).
В связи с тем что абиратерона ацетат блокирует фермент CYP17, логично предположить, что в группе пациентов, получающих исследуемый препарат, ожидаемы НЯ,
связанные с повышением уровня минералкортикоидов:
задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия. Результаты исследования показали, что они чаще отмечались в
группе абиратерона, чем в группе плацебо. Так, частота задержки жидкости и отеков составила 31% в группе абиратерона и 22% в группе плацебо соответственно; большинство этих НЯ представляло собой периферические отеки
1–2-й степени. Гипокалиемия также чаще наблюдалась в
группе абиратерона ацетата в сравнении с группой плацебо (17 и 8% соответственно). Следует также отметить, что
терапия абиратерона ацетатом сопровождалась повышением активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Однако в целом показатели функции
печени отклонялись от нормы в группе абиратерона ацетата и плацебо почти с одинаковой частотой: изменения
этих показателей любой степени отмечены в 10 и 8% случаев соответственно, изменения 3–4-й степени – в 3,5 и
3,0% [15].
Согласно проведенному анализу результатов исследований II–III фазы важно отметить, что абиратерона ацетат
обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, и вместе с тем его применение у пациентов с
кастрационно-резистентным РПЖ обосновано хорошими показателями эффективности.
Таким образом, подавление синтеза андрогенов до минимального уровня является основным условием лечения
КРРПЖ. Это отчетливо показано в многочисленных доклинических и клинических исследованиях. Не секрет,
что лечение больных с данной стадией РПЖ, получавших
ранее химиотерапию таксанами, вызывает большие трудности, и по существу до последнего времени врач-онколог сталкивался с ситуацией, когда выбор адекватного
противоопухолевого лечения отсутствовал. В такой ситуации больному назначалось симптоматическое лечение, которое не влияло на развитие опухолевого процесса. На сегодняшний день появление новых способов подавления синтеза андрогенов позволило осуществлять направленное воздействие на разные звенья патогенеза развития опухоли при РПЖ. А у пациентов появилась возможность полноценного лечения во 2-й линии терапии
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 27
после неэффективности химиотерапии таксанами. Ввиду
своей высокой эффективности и хорошей переносимости абиратерона ацетат может рассматриваться в качестве терапии 2-й линии у пациентов с распространенным
гормонорезистентным РПЖ. Более того, многочисленные клинические исследования свидетельствуют о том,
что он эффективно снижает уровень андрогенов на всех
уровнях, включая сами опухолевые клетки.
Литература
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN. Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base 2008; 10.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина (Прил. 1).
2011; 22 (3): 13–4.
3. Anderson J. Treatment of prostate cancer – the role of primary hormonal therapy. EAU Update (Series 1) 2003; p. 32–9.
4. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine
compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory
prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513–20.
5. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med
2004; 351: 1502–12.
6. Hellerstedt B, Pienta KJ. Prostate cancer and the geriatric patient. In:
Principles of geriatric medicine and gerontology (5th ed.).
7. Goshman L, Fish J, Roller K. Clinically significant cytochrome P-450
drug interactions. J Pharm Soc Wis 1999; p. 23–38.
8. Mohler JL, Gregory CW, Ford OH et al. The androgen axis in recurrent
prostate cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 440–8.
9. Stigliano et al. Increased metastatic lymph node 64 and CYP17 expression are associated with high stage prostate cancer. J Endocrinol 2007;
194: 55–61.
10. Gregory CW, Hamil KG, Kim D et al. Androgen receptor expression in
androgen independent prostate cancer is associated with increased expression of androgen regulated genes. Cancer Res 1998; 58: 5718–24.
11. Labrie F, Cusan L, Gomez JL et al. Long-term combined androgen
blockade alone for localized prostate cancer. Molecular Urology 1999; 3:
217–25.
12. Ryan C, Smith M, Fong L et al. Phase I clinical trial of CYP17 ingibitor
abiraterona acetate demonstrating clinical activity in patient with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconasole therapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1481–8.
13. Danila D, Morris M, de Bono J et al. Phase II multicenter study of abiraterona acetate plus prednisone therapy in with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1496–501.
14. Reid A, Attard G, Danila D et al. Significant and sustained antitumor activate in post docetaxel, castration-resistant prostate cancer
with CYP17 ingibitor abiraterona acetate. J Clin Oncol 2010; 286:
1489–95.
15. De Bono et al. The New English J Med 2011; 21: 364.
16. Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17.
Abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer
commonly remains hormone. JCO 2008; p. 4563–71.
Третичный показатель Глисона
как фактор прогноза рецидива
рака предстательной железы
И.Н.Огнерубова1, И.В.Поддубная1, В.Б.Матвеев2, О.Т.Хван2
1
Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ, Москва
2
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
Сумма баллов по шкале Глисона является важным прогностическим критерием, позволяющим предположить высокую вероятность
прогрессирования заболевания, развития отдаленных метастазов и ухудшение показателей выживаемости больных раком предстательной железы, что и было подтверждено в многочисленных исследованиях. Предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных после радикальной
простатэктомии. В литературе появляется все больше данных о том, что третичный показатель связан с неблагоприятными патоморфологическими характеристиками и более высоким риском биохимического рецидива.
Ключевые слова: рак предстательной железы, сумма баллов по шкале Глисона, третичный показатель, биохимический рецидив.
Tertiary Gleason pattern as prognostic factor of prostate cancer recurrence
I.N.Ognerubova, I.V.Poddubnaya, V.B.Matveev, O.T.Hvan,
Summary
The Gleason sum is an important prognostic parameter, allowing to assume high probability of progressing of disease, development of the distant
metastasises and impairment of survival rate for patient with prostate cancer, as has been confirmed in numerous researches. Subject of special
studying is presence and definition of a tertiary Gleason grade (TGG) pattern in radical prostatectomy specimens. In the literature appears more and
more the data that the TGG is associated with adverse pathology characteristics and a higher risk of biochemical recurrence.
Key words: prostate cancer, the Gleason sum, tertiary Gleason grade (TGG) pattern, biochemical recurrence.
Сведения об авторах
Огнерубова Ирина Николаевна – аспирант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Поддубная Ирина Владимировна – чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Матвеев Всеволод Борисович – д-р мед. наук, проф., зав. хирургическим отд-нием онкоурологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Хван Ольга Тимофеевна – врач-патоморфолог отд-ния патологической анатомии человека ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Р
ак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний
день является одним из наиболее распространенных
злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется 903 500 новых случаев РПЖ
и 258 400 смертей от данного заболевания. Эта патология
занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости в разных странах и регионах мира [1].
В последние годы зарегистрировано значительное увеличение числа случаев РПЖ. Одно из первых мест по уровню заболеваемости занимают Северная Америка, Австра-
28 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
лия, Новая Зеландия, Западная и Северная Европа. Наиболее низкая заболеваемость на 2009 г. отмечена в Китае,
Японии и Индии [1].
Анализ статистики заболеваемости РПЖ в России с 1992
по 2009 г. свидетельствует, что за указанный период времени произошло практически 3-кратное увеличение числа
больных с впервые выявленным заболеванием. Так, в
2009 г. зарегистрировано 25 215 новых случаев РПЖ.
Стандартизованный показатель заболеваемости данной
патологией вырос с 9,3 до 29,6 на 100 тыс. населения, за-
няв по величине прироста абсолютного числа заболевших
первое место. Заболеваемость РПЖ варьирует в разных
возрастных группах и наиболее высока у мужчин старше
75 лет (357,5 больных с впервые в жизни установленным
диагнозом на 100 тыс. населения).
Аналогичная ситуация прослеживается и в структуре
смертности, где РПЖ занимает третье место (6,4%) после
рака легкого (22,3%) и желудка (11,4%). Стандартизованный показатель смертности составляет 11,3 на 100 тыс. населения и занимает первое ранговое место по величине
прироста (18,9%) [2].
Благодаря ранней диагностике за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внедрения в практику определения уровня сывороточного простатического
специфического антигена (ПСА) в качестве скринингового инструмента и трансректальной мультифокальной биопсии под контролем ультразвукового исследования, РПЖ
диагностируется на стадии локализованных форм, частота которых достигает 75% [3–5].
На сегодняшний день в качестве альтернативных методов радикального лечения РПЖ рассматривают: радикальную открытую или лапароскопическую простатэктомию,
дистанционную лучевую терапию и внутритканевую лучевую терапию (брахитерапию).
Радикальная позадилонная простатэктомия является
признанным вариантом лечения пациентов на протяжении последних 15 лет, которая позволяет достичь высоких
показателей безрецидивной и общей выживаемости. Обобщенные данные свидетельствуют, что биохимический
контроль над опухолью в течение 5 и 10 лет наблюдения
достигается у 59–84% и 47–75% пациентов соответственно [6–10].
Вместе с тем, по данным разных авторов, примерно у
22–50% пациентов с локализованным РПЖ после радикальной простатэктомии выявляют распространение опухолевого процесса за пределы органа, и в последующем
примерно у 15–44% пациентов развивается рецидив заболевания [11–18]. Согласно многочисленным исследованиям факторами неблагоприятного прогноза являются
высокий предоперационный уровень ПСА, сумма баллов
по шкале Глисона более 7, прорастание капсулы предстательной железы (рТ3), наличие опухоли по краю резекции
и инвазия опухоли в семенные пузырьки [19–23].
Еще со времен R.Virchow признано, что степень дифференцировки клеток определяет злокачественный потенциал опухолевого процесса. Однако только в 1920 г.
A.Broders в своем основополагающем исследовании (537
случаев плоскоклеточного рака губы) разработал схему,
которая стратифицировала все злокачественные новообразования на основании степени дифференцировки.
На протяжении нескольких десятилетий, начиная с
1926 г., было предложено около 40 различных морфологических классификаций РПЖ, которые основывались на
особенностях образования клеточных и стромальных
структур, митотической активности и ядерной анаплазии
клеток [24].
В 1966 г. доктором Donald F.Gleason была предложена
система градации РПЖ, получившая всемирное признание не только среди патологов, но и урологов, онкологов и
радиологов. Система основана на степени дифференцировки железистых структур опухоли и нарушении их
взаимоотношения с элементами стромы (цитологические
изменения при этом практически не учитываются).
В большинстве случаев РПЖ имеет неоднородную структуру. Преобладающая по распространенности в препарате
градация степени дифференцировки опухоли обозначается как основная (первичная), а занимающая меньшую
площадь рассматривается как второстепенная (вторичная). Суммирование степеней «основных» и «второстепенных» опухолевых поражений представляет сумму, или индекс Глисона. При наличии в препарате единственной градации степени дифференцировки опухоли показатель
Глисона определяется ее удвоением.
Сумма баллов от 2 до 4 соответствует высокодифференцированным опухолям, от 5 до 6 баллов – умеренно дифференцированным, и от 7 до 10 баллов – низкодифференцированным.
Полученное число баллов по шкале Глисона служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить высокую вероятность прогрессирования заболевания, развития отдаленных метастазов и ухудшение показателей выживаемости больных РПЖ, что и было подтверждено в многочисленных исследованиях [25–29].
С увеличением показателя Глисона отмечается рост частоты экстракапсулярного распространения, инвазии в
семенные пузырьки, поражения лимфатических узлов.
Также сумма по шкале Глисона коррелирует с объемом
опухоли и наличием опухолевых клеток по краю резекции
[26–30].
Показатель Глисона является строгим предиктором наличия опухоли по краю резекции. При показателе Глисона
8–10 в биопсийном материале у 61% выявляется экстракапсулярное распространение после радикальной простатэктомии. Мужчины с индексом Глисона более 6 имеют в 60%
случаев больший риск экстракапсулярного распространения по сравнению с индексом Глисона 6 и менее [31].
Предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных
после радикальной простатэктомии, и его роль в прогнозе
безрецидивной выживаемости. В своем докладе D.Gleason
еще в 1992 г. сообщил, что более чем в половине случаев в
препаратах предстательной железы встречается более
двух градаций степени дифференцировки железистых
структур опухоли. Тем не менее только спустя несколько
лет о потенциальном неблагоприятном влиянии третичного показателя на результаты лечения сообщил в своих
работах С.Pan и соавт. Было показано, что больные с индексом Глисона 5–6 и наименее дифференцированным
третичным компонентом имели существенно более высокие показатели развития биохимического рецидива в
сравнении с пациентами, у которых сумма баллов по Глисону также составляла 5–6, однако третичный компонент
отсутствовал [32].
В 2005 г. Международным обществом урологической патологии рассмотрены и внесены изменения в систему
оценки степени дифференцировки опухоли по Глисону
[33]. Введены поправки, касающиеся различных вариантов
градаций Глисона, определения первичного и вторичного
компонента Глисона. Кроме этого, затронут вопрос о присутствии и роли третичного показателя Глисона.
В образцах предстательной железы после радикальной
простатэктомии опухолевый узел может содержать более
двух показателей Глисона. Показатель, являющийся третьим по распространенности (т.е. занимающий третью по
величине область в опухолевом узле), упоминается как
третичный показатель [32]. В том случае, если в образце
опухоли третичный показатель выше первичного или вторичного (обычно градация 5 или 4), его необходимо указать [33].
В литературе появляется все больше данных о том, что
небольшой объем третичного показателя 5 (и в меньшей
степени третичного показателя 4) связан с агрессивными
патологическими характеристиками и более высоким
риском биохимического рецидива [34–40]. В более ранних исследованиях было подтверждено, что около 16%
всех опухолей предстательной железы состоят из трех и
более различных градаций [41].
Показатели 5-летней выживаемости без рецидива для
пациентов с третичным компонентом Глисона колебались
от 19 до 63% (в среднем 40%) по сравнению с 59–95%
(в среднем 74%) для больных без третичного показателя
Глисона [42].
В дальнейшем при исследовании этой проблемы была
подтверждена взаимосвязь третичного показателя Глисона со степенью распространенности патологического
процесса и частотой возникновения рецидива после радикальной простатэктомии. E.Hattab и соавт. наблюдали
228 пациентов с индексом Глисона 7 (3+4 или 4+3) и третичным компонентом Глисона 5, занимающим менее 5%
всего объема опухоли. Авторами было установлено, что
присутствие третичного показателя Глисона коррелировало с коротким временем до возникновения биохимического рецидива [37].
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 29
A.Abhijt и соавт. сравнивали время до прогрессирования
у пациентов с индексом Глисона 7 и третичным показателем 5 со случаями, когда наличие третичного показателя
не было выявлено. Среднее время до биохимического рецидива составило 5,0 и 6,7 лет соответственно [43].
Изучив 331 образец после радикальной простатэктомии, P.Turker и соавт. показали, что третичный показатель
Глисона часто встречался в опухоли с высоким индексом
Глисона (в 21% случаев при индексе Глисона менее 7, в
23% – 3+4 и в 58% – 4+3). С точки зрения прогностических неблагоприятных патологических факторов в отношении выживаемости без биохимического рецидива,
опухоль с индексом Глисона менее 7 и третичным показателем Глисона вела себя значительно агрессивнее, чем
опухоль с индексом Глисона менее 7, но без третичного
показателя, со свойствами, подобными опухоли с индексом Глисона 3+4. Опухоли с индексом Глисона 3+4 и 4+3
без третичного показателя характеризовались сходными
статистическими параметрами и имели более благоприятное течение, чем опухоли с соответствующими характеристиками и наличием третичного показателя. Кроме
того, опухоли с индексом Глисона 7 и третичным показателем обладали чертами, подобными опухолям с индексом Глисона 8–10. В ходе последующего наблюдения у
73 (22%) пациентов развился биохимический рецидив.
В результате проведенного регрессионного анализа третичный показатель Глисона являлся независимым предиктором выживаемости без биохимического рецидива.
Согласно проведенному исследованию наблюдались
3 разных прогностических группы: благоприятного прогноза – при индексе Глисона менее 7, менее благоприятного – индекс Глисона менее 7 с третичным показателем Глисона, индекс Глисона 3+4 и 4+3, и неблагоприятного прогноза – индекс Глисона (3+4) + третичный показатель, индекс Глисона (4+3) + третичный показатель,
индекс Глисона более 7 [44].
Третичная градация Глисона 5 присутствовала в 24,2%
(89 образцов) из 368 опухолевых образцов с индексом
Глисона менее 9, в 12,2% – с индексом Глисона 3+4 и в
45,9% – с индексом Глисона 4+3 соответственно. Показатели 5- и 10-летней выживаемости без биохимического рецидива в группе с индексом Глисона 7 и третичным компонентом 5 были 78,4 и 75,0%, в случае присутствия третичного компонента 5 – 75,4 и 75,4% соответственно. У пациентов с суммой баллов по шкале Глисона 8 без третичного показателя 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива составила 65,1% по сравнению с 44% – при
наличии третичного показателя. Однако различия были
статистически незначимыми. Процент занимаемого третичным показателем объема опухоли колебался у большинства пациентов в пределах 5–25%. Размер опухоли,
уровень ПСА были значительно выше в группе пациентов
с третичным показателем Глисона 5. Как ожидалось, сумма
баллов по шкале Глисона, наличие опухоли по краю резекции и частота выявления метастазов в лимфатические узлы (рN1) были выше в случае присутствия третичного
компонента 5. Тем не менее третичная градация Глисона 5
являлась косвенным, но не независимым фактором прогноза в группах пациентов с pT2 и pT3N0-стадией заболевания [45].
H.Isbarn и соавт. в результате изучения образцов предстательной железы 800 пациентов, которым была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия, установили, что у 180 (22,5%) больных присутствует третичный показатель Глисона. В случае, когда последний занимал более или равное 5% всего объема опухоли, выявлялась значительная корреляция с такими параметрами,
как экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия семенных пузырьков, наличие опухолевых клеток по
краю резекции, выявление метастазов в лимфатических
узлах [46].
В исследовании I. van Oort у 106 из 223 (48%) пациентов
выявлен третичный показатель Глисона, который занимал
около 7% объема опухоли. Для пациентов с третичным показателем 5-летний риск биохимического рецидива составлял 37,3% по сравнению с 12,6% в случае отсутствия
данного показателя [47].
30 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Таким образом, понятие третичного компонента Глисона остается важной проблемой в области онкологии, урологии и патоморфологии. На основании существующих
данных можно говорить о необходимости дальнейшего
изучения прогностической значимости третичного показателя Глисона в отношении степени распространенности патологического процесса и времени до возникновения биохимического рецидива.
Литература
1. Воробьев А.В. Рак предстательной железы: эволюция взглядов.
Вопр. онкологии. 2009; 55 (2): 241–9.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн. РОНЦ им.
Н.Н.Блохина РАМН. 2011; 22 (3).
3. Han M, Partin AW, Chan DY et al. An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004; 171: 23–6.
4. Ahyai SA, Zacharias M, Isbarn H et al. Prognostic significance of a positive surgical margin in pathologically organ-confined prostate cancer.
BJU International 2010; 106 (4): 478–83.
5. Graefen M, Walz J, Huland H. Open retropubic nerve-sparing radical
prostatectomy. Eur Urol 2006; 49: 38–48.
6. Zincke H, Oesterling JE, Blute ML et al. Long-term (15 years) results after
radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower)
prostate cancer. J Urol 1994; 152 (5 Pt. 2): 1850–7.
7. Liu L, Coker AL, Du XL et al. Long-term survival after radical prostatectomy compared to other treatments in older men with local/regional
prostate cancer. J Surgical Oncol 2008; 97: 583–91.
8. Krongrad A, Lai H, Lai S. Survival after radical prostatectomy. JAMA
1997; 278 (1): 44–6.
9. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS et al. Stage T1-2 prostate cancer a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after
radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1043–52.
10. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;
152: 1837–42.
11. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years.
J Urol 1994; 152 (5): 1831–6.
12. Frazier HA, Robertson JE, Humphrey PA et al. Is prostate specific antigen of clinical importance in evaluating outcome after radical prostatectomy. J Urol 1993; 149 (3): 516–8.
13. Hull GW, Rabbani F, Abbas F et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002; 167 (2 Pt. 1):
528–34.
14. Grossfeld GD, Chang JJ, Broering JM et al. Does the completeness of
prostate sampling predict outcome for patients undergoing radical
prostatectomy: data from the CAPSURE database. Urology 2000; 56 (3):
430–5.
15. Han M, Partin AW, Zahurak M et al. Biochemical (prostate specific
antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003; 169 (2): 517–23.
16. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ et al. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer:
continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000; 164 (2):
101–5.
17. Roehl KA, Han M, Ramos CG et al. Cancer progression and survival
rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478
consecutive patients: long-term results. J Urol 2004; 172 (3): 910–14.
18. Porter CR, Gallina A, Kodama K et al. Prostate cancer-specific survival
in men treated with hormonal therapy after failure of radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52 (2): 446–52.
19. Boorjian SA, Karnes RJ, Crispen PL et al. The impact of PSMs on mortality following radical prostatectomy during the prostate specific antigen
era. J Urol 2010; 183: 1003–9.
20. Bianco FJ, Vickers AJ, Cronin AM et al. Variations among experienced
surgeons in cancer control after open radical prostatectomy. J Urol 2010;
183: 977–82.
21. Uhlman MA, Sun L, Stackhouse DA et al. Tumor volume, tumor percentage involvement, or prostate volume: which is predictive of prostate-specific antigen recurrence? Urology 2010; 75: 460–6.
22. Pfitzenmaier J, Pahernik S, Tremmel T et al. Positive surgical margins
after radical prostatectomy: do they have an impact on biochemical or
clinical progression? BJU Int 2008; 102: 1413–8.
23. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA et al. Death in patients with
recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: prostate-specific
antigen doubling time subgroups and their associated contributions to
all-cause mortality. J Clin Oncol 2007; 25: 1765–71.
24. Humphrey P. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of
the prostate. Modern Pathol 2004; 17: 292–306.
25. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;
152: 1837–42.
26. Lerner SE, Blute ML, Bergstralh EJ et al. Analysis of risk factors for progression in patients with pathologically confined prostate cancers after
radical retropubic prostatectomy. J Urol 1996; 156: 137–43.
27. Epstein JI, Partin AW, Sauvageot J et al. Prediction of progression following radical prostatectomy. A multivariate analysis of 721 men with
long-term follow-up. Am J Surg Pathol 1996; 20: 286–92.
28. Green GA, Hanlon AL, Al-Saleem T et al. A Gleason score of 7 predicts a
worse outcome for prostate carcinoma patients treated with radiotherapy. Cancer 1998; 83: 971–6.
29. Zagars GK, Ayala AG, Von Eschenbach AC et al. The prognostic importance of Gleason grade in prostatic adenocarcinoma: a long-term followup study of 648 patients treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1995; 31: 237–45.
30. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;
152: 1837–42.
31. Gilliland FD, Hoffman RM, Hamilton A et al. Predicting extra capsular
extension of prostate cancer in men treated with radical prostatectomy:
results from the population based prostate cancer outcomes study. J Urol
1999; 162 (4): 1341–5.
32. Pan CC, Potter SR, Partin AW et al. The prognostic significance of tertiary
Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading system. Am J Surg Pathol 2000; 24: 563–9.
33. Epstein JI, Allsbrook WC, Amin MB et al. ISUP Grading Committee. The
2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus
Conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol
2005; 29: 1228–42.
34. Egevad L, Granfors T, Karlberg L et al. Percent Gleason grade 4/5 as
prognostic factor in prostate cancer diagnosed at transurethral resection.
J Urol 2002; 168: 509–13.
35. Rasiah KK, Stricker PD, Haynes AM et al. Prognostic significance of
Gleason pattern in patients with Gleason score 7 prostate carcinoma.
Cancer 2003; 98: 2560–5.
36. Mosse CA, Magi-Galluzzi C, Tsuzuki T. The prognostic significance of
tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg
Pathol 2004; 28: 394–8.
37. Hattab EM, Koch MO, Eble JN et al. Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7
prostatic adenocarcinoma. J Urol 2006; 175: 1695–9.
38. Harnden P, Shelley MD, Coles B et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary
components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;
8: 411–9.
39. Sim HG, Telesca D, Culp SH et al. Tertiary Gleason pattern 5 in Gleason
7 prostate cancer predicts pathological stage and biochemical recurrence. J Urol 2008; 179: 1775–9.
40. Whittemore DE, Hick EJ, Carter MR et al. Significance of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 radical prostatectomy specimens. J Urol
2008; 179: 516–22.
41. Ruijter ET, Van De Kaa CA, Schalken JA et al. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications.
J Pathol 1996; 180: 295–9.
42. Harnden P, Shelley MD, Coles B et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary
components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;
8 (5): 411–9.
43. Patel AA, Chen MH, Renshaw AA et al. PSA failure following definitive
treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary
grade 5. JAMA 2007; 298 (13): 1533–8.
44. Turker P, Bas E, Bozkurt S et al. Presence of high grade tertiary Gleason
pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with
biochemical recurrence-free survival. Urol Oncol 2011.
45. Hashine K, Yuasa A, Shinomori K et al. Tertiary Gleason pattern 5 and
oncological outcomes after radical prostatectomy. Jpn J Clin Oncol 2011;
41 (4): 571–6.
46. Isbarn H, Ahyai SA, Chun FK et al. Prevalence of a tertiary Gleason
grade and its impact on adverse histopathologic parameters in a contemporary radical prostatectomy series. Eur Urol 2009; 55 (2): 394–
401.
47. Oort IM, Schout BM, Kiemeney LA et al. Does the tertiary Gleason pattern influence the PSA progression-free interval after retropubic radical
prostatectomy for organ-confined prostate cancer? Eur Urology 2005; 48
(4): 572–6.
Антиангиогенная терапия в лечении
глиобластомы: обзор и собственные
клинические данные
Г.Л.Кобяков1, О.В.Абсалямова1, С.В.Ураков1, А.В.Смолин2, С.В.Стражев3
НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН, Москва
2
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко, Москва
3
Онкологический диспансер №3 Минздрава РФ, Москва
1
Резюме
Представлен обзор литературы по клиническим исследованиям II и III фазы антиангиогенной терапии глиобластом головного мозга.
Приведены данные по таргетным препаратам, которые изучаются в клинических исследованиях в отношении эффективности рецидива глиобластомы, в комбинации с химиопрепаратами и в монотерапии, а также в 1-й линии терапии. Показаны высокие значения общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ), а также объективного ответа на лечение у больных с рецидивом глиобластомы при использовании режимов на основе бевацизумаба. Приведены данные собственного клинического опыта по применению режимов на основе бевацизумаба у больных с рецидивом глиобластомы, согласующиеся с данными литературы по показателям выживаемости и ответа на лечение.
Ключевые слова: мультиформная глиобластома, опухоль мозга, химиолучевая терапия, таргетная терапия, антиангиогенная терапия, бевацизумаб.
Antiangiogenic therapy in glioblastoma treatment: review and personal experience
G.L.Kobyakov, O.V.Absalyamova, S.V.Urakov, A.V.Smolin, S.V.Strazhev
Summary
The article presents review of clinical trials of the treatment of glioblastoma multiforme using target antiangiogenic therapy. Most of the papers on clinical neurooncology concerning the treatment of malignant gliomas are focused on current or completed studies using targeted drugs – bevacizumab, sunitinib, cediranib, silenzitid, nimotuzumab. Survival and objective response data of bevacizumab based therapy of recurrent glioblastoma seems are better than in historically used chemotherapy regimens. This data were confirmed by author’s personal experience in bevacizumab based
therapy of recurrent glioblastoma.
Key words: malignant brain gliomas, glioblastoma, target therapy, antiangiogenic therapy chemotherapy, chemoradiotherapy, bevacizumab.
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 31
Сведения об авторах
Кобяков Григорий Львович – д-р мед. наук, руководитель группы химиотерапии опухолей центральной нервной системы НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН
Абсалямова Оксана Владиславовна – канд. мед. наук, науч. сотр. НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН
Ураков Сергей Валерьевич – канд. мед. наук, зав. научно-консультативным отд-нием НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН
Смолин Алексей Владимирович – канд. мед. наук, врач-радиолог ГКВГ им. Н.Н.Бурденко
Стражев Сергей Васильевич – канд. мед. наук, глав. врач Онкологического диспансера №3 Минздрава РФ
Введение
Глиобластома (ГБМ) – первичная злокачественная глиома grade IV (степень злокачественности по морфологическим признакам первичных опухолей центральной нервной системы по классификации Всемирной организации
здравоохранения – ВОЗ) – составляет около половины
всех глиом и примерно 25–30% всех первичных опухолей
головного мозга у взрослых [1, 4–6]. До конца прошлого
столетия стандартом в лечении этой опухоли было хирургическое удаление с последующей лучевой терапией, что
позволяло достичь медианы выживаемости в 11–12 мес.
Со времени публикации в 2005 г. Stupp и соавт. результатов
крупного международного рандомизированного исследования III фазы по сравнению эффективности химиолучевой терапии с темозоломидом и только лучевой терапии у
больных с ГБМ режим химиолучевой терапии с темозоломидом стал стандартом 1-й линии терапии этой опухоли
[7, 8]. Медиана выживаемости, по данным исследования,
составила 14,5 мес и оказалась достоверно выше, чем в
группе, получавшей только лучевую терапию. Однако данный режим не решает всех проблем лечения этой злокачественной опухоли: 5-летняя выживаемость больных с ГБМ
составляет только около 10%, и к настоящему времени нет
стандартов лечения рецидива опухоли [1, 7, 9, 10–12]. Существенное внимание в последние годы уделяется поиску
новых подходов к противоопухолевой терапии ГБМ, в
частности таргетной антиангиогенной терапии. Наша
статья включает обзор публикаций, посвященных антиангиогенной терапии ГБМ. Кроме того, мы представим
собственные данные по применению бевацизумаба у
больных с рецидивом ГБМ.
Обоснование использования антиангиогенной
терапии в лечении ГБМ
ГБМ характеризуется высокой степенью микрососудистой пролиферации, причем степень пролиферации сосудов коррелирует с риском рецидива и плохой выживаемостью. Фактор роста эндотелия сосудов А – VEGF-A (чаще обозначается как просто VEGF) – один из наиболее
изученных и важных факторов, влияющих на проницаемость сосудов, с доказанной ролью в опухолевом ангиогенезе. Показано, что у больных с ГБМ в плазме и в кистозной опухолевой жидкости выявляется высокий уровень
VEGF [13–15]. Кроме того, у больных с рецидивом ГБМ
уровень VEGF в кистозной жидкости достоверно и существенно выше, чем у больных с опухолевой ремиссией
[16–18]. Выявлена корреляция между гиперэкспрессией
VEGF в этой опухоли и плохим прогнозом [19]. Доклинические исследования показали, что блокировка VEGF изменяет васкуляризацию опухоли. Одним из наиболее изученных препаратов-ингибиторов VEGF является бевацизумаб – гуманизированные моноклональные антитела,
таргетные к этой мишени. На модели ГБМ in vitro и in vivo
было показано, что бевацизумаб угнетает проангиогенный эффект стволовых опухолевых клеток ГБМ и замедляет рост этих клеток [20]. Показано также влияние некоторых других проангиогенных факторов на пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, таких как ангиопоэтины, нейропилин-1, δ-лиганды [21]. Помимо бевацизумаба, исследуются также и другие таргетные препараты,
направленные на иные звенья ангиогенеза ГБМ: Цедираниб (ингибитор тирозинкиназы), силенжитид (блокатор
α-интегринов, играющих важную роль в опухолевом ангиогенезе), Нимотузумаб (моноклональные антитела к
эпидермальному фактору роста – EGFR) [1, 16].
Все эти доклинические данные по эффективности таргетных препаратов стали основой для клинических исследований их противоопухолевой эффективности. Посколь-
32 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
ку бевацизумаб ранее изучался в отношении других опухолей – рака кишечника, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, его клинические исследования у
больных с рецидивом ГБМ начались со II фазы.
Данные клинических исследований
антиангиогенной терапии рецидива ГБМ
В первых исследованиях эффективности таргетной терапии рецидива ГБМ бевацизумаб комбинировали с иринотеканом по аналогии с лечением метастатического колоректального рака [22]. Кроме того, за комбинацию с химиотерапией (ХТ) свидетельствовали доклинические исследования, в которых показано улучшение доставки в
опухоль противоопухолевых лекарственных средств при
использовании бевацизумаба. К тому же, как мы уже говорили, таргетные препараты способны ингибировать активность низкодифференцированных стволовых опухолевых клеток, устойчивых к ХТ, усиливая таким образом
действие последней.
В первом проспективном исследовании II фазы пациенты с рецидивом ГБМ получали один из двух режимов комбинации бевацизумаба и иринотекана: бевацизумаб
10 мг/кг каждые 2 нед (23 больных) или 15 мг/кг каждые
3 нед (12 больных) и иринотекан в обоих режимах в 1, 8,
22, 29-й дни цикла в дозах 340–350 мг/м2 у больных, получающих энзиминдуцирующие противосудорожные препараты (EIAED), и в дозе 125 мг/м2 у больных, получающих
не индуцирующие печеночные ферменты противосудорожные препараты. Шестимесячная выживаемость без
прогрессирования составила среди всех 35 пациентов
46%, а 6-месячная ОВ – 77%, с медианой выживаемости 42
нед [23]. Объективный ответ на лечение также оказался
очень высоким – 57%. Позже были опубликованы данные
4-летней выживаемости этой группы больных, и она составила 11%. Токсичность такого режима лечения была достаточно высокой, но сочтена приемлемой с учетом общего плохого прогноза данной категории больных: 11 (31%)
больных прекратили лечение из-за побочных эффектов,
как то: тромбоэмболические осложнения (4 больных),
протеинурии (2 больных), нарастания общей слабости
(4 больных), наконец, у 1 больного развилось кровоизлияние в головной мозг.
Несколько позже Friedman и соавт. в 2009 г. и Cloughesy и
соавт. в 2010 г. опубликовали данные рандомизированного несравнительного исследования II фазы по использованию бевацизумаба в монотерапии или в комбинации с
иринотеканом у больных с рецидивом ГБМ (BRAIN). 167
больных были рандомизированы на группы: получавшую
только бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед (85 больных) или в комбинации с иринотеканом (82 пациента)
[24, 32]. В группе больных, получавших комбинацию бевацизумаба и иринотекана, медиана времени до прогрессирования составила 5,6 мес, при медиане ОВ – 8,9 мес и частоте объективного ответа на лечение 37,8%. 12-, 18-, 24месячная выживаемость составила 38, 18, 17% соответственно. Из побочных эффектов при использовании комбинации «бевацизумаб + иринотекан» авторы отмечают
судорожный синдром у 13,9% больных, нейтропению у
8,9%, общую слабость у 8,9%. Так, лечение было прекращено из-за побочных явлений у 14 (17,7%) больных. Один
больной, получавший бевацизумаб и иринотекан, погиб
вследствие нейтропении. У больных, получавших бевацизумаб в монотерапии, медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес, медиана ОВ – 9,3 мес, частота
объективных ответов на лечение – 28,2%. 12-, 18-, 24-месячная выживаемость составила 38, 24, 16% соответственно. Токсичность 3-й степени и более включала в себя 10,7%
артериальной гипертензии, 3,6% венозной тромбоэмбо-
лии, незаживление ран – 2,4%, перфорации желудочно-кишечного тракта – в 2,5% случаев и синдром задней лейкоэнцефалопатии – в 1,3% случаев. У 3 (3,6%) пациентов,
получавших монотерапию бевацизумабом, выявлено
внутримозговое кровоизлияние, во всех случаях нетяжелое. Хотя сравнение 2 лечебных групп не входило в задачи
исследования BRAIN и не вытекает из дизайна этого исследования, следует отметить более низкий уровень токсичности у больных, получавших монотерапию бевацизумабом, в сравнении с комбинацией с иринотеканом (51,2%
против 70,9%). По данным исследований с монотерапией
бевацизумабом BRAIN (Cloughesy) и Kreisl, процент больных, которым было прекращено лечение из-за токсичности, составил 4,8 и 12,5% соответственно [32, 45]. А по данным исследований BRAIN (Friedman и Cloughesy) и Vredenburgh, изучавших комбинацию бевацизумаба с иринотеканом, лечение из-за токсичности было прекращено в 17,5 и
31% соответственно. Вероятнее всего, это объясняется
значительным снижением риска инфекционных осложнений при отказе от использования химиопрепаратов [24,
26, 32, 39–41].
Еще в нескольких исследованиях II фазы применения
бевацизумаба в сочетании с ХТ при рецидиве ГБМ 6-месячная выживаемость без прогрессирования варьирует
от 6,7 до 64% [25–27]. Побочные эффекты как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях соответствуют описанным выше. Так, тромбоэмболия, по данным еще 2 проспективных исследований, составляет от
11,4 до 12,7%. Прямая взаимосвязь тромбоэмболии с бевацизумабом представляется недоказанной, поскольку
известно, что у больных с рецидивом ГБМ достаточно высок риск тромбоэмболии независимо от проводимого
лечения: в одном из анализов 9489 больных со злокачественными глиомами выявлено 715 (7,5%) случаев тромбоэмболии в течение 2 лет, причем диагноз ГБМ в этой
серии наблюдений достоверно являлся фактором риска
ТЭЛА [33].
В исследовании Gutin и соавт. сообщаются результаты
лечения 25 больных с рецидивом злокачественных глиом
(20 – с ГБМ и 5 – с анапластической астроцитомой), которым проводилось введение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг
каждые 2 нед (до прогрессирования болезни) на фоне повторного курса стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования (5 фракций по 6 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр) [28]. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования составила 65%, а ее медиана – 7,3 мес. Медиана ОВ составила 12,5 мес с годичной
выживаемостью 54%. Объективный ответ на лечение зафиксирован в 50% случаев. Интересно, что одна из идей
использования бевацизумаба в комбинации с гипофракционированием была связана с данными о радиопротективных свойствах бевацизумаба [29–31]. И действительно,
в этой группе повторно облученных пациентов не было
случаев лучевого некроза. В целом авторы заключают, что
достигнутые высокие результаты этого пилотного исследования могут быть основой для организации более крупного исследования у больных с рецидивом ГБМ, а также
исследования эффективности подобного режима у больных с впервые выявленной ГБМ [28].
Исследуются также безопасность и эффективность у
больных с рецидивом ГБМ других ангиогенных препаратов в комбинации с химиопрепаратами, прежде всего талидомида и ваталаниба. В исследованиях с талидомидом
6-месячная выживаемость до прогрессирования составляет от 23 до 27%, с объективным ответом на лечение от
6 до 24% [34–37]. В исследовании I–II фазы ваталаниба в
комбинации с темозоломидом (27 пациентов) или ломустином (23 пациента) у больных с рецидивом ГБМ, получавших ваталаниб и темозоломид, медиана времени до
прогрессирования составила 16,1 нед, с объективным ответом на лечение 9%. Но в последнее время исследования с
ваталанибом при рецидиве ГБМ прерваны из-за относительно невысокой эффективности в сочетании с относительно высокой токсичностью.
Поскольку ХТ увеличивает токсичность таргетных режимов, а с другой стороны, при некоторых опухолях монотерапия таргетными препаратами показала свою эф-
фективность (рак почки, рак яичника) [38, 44], стали исследовать режимы монотерапии таргетными препаратами
больных с рецидивом ГБМ. Решение Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and
Drug Administration – FDA) о разрешении режима монотерапии бевацизумабом в лечении рецидива ГБМ основано
на результатах 2 исследований II фазы – представленного
нами выше рандомизированного исследования BRAIN
(Friedman и Cloughesy и соавт.) и исследования Kreisl и соавт. В исследовании Kreisl и соавт. 48 больных с интенсивно предлеченной ГБМ (минимум 2 предшествовавших режима ХТ) получали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые
2 нед до прогрессирования, после чего к бевацизумабу добавляли иринотекан (340–350 мг/м2 или 125 мг/м2 в зависимости от используемых противосудорожных препаратов). В течение фазы монотерапии медиана времени до
прогрессирования составила 16 нед, 6-месячная выживаемость до прогрессирования составила 29%, а частота объективных ответов – 35%. Медиана ОВ составила 31 нед, а
6-месячная ОВ – 57%. Переносимость монотерапии бевацизумабом была хорошей: тромбоэмболические осложнения 3–4-й степени отмечены в 12,5% случаев, тромбоцитопения 2–3-й степени – в 6, не было данных об интракраниальном кровотечении, у 1 пациента развилась перфорация кишечника [39–41, 45].
Еще ряд антиангиогенных препаратов изучается на
предмет противоопухолевой активности у больных с рецидивом ГБМ – талидомид, силенжитид, афлиберцепт,
XL184, цедираниб, сунитиниб, CT-322. В исследовании
II фазы ингибитора интегрина силенжитида в дозовых режимах 500 мг или 2000 мг 2 раза в неделю медиана ОВ составила 6,5 и 9,9 мес соответственно. Выживаемость 12-,
24-, 36-месячная составила 22, 12, 5% и 37, 23, 15% соответственно, т.е. выше при использовании более высокой дозы.
Режим оказался удовлетворительно переносимым: из 15
пациентов, получавших силенжитид более 6 мес, у 3 развилась общая слабость, у 2 – тяжелый судорожный синдром [46, 47].
Афлиберцепт – это рекомбинантный грибковый протеин, подавляющий VEGF и плацентарный фактор роста, для
которого показано подавление роста ГБМ на моделях животных. В продолжающемся исследовании II фазы пациенты с резистентными к темозоломиду ГБМ или анапластической астроцитомой получали афлиберцепт в дозе
4 мг/кг 2 раза в неделю [48]. Предварительные результаты
указывают на частоту объективных ответов в 30%. Отмечена также достаточно высокая частота прерывания лечения
из-за токсичности – 25% больных (среди включенных в
исследование 48 человек).
Опубликован предварительный анализ исследования
активности у больных с рецидивом ГБМ перорального
препарата XL184 – ингибитора тирозинкиназы [49].
У больных с рецидивом ГБМ, получавших ранее антиангиогенную терапию, объективный ответ достигнут в
8% (1/12) случаев, у не получавших – в 21% (7/34). Медиана времени до прогрессирования составила 16 нед
(у больных, не получавших ранее антиангиогенную терапию). У 46 из 76 включенных в исследование пациентов
снижена или отменена доза кортикостероидов на фоне
лечения. Из выраженных побочных эффектов авторы отмечают общую слабость (20%), повышение трансаминаз
(12%), тромбоэмболические осложнения (10%).
Клинические исследования
применения антиангиогенных препаратов
в 1-й линии терапии ГБМ
В настоящее время заканчивается анализ результатов
крупного международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы по эффективности бевацизумаба в добавление к химиолучевой терапии с темозоломидом у больных с первично выявленной ГБМ AVAglio. Это крупное исследование было организовано с учетом результатов доклинических исследований по противоопухолевой активности на моделях
ГБМ комбинации бевацизумаба с лучевой терапией и с
химиолучевой терапией с темозоломидом, а также исследований II фазы по применению аналогичных режи-
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 33
мов у больных с первично выявленной ГБМ [50]. В 2012 г.
ожидается представление данных предварительного
анализа исследования AVAglio.
Lai и соавт. сообщают о результатах несравнительного
пилотного исследования II фазы по применению у больных с впервые выявленной ГБМ режима химиолучевой терапии с темозоломидом с параллельным введением бевацизумаба в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед, с последующим введением 1 раз в 2 нед такой же дозы бевацизумаба на фоне
продолжающейся терапии темозоломидом (5/23) до прогрессирования или в течение 2 лет [51, 52, 65]. Медиана ОВ
оценена у 24 из 70 включенных в исследование пациентов
и составила 19,6 мес, при этом 12-месячная ОВ составила
92,5%, а 18-месячная – 61,1%. Время до прогрессирования
оценено у 42 из 70 включенных больных: медиана составила 13,6 мес, а 12-месячная выживаемость без прогрессирования – 58,4%. Профиль безопасности режима изучен
на 70 пациентах. Токсичность 3-й степени или более зарегистрирована по следующим событиям: артериальная гипертензия – у 8 больных, венозная тромбоэмболия –
у 13, ишемический инсульт – у 3, судорожный синдром –
у 5, общая слабость – у 14, протеинурия – у 8, инфекционные осложнения (в области краниотомии) – у 4, желудочно-кишечные кровотечения или перфорация – у 4, гипонатриемия – у 8. Кроме того, относительно высокой оказалась гематологическая токсичность: во время самой химиолучевой терапии нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения составили 7, 43 и 6% соответственно, а эти же
показатели в течение последующих курсов комбинации
ХТ темозоломидом и бевацизумаба – 20, 58, 18% соответственно.
В другом подобном исследовании Narayana и соавт. добавления бевацизумаба в режим химиолучевой терапии с
последующей поддерживающей терапией темозоломидом
(до 12 циклов лечения) было включено 12 пациентов с
ГБМ grade IV ВОЗ и 3 пациента с анапластической астроцитомой grade III ВОЗ. 12-месячная выживаемость без
прогрессирования составила 59,3%, 12-месячная ОВ –
86,7% [50].
В исследовании II фазы Gruber и соавт. пациенты с
впервые выявленной ГБМ рандомизировались на 2 группы: 1-я получала химиолучевую терапию с темозоломидом, а 2-я в добавление к этому режиму – бевацизумаб в
дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед, как в период химиолучевой терапии, так и на фоне поддерживающих курсов темозоломида. Показатели выживаемости составили в группах с
бевацизумабом и без бевацизумаба соответственно: медиана времени до прогрессирования – 17 и 7 мес, 6-месячная БРВ – 77,5 и 51,6%, медиана ОВ – не достигнута и
17 мес, 1-годичная выживаемость – 83 и 72%, 2-летняя
ОВ – 57 и 6,5% [53].
В исследовании II фазы Desjardins и соавт. больные с
впервые выявленной ГБМ во время химиолучевой терапии
с темозоломидом получали бевацизумаб каждые 2 нед, а во
время поддерживающих курсов темозоломида, помимо бевацизумаба, иринотекан. Включено 75 больных, медиана
времени до прогрессирования составила 14,5 мес, медиана
выживаемости – 21,2 мес, 1-годичная выживаемость – 79%,
2-летняя – 45% [27, 54–58].
В одном исследовании I–II фазы силенжитид в дозе 500
мг 2 раза в неделю был добавлен к стандартному режиму
химиолучевой терапии с темозоломидом. Включено 52
больных. 6- и 12-месячная выживаемость без прогрессирования составила 69 и 33% соответственно, с медианой
8,0 мес [60]. 12- и 24-месячная ОВ составила 68 и 35% соответственно, с медианой 16,1 мес. Авторы сообщают также,
что у больных с метилированным промоутером гена
0(6)метилгуанинтрансферазы (МГМТ) медианы выживаемости без прогрессирования и ОВ (13,4 и 23,3 мес соответственно) оказались выше, чем у больных с неметилированным геном МГМТ (3,4 и 13,1 мес соответственно).
У 7 (14%) пациентов лечение было прекращено из-за побочных явлений, вероятно, связанных с режимом лечения.
В целом режим оценен как хорошо переносимый.
Собственный опыт использования бевацизумаба
в лечении больных с рецидивом ГБМ
С момента регистрации показаний для использования
бевацизумаба Минздравсоцразвития РФ в ноябре 2009 г.*
мы решили оценить его эффективность у больных с рецидивом ГБМ на базе НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН в сотрудничестве с московскими онкологическими диспансерами. Мы применяли бевацизумаб в
комбинации с иринотеканом или темозоломидом: у больных, получавших темозоломид в 1-й линии терапии, использовалась комбинация с иринотеканом, а у больных, у
которых не использовался темозоломид в 1-первой линии терапии, применялась комбинация бевацизумаба и
темозоломида.
В исследование включено 36 больных (24 – в группу А, в
которой пациенты получали лечение в комбинации «бевацизумаб + иринотекан», и 12 – в группу В, в которой больные получали лечение в комбинации «бевацизумаб + темозоломид») [1]. Возраст больных варьировал от 27 до 77
лет (медиана 47 лет) – в группе А, и от 27 до 66 лет (медиана 44 года) – в группе В. В группу с иринотеканом (А)
включено 18 пациентов женского и 6 мужского пола с медианой коэффициента Карновского 60 баллов (60–90), а в
группу с темозоломидом (В) – 5 женского и 7 мужского с
медианой коэффициента Карновского 70 баллов (60–90).
В 1-й линии терапии все больные группы А после операции получали лечение в режиме одновременной лучевой
терапии и ХТ темозоломидом с последующей ХТ темозоломидом. Пациентам группы В в 1-й линии лечения после
операции была проведена лучевая терапия, а также ХТ без
использования темозоломида.
Режимы ХТ были следующими:
В группе А:
• Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг – каждые 14 дней;
• Иринотекан 125 мг/м2 (пациенты с судорожным синдромом получали «неиндуцирующие печеночные
ферменты», противосудорожные препараты) – каждые 14 дней.
В группе В:
• Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг – каждые 14 дней;
• Темозоломид 150 мг/м2 в 1–5-й день, каждые 28 дней.
В группе А медиана времени до прогрессирования достигла 7,8 мес, медиана выживаемости – 9,3 мес. Ответ на
лечение составил: ПО – 5%, ЧО – 29%, СБ – 43%, ПЗ – 24%.
В группе В медиана времени до прогрессирования – 8,8
мес, медиана ОВ – 10,0 мес.
Ответ на лечение составил: ПО – 20%, ЧО – 50%, СБ – 20%,
ПБ – 10%. Пациентам, получавшим кортикостероиды на
момент включения в исследование, удалось или снизить их
дозы (у 10 пациентов группы А и у 4 группы В), или отменить (14 и 8 соответственно) без ущерба неврологическому
статусу и общему состоянию больных.
Токсичность режимов на основе бевацизумаба была
умеренной в 2 группах, но несколько выше в группе иринотекана: не отмечено случаев внутричерепного или кишечного кровотечения, у 1 больного развилась тромбоэмболия легочной артерии, потребовавшая госпитализации,
но не фатальная. Гранулоцитопения grade III–IV отмечена
в 12,5% случаев в группе А и в 10% – в группе В. У 3 пациентов группы иринотекана отмечены тошнота и рвота grade III. Многие пациенты отмечали нарастание общей слабости, но мы не использовали специальных опросников
качества жизни и не оценивали этот показатель по критериям токсичности.
Приведем клиническое наблюдение, иллюстрирующее
хороший ответ на лечение в режиме «бевацизумаб + иринотекан».
Пациент А. 47 лет, после операции (частичной резекции
ГБМ правой височной области) и курса химиолучевой терапии с темозоломидом. Через 6 мес от операции возникли клинические симптомы прогрессирования в виде выраженных головных болей с отеком дисков зрительных
нервов на глазном дне. На фоне режима «бевацизумаб +
иринотекан» уже через 3 мес получен полный ответ. Лече-
*Минздравсоцразвития РФ утвердил 09.11.2009 г. в качестве показаний у больных с рецидивом ГБМ применение бевацизумаба (Авастин) в дозе
10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в монотерапии или в комбинации с иринотеканом.
34 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Результаты лечения больных с рецидивом ГБМ с использованием режимов на основе бевацизумаба
Режим ХТ
n
ПО
ЧО
СБ
ПБ
МВП, мес
Бевацизумаб + иринотекан
24
1
7
9
7
7,8
МПЖ, мес
9,3
Бевацизумаб + темозоломид
12
2
6
2
2
8,8
10,0
Всего…
36
3
13
11
9
8,0
9,5
Примечание. ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, СБ – стабилизация болезни, ПБ – прогрессирование болезни, МВП – медиана времени
до прогрессирования, МПЖ – медиана продолжительности жизни.
Больной А.: а, б – прогрессирование ГБМ правой височной доли;
в, г, д – магнитно-резонансная томография того же больного через
3 мес после начала ХТ в режиме «бевацизумаб + иринотекан» –
полный ответ.
ние продолжалось в течение 10 мес, достигнут полный ответ на лечение, пациент был оставлен под наблюдение. Через 14 мес от начала указанных курсов терапии возникли
признаки рецидива опухоли, лечение было возобновлено,
достигнут неполный и менее продолжительный ответ на
терапию. Погиб больной через 18 мес от начала лечения
первой прогрессии ГБМ (см. рисунок).
Заключение
ГБМ – одна из наиболее агрессивных опухолей человека,
успехи в лечении которой до последнего времени
ограничивались возможностями хирургического удаления
и лучевой терапии. С появлением темозоломида и режима
химиолучевой терапии было достигнуто достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования и ОВ. В последние годы большое внимание в онкологии вообще, и в нейроонкологии в частности, уделяется изучению клинической
эффективности таргетных препаратов. Как показано в настоящем обзоре, появляется все больше публикаций, в которых в исследованиях преимущественно II фазы показаны
как достаточно существенный процент объективных ответов на лечение, так и относительно высокие показатели выживаемости у больных с рецидивом ГБМ с применением
таргетных антиангиогенных препаратов: бевацизумаба, силенжитида, афлиберсепта, XL184, цедираниба, сунитиниба,
талидомида. Данные по эффективности и безопасности
этих препаратов не одинаковы, но можно отметить тенденцию к тому, что для ряда из них показана клинически значимая противоопухолевая эффективность в такой тяжелой категории больных, как пациенты с рецидивом ГБМ.
Наиболее изученным к настоящему времени таргетным
препаратом, применяемым при ГБМ, является бевацизумаб (Авастин). Это единственный антиангиогенный препарат, зарегистрированный FDA для применения у больных с рецидивом ГБМ. Помимо США, показания для использования у больных с рецидивом ГБМ зарегистрированы также в Швейцарии и Российской Федерации. Высокие
показатели выживаемости без прогрессирования и ОВ получены у больных с ГБМ при добавлении бевацизумаба к
стандартному режиму химиолучевой терапии с темозоломидом в исследованиях II фазы у больных с впервые выявленной ГБМ, и мы с интересом ожидаем результатов
крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы AVAglio.
Наш опыт использования бевацизумаба у больных с ре-
36 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
цидивом ГБМ в комбинации с иринотеканом или темозоломидом подтверждает его высокую противоопухолевую
активность и влияние на показатели выживаемости данной тяжелой категории больных, показанные в исследованиях II фазы зарубежных коллег. Представляется важным
использовать все современные возможности в лечении
больных с впервые выявленной ГБМ и с рецидивом опухоли, поскольку это позволяет контролировать опухоль в
течение более существенного времени, чем ранее, когда в
наших руках фактически не было эффективных лекарственных противоопухолевых препаратов.
Режимы на основе бевацизумаба, в монотерапии или в
комбинации с иринотеканом, зарегистрированы в нашей
стране для применения у больных с ГБМ и могут быть рекомендованы по крайней мере в качестве 2-й линии терапии, так как ответ опухоли на лечение и показатели выживаемости до прогрессирования и ОВ при использовании
данного режима существенно выше, чем при попытках 2-й
линии противоопухолевой ХТ.
Список использованной литературы
1. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с
первичными злокачественными опухолями головного мозга. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
2. Смолин А.В., Кобяков Г.Л., Конев А.В. и др. Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Фарматека (Онкология). 2009; 18: 41–8.
3. Кобяков Г.Л., Смолин А.В. Новые стратегии в лечении злокачественных глиом: краткий обзор научных публикаций ежегодного
съезда общества нейроонкологии (SNO 2010) в Монреале. Фарматека (Онкология). 2011; 7: 41–9.
4. Maher EA, McKee AC. Neoplasms of the central nervous system. In Atlas
of diagnostic oncology. 3th ed. Ed.: A.Skarin, G.Canellos. London: Elsevier
Science 2003; 5–10.
5. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics 2010. CA Cancer J Clin
2010; 60 (5): 277–300.
6. Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS). 2010 CBTRUS
statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2004–2006. http://www.cbtrus.org/reports/reports.html
7. National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in
oncology-central nervous system cancers 2010; 1. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cns.pdf
8. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. European Organization for
Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
N Engl J Med 2005; 352 (10): 987–96.
9. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in
recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol
1999; 17 (8): 2572–8.
10. Prados MD, Lamborn K, Yung WK et al. North American Brain Tumor
Consortium: a phase 2 trial of irinotecan (CPT-11) in patients with recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium
study. Neuro Oncol 2006; 8 (2): 189–93.
11. Cloughesy TF, Filka E, Kuhn J et al. Two studies evaluating irinotecan
treatment for recurrent malignant glioma using an every-3-week regimen. Cancer 2003; 97 (9 Suppl.): 2381–6.
12. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs
procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse.
Br J Cancer 2000; 83 (5): 588–93.
13. Inai T, Mancuso M, Hashizume H et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement
membrane ghosts. Am J Pathol 2004; 165 (1): 35–52.
14. Huang J, Frischer JS, Serur A et al. Regression of established tumors and
metastases by potent vascular endothelial growth factor blockade. Proc
Natl Acad Sci USA 2003; 100 (13): 7785–90.
15. Chi A, Norden AD, Wen PY. Inhibition of angiogenesis and invasion in
malignant gliomas. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7 (11): 1537–60.
16. Norden AD, Drappatz J, Wen PY. Novel anti-angiogenic therapies for
malignant gliomas. Lancet Neurol 2008, 7 (12): 1152–60.
17. Salmaggi A, Eoli M, Frigerio S et al. Intracavitary VEGF, bFGF, IL-8, IL12 levels in primary and recurrent malignant glioma. J Neurooncol 2003;
62 (3): 297–303.
18. Takano S, Yoshii Y, Kondo S et al. Concentration of vascular endothelial
growth factor in the serum and tumor tissue of brain tumor patients. Cancer Res 1996; 56 (9): 2185–90.
19. Nam DH, Park K, Suh YL, Kim JH. Expression of VEGF and brain specific angiogenesis inhibitor-1 in glioblastoma: prognostic significance. Oncol Rep 2004; 11 (7): 863–9.
20. Dickson PV, Hamner JB, Sims TL et al. Bevacizumab induced transient
remodeling of the vasculature in neuroblastoma xenografts results in improved delivery and efficacy of systemically administered chemotherapy.
Clin Cancer Res 2007; 13 (13): 3942–50.
21. Bao S, Wu Q, Sathornsumetee S et al. Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor. Cancer
Res 2006; 66 (16): 7843–8.
22. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335–42.
23. Vance V. Bevacizumab and CPT-11 in the treatment of relapsed malignant glioma. Neuro Oncol 2005; 7 (3). Abstr. 369.
24. Friedman HS, Prados M, Wen PY et al. Bevacizumab alone and in
combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol
2009; 27 (28): 4733–40.
25. Desjardins A, Herndon JE, Dowell JM et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res
2007; 13 (4): 1253–9.
26. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007; 25
(30): 4722–9.
27. Desjardins A, Vredenburgh JJ, Reardon DA et al. Long-term survival
from the initial trial of bevacizumab and irinotecan. Abstr. J Clin Oncol
2010; 28 (15 Suppl.): 191s.
28. Gutin PH, Iwamoto FM, Beal K et al. Safety and efficacy of bevacizumab with hypofractionated stereotactic irradiation for recurrent malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75 (1): 156–63.
29. Gonzalez J, Kumar AJ, Conrad CA, Levin VA. Effect of bevacizumab on
radiation necrosis of the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67 (2):
323–6.
30. Levin VA, Bidaut L, Hou P et al. Randomized double-blind placebocontrolled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010.
31. Torcuator R, Zuniga R, Mohan YS et al. Initial experience with bevacizumab treatment for biopsy confirmed cerebral radiation necrosis. J Neurooncol 2009; 94 (1): 63–8.
32. Cloughesy T, Vredenburgh JJ, Day B et al. Updated safety and survival
of patients with relapsed glioblastoma treated with bevacizumab in the
BRAIN stud. Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.): 181s.
33. Semrad TJ, O’Donnell R, Wun T et al. Epidemiology of venous thromboembolism in 9489 patients with malignant glioma. J Neurosurg 2007;
106 (4): 601–8.
34. Puduvalli VK, Giglio P, Groves MD et al. Phase II trial of irinotecan and
thalidomide in adults with recurrent glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 2008; 10 (2): 216–22.
35. Gruber Fadul CE, Kingman LS, Meyer LP et al. A phase II study of thalidomide and irinotecan for treatment of glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2008; 90 (2): 229–35.
36. Groves MD, Puduvalli VK, Chang SM et al. A North American brain tumor
consortium (NABTC 99-04) phase II trial of temozolomide plus thalidomide
for recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2007; 81 (3): 271–7.
37. Fine HA, Figg WD, Jaeckle K et al. Phase II trial of the antiangiogenic
agent thalidomide in patients with recurrent high-grade gliomas. J Clin
Oncol 2000; 18 (4): 708–15.
38. Vredenburgh JJ, Yang JC, Haworth L et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349 (5): 427–34.
39. Narayana A, Kelly P, Golfinos J et al. Antiangiogenic therapy using bevacizumab in recurrent high-grade glioma: impact on local control and
patient survival. J Neurosurg 2009; 110 (1): 173–80.
40. Norden AD, Young GS, Setayesh K et al. Bevacizumab for recurrent
malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurol
2008; 70 (10): 779–87.
41. Verhoeff JJ, Lavini C, van Linde ME et al. Bevacizumab and dose-intense temozolomide in recurrent high-grade glioma. Ann Oncol 2010; 21
(8): 1723–7.
42. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy:
a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001; 7 (9): 987–9.
43. Fine HA, Wen PY, Maher EA et al. Phase II trial of thalidomide and carmustine for patients with recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol
2003; 21 (12): 2299–304.
44. Burger RA, Sill MW, Monk BJ et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25 (33):
5165–71.
45. Kreisl TN, Kim L, Moore K et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in
recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27 (5): 740–5.
46. Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T et al. Randomized phase II study of
cilengitide, an integrin-targeting arginineglycine-aspartic acid peptide,
in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008; 26 (34):
5610–7.
47. Fink K, Mikkelsen T, Nabors LB et al. Long-term effects of cilengitide, a
novel integrin inhibitor, in recurrent glioblastoma: A randomized phase
IIa study. Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.): 182s.
48. De Groot JF, Wen PY, Lamborn K et al. Phase II single arm trial of aflibercept in patients with recurrent temozolomideresistant glioblastoma:
NABTC 0601. Abstr. J Clin Oncol 2008; 26 (15 Suppl.): 94s.
49. Wen PY, Prados M, Schiff D et al. Phase II study of XL184 (BMS
907351), an inhibitor of MET, VEGFR2, and RET, in patients (pts) with
progressive glioblastoma (GB). Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.):
181s.
50. Narayana A, Golfinos JG, Fischer I et al. Feasibility of using bevacizumab with radiation therapy and temozolomide in newly diagnosed highgrade glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72 (2): 383–9.
51. Lai A, Filka E, McGibbon B et al. Phase II pilot study of bevacizumab in
combination with temozolomide and regional radiation therapy for upfront treatment of patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme: interim analysis of safety and tolerability. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008; 71 (5): 1372–80.
52. Lai A, Nghiemphu P, Green RM et al. Updated results of phase II trial of
bevacizumab in combination with temozolomide andregional radiation
therapy for upfront treatment of patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. Abstr. Neuro Oncol 2009; 11 (5): 632.
53. Gruber ML, Kunnakkat S, Medabalmi P et al. Change in pattern of relapse in newly diagnosed high-grade glioma following bevacizumab therapy. Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.): 184s.
54. Nicholas MK, Lucas RV, Arzbaecher J et al. Bevacizumab in combination with temozolomide in the adjuvant treatment of newly diagnosed
glioblastoma multiforme. Preliminary results of a phase II study. Abstr.
J Clin Oncol 2009; 27 (15 Suppl.): 91s.
55. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Reardon DA et al. Bevacizumab (BEV) in
combination with temozolomide (TMZ) and radiation therapy (XRT) followed by BEV, TMZ, and irinotecan for newly diagnosed glioblastoma
multiforme (GBM). Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.): 185s.
56. Hofland KF, Poulsen HS, Sњrensen MP et al. First-line therapy with bevacizumab and irinotecan vs bevacizumab and temozolomide and delayed concomitant radiotherapy in newly diagnosed primary glioblastoma multiforme: early results from a randomized phase II study. Abstr.
Neuro Oncol 2009; 11 (5): 620.
57. van Linde ME, Verhoeff JJ, Stalpers LJ et al. Feasibility of combined treatment with bevacizumab, radiotherapy, and temozolomide in resectable
and unresectable newly diagnosed glioblastoma multiforme. Abstr. Neuro
Oncol 2009; 11 (5): 628.
58. Chinot O, de La Motte T, Zeaiter A et al. Preclinical and clinical rationale for a phase III trial of bevacizumab combined with the current standard of care in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme
(ND-GBM). Abstr. Neuro Oncol 2009; 11 (5): 628.
59. Omuro AM, Beal K, Karimi S et al. Phase II study of bevacizumab
(BEV), temozolomide (TMZ), and hypofractionated stereotactic radiotherapy (HFSRT) for newly diagnosed glioblastoma (GBM). Abstr. J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl.): 188s.
60. Stupp R, Hegi ME, Neyns B et al. Phase I–IIa trial of cilengitide and temozolomide with concomitant radiotherapy, followed by cilengitide and
temozolomide maintenance therapy in patients with newly diagnosed
glioblastoma. J Clin Oncol 2010; 28 (16): 2712–8.
61. Brandes AA, Stupp R, Hau P et al. EORTC study 26041-22041: phase
I–II study on concomitant and adjuvant temozolomide (TMZ) and radiotherapy (RT) with PTK787/ZK222584 (PTK/ZK) in newly diagnosed
glioblastoma. Eur J Cancer 2010; 46 (2): 348–54.
62. Drappatz J, Norden AD, Wong ET et al. Phase I study of vandetanib
with radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78 (1): 85–90.
63. Nabors LB, Fiveash JB, Markert JM et al. A phase 1 trial of ABT-510
concurrent with standard chemoradiation for patients with newly diagnosed glioblastoma. Arch Neurol 2010; 67 (3): 313–9.
64. Niyazi M, Ganswindt U, Schwarz SB et al. Irradiation and bevacizumab in high-grade glioma retreatment settings. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2010.
65. Lai A, Tran A, Nghiemphu PL et al. Phase II study of bevacizumab
plus temozolomide during and after radiation therapy for patients
with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2011; 29:
142–8.
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 37
Результаты хирургического лечения
метастатического колоректального
рака после проведения лекарственной
терапии с добавлением бевацизумаба
М.И.Секачева, Л.О.Полищук, Н.Н.Багмет, О.Г.Скипенко
ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН, Москва
Резюме
В ретроспективное исследование вошли все пациенты с метастатическим колоректальным раком, которым была выполнена радиочастотная абляция (РЧА) или резекция печени за период с мая 2006 по май 2011 г. в отделении хирургии печени, желчных путей и
поджелудочной железы РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН и которым в периоперационном периоде назначался бевацизумаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. В исследование вошел 21 пациент, получивший в предоперационном периоде бевацизумаб
в сочетании с цитотоксическими препаратами и перенесший резекцию или РЧА печени по поводу метастазов колоректального рака.
Суммарно 21 пациенту было выполнено 17 резекций печени, из них 5 правосторонних резекций, 4 левосторонних, 7 атипичных, 1 расширенная правосторонняя, и 6 РЧА метастазов. Медиана кровопотери составила 300 мл. Средняя продолжительность операции была 240 мин. У большинства (66%) пациентов не потребовалось интраоперационное переливание крови. Не было ни одного летального
исхода в периоперационном периоде. Частота послеоперационных осложнений – 23,8%. Средний период наблюдения в этой группе пациентов – 18 мес. Трехлетняя выживаемость по Каплан–Майеру после хирургического вмешательства на печени составила 67%,
а 3-летняя выживаемость после операции на первичной опухоли – 82%. По результатам нашего исследования добавление бевацизумаба к предоперационной цитотоксической химиотерапии не сопровождается увеличением частоты периоперационных осложнений. Кроме того, после проведения предоперационной лекарственной терапии и хирургического вмешательства на печени по поводу
метастазов колоректального рака удается получить высокие показатели 3-летней выживаемости.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, резекция печени, бевацизумаб, предоперационная химиотерапия.
Results of surgical treatment for metastatic colorectal cancer after drug therapy with bevacizumab supplementation
M.I.Sekacheva, L.O.Polishchuk, N.N.Bagmet, O.G.Skipenko
Summary
The retrospective study enrolled all metastatic colorectal cancer patients who had undergone liver resection or radiofrequency ablation (RFA) at the
Department for Surgery of the Liver, Biliary Tract, and Pancreas, Acad. B.V. Petrovsky Russian Research Center of Surgery, in the period of May 2006 to
May 2011, and who had perioperatively used bevacizumab in combination with cytotoxic chemotherapy. The study encompassed 21 patients who
had preoperatively received bevacizumab in combination with cytotoxic agents and undergone liver resection or RFA for colorectal cancer metastases.
A total of 21 patients underwent 17 hepatic resections, including 5 right-sided resections, 4 left-sided resections, 7 atypical resections, 1 extended
right-sided resection, and 6 RFAs for metastases. Median blood loss was 300 ml. The mean duration of surgery was 240 min. The majority (66%) of the
patients needed no intraoperative blood transfusion. There were no fatal cases in the perioperative period. The rate of postoperative complications
was 23,8%. The mean follow-up period in this group of patients was 18 months. The three-year survival rate estimated by the Kaplan–Meier method
was 67% after surgery and 82% after primary tumor surgery. According to the results of our study, addition of bevacizumab to preoperative cytotoxic
chemotherapy is not followed by the higher rate of perioperative complications. Furthermore, high 3-year survival rates can be achieved after preoperative drug therapy and liver surgery for colorectal cancer metastases.
Key words: metastatic colorectal cancer, liver resection, bevacizumab, preoperative chemotherapy.
Сведения об авторах
Секачева Марина Игоревна – канд. мед. наук, врач-онколог РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН
Полищук Лилия Олеговна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН
Багмет Николай Николаевич – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН
Олег Григорьевич Скипенко – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы РНЦХ
им. акад. Б.В.Петровского РАМН
Д
обавление оксалиплатина и иринотекана к 5-фторурацилу при лечении метастатического колоректального рака значительно увеличило выживаемость пациентов. Внедрение в практику таргетных препаратов дополнительно повысило эффективность лекарственной терапии. Однако резекция печени является единственным методом лечения метастатического колоректального рака, дающим надежду на полное выздоровление. В недавно опубликованных исследованиях уровень
5-летней выживаемости достигает 60–70%. Этот прорыв в
лечении обусловлен улучшением хирургической техники,
усовершенствованием периоперационной помощи и использованием более эффективных химиотерапевтических схем. Однако только у 20% пациентов с метастазами
колоректального рака в печени можно выполнить резекцию на момент обращения к хирургу; примерно у 80% на
момент диагностики метастазы в печени нерезектабельны, что связано с техническими сложностями (например,
инфильтрация печеночных вен), недостаточностью остаточного объема в печени и т.д.
38 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Задача предоперационной терапии заключается в
уменьшении размеров очагов до достижения резектабельности метастазов, но, с другой стороны, токсические
реакции лечения не должны стать препятствием для выполнения операции. Предоперационная химиотерапия
позволяет уменьшить размер метастазов и выполнить резекцию при исходно нерезектабельных ситуациях. В ретроспективном исследовании было показано, что системная химиотерапия перевела 13% пациентов с исходно нерезектабельными метастазами колоректального рака в
печень в резектабельное состояние, и уровень 5-летней
выживаемости после операции составляет 33% [1]. В недавно опубликованном исследовании EORTC40893 впервые в рамках рандомизированного исследования была
доказана целесообразность выполнения периоперационной химиотерапии [2]. Проспективные исследования химиотерапии при первично нерезектабельном поражении
в рамках исследований II фазы продемонстрировали частоту объективного ответа 48–71% [3]. Однако нельзя забывать о возможном токсическом повреждении печени и
Таблица 1. Основные характеристики
Возраст, годы
54 (46–75)
Пол (мужчины/женщины), n
8/13
Материалы и методы
Локализация первичной опухоли
Ободочная и сигмовидная кишка, n (%)
15 (71%)
Прямая кишка, n (%)
6 (29%)
Число метастазов, медиана
3 (1–11)
Хирургическое лечение
Одноэтапное, n
15
Двухэтапное, n
6
Эмболизация воротной вены, n (%)
7 (33%)
Схема лекарственной терапии
На основе иринотекана, n (%)
2 (10%)
На основе оксалиплатина, n (%)
19 (90%)
Среднее число циклов с бевацизумабом
Время от последнего введения бевацизумаба
до хирургического этапа, нед
6 (4–12)
Медиана наблюдения после резекции печени, мес
18
Таблица 2. Ответ на лекарственную терапию
Ответ по RECIST-критериям
В ретроспективное исследование вошли все пациенты с
метастатическим колоректальным раком, которым была
выполнена РЧА или резекция печени за период с мая 2006
по май 2011 г. в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН и которым в периоперационном периоде назначался бевацизумаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией (n=21). Были проанализированы основные
демографические параметры, особенности онкологического процесса, данные по химиотерапевтическому лечению, параметры периоперационного периода и данные
по выживаемости. Основная цель исследования заключалась в оценке влияния бевацизумаба на периоперационные осложнения. Также в рамках исследования изучался
ответ на терапию по RECIST-критериям и ее влияние на
общую выживаемость.
Всем пациентам в предоперационном периоде было
проведено полное обследование, включая КТ с контрастированием. Для оценки объективного ответа использовалась классификация RECIST. Данные были проанализированы при помощи программы Statistica 7.0.
n (%)
Прогрессия
2 (9,5%)
Стабилизация
6 (28,5%)
Частичный ответ
13 (62%)
Полный ответ
ским колоректальным раком в периоперационном периоде для оценки безопасности и эффективности такого
подхода.
0
потенциальном повышении частоты периоперационных
осложнений, связанных с предоперационным использованием химиотерапевтических средств. Помимо непосредственного увеличения выживаемости при предоперационном лечении важно помнить, что предоперационная
химиотерапия может служить предиктором отдаленного
прогноза после операции. Таким образом, вполне логичен вывод о необходимости выбора лекарственной терапии, обеспечивающей максимальную частоту объективного ответа.
Периоперационное применение бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) все еще остается предметом для дискуссий. Хотя бевацизумаб давно и
успешно используется в 1 и 2-й линиях терапии, исходя
из недавно полученных данных исследования NO16966
[4], бевацизумаб не повышает частоту объективного ответа при сочетании с FOLFOX4. Возможным объяснением
становится тот факт, что в данном исследовании бевацизумаб отменялся гораздо чаще по сравнению с другими
исследованиями, до возникновения прогрессии заболевания даже в отсутствие побочных эффектов, обусловленных непосредственно бевацизумабом. Несмотря на
противоречивые данные, бевацизумаб широко используется в сочетании с цитотоксическими препаратами перед резекцией печени по поводу метастатического колоректального рака. В связи с гематологической токсичностью, риском перфорации кишечника и повышением
риска интра- и послеоперационного кровотечения хирурги настороженно относились к применению бевацизумаба в периоперационном периоде. Ретроспективное
исследование MD Anderson продемонстрировало отсутствие достоверного повышения частоты осложнений и
смертности после предоперационного использования
бевацизумаба. В этом же исследовании только у 12% пациентов в предоперационном периоде были побочные
эффекты, связанные с бевацизумабом [5]. Другие исследования также подтверждают отсутствие достоверного увеличения послеоперационных осложнений при применении бевацизумаба в сочетании с цитотоксическими режимами.
В данном исследовании мы обобщили наш опыт применения бевацизумаба в сочетании со схемами на основе
оксалиплатина и иринотекана у пациентов с метастатиче-
Результаты
Общие результаты
В исследование вошел 21 пациент, получивший в предоперационном периоде бевацизумаб в сочетании с цитотоксическими препаратами и перенесший резекцию или
РЧА печени по поводу метастазов колоректального рака.
Медиана возраста составила 54 года (от 46 до 75 лет);
8 (38%) пациентов были мужского пола (табл. 1). Первичная опухоль была расположена в ободочной или сигмовидной кишке у 15 (71%) пациентов. Среднее число метастазов в печени на каждого пациента было 3 (от 1 до 11).
6 пациентам выполнено 2-этапное хирургическое лечение в связи c поражением обеих долей печени. 7 (33%)
больным перед резекцией с целью гипертрофии левой
доли печени выполнена эмболизация или перевязка воротной вены. 19 (90%) пациентов получали схему на основе оксалиплатина, 2 (10%) – на основе иринотекана.
В среднем до операции пациенты получили 8 (от 4 до 12)
курсов с бевацизумабом. Между последним введением бевацизумаба и резекцией печени в среднем проходило
6 нед (от 4 до 12 нед).
Ответ на лекарственную терапию
Частота объективного ответа оценивалась в соответствии с критериями RECIST (табл. 2). Общая частота ответа
составила 62% (частичный ответ). В 28% случаев была достигнута стабилизация заболевания. Только у 2 пациентов
была отмечена прогрессия на фоне предоперационной
химиотерапии.
Периоперационные данные
Суммарно 21 пациенту было выполнено 17 резекций
печени, из них 5 правосторонних, 4 левосторонних, 7 атипичных, 1 расширенная правосторонняя и 6 РЧА метастазов. Медиана кровопотери составила 300 мл (от 100 до 2600
мл). Средняя продолжительность операции была 240 мин
(от 165 до 570 мин). У большинства (66%) пациентов не потребовалось интраоперационное переливание крови.
Послеоперационные осложнения
В нашем исследовании не было зафиксировано ни одного летального исхода в периоперационном периоде.
Частота послеоперационных осложнений составила
23,8%. Суммарно 5 осложнений было зарегистрировано у
5 пациентов. У 2 пациентов имела место лихорадка неясного генеза, у 1 наблюдалось скопление желчи в области
резекции. У 1 пациента возникло кровотечение из места
вкола электрода для РЧА, что потребовало релапаротомии
«на операционном столе» и гемостаза. У 1 пациента при
выполнении одномоментной операции по поводу пер-
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 39
Рис. 1. Выживаемость по Каплан–Майеру после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака и предоперационной терапии с добавлением бевацизумаба.
1,0
Кумулятивная выживаемость
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Время, мес
Рис. 2. Выживаемость по Каплан–Майеру от момента операции
по удалению первичной опухоли у больных, оперированных в
связи с метастазами в печень и получивших предоперационную терапию с добавлением бевацизумаба.
1,0
0,9
Кумулятивная выживаемость
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Время, мес
вичной опухоли в послеоперационном периоде развилась
несостоятельность толстокишечного анастомоза, также
потребовавшая релапаротомии.
Выживаемость
Средний период наблюдения в этой группе пациентов
составил 18 мес. Трехлетняя выживаемость по Каплан–
Майеру после хирургического вмешательства на печени
составила 67%, а 3-летняя выживаемость после операции
на первичной опухоли – 82%. Медиана выживаемости пока не была достигнута (рис. 1 и 2).
Обсуждение
Разные лечебные схемы все чаще применяются в периоперационном периоде при резекциях печени по поводу
метастазов колоректального рака, несмотря на относительное отсутствие проспективных данных в поддержку
этого подхода. Сторонники этой стратегии указывают на
возможность уменьшения размера опухоли и перевода в
некоторых случаях нерезектабельных опухолей в резектабельные, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию и у которых, по всей вероятности, выполнение резекции печени также не принесет необходимого результата. Даже среди сторонников периоперационной химиотерапии существует некоторая настороженность в отношении добавления антиангиогенных препаратов, учитывая возможный риск повышения
частоты периоперационных осложнений и летальности,
особенно если не удалена первичная опухоль. Опублико-
40 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
ваны данные о повышении риска кровотечений, замедленного заживления раны и даже перфорации кишечника
при использовании бевацизумаба.
Опасения в отношении повышения риска периоперационных осложнений не ограничиваются только использованием антиангиогенных препаратов, так как хорошо
известно повышение частоты развития стеатоза и стеатогепатита на фоне использования иринотекана и повреждения синусоидов при применении оксалиплатина. Даже
для сторонников применения периоперационной химиотерапии очевидно, что нужно стремиться к минимизации
числа курсов химиотерапии.
Значение достижения лекарственного патоморфоза
после предоперационной химиотерапии по поводу метастазов колоректального рака было подтверждено исследованиями MD Anderson, которые показали, что ответ на химиотерапию является значимым фактором прогноза для
пациентов, перенесших резекцию печени [6]. Таким образом, если предоперационная химиотерапия является фактором прогноза, увеличение частоты ответа должно также
улучшать прогноз. Добавление бевацизумаба к химиотерапевтическим схемам однозначно увеличивает частоту и
степень выраженности лечебного патоморфоза.
Степень лечебного патоморфоза на фоне применения
бевацизумаба можно предположить и по данным компьютерной томографии с контрастированием. В исследовании Chun и соавт. [7] при оптимальном морфологическом
ответе метастазы в печени превращались в гомогенно гиподенсные образования с четкой границей между метастазом и прилежащей здоровой паренхимой печени и в
некоторых случаях напоминали кисты. Это гомогенная
гиподенсность отражает замещение опухоли под воздействием лечения соединительной тканью. Авторам удалось
показать, что общая выживаемость при добавлении к лечению бевацизумаба коррелирует с морфологическим ответом, а не изменением размеров и числа метастазов по критериям RECIST. Эти данные позволяют предположить необходимость пересмотра критериев эффективности бевацизумаба в рамках терапии метастатического колоректального рака.
В данном исследовании мы представили результаты
лечения 21 пациента с метастатическим колоректальным
раком, которым была выполнена резекция печени или
РЧА и которые получили в предоперационном периоде
бевацизумаб в сочетании с химиотерапевтическим лечением. Частота и степень выраженности послеоперационных осложнений составила 23,8%, что соответствует данным литературы [5]. Летальных исходов не было. Учитывая
возможное замедление заживления послеоперационной
раны, мы практически всегда ожидали минимум 6 нед
после последнего введения бевацизумаба до хирургического вмешательства, хотя оптимальное время выполнения хирургического вмешательства после химиотерапии
еще не определено.
В нашем исследовании мы впервые представляем данные об использовании в предоперационном периоде бевацизумаба у пациентов, которым было выполнено
2-этапное хирургическое лечение. У 6 пациентов, которым было выполнено 2-этапное хирургическое вмешательство, не было зафиксировано увеличение частоты
послеоперационных осложнений, степени выраженности
и продолжительности печеночной недостаточности
после 2-й резекции. Кроме того, 7 пациентам в нашем исследовании была выполнена эмболизация или перевязка
воротной вены. Эта процедура также прошла без осложнений, и во всех случаях была достигнута адекватная гипертрофия будущего остатка печени.
Общая частота ответа на предоперационную химиотерапию в сочетании с бевацизумабом составила 62%. Это
высокий результат по сравнению с данными мировой литературы, но не противоречащий результатам недавно
проведенного метаанализа, в котором было продемонстрировано, что добавление бевацизумаба хотя и не повышает достоверно частоту ответа, но тенденция в этом направлении наблюдается достаточно определенная
(р=0,085) [8]. Только у 2 пациентов в нашем исследовании
на фоне лекарственной терапии была отмечена прогрес-
сия заболевания. Кроме того, это одно из немногих исследований, в которых оценивается выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком печени
после предоперационной химиотерапии с добавлением
бевацизумаба. При медиане наблюдения 18 мес 3-летняя
выживаемость после хирургического лечения по поводу
метастатического поражения составила 67%, что в целом
корреспондирует с данными других исследователей [9].
И выживаемость, и частота ответа достаточно высоки,
особенно учитывая тот факт, что бевацизумаб в качестве
дополнительного и довольно дорогостоящего препарата
обычно назначается в группе пациентов с предполагаемым худшим прогнозом. Согласно данным недавно опубликованного метаанализа [8], касающегося добавления бевацизумаба к 1-й линии химиотерапии, бевацизумаб способствует увеличению как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости. Возможно, столь высокие цифры общей выживаемости в нашем исследовании также являются отражением способности бевацизумаба увеличивать общую выживаемость в рамках 1-й линии химиотерапии. Кроме того, высокая частота ответа
может быть связана с особенностями отбора пациентов
для хирургического лечения.
Заключение
По результатам нашего исследования добавление бевацизумаба к предоперационной цитотоксической химиотерапии не сопровождается увеличением частоты периоперационных осложнений. Кроме того, после проведения предоперационной лекарственной терапии и хирургического вмешательства на печени по поводу метастазов
колоректального рака удается получить высокие показатели 3-летней выживаемости.
Литература
1. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict
long term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–57.
2. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy
with FOLFOX4 and surgery vs surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup Trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–16.
3. Pozzo C, Basso M, Cassano A et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in
colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004; 15 (6): 933–9.
4. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination
with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:
2013–9.
5. Kesmodel SB, Ellis LM, Lin E et al. Preoperative bevacizumab does not
significantly increase postoperative complication rates in patients undergoing hepatic surgery for colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol
2008; 26: 5254–60.
6. Blazer DG, Kishi Y, Maru DM et al. Pathologic response to preoperative
chemotherapy: a new outcome endpoint after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2008; 26: 5344–51.
7. Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P et al. Association of computed
tomography morphologic criteria with pathologic response and survival
in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA
2009; 302 (21): 2338–44.
8. Loupakis F, Bria E, Vaccaro V et al. Magnitude of benefit of the addition
of bevacizumab to first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: meta-analysis of randomized clinical trials. J Exp Clin Cancer Res
2010; 26 (29): 58.
9. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. и др. Резекция
печени: современные технологии при опухолевом поражении.
Анналы хирург. гепатологии. 2010; 15 (2).
Опыт успешного лечения
HER2-позитивного метастатического
рака желудка
С.В.Гамаюнов1, В.В.Слугарев1, М.Д.Тер-Ованесов2, Е.М.Захарова1
ГБУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер
2
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ
1
Резюме
В последние годы наблюдаются кардинальные изменения в подходах к лечению рака желудка. Стандартом становится мультидисциплинарное обсуждение пациента с использованием мультимодальных подходов, комбинированных и комплексных методов терапии. Описывается случай успешного лечения пациента с HER2-позитивным метастатическим раком желудка. Добавление таргетной терапии позволило достичь частичного ответа опухоли на лечение и выживаемости без прогрессирования на протяжении
10 мес.
Ключевые слова: рак желудка, HER2-статус, таргетная терапия, опыт лечения.
Experience of HER2-positive metastatic gastric cancer successful treatment
S.V.Gamayunov, V.V.Slugarev, M.D.Ter-Ovanesov, E.M.Zakharova
Summary
Radical changes took place in gastric cancer treatment approach recently. The multidisciplinary consilium with using multimodal options, combined
and complex therapy are becoming the new standard of treatment. This article is a clinical case of HER2 positive gastric cancer successful treatment.
Including of target therapy in treatment resulted in partial response and 10 months progression free survival.
Key words: gastric cancer, HER2-status, targeted therapy, experience of treatment.
Сведения об авторах
Гамаюнов Сергей Викторович – канд. мед. наук, врач-онколог 2-го онкологического отд-ния ГУЗ НООД. E-mail: [email protected]
Слугарев Виктор Владимирович – канд. мед. наук, засл. врач РФ, зав. 2-м онкологическим отд-нием ГУЗ НООД
Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием торакоабдоминальной онкохирургии ФГУ КБ УДП
Захарова Елена Михайловна – зав. отд-нием лучевой диагностики ГБУЗ НООД
Актуальность
По данным МАИР (IARC, Международное агентство по
изучению рака), рак желудка (РЖ) занимает 6-е место в
структуре онкологической заболеваемости и 4-е место в
структуре онкологической смертности в мире. В абсолют-
ных цифрах за 2008 г. это составляет 988 тыс. новых случаев заболевания и 736 тыс. смертей. Россия относится к
регионам с высоким уровнем показателей заболеваемости и смертности [1]. По данным отечественной статистики, в 2009 г. диагностировано 40 323 новых случая РЖ, из
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 41
Рис. 1. Опухоль имеет строение недифференцированного рака
с наличием опухолевых эмболов в сосудах.
Рис. 2. Схема послеоперационного лечения: 5 курсов системной
полихимиотерапии по схеме ELF. Между 1 и 2-м курсами проведена
лучевая терапия по схеме динамического фракционирования
(3 дня по 4 Гр и 9 дней по 2 Гр до СОД 30 Гр) с дневным дроблением
дозы на фоне ежедневного приема капецитабина в дозе 1650 мг/м2.
Трастузумаб – рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1, комплементарное внеклеточному домену
HER2/neu. Выделяют 4 основных механизма действия трастузумаба [5]:
• блокирование рецептора HER2/neu и предотвращение
внутриклеточной передачи сигнала;
• индуцирование антителозависимой Т-клеточной цитотоксичности;
• опосредованное предотвращение неоангиогенеза;
• предотвращение протеолитического расщепления внеклеточного домена рецептора с формированием активного фрагмента р95.
Препарат хорошо известен и давно применяется для
лечения HER2-позитивного рака молочной железы. В 2009 г.
завершилось исследование ToGA, которое продемонстрировало эффективность и безопасность применения трастузумаба при лечении HER2-позитивного метастатического
или местнораспространенного неоперабельного РЖ и пищеводно-желудочного перехода. После скрининга 3803 пациентов выявлено 810 случаев HER2-позитивных опухолей:
594 пациента были рандомизированы, результаты лечения
584 вошли в анализ. У 446 пациентов подтверждена гиперэкспрессия HER2/neu (IHC3+ и IHC2+/FISH+). В остальных
131 случае при позитивной FISH-реакции результат ИГХ
был негативным (0, 1+). Добавление трастузумаба к стандартной химиотерапии дуплетной схемой (цисплатин и
фторпиримидины) позволило увеличить медиану выживаемости с 11,1 до 13,8 мес (р=0,0046), а в подгруппе с гиперэкспрессией HER2 (IHC3+ и IHC2+/FISH+) медиана достигла
16,0 мес против 11,8 мес в группе без таргетной терапии [7].
Таким образом, впервые при лечении метастатического РЖ
был преодолен рубеж медианы выживаемости в
1 год. Следует отметить благоприятный профиль безопасности препарата: не выявлено достоверных различий между
группами по частоте развития токсичности 3–4-й степени и
нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой
системы [7].
При запросе в базе данных PubMed информации по
HER2/neu и трастузумабу при РЖ доступно 274 источника,
из них 58 были опубликованы в течение последних 6 мес.
В отечественной литературе данное направление представлено значительно меньше. В связи с этим считаем интересным описание клинического случая успешного лечения пациента с HER2-позитивным метастатическим РЖ.
Описание клинического случая
них 69,9% приходилось на III–IV стадии заболевания. Летальность на первом году после постановки диагноза составляла 53,2%, а специализированное лечение завершили всего 33,8% от вновь выявленных больных [2]. Таким
образом, несмотря на повсеместное снижение заболеваемости, РЖ остается нерешенной проблемой современной
онкологии. В последние годы наблюдаются фундаментальные изменения в подходах к лечению данного заболевания. Стандартом становится мультидисциплинарное
обсуждение пациента с использованием мультимодальных подходов, комбинированных и комплексных методов терапии [3].
Наиболее значимым событием можно считать изучение
роли HER2-статуса в патогенезе РЖ и внедрение в широкую клиническую практику первого таргетного препарата,
избирательно блокирующего пролиферацию опухолевых
клеток с гиперэкспрессией HER2 [4]. HER2/neu является
трансмембранным рецептором, который кодируется геном ERBB-2 и относится к семейству рецепторов эпидермальных факторов роста. Амплификация гена, приводящая к гиперэкспрессии рецептора, вызывает патологическую активацию сигнальных путей, ответственных за процессы пролиферации, апоптоза, ангиогенеза, дифференцировки, адгезии, миграции и выживания опухолевой
клетки [5]. Гиперэкспрессия HER2/neu является неблагоприятным прогностическим признаком, определяющим
агрессивность опухоли и неудовлетворительные результаты лечения [6].
42 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Пациент К. 54 лет поступил в стационар с диагнозом
«тотальный рак желудка cT3NxMo, IIIA стадия», осложненный анемией тяжелой степени (гемоглобин при поступлении 54 г/л). При фиброэзофагогастродуоденоскопии и
рентгеноскопии выявлена бугристая опухоль от субкардии до антрального отдела, распространяющаяся по малой кривизне с переходом на переднюю и заднюю стенки.
Гистологическое исследование биоптата – недифференцированный рак. При рентгенографии органов грудной
клетки, ультразвуковом исследовании (УЗИ) и магнитнорезонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости данных за диссеминацию не выявлено. 17.02.2010 г.
выполнена диагностическая лапароскопия: диагностирован тотальный РЖ без признаков диссеминации по брюшине. В лаваже брюшной полости опухолевых клеток не
обнаружено.
24.02.2010 г. пациенту выполнены расширенная гастрэктомия с лимфодиссекцией HC (печеночная артерия +
чревный ствол), наложение впередиободочного пищеводно-кишечного анастомоза по Ру–Льюису–Давыдову. При
морфологическом исследовании выявлено бляшковидное
образование по малой кривизне с переходом на переднюю и заднюю стенки от субкардии до антрального отдела протяженностью до 10,0 см, имеющее строение недифференцированного рака с инфильтративным ростом через все слои стенки (Т3) и наличием опухолевых эмболов
в сосудах (рис. 1). В границах резекции роста нет. В исследованных лимфоузлах из коллекторов №1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8а,
8р, 9, 12а метастазов нет. Определение HER2-статуса –
IHC 0 баллов. Установлен заключительный диагноз: «субтотальный рак желудка pT3N0M0, II стадия».
Рис. 3. МРТ-контроль от 05.06.2011 г. (15,4 мес): в V сегменте
печени определяется солитарный очаг 52×40 мм.
Рис. 5. МРТ-контроль от 07.11.2011 г. (20,4 мес): регрессия
опухолевого очага в V сегменте печени на 50% (частичный ответ
опухоли на лечение).
Рис. 4. МРТ-контроль от 22.08.2011 г. (17,9 мес): регрессия
опухолевого очага в V сегменте печени на 22% (стабилизация
заболевания).
Рис. 6. МРТ-контроль от 18.04.2012 г. (25,4 мес): увеличение
размеров опухолевого очага в V сегменте печени на 70%
(прогрессирование заболевания).
Учитывая молодой возраст пациента, сохранный соматический статус (ECOG 1), неблагоприятный гистологический
вариант опухоли и наличие опухолевых эмболов в сосудах,
пациенту предложено комплексное лечение. В послеоперационном периоде проведено 5 курсов системной полихимиотерапии по схеме ELF (этопозид 120 мг/м2 внутривенно,
инфузия в 1, 2, 3-й дни; лейковорин 150 мг/м2 внутривенно,
инфузия в 1, 2, 3-й дни; фторурацил 500 мг/м2 внутривенно,
инфузия в 1, 2, 3-й дни; повторный курс каждые 3 нед) и курс
лучевой терапии по схеме динамического фракционирования с дневным дроблением дозы на фоне ежедневного
приема капецитабина в дозе 1650 мг/м2 (рис. 2).
При контрольном обследовании от 05.06.2011 г. (15,4 мес
после выполнения оперативного лечения) выявлен солитарный очаг в V сегменте печени размерами 52×40 мм
(рис. 3). При пункции верифицирован метастаз аденогенного рака в печень. Рекомендовано начать полихимиотерапию и выполнить трепанобиопсию очага для повторного
иммуногистохимического исследования.
Проведено 3 курса системной химиотерапии по схеме:
цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м2
с 1 по 14-й день, продолжительность цикла 21 день. При
контрольной МРТ от 22.08.2011 г. (17,9 мес) отмечена стабилизация заболевания с максимальной регрессией очага
на 22% (рис. 4).
При морфологическом исследовании выявлена гиперэкспрессия HER2 (IHC3+/FISH+). К лечению рекомендовано добавить трастузумаб в стандартном режиме: первое
введение – 8 мг/кг, далее препарат назначается в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 нед. Проведено 3 курса
системной химиотерапии с таргетной терапией по описанной выше схеме. Выявлена положительная динамика
по данным УЗИ. В связи с явлениями периферической полинейропатии 2-й степени после 6-го курса лечения цис-
44 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Рис 7. При РЖ гетерогенность опухоли встречается в 5–30%
случаев (по материалам: M.Hofmann et al. Histopathology 2008;
52: 797–805; J.Rüschoff et al. Der Pathologe 2010; accepted for
publication).
платин был отменен. Проведено еще 3 курса химиотерапии и таргетной терапии по схеме: капецитабин – 2000
мг/м2 с 1 по 14-й день, продолжительность цикла 21 день;
трастузумаб – 6 мг/кг каждые 3 нед. При контрольной
МРТ от 07.11.2011 г. (20,4 мес после оперативного лечения) зарегистрирован частичный ответ опухоли на лечение с максимальной регрессией очага на 50% (рис. 5).
Продолжено проведение системной химиотерапии по
той же схеме.
17.01.2012 г. (22,8 мес) после завершения 11-го курса химиотерапии выполнена эмболизация метастатического
очага в печени в клинике Hadassah Medical Organization Sharett Institute of Oncology (Jerusalem, Israel). Далее пациенту
проведено еще 3 курса системной химиотерапии с включением трастузумаба (общее количество курсов химиотерапии – 14). При контрольной МРТ от 18.04.2012 г. (25,4 мес)
выявлено прогрессирование заболевания: рост очага в
V сегменте печени на 70% (рис. 6). При повторной мультифокальной биопсии диагностирована аденокарцинома без
выраженных проявлений терапевтического патоморфоза и
со слабой экспрессией HER2 на мембране менее 2% клеток.
С учетом молодого возраста и сохранного соматического
статуса (ECOG 1) пациенту назначена 2-я линия химиотерапии на основе иринотекана.
Обсуждение и выводы
Вопросы адекватности предоперационного обследования, целесообразности назначения комбинированного
лечения РЖ, показаний к проведению системной химиотерапии при диссеминированных стадиях, хирургического
лечения при солитарных метастазах в печень и обоснованности 2-й линии химиотерапии являются дискутабельными, и каждый из них можно рассматривать в рамках отдельной работы. Остановимся на аспектах таргетной терапии.
Результаты исследования ToGA позволили рассматривать
таргетную терапию трастузумабом в сочетании с дуплетным режимом (цисплатин и фторпиримидины) в качестве
стандартной терапии 1-й линии метастатического или неоперабельного местнораспространенного РЖ с гиперэкспрессией HER2/neu (IHC3+ или IHC2+/FISH+). В нашем
клиническом случае использование указанной схемы позволило достичь частичного ответа опухоли на проводимую терапию. При этом продолжительность ответа составила 5,0 мес, а выживаемость без прогрессирования – 10,0
мес. Важным является благоприятный профиль безопасности препарата. Максимальным проявлением токсичности у
данного пациента явилась периферическая полинейропатия 2-й степени, потребовавшая отмены цисплатина. Удовлетворительное соматическое состояние после 10 мес терапии (статус ECOG 1, сохранение социальной и профессиональной активности) позволило назначить при прогрессировании заболевания препараты 2-й линии.
В представленном клиническом случае важным представляется существенное расхождение результатов
HER2-тестирования первичной опухоли (IHC 0 баллов) и
метастатического очага (IHC3+/FISH+). Причиной негативного результата в первом случае могут быть особенности долабораторного (преаналитического) этапа подготовки материала для исследования: для получения достоверных результатов HER2-тестирования необходимо
выполнять мультифокальный забор проб и соблюдать
сроки доставки материала в патоморфологическую лабораторию (в течение 30 мин) и фиксации препарата.
При неадекватном количестве проб информативный материал мог не попасть в анализируемый препарат из-за
выраженной гетерогенности злокачественных опухолей
желудка (рис. 7) [8, 9].
При раке молочной железы в случае прогрессирования заболевания стандартной является практика смены
химиотерапии и сохранение таргетной терапии. Вопросы дальнейшей тактики в отношении назначения таргетных препаратов больным раком желудка во 2-й и
последующих линиях при прогрессировании заболевания в 1-й линии остаются открытыми ввиду недостаточности доказательной базы. В связи с этим на сегодняшний день нельзя рекомендовать в качестве стандарта
продолжение терапии трастузумабом при переводе пациента на 2-ю линию химиотерапии. Подобные случаи
должны рассматриваться в рамках клинических исследований.
Заключение
Лечение пациентов с распространенным РЖ остается
нерешенной проблемой. Улучшить результаты возможно
при планировании терапии мультидисциплинарной
командой специалистов (химиотерапевт, хирург, морфолог, лучевой диагност) на основании данных современных клинических исследований, молекулярно-биологического фенотипа опухоли и индивидуальных особенностей
пациента.
Литература
1. Incidence, mortality and prevalence Worldwide in 2008. Global cancer
statistic, IARC. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им.
Н.Н.Блохина РАМН (Прил. 1). 2011; 22 (3): 85.
3. Best practice in Gastric cancer and adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction. Ed. Salah-Eddin Al-Batran. 1st ed. GmbH 2011.
4. Petrelli NJ et al. Успехи клинической онкологии 2009: наиболее
значимые достижения в лечении, профилактике и скрининге онкологических заболеваний. Сообщение Американского общества
клинической онкологии (ASCO). JCO 2010; 4 (1): 76–94.
5. Hudis CA. Trastuzumab – mechanism of action and use in clinical
practice. N Engl J Med 2007; 357 (1): 39–51.
6. Barros-Silva JD, Leitão D, Afonso L et al. Association of ERBB2 gene status
with histopathological parameters and disease-specific survival in gastric carcinoma patients. Br J Cancer 2009; 100: 487–93. http:// www.bjcancer.com
7. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination
with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (ToGA): a phase 3,
open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376 (9742): 687–97.
8. Hofmann M, Stoss O, Shi D et al. Assessment of a HER2 scoring system for
gastric cancer: results from a validation study. Histopathol 2008; 52 (7):
797–805.
9. Rü schoff J et al. Der Pathologe 2010; 31: 208–17.
Коррекция анемии у больных
множественной миеломой с помощью
эритропоэз-стимулирующих препаратов
Н.А.Романенко, Н.А.Потихонова, К.М.Абдулкадыров
ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медикобиологического агентства, Санкт-Петербург
Резюме
В статье представлен анализ эффективности коррекции анемии у больных (n=99) множественной миеломой. В исследуемую группу
вошли пациенты (n=68), получавшие препараты рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) – эпоэтин-α по 150 МЕ/кг подкожно
3 раза в неделю (не более 20 нед). Контрольная группа представлена больными, которым не назначали эритропоэз-стимулирующую
терапию (n=31). Пациенты 2 групп получили не менее 3 курсов программной химиотерапии и в ходе наблюдения продолжали полу-
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 45
чать противоопухолевое лечение. У всех больных исходный уровень гемоглобина составлял от 53 г/л до 100 г/л. Положительным ответом на коррекцию анемии считали увеличение уровня гемоглобина до нормальных цифр (120 г/л и более) в течение 20 нед и менее.
У 64,7% пациентов, получавших эпоэтин-α, констатирован положительный ответ, что достоверно выше, чем в контрольной группе
больных, которым препараты рЭПО не назначались (25,8%, p<0,05). При этом из 19 пациентов, получавших переливания эритроцитов параллельно с препаратами рЭПО, трансфузионная зависимость сохранялась у 6 (31,6%), в то время как в контрольной группе из
9 больных – у 5 (55,6%). У пациентов, получавших эпоэтин-α, на 2–3-й неделе терапии выявлено существенное увеличение уровня ретикулоцитов: с 27, 3x109/л до 64,9x109/л (в группе с положительным ответом на эпоэтин-α) и с 13,3x109/л до 25,1x109/л (в группе с
отсутствием ответа). В контрольной группе пациентов динамики ретикулоцитов практически не наблюдалось (с 31,1x109/л до
29,9x109/л). Учитывая, что у больных с положительным ответом уровень ретикулоцитов к 3-й неделе значительно увеличился по
сравнению с группой пациентов с отрицательным ответом (37,6x109/л против 11,8x109/л соответственно, p<0,05), оценка его динамики может использоваться в качестве фактора прогноза ответа на терапию рЭПО.
Ключевые слова: эритропоэтин, эпоэтин-α, ретикулоциты, гемоглобин, анемия, множественная миелома, трансфузии эритроцитов.
Correction anemia in multiple myeloma patients by administrating of erythropoiesis-stimulating agents
N.A.Romanenko, N.A.Potikhonova, K.M.Abdulkadyrov
Summary
The paper analyzes the efficiency of correcting anemia in 99 patients with multiple myeloma. A study group entered 68 patients receiving the recombinant erythropoietin (rEPO) drug epoetin-α 150 IU/kg subcutaneously thrice a week for no more than 20 weeks. A control group was made up of 31
patients who had no erythropoiesis-stimulating therapy. The patients of both groups received at least 3 courses of programmed chemotherapy and
continued to have antitumor therapy during a follow-up. In all the patients, the baseline level of hemoglobin was 53 to 100 g/L. The response to anemia correction was considered positive if the level of hemoglobin was increased up to the normal values (120 g/l or more) for 20 weeks or less. 64,7%
of the patients receiving epoetin-α were stated to have a positive response that was significantly higher than that in the control patients who had no
rEPO drugs (25,8%; p<0,05). At the same time, transfusion dependence was preserved in 6 (31,6%) of the 19 patients receiving red blood cell transfusion in combination with rEPO drugs and in 5 (55,6%) of the 9 patients in the control group. At 2–3 weeks of therapy, the patients having epoetin-α
showed a considerable increase in reticulocytes from 27,3x109/l to 64,9x109/l (in the group with a positive response to epoetin-α) and from
13,3x109/l to 25,1x109/l (in the nonresponse group). The control groups exhibited virtually no changes in reticulocytes (from 31,1x109/l to
29,9x109/l). Considering the fact that at week 3, the level of reticulocytes substantially increased in the patients who responded positively as compared
to those who responded negatively (37,6x109/l versus 11,8x109/l, respectively; p<0,05), estimation of its changes may be used as a prognostic factor
for a response to rEPO therapy.
Key words: erythropoietin, epoetin-α, reticulocytes, hemoglobin, anemia, multiple myeloma, red blood cell transfusion.
Сведения об авторах
Романенко Николай Александрович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов, депрессий
кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РНИИГТ ФМБА. E-mail: [email protected]
Потихонова Надежда Александровна – канд. мед. наук, врач-лаборант, зав. клинико-гематологической лабораторией ФГБУ РНИИГТ
ФМБА
Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович – засл. деят. науки РФ, д-р мед. наук, проф., руководитель клинического отд-ния химиотерапии
гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РНИИГТ ФМБА
Введение
Множественная миелома (ММ) – одно из онкогематологических заболеваний, встречающееся преимущественно
в пожилом возрасте. На момент постановки диагноза
средний возраст заболевших составляет 64 года. Заболеваемость ММ в Российской Федерации составляет 1,24
случая на 100 тыс. населения [1, 2]. Клиническая картина
ММ определяется нарушением продукции кроветворных
клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием литических изменений в костях скелета и нарушением функции почек. Основными клинико-диагностическими критериями ММ являются:
1. Выявление в пунктате костного мозга пациента более
10% опухолевых плазматических клеток.
2. Обнаружение при иммуноэлектрофорезе сывороточных белков моноклонального иммуноглобулина – Ig (парапротеина). При этом содержание IgG в сыворотке крови
более 30 г/л, IgA более 20 г/л или суточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов с мочой более 1 г/сут.
3. Органные дисфункции, включающие в себя несколько
показателей, которые характеризуют отклонение функций разных органов и систем организма, выражающиеся в
так называемом CRAB-синдроме: calcium – гиперкальциемия (уровень кальция в сыворотке крови более 2,75
ммоль/л), ren – почечная недостаточность (уровень креатинина более 173 ммоль/л), anemia – анемия (уровень гемоглобина – Hb менее 100 г/л), bone – поражение костей
скелета в виде остеопороза, очагов лизиса костной ткани,
патологических переломов костей [3].
Для постановки диагноза ММ необходимы первые два
критерия и не менее одного из показателей органных дисфункций. В сложных случаях диагностики имеет большое
46 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
значение иммунофенотип плазматических клеток, характеризующийся выявлением кластеров дифференцировки
CD138+ и CD38+. Также нередко обнаруживается высокая
экспрессия EMA, CD28+, CD44+, CD56+, CD58+, clg [2–4].
Среди клинических проявлений ММ одним из частых
является анемический синдром (АС), встречающийся у
56% больных в период постановки диагноза, а в ходе курсовой химиотерапии (ХТ) его частота может увеличиваться до 77,4% [5]. Следует также подчеркнуть, что АС часто
ухудшает прогноз заболевания, нарушает семейную и общественную адаптацию, приводя к снижению качества
жизни пациентов [6]. Выраженную (Hb≤80 г/л) и угрожающую жизни (Hb≤65 г/л) пациентов анемию корригируют с
помощью переливаний эритроцитсодержащих сред
(ЭСС), которые в короткий срок (в течение 1–3 дней) позволяют увеличить содержание Hb до уровня, безопасного
для жизни больного (более 80–90 г/л). Однако при трансфузиях эритроцитов (ТЭ) возможны такие побочные реакции и осложнения, как гемосидероз, аллоиммунизация,
латентные трансмиссивные инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, цитомегаловирус и др.), иммуносупрессия,
острая легочная недостаточность, посттрансфузионная
пурпура, реакция «трансплантат против хозяина», острые
и отсроченные трансфузионные реакции [6, 7]. Кроме того, ответ, полученный на ТЭ, имеет нередко кратковременный эффект, требующий повторных переливаний.
Альтернативным методом коррекции анемии у пациентов ММ служит применение препаратов рЭПО. Целесообразность назначения этой группы препаратов обусловлена
особенностью патогенеза анемии при ММ, возникающей
за счет низкой продукции сывороточного эритропоэтина,
высокой активности провоспалительных цитокинов (фак-
тора некроза опухоли-α, интерлейкина-1, интерферона-γ),
угнетающих пролиферацию клеток костного мозга и снижающих чувствительность рецепторов клеток эритрона к
эндогенному эритропоэтину, а также за счет укорочения
периода жизни эритроцитов, нарушения утилизации железа с развитием функционального его дефицита [6, 8–10].
В большинстве же случаев ведущим звеном патогенеза анемии при ММ являются низкая продукция сывороточного
эритропоэтина и сниженная чувствительность рецепторов эритропоэтина. Поэтому применение с заместительной и стимулирующей целью препаратов рЭПО является
патогенетически обоснованной терапией анемии при ММ,
позволяющей не только сократить зависимость от ТЭ, но и
существенно улучшить качество жизни больных [11, 12].
Однако эффективность препаратов рЭПО у больных ММ
варьирует в широких пределах и, по данным разных авторов, составляет от 25 до 85% [6, 13–15].
Цель работы – выяснить эффективность коррекции анемии с помощью препаратов рЭПО у больных ММ.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением с 2007 по 2012 г. находились
99 больных ММ с анемией (уровень Hb варьировал от 53
г/л до 100 г/л) в возрасте от 26 до 84 лет (медиана 67 лет),
женщин – 62, мужчин – 37. При этом 68 пациентов, входивших в исследуемую группу, получали программную ХТ
и препараты рЭПО для коррекции анемии, а 31 больной,
входивший в контрольную группу, получал только химиотерапевтическое лечение без стимуляторов эритропоэза.
Всем пациентам был установлен диагноз «множественная
миелома» II и III стадии по B.Durie и S.Salmon [16], при этом
вариант секреции IgG выявлен у 58 (58,6%) больных, IgA –
у 20 (20,2%), Бенс-Джонса – у 17 (17,2%) и низкосекретирующая и несекретирующая миелома – у 4 (4%). Длительность заболевания колебалась от 2 до 148 мес. Большинство больных предъявляли жалобы, связанные с анемией:
слабость, головокружение, одышка при ходьбе, боли в
грудной клетке, головная боль, снижение работоспособности.
Для коррекции анемии в качестве препаратов рЭПО использовали эпоэтин-α – Эральфон (n=16) и Эпрекс
(n=52). Эти препараты назначали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [17]: пациентам с анемией
(уровень Hb 100 г/л и менее) вводили подкожно 3 раза в
неделю в дозе из расчета 150 МЕ/кг массы тела (450 МЕ/кг
в неделю) параллельно с циклами ХТ. Все больные, вошедшие в исследование, ранее получили не менее 3 курсов ХТ
(по программам VD, PAD, VMP, MP, CVMP). В исследование
не включались пациенты с кровотечением, гемолизом, дефицитом железа или витамина В12, с активным инфекционным процессом. В случаях выявления выраженной и
тяжелой степени тяжести анемии (уровень Hb менее 80
г/л) лечение начинали с ТЭ с одновременным назначением препаратов рЭПО.
Перед назначением препаратов рЭПО исследовали показатели гемограммы и уровень сывороточного эритропоэтина. Результаты оценивались по изменению уровня
Hb. Положительным ответом на лечение эпоэтином-α
считали увеличение уровня Hb до нормальных цифр (120
г/л и более), а ежемесячный его прирост составлял 10 г/л
и более. При очень быстром увеличении уровня Hb (более
20 г/л в месяц) дозу препарата редуцировали на 1/3 по
сравнению с исходной. Лечение препаратами рЭПО прекращали, когда достигался целевой уровень Hb (120 г/л и
более). Если в течение месяца прибавка Hb составляла менее 10 г/л, то дозу препарата увеличивали в 2 раза и на-
Рис. 1. Алгоритм лечения анемии у больных ММ.
Стартовая доза рЭПО по 10 000 МЕ 3 раза в неделю (150 МЕ/кг 3 раза в неделю),
подкожно 4 нед
1. Hb увеличивается на менее 10 г/л (нет ответа)
2. Hb увеличивается на 10 г/л
и более (есть ответ)
Доза эпоэтина удваивается – 20 000 МЕ 3 раза в
неделю (300 МЕ/кг 3 раза в неделю), подкожно 4 нед
Hb увеличивается на 10 г/л
и более (есть ответ)
Hb увеличивается
на менее 10 г/л
(нет ответа)
Продолжить применение эпоэтина
Прекращение
использования
эпоэтина
• Hb увеличивается на 120 г/л и более – прекратить
использование эпоэтина
• Возобновить в дозе 50–75% от начальной при снижении Hb
на менее 120 г/л
блюдали в течение последующего месяца. Если же не отмечалось повышения уровня Hb на 10 г/л после удвоения
дозы, то констатировали отсутствие ответа и эпоэтин-α
отменяли (рис. 1). В дальнейшем за больными продолжали
наблюдение. При рецидиве анемии (снижение уровня Hb
менее 110 г/л) повторно назначали рЭПО в той же дозе
или 2/3 от исходной (300–450 МЕ/кг в неделю).
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2003) и Statistica 5.0 for
Windows. Достоверными принимали значения p<0,05.
Результаты исследования
Мы наблюдали 99 больных ММ с АС. Все пациенты получили не менее 3 курсов противоопухолевой ХТ. При
этом анемия легкой степени тяжести (уровень Hb
95–100 г/л) была выявлена у 24 (24,2%) больных, средней
степени тяжести (уровень Hb 80–94 г/л) – у 53 (53,6%),
выраженная анемия (Hb 65–79 г/л) – у 13 (13,1%) и тяжелая (Hb 53–64 г/л) – у 9 (9,1%). Пациентов с легкой степенью тяжести, имеющих уровень Hb от 101 до 110 г/л, в исследование не включали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [17]. Больным с выраженной (n=13) и
тяжелой анемией (n=9), а также со средней степенью тяжести анемии (Hb 80–91 г/л) и наличием признаков сердечной недостаточности (n=6), лечение начинали с переливаний ЭСС. При этом 19 пациентов получали параллельно с трансфузиями эпоэтин-α, а 9 больных, входивших в контрольную группу, препараты рЭПО не получали.
Количество ТЭ, предшествовавших эритропоэз-стимулирующей терапии (в течение 2–3 мес), составляло в среднем 2,9±1,5 дозы (2–6). Уровень Hb после трансфузий у
этих пациентов с 53–91 г/л повышался до 80–100 г/л. Необходимо отметить, что в группе пациентов, получавших
ТЭ и эпоэтин-α (n=19), через 3–4 мес трансфузионная зависимость сохранялась у 6 (31,6%) больных. В то время
как в группе пациентов, не получавших параллельно препараты рЭПО (n=9), зависимость от трансфузий сохранялась у 5 (55,6%).
В целом по группе положительный ответ на лечение
препаратами рЭПО наблюдался у 44 (64,7%) из 68 больных. Длительность лечения эпоэтином-α составляла
10,2±4,5 нед (6–20 нед). У пациентов, ответивших на стимулирующую терапию, констатировано существенное
увеличение уровня Hb, количества эритроцитов и уровня
гематокрита (см. таблицу). На 2–3-й неделе лечения эпоэ-
Динамика показателей красной крови на фоне лечения у больных ММ с анемией
Показатель
Группы больных
Уровень Hb (г/л)
Количество эритроцитов (×1012/л)
Гематокрит, %
Исходно
После
Исходно
После
Исходно
После
Положительный ответ (n=44)
90,4±10,8
125,4±7,7*
2,86±0,38
3,95±0,48*
27,8±3,4
38,1±3,0*
Отрицательный ответ (n=24)
87,2±14,4
90,7±14,2
2,78±0,60
2,88±0,68
27,0±4,5
28,1±5,8
Контроль (n=31)
88,6±11,8
94,8±14,2
2,80±0,51
3,01±0,56
28,9±4,8
30,5±5,6
*Статистически значимое (p<0,05).
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 47
Уровень ретикулоцитов (x109/л)
Рис. 2. Динамика ретикулоцитов периферической крови пациентов, получивших лечение эпоэтином-α, и контрольной группы больных.
Ретикулоциты исходно
Ретикулоциты через 2–3 нед
64,9
80
60
40
27,3
25,1
31,1 29,9
13,3
20
0
рЭПО
положительный
ответ (n=44)
рЭПО
отрицательный
ответ (n=24)
Контроль
(n=31)
тином-α наблюдался значительный рост числа ретикулоцитов (медиана) с 27,3×109/л до 64,9×109/л (рис. 2).
В группе пациентов (n=24), у которых констатировано
отсутствие ответа на препараты рЭПО, динамики показателей красной крови практически не выявлено (см. таблицу). В этой группе пациентов исходный уровень ретикулоцитов был в 2 раза ниже (медиана 13,3×109/л), чем у пациентов с положительным ответом. Тем не менее на фоне терапии эпоэтином-α в целом их уровень повысился практически в 2 раза и составил (медиана) 25,1×109/л (p<0,05).
В то же время у пациентов контрольной группы (n=31), не
получавших препараты рЭПО, положительный ответ наблюдался у 8 из 31 (25,8%) больного. У них отмечалась положительная динамика показателей красной крови, но не
столь выраженная, как у пациентов с положительным ответом (см. таблицу). Колебания ретикулоцитов (медиана)
в этой группе на протяжении всего периода наблюдения
были незначительными (с 31,1×109/л до 29,9×109/л, p>0,5),
что было связано с отсутствием стимулирующего действия рЭПО (см. рис. 2).
Следует отметить, что при сопоставлении пациентов по
количеству ретикулоцитов выявлено, что положительный
ответ наблюдался в группе пациентов с большим уровнем
ретикулоцитов. Так, медиана исходного уровня ретикулоцитов у больных с положительным ответом составляла
27,3×109/л, в то время как у пациентов с отрицательным ответом – 13,3×109/л (p<0,05). Более того, прирост уровня ретикулоцитов в течение первых 2–3 нед от начала терапии в
группе пациентов с положительным ответом был более выраженным и составлял 37,6×109/л против 11,8×109/л
(p<0,05). Следовательно, информация об исходном уровне
ретикулоцитов может быть использована в качестве прогностического фактора эффективности препаратов рЭПО.
Однако нами не установлено статистически значимой корреляции между положительным ответом и исходным уровнем Hb (степенью выраженности анемии) ни в группе больных, получивших эпоэтин-α (r=+0,187, n=68, p>0,05), ни в
контрольной группе пациентов (r=+0,241, n=31, p>0,05). Это
позволяет высказать предположение, что исходный уровень
Hb у больных ММ мало влияет на результативность и, следовательно, не имеет прогностического значения при оценке
эффективности терапии препаратами рЭПО.
В целом препараты эпоэтина-α у наблюдаемых нами
больных ММ переносились удовлетворительно. Из побочных эффектов наблюдалось ухудшение течения артериальной гипертензии у 16 пациентов, в анамнезе которых
была гипертоническая болезнь. При этом у 14 (31,8%)
больных, входивших в группу с положительным ответом
на рЭПО, по мере восстановления у них уровня Hb выявлялось и увеличение артериального давления (АД) более чем
на 20 мм Hg. У 2 (8,3%) пациентов, у которых констатировано отсутствие ответа, также зафиксировано повышение
АД. Назначение им гипотензивных препаратов позволило
стабилизировать течение артериальной гипертензии.
У 5 больных в течение 1-го месяца лечения препаратами
рЭПО уровень Hb (без ТЭ) увеличился на 20–30 г/л, поэтому им снизили дозу эпоэтина-α на 1/3 от исходной (составила 150 МЕ/кг 2 раза в неделю). В то же время у 11 пациентов дозу препарата рЭПО увеличили в 2 раза от исход-
48 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
ной (по 300 МЕ/кг 3 раза в неделю) ввиду отсутствия эффекта в течение месяца. Однако положительный ответ
констатировали лишь у 2 (18,2%) больных.
Обсуждения
АС у больных ММ наряду с костно-деструктивным синдромом, гиперкальциемией и почечной недостаточностью является частым проявлением заболевания и входит в критерии, используемые для постановки диагноза
«множественная миелома» [3, 4, 16]. На момент диагностики ММ анемия выявляется у 56% больных, но в ходе противоопухолевой ХТ ее частота возрастает до 77,4% [5]. Анемию с уровнем Hb менее 80 г/л (выраженная и угрожающая жизни пациентов) в рутинной практике корригируют
с помощью ТЭ, которые позволяют в короткий срок восстановить уровень Hb до цифр, безопасных для жизни пациента, в том числе на период противоопухолевой терапии. Расширяют показания для ТЭ обычно пациентам пожилого возраста, имеющих сердечную недостаточность,
ввиду того что компенсаторные механизмы у этой категории больных значительно снижены [18]. В проведенном
исследовании переливания эритроцитов проводились 22
больным, имевшим уровень Hb менее 80 г/л, и 6 пациентам с признаками сердечной недостаточности, с уровнем
Hb 80–91 г/л. При этом из 19 пациентов, получивших параллельно ТЭ эпоэтин-α, через 3–4 мес сохраняли трансфузионную зависимость лишь 6 (31,6%). В то же время
5 (55,6%) пациентам из 9, не получивших эритропоэз-стимулирующего лечения, продолжали периодические переливания ЭСС. Таким образом, параллельное назначение
препаратов рЭПО и ТЭ позволяет у больных ММ с анемией уменьшить зависимость от переливаний эритроцитов.
Препараты рЭПО эффективно корригируют анемию,
редко вызывают осложнения и могут применяться в амбулаторных условиях, что привело к широкому их использованию в практике гематологов [12]. Они показаны для
лечения анемии с уровнем Hb менее 100 г/л, а целевой
уровень Hb составляет 120 г/л, что существенно улучшает
качество жизни больных и не увеличивает риск тромботических осложнений [6, 11, 17]. Кроме того, учитывая, что
препараты рЭПО являются патогенетическим методом
коррекции анемии у больных ММ, их назначение позволяет длительно поддерживать целевой уровень Hb. Однако
эффективность терапии с применением препаратов
рЭПО у больных ММ варьирует в широких пределах от 25
до 85% и может зависеть от многих причин, включающих
стадию заболевания, трансфузионный анамнез, активность опухолевого процесса и ряд других факторов [6, 14].
Поэтому и была поставлена задача изучить эффективность эпоэтина-α у больных ММ с анемией и сравнить с
однородной группой пациентов, не получавших препараты рЭПО, взятых в качестве контроля. В ходе исследования мы установили, что в целом положительный ответ наблюдался у 64,7% пациентов, получавших эпоэтин-α. В то
же время в контрольной группе больных, получавших
только ХТ, он составлял 25,8%, что существенно ниже
(p<0,05). Удвоение дозы препарата (со 150 МЕ/кг до
300 МЕ/кг 3 раза в неделю) у пациентов с отрицательным
ответом результата практически не дало: лишь у 2 (18,2%)
больных был достигнут положительный ответ. Отсутствие
положительного эффекта на лечение рЭПО, даже на удвоенную дозу, объясняется тем, что у этих пациентов механизм развития АС не связан с низкой продукцией сывороточного эритропоэтина, а по-видимому, обусловлен низкой чувствительностью рецепторов к эритропоэтину
вследствие выраженной супрессии их провоспалительными цитокинами. Поэтому такой категории больных эритропоэз-стимулирующая терапия не показана. Следовательно, дальнейшее назначение эпоэтина-α им не целесообразно. Хотя не исключено, что в ходе химиотерапевтического лечения по мере уменьшения объема опухолевой
массы снизится и концентрация цитокинов, что может
привести к восстановлению чувствительности клеток
эритрона к эритропоэтину.
Для решения вопроса о продолжении или отмене препаратов рЭПО немаловажную роль могут играть некоторые
прогностические факторы [6]. Одним из ранних факторов
прогноза эффективности терапии рЭПО является оценка
динамики уровня ретикулоцитов в ответ на стимуляцию
эритропоэза, т.е. регистрация первых признаков терапевтического ответа на ранних этапах (2–4 нед) применения
препаратов рЭПО (повышение числа ретикулоцитов на
40 000/мкл) является предиктором положительного ответа [6, 19]. Данный прогностический фактор удобен и может быть использован в том числе в рутинной практике.
Наше исследование позволило установить, что медиана
уровня ретикулоцитов у пациентов с положительным ответом существенно увеличивалась по сравнению с пациентами, у которых констатировано отсутствие ответа, и
составила, соответственно, 37,6×109/л против 11,8×109/л
(p<0,05). Следовательно, использование данного критерия
при решении вопроса о целесообразности продолжения
эритропоэз-стимулирующей терапии уже через месяц от
начала назначения препаратов рЭПО поможет определиться врачу с планом дальнейшего лечения. Так, если у
больных в течение 4 нед не увеличились уровень Hb на
10 г/л и ретикулоцитов на 30–40×109/л, то дальнейшее назначение рЭПО не целесообразно. В то же время, если ретикулоциты в течение этого срока выросли на
30–40×109/л, то положительный ответ на терапию препаратами рЭПО через 1–2 мес ожидается с большей вероятностью у таких больных.
Заключение
Таким образом, в исследовании показано, что эффективность коррекции анемии с помощью препаратов
рЭПО у больных ММ составляет 64,7%. У пациентов с выраженной и тяжелой степенью анемии эритропоэз-стимулирующая терапия позволяет уменьшить трансфузионную зависимость от переливаний эритроцитов. В случае
отсутствия ожидаемого эффекта эритропоэз-стимулирующего лечения в течение месяца в решении вопроса о
целесообразности продолжения данной терапии может
помочь оценка динамики ретикулоцитов, т.е. повышение
их на 30–40×109/л по сравнению с исходным уровнем
предполагает положительный ответ.
Литература
1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Гематология. Новейший справочник. Под ред. К.М.Абдулкадырова. М.:
Эксмо. СПб.: Сова, 2004; с. 593–665.
2. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. и др. Сочетание множественной миеломы и первичного миелофиброза с последующей
трансформацией в острый миелоидный лейкоз (Обзор и случай из
практики). Мед. академ. журн. 2011; 11 (1): 46–57.
3. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2007; с. 847–73.
4. Рыжко В.В., Клодзинский А.А, Варламова Е.Ю. и др. «Несекретирующая» множественная миелома (обзор литературы и собственные наблюдения). Клин. онкогематология. 2010; 3 (3): 270–7.
5. Steurer M, Wagner H, Gastel G. Prevalence and management of anaemia in haematologic cancer patients receiving cyclic nonplatinum chemotherapy: results of a prospective national chart survey. Wien Klin Wochenschr 2004; 116 (11–12): 367–72.
6. Романенко Н.А., Абдулкадыров К.М. Патогенетическая коррекция
анемии эритропоэз-стимулирующими препаратами у больных
лимфопролиферативными заболеваниями. Онкогематология.
2011; 3: 39–49.
7. Шевченко Ю.Л., Заривчацкий М.Ф., Жибурт Е.Б. Трансфузионные
осложнения и их профилактика. В кн.: Ю.Л.Шевченко, В.Н.Шабалин, М.Ф.Заривчацкий, Е.А.Селиванов (ред.). Руководство по общей и
клинической трансфузиологии. СПб.: Фолиант, 2003; с. 561–88.
8. Поспелова Т.И., Лямкина А.С. Уровень цитокинов (интерлейкина1β, фактора некроза опухолей-α, интерферона-γ, интерлейкина 6) у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом. Анемия при лимфомах: научное издание. Новосибирск: НГМУ, 2008; с. 97–114.
9. Цветаева Н.В., Левина А.А., Мамукова Ю.И. Основы регуляции обмена железа. Клин. онкогематология. 2010; 3 (3): 278–83.
10. Wang FD, Zhou DB, Li SL et al. Effect of recombinant human erythropoietin on hepcidin mRNA expression in patients with multiple myeloma.
Zhongguo Shi Yan Xue Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2011; 19 (2):
390–4.
11. Baz R, Walker E, Choueiri TK et al. Recombinant human erythropoietin is associated with increased overall survival in patients with multiple
myeloma. Acta Haematol 2007; 117 (3): 162–7.
12. Shehata N, Walker I, Meyer R et al. The use of erythropoiesis-stimulating agents in patients with non-myeloid hematological: a systematic review. Ann Hematol 2008; 87 (12): 961–73.
13. Dammacco F, Castoldi G, Rodjer S. Efficacy of epoetin alfa in treatment
of anemia of multiple myeloma. Br J Haematol 2001; 113 (1): 172–9.
14. Mittelman M. The implications of anemia in multiple myeloma. Clin
Lymphoma 2003; 4 (S1): 23–9.
15. Yang S, Jun M, Hong-Li Z et al. A multi-center open-labeled study of recombinant erythropoietin-β in the treatment of anemic patients with
multiple myeloma, low-grade non-Hodgkin's lymphoma, or chronic lymphocytic leukemia in Chinese population. Int J Hematol 2008; 88 (2):
139–44.
16. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома.
Современный взгляд на проблему. Алматы, 2007.
17. Henry DH. Guidelines and recommendations for the management of
anemia in patients with lymphoid malignancies. Drugs 2007; 67 (2):
175–94.
18. Абдулкадыров К.М. Переливания эритроцитов. В кн. Клиническая гематология. Справочник. СПб.: Питер, 2006; с. 403–6.
19. Beguin Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment
with erythropoietin. Semin Oncol 1998; 25 (3 Suppl. 7): 27–34.
Хирургическое лечение
местнораспространенного и рецидивного
орофарингеального рака в плане
комбинированного и комплексного подхода
Д.В.Сикорский1, А.Н.Володин1, А.А.Чернявский2, С.О.Подвязников3
ГБУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер, филиал №1
2
ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава РФ
3
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
1
Резюме
В основу данной работы положены клинические наблюдения над 81 больным местнораспространенным и рецидивным орофарингеальным раком, оперированным в 1-м онкологическом хирургическом отделении ГБУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер, филиал №1 в период с 2005 по 2011 г. По сопоставимости результатов лечения в основной и контрольной группах нельзя отказывать больным в операции только из-за местного распространения опухоли и проводимого ранее химиолучевого лечения. Многокомпонентную операцию, резекционный этап которой проводится по принципам абластики в пределах фасциального футляра, а
реконструктивный компонент в то же время позволяет восстановить анатомические взаимоотношения, допускается считать
элементом функциональной реабилитации пациентов. Таким образом, в лечении местнораспространенного и рецидивного орофарингеального рака операция должна являться обязательным компонентом комбинированного и комплексного подхода.
Ключевые слова: орофарингеальный рак.
Surgical treatment for locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer in terms of a combined or complex approach
D.V.Sikorsky, A.N.Volodin, A.A.Chernyavsky, S.O.Pozvyaznikov
Summary
The basis of this study is the clinical observations of 81 locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer patients operated on in Cancer
Surgery Unit One, Nizhny Regional Oncology Dispensary (Branch One), in the period 2005 to 2011. Comparison of the results of treatment in the
study and control groups shows that the patients cannot be denied surgery because of locally advanced tumor and previous chemoradiation therapy. Multicomponent surgery, the resection stage of which is carried out on the principles of ablastics within the fascial compartment and the reconstructive component can restore anatomic relationships, may be considered as an element of the functional rehabilitation of patients. Thus,
surgery must be an obligatory component of combined and complex approaches in the treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer.
Key words: oropharyngeal cancer.
Сведения об авторах
Сикорский Дмитрий Валентинович – врач-онколог 1-го онкологического отд-ния ГБУЗ Нижегородский областной онкологический
диспансер, филиал №1. E-mail: [email protected]
Володин Анатолий Николаевич – зав. 1-м онкологическим отд-нием ГБУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер,
филиал №1
Чернявский Александр Александрович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии, лучевой терапии, лучевой диагностики ГБОУ ВПО
НижГМА Минздрава РФ
Подвязников Сергей Олегович – д-р мед. наук, проф. каф. онкологии РМАПО
В
Российской Федерации остается высокой запущенность (выявление III–IV стадий) при злокачественных новообразованиях визуальных локализаций.
Так, среди всех больных злокачественными новообразованиями в 2006 г. общее число больных III–IV стадией составляет 47,2%; среди них опухоли полости рта и глотки –
69,6% [1]. Этот показатель остается относительно стабильным на протяжении 10 лет: в 1996 г. количество больных
III–IV стадией составляло 53,5%; опухоли полости рта и
глотки – 66,9%.
Смертность мужского населения РФ от злокачественных новообразований в 2006 г. составила 191,3 на 100 тыс.,
50 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
в том числе от рака полости рта, глотки вместе с раком губы – 8,1, занимая 7-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований. Таким образом, абсолютное число больных опухолями головы и шеи III–IVа стадии (по местному распространению опухоли) остается
довольно высоким. Лечение их является комбинированным или комплексным [2].
В России лучевое или химиолучевое лечение этих опухолей проводится традиционно перед выполнением операции, которой отводится главенствующая роль. Также
значимость оперативного лечения следует особенно подчеркнуть в случаях радио- и химиорезистентности [3, 4].
Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту
Возраст
Мужчины
Женщины
Всего…
20–29
1
0
1
30–39
2
1
3
40–49
7
7
14
50–59
23
6
29
60–69
19
8
27
70–79
3
3
6
80–89
0
1
1
Всего…
55
26
81
Таблица 2. Распределение больных по полу и локализации опухоли
Локализации опухоли
Мужчины
Женщины
Всего…
Язык
13
12
25
Ротоглотка
18
7
25
Дно полости рта
7
2
9
Нижняя челюсть
4
3
7
Губа и угол рта
7
0
7
Ретромолярная область
5
1
6
Щека
1
1
2
Всего…
55
26
81
Операция при местнораспространенном орофарингеальном раке носит расширенно-комбинированный характер [5, 6]. Выполняются одновременно удаление лимфатических узлов шеи и операция на первичном очаге [3].
Вмешательство на первичной опухоли заключается в удалении как слизистой оболочки с мягкими тканями, так и
при необходимости резекции нижней челюсти [5, 6]. Также при опухолях так называемой задней локализации
большое значение имеет доступ, который позволил бы выполнить адекватный объем операции, при низкой частоте
послеоперационных осложнений и рецидивов [7].
Показателем эффективности лечения принято считать
сроки жизни больных после операции. Однако вопросы
медико-социальной реабилитации пациентов данной
группы имеют не меньшее значение у больных IIIb–IVа
стадии в связи с низкой 2-летней [3, 8] и еще более низкой
5-летней выживаемостью, на 1-е место выходит не только
продолжительность предстоящей жизни, но и вопросы
функциональной реабилитации. В этой ситуации важными становятся вопросы одномоментной пластики дефекта,
образующегося при комбинированной операции [9–11].
В связи с оперированием в условиях после проведенного
химиолучевого лечения, на фоне стоматита и неадекватного глотания, сохраняется высокий процент послеоперационных осложнений (до 100% у разных авторов). Поэтому используемый пластический материал должен быть
максимально надежным [12]. Этому требованию отвечают
васкуляризируемые перемещенные кожно-мышечные лоскуты, которые остаются жизнеспособными даже в условиях некроза тканей окружающего их воспринимающего
ложа. Хирургические результаты реконструктивных операций, выполненных по поводу рецидива, не хуже, чем при
первичных опухолях полости рта: общее количество
осложнений составляет 47,3 и 47,8%, среди них доля тяжелых некрозов лоскутов – 7,3 и 9,3% соответственно [12].
В основу данной работы положены клинические наблюдения над 81 больным местнораспространенным и рецидивным орофарингеальным раком, оперированным в 1-м
онкологическом хирургическом отделении ГБУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер, филиал
№1 (до 2010 г. – ГУЗ Онкологический диспансер г. Нижнего Новгорода) в период с 2005 по 2011 г.
Исследование является сугубо проспективным – больные прослежены от момента операции до окончания срока наблюдения (включая умерших больных до летального
исхода). Выбывших из наблюдения не было. Данные, характеризующие больных по полу и возрасту, представлены в табл. 1. Большинство (70) пациентов находились в
возрастной группе 40–69 лет. В трудоспособном возрасте
Внешний вид пациентки до операции и через 4 года после оперативного лечения. Диагноз: первичный неодонтогенный рак
нижней челюсти, стадия T4aN0M0 IVа.
было 47 пациентов, т.е. более половины всех больных.
Преобладали мужчины – 55.
Наиболее частым было опухолевое поражение языка и
ротоглотки, причем частота поражения языка была одинаковой как у мужчин, так и у женщин, в то время как опухоли ротоглотки, дна полости рта, ретромолярной области,
нижней губы и угла рта встречались чаще у мужчин.
В группе опухолей языка (25 больных) находились образования, располагающиеся в средней трети языка (19
больных), средней трети языка с распространением на
заднюю треть (4 больных), и тотальное поражение языка
(2 больных).
Среди 25 больных с локализацией опухоли в ротоглотке
у 14 больных было поражение задней трети (11 больных)
и корня языка (4 больных), и у 10 больных опухолевый
процесс располагался на боковой стенке (передняя небная дужка и небная миндалина – детализация невозможна из-за вовлечения обеих структур в опухолевый инфильтрат). Опухоли дна полости рта у 9 больных располагались в переднем отделе (4 больных) и в боковом отделе
(5 больных).
В группу опухолей нижней челюсти мы отнесли больных с первичным раком нижней челюсти (неодонтогенный рак) – 3 и раком слизистой оболочки альвеолярной
части нижней челюсти – 4. В группу из 7 больных с опухолями губы и угла рта объединены больные с локализацией
опухоли в углу рта (5 больных) и исключительно с поражением нижней губы без распространения на угол рта
(2 больных).
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 51
Рис. 1. Соотношение первичных больных и рецидивов.
Первичные опухоли – 27
Рецидив и продолженный рост – 54
Рис. 2. Характер выполненных операций.
Комбинированные
расширенные операции –
40
Стандартное удаление
опухоли – 14
Вмешательство на путях
лимфооттока шеи – 17
Удаление опухоли и
лимфатических узлов шеи
без вмешательства на
нижней челюсти – 10
Основная группа – 40
Контрольная группа – 41
Среди опухолей ретромолярной области (6 больных)
наблюдалось 2 преимущественных направления опухолевого роста: в тело и ветвь нижней челюсти с выраженной
костной деструкцией без значительной инвазии мягкотканых структур (4 больных); в ткани подвисочной ямки
(1 больной), в ткани основания черепа и в ткани щеки
(1 больной). Опухоли щеки (2 больных) локализовались в
средней трети (1 больная) и с тотальным распространением (1 больной).
В работе мы руководствовались Международной классификацией злокачественных опухолей по системе TNM
7-го пересмотра (2010 г.), которая в данной рубрике не
имеет отличий от TNM 6-го пересмотра (2002 г.).
Локализация опухолевого процесса в зависимости от
пола больных представлена в табл. 2.
Сведения о морфологии опухоли по данным гистологического исследования операционного материала следующие. Преобладал среди мужчин и женщин плоскоклеточный рак, встречавшийся у 72 больных. У большинства (53)
мужчин был плоскоклеточный рак, и только у 2 опухоли
не относились к плоскоклеточной карциноме: 1 – недифференцированный рак слизистой оболочки альвеолярной
части нижней челюсти, 1 – лейомиосаркома с локализацией в тканях щеки.
Из 26 женщин у 19 был плоскоклеточный рак, мукоэпидермоидный рак (4), аденокарцинома (2), железисто-солидный рак (1). Эти опухоли исходили из малых слюнных
желез, располагавшихся на слизистой оболочке альвеолярной части нижней челюсти (3), в ротоглотке (2), на
слизистой оболочке переднего отдела дна полости рта (2).
Все пациенты на момент операции имели либо первичный местнораспространенный опухолевый процесс
(27 больных), либо продолженный опухолевый рост или
рецидив (54 больных) (рис. 1).
Значительное количество больных с рецидивом опухоли или продолженным опухолевым ростом (54%) указывает на недостаточное внимание к хирургическому
лечению орофарингеального рака и переоценку значения химиолучевого метода лечения, приводящую к прогрессии заболевания, особенно в случае резистентных
опухолей.
По характеру и объему выполненных операций больные разделены на 2 группы (рис. 2). В 1-ю основную группу вошли пациенты, которым выполнены комбинированные расширенные операции с нарушением непрерывности дуги нижней челюсти (40 больных).
Во 2-й контрольной группе (41 больной) оперативное
лечение выполнялось в типовом варианте и заключалось в
52 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
стандартном иссечении первичной опухоли (14 больных), операции на путях лимфооттока шеи (17 больных)
или одновременном их выполнении без вмешательства на
нижней челюсти (10 больных). Обе группы сопоставимы
по проведенному до операции лечению (комбинация
лучевой и химиотерапии).
В основную и контрольную группы включены пациенты
как с первичными местнораспространенными опухолями,
так и с рецидивом и продолженным ростом. В основной
группе (40 больных) было 19 первичных больных и
21 больной с прогрессией заболевания, в контрольной
(41 больной) – 8 и 33 пациента соответственно.
Противоопухолевое лечение, характеризующее пациентов основной группы, заключалось в комбинации оперативного лечения с лучевой и химиотерапией. Срединная
мандибулотомия как доступ к опухолям задней трети языка выполнена 9 больным. Сегментарная резекция нижней
челюсти выполнена 31 больному, из них первичное восстановление непрерывности дуги нижней челюсти реконструктивной титановой пластиной CONMET выполнено
8 пациентам.
В исследование включены больные с местнораспространенными и рецидивными орофарингеальными опухолями, которым по принципу абластики оказалось невозможным выполнение органосохраняющего варианта
вмешательства на нижней челюсти без нарушения ее непрерывности (краевая резекция нижней челюсти в данной работе не выполнялась). Пекторальный лоскут использован для реконструкции дефекта после окончания
резекционного этапа операции у 23 пациентов, т.е. более
25% от общего числа пациентов.
В основной группе без предшествовавшего лечения оперировано 3 больных с массивной костной деструкцией на
грани патологического перелома (рентгенологически более 50% высоты тела нижней челюсти и по данным клинического обследования). После неэффективной индукционной химиотерапии оперирован 1 больной, еще 1 пациент с рецидивом после операции на фоне проведенной
ранее неэффективной неоадъювантной химиотерапии.
У 5 из общего числа больных ранее выполнена операция.
Лучевая терапия, химиотерапия и их комбинация явились
основными видами предшествовавшего влияния на опухоль.
Химиотерапия проводилась препаратами платины (цисплатин – 14, карбоплатин AUC-5 – 4, оксалиплатин – 2)
и 5-фторурацила. Индукционная терапия была проведена
13 больным (из них 1 – в самостоятельном варианте,
1 – индукционная химиотерапия и операция). Одновременное химиолучевое лечение было у 7 больных. Всего с
использованием химиопрепаратов подвергнуто лечению
20 больных основной группы. Без химиотерапии в исследовании было 20 больных основной группы.
В общем числе больных основной группы, которым ранее была проведена лучевая терапия, мы выделили 2 группы – СОД 40–50 Гр (12 больных) и СОД 60–70 Гр (23 больных), так как в последующем при анализе материала выявлено наибольшее различие именно между этими 2 группами. Без проведенной ранее лучевой терапии было
5 больных.
Детализирована техника многокомпонентных операций в лечении орофарингеального рака с целью уменьшения вероятности развития послеоперационных осложнений и рецидивов заболевания.
Вопросы послеоперационного периода
Имеется ряд особенностей послеоперационной реабилитации больных с опухолями верхних дыхательных и
пищеварительных путей. Затрудненный прием пищи у
этих больных ограничивает регенераторные возможности. Связь опухоли с дыхательными и пищеварительными
путями с заведомо высокой микробной обсемененностью
определяет высокую частоту развития местных послеоперационных осложнений. Усугубляет клиническую ситуацию оперирование после предшествующего противоопухолевого лечения – лучевой терапии, часто после подведения максимально возможной СОД и проведения агрессивных схем химиотерапии. Дефицит питания у этих боль-
ных может быть связан еще и с нарушением глотания, обусловленного функциональными нарушениями, вызываемыми как растущей опухолью, так и болевым синдромом,
связанным с параканкрозным воспалением и врастанием
в нервные стволы.
С целью предупреждения местных послеоперационных
осложнений или уменьшения степени их выраженности
используется определенный алгоритм лечебных мероприятий – системная антибактериальная и противомикробная терапия, местное использование антисептиков,
ежедневные неоднократные санации послеоперационных ран в полости рта, около трахеостомы. Кормление с
использованием препаратов для энтерального питания
начинается до операции, а после операции проводится через носопищеводный зонд. Инфузионная терапия проводится через центральный катетер, в том числе с проведением парентерального питания. Ранняя активация больных способствует адекватной вентиляции, а активная аспирация, в том числе с эндоскопической поддержкой, позволяет добиться наиболее тщательной санации дыхательных путей.
Осложнений было 27: в основной группе – 19, в контрольной – 8. Из 19 осложнений в основной группе у
11 больных с продолженным ростом и только у 8 больных
с первичной местнораспространенной опухолью. В контрольной группе осложнения из 8 пациентов возникли:
у 5 – с продолженным опухолевым ростом и у 3 – с первичной местнораспространенной опухолью.
Проанализированы причины прогрессии заболевания
после оперативного лечения в основной и контрольной
группах в зависимости от клинической ситуации перед
оперативным лечением и объема выполненной операции.
Под клинической ситуацией перед оперативным лечением мы понимали категорию орофарингеальной опухоли:
первичный местнораспространенный опухолевый процесс или рецидив и продолженный опухолевый рост.
В случае рецидива или продолженного опухолевого роста
оценивали размеры локального рецидива и регионального метастаза.
Всего из 81 больного: 27 – живы без признаков прогрессии заболевания более 1 года после операции. Из 54 больных, умерших в разные сроки после проведения оперативного лечения, от прогрессии опухолевого процесса
умерли 43 пациента. Также проанализирована 1-годичная
выживаемость в зависимости от объема операции и предшествующего анамнеза – исходной стадии при обращении за медицинской помощью, характере проводимого
лечения. Оценивалась 1-годичная безрецидивная и общая
выживаемость для всех пациентов, включенных в исследование. Первый год после операции является для пациента
наиболее важным и трудным в отношении послеоперационной реабилитации или реализации продолженного
опухолевого роста.
Мы не смогли сформировать группу исторического
контроля среди данного контингента пациентов, которым
не выполнялось оперативное лечение, поскольку при
местнораспространенном раке и при продолженном опухолевом росте 2-годичная общая выживаемость и 1-годичная безрецидивная выживаемость являются крайне
низкими.
В своей работе Е.Г.Матякин (1988 г.) указывает на низкую
2-летнюю выживаемость среди больных, у которых причиной летального исхода были рецидивы в сроки до 1-го
года (81%). У 11 больных причины смерти не связаны с
опухолью и были обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. У 7 больных констатирован регионарный
метастаз при излеченной орофарингеальной опухоли.
У 8 больных реализовались микрометастазы в мягкие тка-
ни шеи после выполненной операции на путях регионарного метастазирования. У 19 больных констатирована
прогрессия орофарингеальной опухоли. У 4 больных причиной прогрессии заболевания был метастаз в надкостницу нижней челюсти при излеченной первичной опухоли и
отсутствии регионарного метастазирования. У 2 больных
верифицированные отдаленные метастазы: тела позвонков (1), легочная ткань (1). У 1 больного манифестировали
признаки второй первичной опухоли – центральный рак
легкого.
В ближайшем послеоперационном периоде умерли
2 больных из основной группы. Причиной послеоперационной летальности в первом случае было массивное
желудочное кровотечение, во втором случае – тромбоэмболия легочной артерии. В контрольной группе послеоперационной летальности не было. По сопоставимости результатов лечения в основной и контрольной группах
нельзя отказывать больным в операции только из-за местного распространения опухоли и проводимого ранее химиолучевого лечения.
Многокомпонентную операцию, резекционный этап
которой проводится по принципам абластики в пределах
фасциального футляра, а реконструктивный компонент в
то же время позволяет восстановить анатомические взаимоотношения, допускается считать элементом функциональной реабилитации пациентов. Таким образом, в лечении местнораспространенного и рецидивного орофарингеального рака операция должна являться обязательным компонентом комбинированного и комплексного
подхода.
Литература
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в
России и странах СНГ в 2006 г. М., 2008.
2. Любаев В.Л. Хирургический метод в лечении местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.
Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1986.
3. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1988.
4. Мудунов A.M. Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и
ротоглотки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.
5. Матякин Е.Г., Алиев М.Д., Уваров А.А. и др. Виды резекций нижней
челюсти и методы пластики при раке полости рта. Тезисы докладов I Международного симпозиума по пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. М., 1997.
6. Кропотов М.А. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.,
2003.
7. Spiro RH, Gerold FP, Shah JP at al. Mandibulotomy approach to oropharyngeal tumors. Am J Surg 1985; 150 (4): 466–9.
8. Жарков О.А. Эффективность хирургического лечения больных
раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки после радикальной лучевой терапии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.,
2007.
9. Hoyo JA, Sanroman JF, Bueno PR et al. Primary mandibular reconstruction with bridging plates. J Cranio-Maxillofacial Surgery 1994; 22 (1):
43–8.
10. Ariyan S. The pectoralis major myocutaneous flap. A versatile flap for reconstruction in the head and neck. Plast Recons Surg 1979; 63 (1): 73–81.
11. Shah JP, Haribhakti V, Loree TR et al. Complications of the pectoralis
major myocutaneous flap in head and neck reconstruction. Am J Surg
1990; 160 (4): 352–5.
12. Доброхотова В.З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта. Автореф. дис. …
канд. мед. наук. М., 2006.
*
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 53
К вопросу о реальных возможностях лучевой
терапии местнораспространенных раков кожи
челюстно-лицевой области
М.И.Гарбузов
Городская клиническая больница №14 им. В.Г.Короленко, Москва
Резюме
Вопреки сложившемуся мнению рак кожи является далеко не решенной проблемой, особенно при местнораспространенных стадиях
заболевания. Независимо от применяемых методов лечения частота рецидивов при этом может достигать 40%. Наиболее тяжелым
течением отличаются раки кожи околоорбитальных зон, носогубных и носощечных складок, ушных раковин. Цель настоящей работы – наглядная демонстрация реальных возможностей классической лучевой терапии при местнораспространенных раках кожи
области лица.
Ключевые слова: злокачественные опухоли кожи челюстно-лицевой области, лучевая терапия.
Real possibilities of radiotherapy for locally advanced skin cancer in the maxillofacial area
M.I.Garbuzov
Summary
Contrary to the existing opinion, skin cancer, in its locally advanced stages in particular, is a problem far from being solved. Its recurrence rate may be
as high as 40%, no matter what treatment options are used. Skin cancers involving the areas around the eye, the nasolabial and nasobuccal folds, and
auricles are characterized by the most severe course. The purpose of this investigation is to clearly demonstrate the real possibilities of classical radiotherapy for locally advanced facial skin cancers.
Key words: malignant skin tumors in the maxillofacial area, radiotherapy.
Сведения об авторе
Гарбузов Макс Исаакович – д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и лучевой терапии ГОУ ВПО МГМСУ Минздрава РФ
В
перечне злокачественных новообразований в Российской Федерации рак кожи с 2007 г. занимает 1-е
место, аналогичная ситуация наблюдается в США,
где ежегодно регистрируется 1 млн 200 тыс. новых пациентов с раком кожи. Наиболее частой разновидностью рака кожи является базально-клеточный рак (более 80%), а
наиболее частой локализацией рака кожи являются не
прикрытые одеждой ее участки, на лице и шее. В последние годы отмечается «омоложение» болезни, отличающееся более агрессивным течением.
Крайне важен тот факт, что пациенты с раком кожи лица и шеи, особенно на ранних стадиях, не сразу попадают
в поле зрения онкологов, а первично обращаются к дерматологам и стоматологам. Часто именно врачи-дерматологи и стоматологи направляют данных больных к онкологам, которые устанавливают окончательный диагноз и
принимают адекватный, в том числе лучевой, метод лечения и добиваются весьма удовлетворительных результатов.
Вопреки сложившемуся мнению рак кожи является далеко не решенной проблемой, особенно при местнораспространенных стадиях заболевания. Независимо от применяемых методов лечения частота рецидивов при этом
может достигать 40%. Наиболее тяжелым течением отличаются раки кожи околоорбитальных зон, носогубных и
носощечных складок, ушных раковин.
Наиболее часто для лечения рака кожи применяются хирургический метод, лучевая терапия, фотодинамическая
терапия, криодеструкция, лазерная терапия. В последние
годы успешно начал применяться новый метод, использующий воздушно-плазменные потоки (С.Е.Агешина,
2010 г.). Данный метод особенно эффективен при рецидивах рака кожи головы и шеи после неудачного лечения вышеприведенными традиционными методами.
Целью настоящей работы является наглядная демонстрация реальных возможностей классической лучевой терапии при местнораспространенных раках кожи области
лица, когда у больных и даже у специалистов-онкологов
создается пессимистическое мнение о невозможности
полного излечения пациентов, особенно в случаях распространения опухоли на прилежащие отделы глаза, прорастания в хрящи носа, ушных раковин. В этих случаях
имеются существенные основания для плохого прогноза.
54 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
И все-таки нет абсолютных препятствий для попытки
применения лучевой терапии с надеждой на больший эффект, чем паллиативный. Именно при относительно длительном и благоприятном развитии рака кожи такие надежды более обоснованны, чем при большинстве злокачественных опухолях других локализаций. При проведении
радикального курса лучевой терапии в случае недостижения радикального эффекта по меньшей мере достигается
более устойчивый и длительный паллиативный эффект,
что не так уж и плохо с учетом несостоявшихся завышенных ожиданий.
При I и II стадиях базально-клеточного, метатипического, плоскоклеточного рака, кератоакантомах типа С, лимфомах солитарной формы клинического течения весьма
успешно применяется близкофокусная рентгенотерапия
при напряжении генерирования в рентгеновской трубке
60 Кв, расстоянии «источник излучения – поверхность
опухоли (РИП)» 5,0–10 см, разовой дозе 5 Гр (рис. 1). При
I стадии суммарная очаговая доза (СОД) доводится до 50
Гр за 10 фракций, при II – до 55 Гр за 11 фракций, без перерыва при облучении 5 раз в неделю. Как правило, указанных СОД достаточно для достижения полного обратного развития опухоли и, соответственно, излечения
больного.
Для улучшения косметического эффекта нами предложена модифицированная методика близкофокусной
рентгенотерапии рака кожи в виде варианта режима динамического фракционирования. При этом подводится
СОД – 25 Гр за 5 фракций, далее без перерыва разовая доза
снижается до 3,5 Гр и дается дополнительно 24,5 Гр; итого
СОД достигает 49,5 Гр или до более понятной цифры –
50 Гр, что, как правило, совпадает с полным обратным развитием опухоли к моменту окончания курса лучевого
лечения или через 2–3 нед после его окончания. Указанный вариант обеспечивает более щадящий эффект и лучший косметический постлучевой результат (последний
также зависит от глубины опухолевой инфильтрации).
В случае если опухоль распространяется на соседний
жизненно важный орган, например на прилежащую склеру глаза, то на глаз накладывается свинцовая пластинка,
обернутая в несколько слоев марли, создающей определенное расстояние, которое надежно защищает прилежащие участки склеры глаза от вторичного излучения, ис-
Рис. 1. Распределение дозного поля при близкофокусной
рентгенотерапии с напряжением генерирования 60 Кв, РИП
5 и 3 см.
Рис. 2. График распределения дозного поля
при длиннодистантной рентгенотерапии с напряжением
генерирования 140 Кв, РИП 30 см.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
100
РИП 5 см
мм
10
0
75
1
60
2
3
4
5
6
7
8
9
10
см
10
40
20
Рис. 3. Распределение дозного поля при длиннодистантной
рентгенотерапии с напряжением генерирования 140 Кв, РИП
30 см.
30
20
40
10
50
5
10
0
10
20
30
20
60
30
мм
110
140 Кв
см
100
1
90
80
2
100
РИП 3 см
70
0
75
60
3
50
60
10
40
30
4
50
20
20
5
40
30
10
6
40
30
5
30
20
10
0
7
50
10
20
30
мм
3
2
1
0
1
2
3
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 55
Рис. 4. Метатипический рак кожи ската носа с переходом на носощечную складку. Экзофитно-язвенная форма роста опухоли, распад.
А. До начала расщепленного курса сочетанной рентгенотерапии.
Б. Тот же больной через 6 нед после окончания курса лучевой
терапии.
Рис. 5. Рак из придатков кожи подбородка. Экзофитно-язвенная форма роста опухоли. Категорический отказ
от предложенного хирургического лечения.
А. Больному проведена сочетанная рентгенотерапия.
Б. Тот же больной через 6 нед после окончания лечения. Опухоль
не определяется. Качество рубца хуже, чем у больного на рис. 4,
что объясняется большими размерами опухоли и, главное, – более
глубокой инфильтрацией здоровых тканей.
Рис. 6. Плоскоклеточный рак кожи верхней губы, передних отделов щеки, носа на фоне красной волчанки.
А. До начала рентгенотерапии.
56 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Б. Та же больная через 6 нед после окончания лечения.
Опухоль не определяется. Трофические изменения не выше
исходных. Вполне косметичный рубец.
Рис. 7. Базально-клеточный рак кожи с поражением переносицы, ската носа справа, распространением на веки, подглазничную
область, перекрытием медиальных отделов глазной щели (защита глаза с помощью свинцового блока).
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Тот же больной через 6 нед после окончания лечения.
Опухоль не определяется, вполне удовлетворительное
качество рубца. Полное открытие глазной щели, глазное яблоко
без особенностей.
Рис. 8. Базально-клеточный рак кожи носа с распространением на внутренние отделы глазной щели, подглазничные отделы
справа, прилежащие отделы правой щеки. Защита глазных яблок с помощью свинцового блока.
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Тот же больной через 6 нед после окончания лечения. Опухоль
не определяется. Качество рубца адекватно достаточно большой
глубине инфильтрации опухоли в здоровые ткани.
Рис. 9. Базально-клеточный рак кожи височной области, развившийся на фоне выраженных трофических изменений кожи головы
после лучевой эпиляции волос в детстве по поводу стригущего лишая.
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Та же больная через 6 нед после окончания лечения. Опухоль
не определяется, на ее месте косметичный рубчик.
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 57
Рис. 10. Базально-клеточный рак кожи теменной области, развившийся на фоне выраженных трофических изменений после
лучевой эпиляции волос в детстве по поводу стригущего лишая.
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Тот же больной через 6 нед после окончания лечения. Опухоль
не определяется. Едва заметный косметичный рубчик.
Рис. 11. Плоскоклеточный рак кожи черепа, тотальное поражение, эндофитно-язвенная форма; опухоль развилась на фоне
выраженных трофических изменений после лучевой эпиляции волос в детстве по поводу стригущего лишая.
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Та же больная через 3 нед после окончания 1-го этапа
облучения. Значительное уменьшение и уплощение опухоли.
Больная отказалась от 2-го этапа лучевой терапии,
удовлетворившись достигнутым эффектом от 1-го этапа.
Рис. 12. Лимфоцитома кожи носа.
А. Лимфоцитома кожи носа до лечения. Диагноз лимфоцитомы
вначале, до внедрения иммуногистохимических методов,
ставился на основании типичной клинической картины
и подтверждался морфологически.
58 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Б. Та же больная через 4 нед после окончания близкофокусной
рентгенотерапии. Опухоль не определяется, на ее месте
незначительная пигментация.
Рис. 13. Лимфоцитома кожи носа.
А. До начала рентгенотерапии (анфас).
Б. Тот же больной в профиль.
В. Тот же больной через 5 нед после
окончания длиннодистантной
рентгенотерапии. Опухоль не определяется.
Рис. 14. Лимфосаркома кожи носа, опухоль достигает внутренних углов глаз, распространяется на прилегающие отделы щек.
А. До начала рентгенотерапии.
Б. Та же больная через 6 нед после окончания длиннодистантной
рентгенотерапии (с защитой глаз с помощью свинцовых блоков).
Полное обратное развитие опухоли без образования рубца.
Глазные яблоки без особенностей.
Рис. 15. Лимфосаркома с поражением кожи туловища, верхних конечностей и, в частности, шеи. Состояние после полихимиотерапии.
А. Учитывая резистентность поражения шеи к химиотерапии и
депрессивное состояние больной в фазе выраженной депрессии
по поводу косметичных проблем, решено провести
длиннодистантную рентгенотерапию.
Б. Та же больная через 6 нед после окончания
длиннодистантной рентгенотерапии. Резорбция облученных
поражений шеи. После окончания рентгенотерапии больной
была проведена химиотерапия.
точником которого является сама свинцовая пластинка во
время проведения сеанса облучения. Поскольку вторичное излучение является длинноволновым («мягким»), то
требуется незначительное расстояние от источника вторичного излучения до поверхности склеры, это связано с
тем, что интенсивность излучения (доза) обратно пропорциональна квадрату расстояния между свинцовой пластинкой и наружной поверхностью ее марлевого покры-
тия. Таким образом, простейшее устройство – свинцовая
пластина гарантированно защищает ответственный орган
от излучения, а марлевое покрытие пластинки гарантирует защиту от вторичного излучения, практически сводя
его к нулю.
При раке кожи III стадии, когда близкофокусная рентгенотерапия в начале лучевой терапии не показана в связи с большой площадью поражения и, главное, с большой
современная онкология №2 | том 14 | 2012 | 59
инфильтрацией опухолью подлежащих тканей, на первом этапе лучевой терапии используется длиннодистантная рентгенотерапия при напряжении генерирования в
рентгеновской трубке от 100 до 140 Кв, РИП 30–35 см, разовой дозе 2 Гр, при СОД 20 Гр за 10 фракций (рис. 2, 3).
Затем проводится осмотр больного, при этом, как правило, опухоль значительно уменьшается по площади поражения и, самое главное, по глубине опухолевой инфильтрации, после чего возможно (чаще после 2-недельного
перерыва) дальнейшее облучение, которое проводится
на близкофокусной рентгенотерапевтической установке
при 60 Кв, РИП 10 см, разовой дозе 3,5 Гр. При этом СОД с
учетом I этапа облучения составляет 55–60 Гр в зависимости от выраженности местной лучевой реакции и степени обратного развития опухоли. Окончательный результат далеко не всегда совпадает с окончанием лучевого лечения. В благоприятном варианте формирование
постлучевого рубца заканчивается через 2–4 нед после
завершения лучевой терапии. К этому времени местная
лучевая реакция полностью купируется и можно делать
вывод об излечении больного. Естественно, что такой результат расценивается как ближайший. Дальнейшее наблюдение чаще всего подтверждает полное обратное
развитие опухоли.
При IV стадии рака кожи, когда речь идет о разрушении
хрящей, соседних органов и тканей и тем более – кости,
сочетанная рентгенотерапия, которая является адекватным методом при III стадии, при IV стадии недостаточна.
При этом речь может идти либо о дистанционной γ-терапии, либо об использовании линейного ускорителя при
энергии порядка 6 МэВ с формированием на выходе быстрых электронов или волнового излучения той же энергии.
Обычно с учетом обширных площадей поражения и резко
выраженной глубине опухолевой инфильтрации и распаде чаще всего речь идет о паллиативной лучевой терапии,
но даже и в этих случаях возможно полное обратное развитие опухоли, хотя следует признать, что при IV стадии
такой благоприятный результат возможен именно при раке кожи, и то как исключение. При подобных раках других
локализаций схожий результат может быть в тех случаях,
когда III стадию неправильно принимают за IV.
Обычно при IV стадии используют 2 боковых противолежащих поля с облучением всего опухолевого массива
большими полями единым блоком. СОД варьирует в зависимости от выраженности местной лучевой реакции и переносимости курса лучевой терапии в диапазоне от 40 до
60 Гр.
При лимфоцитомах и лимфосаркомах кожи лица успешно применяются близкофокусная рентгенотерапия
при 60 Кв, РИП 10 см в случаях ограниченного поражения
с относительно поверхностной инфильтрацией подлежащих тканей, при этом следует использовать эффект послойного действия при этих высокорадиочувствительных
опухолях. При обширных инфильтрирующих вариантах
лимфом применяются дистанционные аппараты типа
РУМ-17 с напряжением генерирования в рентгеновской
трубке от 100–140 до 180 Кв, с РИП 35–40 см. При огромных опухолях этого бывает недостаточно, и тогда используются дистанционные γ-терапевтические установки типа
РОКУС, АГАТ-Р-1 либо линейные ускорители с РИП 75 см,
разовой дозе 2 Гр и СОД 30 Гр за 15 фракций в сочетании с
химиотерапией.
*
60 | современная онкология №2 | том 14 | 2012
Таким образом, имея даже «простые» традиционные аппараты, можно добиться весьма удовлетворительных результатов, о чем должны знать врачи-дерматологи, а также
стоматологи, челюстно-лицевые хирурги и оториноларингологи, к которым могут обращаться больные с раком
кожи челюстно-лицевой области. Надо обращать внимание на смежную онкологическую проблематику и направлять больных с ранними стадиями кожного рака на консультацию к онкологам-радиологам.
Врачи не онкологического профиля, дерматологи и стоматологи, для которых злокачественные опухоли кожи челюстно-лицевой области представляют особый интерес,
должны знать, что рак кожи в I и II стадиях у подавляющего большинства пациентов излечивается полностью, но и
местнораспространенные варианты опухолей этой локализации не безнадежны.
В качестве иллюстрации приводим оригинальные фотографии, выполненные автором до и после лучевого лечения раков кожи лица и шеи (рис. 4–16).
Список использованной литературы
1. Лечение базалиом кожи лица криовоздействием. В соавторстве
с Р.Г.Анютиным и Ю.И.Воробьевым. Оториноларингология. М.,
1977; с. 46–8.
2. Клинический опыт применения шлангового γ-терапевтического аппарата АГАТ-В-2 у больных раком слизистой оболочки полости рта, губы, кожи.
3. Сочетанная дистанционная и внутриполостная γ-терапия с
использованием внутриполостного шлангового аппарата АГАТВ-2 при раке полости рта, нижней губы и кожи. Программный
доклад М.И.Гарбузова на V Конгрессе радиологов Чехословакии с
международным участием. В кн.: Абстракс, Братислава, 1981.
4. Реакции и особенности клинического течения базалиом волосистой части головы. Сб. науч. трудов: Современная медицина, проблемы и перспективы. М., 1998; с. 58–9.
5. Лучевая терапия больных грибовидным микозом и саркомой Капоши. В кн.: Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Совместно с Н.С.Потекаевым, И.А.Чистяковой, В.А.Самсоновым и др.
Т. 1. СПб., 2003; с. 93–7.
6. Лучевая терапия больных злокачественными лимфомами кожи.
Доклад на научно-практической конференции дерматологов
Центрального округа РФ «Пролиферативные заболевания кожи»,
2006. Совместно с И.А.Чистяковой, В.А.Самсоновым, Н.С.Потекаевым, В.М.Сотниковым.
7. Химиолучевая терапия больных саркомой Капоши с поражением кожи и языка. Совместно с И.А.Чистяковой, Е.Н.Ковтуновой,
В.В.Болтичевской, И.И.Ретинской. Вестник дерматол. и венеролог.
М., 2006; 3: 40–2.
8. Клиническая эффективность воздушно-плазменных потоков в
лечении базально-клеточного рака кожи. Материалы научнопрактической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и
онкологии». В соавторстве с С.Е.Агешиной, В.А.Дуванским, В.А.Дуванской. Национальная онкологическая программа VII съезда онкологов России. Т. 2. М., 2009; с. 177.
9. Лучевая терапия больных Т-клеточной лимфомой кожи. Совместно с И.А.Чистяковой, В.А.Самсоновым, Н.С.Потекаевым,
В.М.Сотниковым. Дерматол. и венерол., М., 2007; 6: 34–5.
10. Агешина С.Е. Воздушно-плазменные потоки в лечении первичного и рецидивного базально-клеточного рака кожи головы и шеи.
Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2010.
Торговое название препарата: АЛИМТА™
Международное непатентованное название (МНН): пеметрексед
Показания к применению
• Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак
легкого;
• Злокачественная мезотелиома плевры.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в
состав препарата;
• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1 500/мкл, тромбоцитов
<100 000/мкл);
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина – КК <45 мл/мин);
• Беременность, период лактации;
• Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.
Способ применения и дозы
Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный
рак легкого
1-я линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА® – 500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после
введения препарата АЛИМТА® в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после 1-й
линии терапии на основе производных платины. Монотерапия:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА® – 500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
2-я линия терапии. Монотерапия:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА® – 500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры
Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА® – 500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после
введения препарата АЛИМТА® в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Особые указания
Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа. Перед каждым
введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический
анализ крови. Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа. Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до
начала лечения пеметрекседом, в день введения и на следующий день после введения
пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций. Пациентам с
клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед
началом применения пеметрекседа. Во время терапии пеметрекседом и как минимум в
течение 6 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции. Влияние
пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено.
Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением
фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой:
очень часто (≥10%), часто (<10% и ≥1%), нечасто (<1% и ≥0,1%), редко (<0,1%).
Со стороны системы кроветворения: очень часто – лейкопения, нейтропения, анемия; часто
– тромбоцитопения.
Со стороны органов пищеварения: очень часто – тошнота, рвота, анорексия,
стоматит/фарингит, диарея; часто – повышение активности АЛТ и АСТ, воспаление слизистых,
запор, диспепсия, боли в животе; нечасто – повышение уровня ГГТ; редко – колит, гепатит.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – сыпь/шелушение; часто – кожный зуд,
алопеция, мультиформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто – сенсорная или моторная нейропатия, нарушение вкуса.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации сывороточного
креатинина, снижение клиренса креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная
недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – суправентрикулярная аритмия.
Прочие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – лихорадка, фебрильная нейтропения, повышение температуры, обезвоживание, отеки, конъюнктивит, повышенное слезотечение, аллергические реакции, присоединение вторичных инфекций, крапивница; нечасто –
интерстициальный пневмонит.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 100 мг во флаконе.
По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Список Б. При температуре 15–25°С в местах, недоступных для детей.
Приготовленный раствор: при температуре 2–8°C или 15–25°С не более 24 ч.
Срок годности 2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.