НОРАДРЕНАЛИН АГЕТАН

НОРАДРЕНАЛИН АГЕТАН
УПРАВЛЯЕМЫЙ И НАДЕЖНЫЙ КОНТРОЛЬ
ПЕРФУЗИОННОГО ДАВЛЕНИЯ
8 мл
4 мл
Решение,
сохраняющее
жизнь
working with you everyday
НОРАДРЕНАЛИН АГЕТАН
… УПРАВЛЯЕМЫЙ
И НАДЁЖНЫЙ …
•
Норадреналин – вазопрессор «первой линии»
при септическом шоке1,2
… норэпинефрин оказался более эффективным и надёжным, чем допамин и может
использоваться даже в случае неэффективности последнего3 ...
… при назначении допамина в дозе 10–25 мкг/кг/мин только у 5 из 16 пациентов (31%)
были достигнуты гемодинамические цели по сравнению с 15 из 16 пациентов
(93%), которые получали норэпинефрин (p < 0,001) в дозе 1,5 ± 1,2 мкг/кг/мин
(рис. 1)3 …
p < 0,001
100
80
60
93
40
20
0
31
Допамин
Норэпинефрин
Рис. 1. Клиническая эффективность допамина и норэпинефрина при
гипердинамическом септическом шоке (по данным Martin С., et al., 1993).
Список литературы:
1. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практическое руководство.
Под ред. Савельева В.С., Гельфанда Б.Р. 2-е изд., доп. и перер. - М.: ООО «Медицинское информационное
агентство», 2010 – С. 392.
2. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M., et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of
severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.
3. Martin C., Papazian L., Perrin G., et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic
shock? Chest 1993;103:1826-1831.
Норэпинефрин или допамин
для лечения гипердинамического
септического шока?1
Claude Martin, M.D., F.C.C.P.; Laurent Papazian, M.D.; Gilles Perrin, M.D.;
Pierre Saux, M.D; Franсois Gouin, M.D.
Цель исследования: сравнить способность допамина и норэпинефрина вызывать обратное развитие гемодинамических
и метаболических нарушений при гипердинамическом септическом шоке у человека.
Дизайн исследования: проспективное, двойное-слепое, рандомизированное исследование.
База: отделение интенсивной терапии университетской клиники.
Пациенты: взрослые пациенты с гипердинамическим септическим шоком, сохраняющимся после восполнения сосудистого объёма.
Лечение: пациентам назначали допамин (2,5–25 мкг/кг/мин)
или норэпинефрин (0,5–5,0 мкг/кг/мин). Если не происходило
улучшения гемодинамических и метаболических показателей при применении максимальной дозы одного препарата,
добавляли другой препарат.
Определение показателей и результаты: цель терапии состояла в достижении и сохранении, по крайней мере, в течение
6 часов следующих показателей: (1) индекс системного сосудистого сопротивления > 1100 дин•сек/см5•м2 и/или среднее
артериальное давление ≥ 80 мм рт. ст.; (2) сердечный индекс
≥ 4,0 л/мин/м2; (3) доставка кислорода > 550 мл/мин/м2; (4) потребление кислорода > 150 мл/мин/м2. При назначении допамина в дозе 10–25 мкг/кг/мин гемодинамические цели были
достигнуты только у 5 из 16 пациентов (31%) по сравнению с
15 из 16 пациентов (93%) при использовании норэпинефрина
в дозе 1,5 ± 1,2 мкг/кг/мин (p < 0,001). Десять из 11 пациентов,
которые не ответили на терапию допамином, и у которых сохранялась гипотензия и олигурия, были успешно излечены
при дополнительном назначении норэпинефрина.
Выводы: в настоящем исследовании было обнаружено, что
в указанных дозах норэпинефрин был более эффективным,
чем допамин в способности вызывать обратное развитие
гемодинамических и метаболических нарушений при гипердинамическом септическом шоке. У подавляющего большинства пациентов норэпинефрин увеличивал среднее перфузионное давление и не оказывал выраженного побочного
влияния на периферический или почечный кровоток (о чём
свидетельствовало восстановление выделения мочи). Одновременно увеличивалось потребление кислорода.
(Chest 1993;103:1826–31)
Септический шок, сохраняющийся после коррекции сосудистого объёма, часто характеризуется следующими
особенностями гемодинамики: гипотония, системная
вазодилатация и высокий сердечный индекс (CI).1–3 При
гипердинамическом септическом шоке для метаболизма
характерно снижение потребления кислорода и патологи-
ческая зависимость индекса потребления О2 (IVО2) от индекса доставки О2 (IDО2) даже при нормальных или высоких значениях доставки.4–9 В соответствии с показателями
гемодинамики и после восполнения сосудистого объёма
жидкостью обычно применяют инотропы с вазоконстрикторными свойствами. Их задача обеспечить обратное развитие гипердинамического септического шока. Ранние
исследования показали потенциальную эффективность
норэпинефрина, но в результате отсутствия возможности
гемодинамического контроля на практике и опасения развития слишком сильной вазоконстрикции этот препарат не
получил широкого применения.10–12 Действительно, нерациональное применение мощных вазопрессорных средств
приводит к гипоперфузии тканей и тяжёлой ишемии жизненно важных органов.13 Появились новые катехоламины,
предназначенные для лечения шоковых состояний, среди
1 Отделение интенсивной терапии Больницы Св. Маргариты и отделение интенсивной терапии Больницы Норд, Марсель, Медицинский университет, Марсель, Франция.
Рукопись получена 16 сентября; переработанная версия принята
25 ноября.
Запрос о перепечатке: д-р Мартин, Больница Св. Маргариты,
отделение реанимации
13326 Marseille Cedex 15, France
CaO2 = содержание кислорода в артериальной крови; CI =
сердечный индекс; CvO2 = содержание кислорода в смешанной
венозной крови; CVР = центральное венозное давление; IDО2 =
индекс доставки кислорода; IVО2 = индекс потребления кислорода;
MBP = среднее артериальное давление; MPAP = среднее давление
в лёгочной артерии; О2 ext = коэффициент утилизации кислорода;
PCWP = давление заклинивания лёгочных капилляров; SBP =
систолическое артериальное давление; SVRI = индекс общего
периферического сосудистого сопротивления
CHEST/103/6/JUNE, 1993
3
которых следует выделить допамин, который рекомендуется для широкого применения при лечении септического
шока, поскольку он увеличивает системное артериальное
давление посредством комбинированного воздействия на
функцию миокарда и периферическое сосудистое сопротивление.14–16 Однако у многих пациентов допамин не способен восстанавливать необходимые гемодинамические
показатели и было обнаружено, что в этом случае возможно использование норэпинефрина.17–19 Насколько нам
известно, до настоящего времени не проводились доказательные исследования, сравнивающие эти два препарата.
Целью данного проспективного, рандомизированного,
двойного-слепого исследования было сравнение потенциальных возможностей норэпинефрина и допамина вызывать обратное развитие гемодинамических нарушений
при гипердинамическом септическом шоке у человека.
Поскольку коррекция гемодинамических нарушений при
септическом шоке направлена и на улучшение доставки
кислорода, то изучался и эффект обоих препаратов на метаболизм кислорода.
МЕТОДЫ
Это проспективное, рандомизированное, двойное-слепое
исследование включало 32 пациента с гипердинамическим септическим шоком. Исследование было одобрено
Этическим Комитетом нашего учреждения и от близких
родственников было получено письменное информированное согласие. Гипердинамический септический шок
определяли следующим образом: (1) систолическое артериальное давление (SBP) менее 90 мм рт. ст.; (2) сердечный индекс (CI) более 4,0 л/мин/м2; (3) гипоперфузия органов, о которой свидетельствовали клинические признаки энцефалопатии (до применения седативных средств)
и/или олигурия (менее 30 мл/час); (4) уровень лактата в
артериальной крови более 2,5 ммоль/л; (5) бактериемия
или обнаруженный источник инфекции у пациентов, одновременно получающих антибиотикотерапию широкого спектра действия. У всех пациентов температура тела
была выше 38,5°C.
Исследование гемодинамики и метаболизма
Осуществляли непрерывный мониторинг частоты сердечных сокращений. Контроль артериального давления
проводили с помощью внутриартериального катетера
(лучевая артерия). У всех пациентов была проведена катетеризация лёгочной артерии с использованием катетера
Swan-Ganz. Периодически измеряли частоту сердечных
сокращений (HR), среднее артериальное давление (MBP),
центральное венозное давление (CVP), среднее давление
в лёгочной артерии (MPAP) и давление заклинивания лёгочных капилляров (PCWP). Давление измеряли в конце
выдоха при положении пациента лежа на спине. За нулевую отметку принимали уровень средней подмышечной
линии. У всех пациентов минутный сердечный выброс измеряли три раза термодилюционным методом с помощью
охлаждённой льдом (<2°C) декстрозы 5% в объёме 10 мл,
4
которую вводили в конце выдоха. Измеряли сатурацию артериальной крови и содержание кислорода в системной и
лёгочной артериальной крови при помощи оксиметра (IL
282, Instrumentation Laboratories, Lexington, Mass). Производные гемодинамических переменных вычисляли следующим образом: индекс общего периферического сосудистого сопротивления (SVRI, дин•сек/см5•м2) = ([MBPCVP]/CI)×80; потребление кислорода (VО2, мл/мин/м2) =
(a-v)О2×CI×10, где (a-v)О2 = разница содержания кислорода в артериальной и венозной крови; доставка кислорода
(DО2, мл/мин/м2) = содержание О2 в артериальной крови
(CaО2)×CI×10; коэффициент утилизации кислорода (О2
ext, %) = CaО2 – содержание кислорода в смешанной венозной крови (CvО2)/CaО2. Мочу выводили из мочевого
пузыря катетером. Пробы лактата для анализа забирали из
артериального катетера.
Протокол терапии
Пациенты получали антибиотики широкого спектра действия. Ни один из пациентов не получал кортикостероиды.
Из-за тяжёлой гипоксии, вызванной острой пневмонией у
18 пациентов и развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых у остальных пациентов, была применена
искусственная вентиляция лёгких. Респираторный дистресс-синдром взрослых характеризовался двухсторонним гомогенным затемнением лёгких, выявленный во время рентгенологического обследования органов грудной
клетки, и выраженной артериальной гипоксемией ниже
60 мм рт. ст. при FiО2 = 0,5. Контролировали дыхательный
объём, частоту дыхания и FiО2 с целью сохранения нормального pH и PaCO2 и поддержания PaO2 на уровне выше
70 мм рт. ст.
Всем пациентам проводили восполнение сосудистого
объёма жидкостью до установки катетера в лёгочной артерии. Доказательством восстановления объёма служил
показатель CVP на уровне менее 12 мм рт. ст. Восполнение сосудистого объёма включало применение коллоидных и кристаллоидных растворов, при этом гематокрит
крови поддерживали на уровне более 33% при помощи
трансфузии эритроцитарной массы. Сразу после установки катетера в лёгочной артерии определяли преднагрузку левого желудочка по показателю PCWP, которая
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов в
группах
Возраст, лет
Вес, кг
Мужчины
Женщины
Баллы по шкале APACHE II
Причины септического шока
Перитонит
Пневмония
Сепсис
Прочие
Допамин,
(n = 16)
53 ± 19
65 ± 14
12
4
30 ± 1,2
Норэпинефрин,
(n = 16)
52 ± 12
62 ± 17
12
4
31 ± 1,3
5
8
1
2
2
10
1
3
Норэпинефрин или допамин для лечения гипердинамического септического шока?
Таблица 2. Гемодинамические и метаболические показатели пациентов, которые ответили на лечение норэпинефрином или допамином+норэпинефрином
Норэпинефрин
MBP, мм рт. ст.
Допамин
Исходное
состояние†
Нор‡
Нор + 6 час‡
Исходное
состояние§
25 мкг/кг/мин||
Доп + Нор||
Доп + Нор
+ 6час||
54 ± 10
89 ± 13¶
91 ± 16¶
53 ± 8
59 ± 10
88 ± 8¶
89 ± 13¶
HR, уд/мин
113 ± 21
112 ± 18
114 ± 21
110 ± 20
122 ± 21
128 ± 15
121 ± 14
CI, л/мин/м2
5,3 ± 1,3
5,5 ± 1,2
5,4 ± 1,3
5,4 ± 1,1
5,5 ± 1,0
5,9 ± 1,6
5,3 ± 1,3
12 ± 3
14 ± 4
15 ± 6
15 ± 6
16 ± 6
19 ± 12**
17 ± 7
659 ± 221
1150 ± 350¶
1278 ± 378¶
647 ± 197
659 ± 217
1092 ± 337¶
1235 ± 396¶
24 ± 5
28 ± 5
29 ± 6
25 ± 5
27 ± 6
32 ± 9**
32 ± 6**
PCWP, мм рт. ст.
SVRI, дин•сек/см •м
5
MPAP, мм рт. ст.
2
O2 ext
0,26 ± 0,10
0,28 ± 0,10
0,29 ± 0,09††
0,23 ± 0,10
0,26 ± 0,09
0,25 ± 0,08
0,25 ± 0,06
IDО2, мл/мин/м2
801 ± 231
840 ± 225
836 ± 207
745 ± 206
697 ± 175
803 ± 227
743 ± 208
IVО2, мл/мин/м
208 ± 70
232 ± 85††
235 ± 74††
178 ± 65
188 ± 65
197 ± 67
186 ± 51
Диурез, мл/час
22 ± 7
153 ± 51¶
189 ± 52¶
24 ± 6
8,2 ± 10
106 ± 100††
107 ± 125
Лактат, ммоль/л
4,8 ± 1,6
4,4 ± 1,8
2,9 ± 0,8**
4,8 ± 3,2
4,2 ± 2,0
3,8 ± 2,0
3,8 ± 3,0
2
† Шестнадцать пациентов, рандомизированных в группу норэпинефрина.
‡ Пятнадцать пациентов, которые ответили на норэпинефрин (стабилизация и через 6 час).
§ Шестнадцать пациентов, рандомизированных в группу допамина.
|| Десять пациентов, которые не ответили на допамин 25 мкг/кг/мин и, впоследствии, получили норэпинефрин (стабилизация и через 6 час).
¶ р < 0,0001 по сравнению с «исходным состоянием».
** p < 0,001 по сравнению с «исходным состоянием».
†† р < 0,05 по сравнению с «исходным состоянием».
считалась оптимальной, когда на данном уровне инфузионная терапия более не сопровождалась увеличением
CI. Инфузионную терапию прекращали и при заметном
снижении PaO2 (более чем на 15%), что имело место у
7 пациентов. Для включения в данное исследование после
проведения адекватной искусственной вентиляции лёгких
и оптимальной инфузионной терапии пациенты должны
были иметь следующие показатели: (1) SBP менее 90 мм
рт. ст.; (2) SVRI менее 1000 дин•сек/см5•м2; (3) CI более
4,0 л/мин/м2; (4) олигурия (менее 30 мл/час); (5) уровень
лактата в артериальной крови более 2,5 ммоль/л. Если
пациенты удовлетворяли этим критериям включения, начинали терапию допамином или норэпинефрином с помощью инфузомата через отдельный центральный венозный
катетер. Допамин применяли в виде оригинального раствора, содержащего 40 мг/мл, а норэпинефрин – 2 мг/мл.
Для каждого пациента были приготовлены два раствора
лекарственного препарата. Один раствор, содержащий допамин, был разведён таким образом, чтобы скорость инфузии была 2 мл/мин и позволяла вводить пациенту дозу
2,5 мкг/кг/мин. Допускалось увеличивать дозу всякий раз
на 2 мл до достижения максимальной дозы 25 мкг/кг/мин
(скорость инфузии 20 мл/мин). Другой раствор содержал
норэпинефрин, разведённый таким образом, чтобы инфузия 2 мл/мин позволяла вводить пациенту дозу 0,5 мкг/
кг/мин. Допускалось увеличение дозы всякий раз 2 мл до
достижения максимальной дозы 5 мкг/кг/мин (скорость
инфузии 20 мл/мин). Каждый пациент получил допамин
или норэпинефрин в соответствии с кодом рандомизации. Начальная доза допамина составляла 2,5 мкг/кг/мин,
а норэпинефрина – 0,5 мкг/кг/мин (то есть 2 мл/мин для
каждого пациента). Если гемодинамические показатели
не улучшались, дозы катехоламинов были увеличены на
2 мл/мин или несколько раз по 2 мл/мин с интервалом
5–10 минут. Максимальная скорость инфузии составила 20 мл/мин (допамин 25 мкг/кг/мин; норэпинефрин
5 мкг/кг/мин). Врач, отвечающий за пациента, не знал,
какой препарат применялся. Цель терапии состояла в
достижении и поддержании в течение, по крайней мере,
6 часов подряд следующих показателей: (1) SVRI более
1100 дин•сек/см5•м2 и/или MBP более 80 мм рт. ст.; (2) CI
более 4,0 л/мин/м2; (3) IDО2 более 550 мл/мин/м2; (4) IVО2
более 150 мл/мин/м2. Если терапевтические цели не были
достигнуты при применении максимальной дозы одного
препарата, продолжали введение катехоламинов с добавлением другого препарата и прогрессивным увеличением
дозы, как описано выше. При стабилизации гемодинамических показателей титрование препарата изменяли по
мере необходимости, в соответствии с гемодинамическими показателями, которые измеряли каждые 2 часа. Для
поддержания PCWP на ранее определённом оптимальном
уровне проводили волемическую нагрузку. Применение
катехоламинов продолжали до выздоровления или смерти
пациентов.
Статистика
Данные представлены в виде средних значений ± SD. Использовали повторный дисперсионный анализ и критерий
Стьюдента-Ньюмана-Кейлса для оценки различий между
группами с течением времени. Внутригрупповые изменения рассчитывали с помощью дисперсионного двухстороннего анализа и затем средние значения сравнивали
множественным ранговым критерием Дункана. Двухстороннее значение p < 0,05 считали статистически значимым.
CHEST/103/6/JUNE, 1993
5
Таблица 3. Гемодинамические и метаболические показатели пациентов, которые ответили на лечение (5 пациентов,
10–25 мкг/кг/мин) и которые не ответили на лечение (10 пациентов, 25 мкг/кг/мин) допамином
До назначения допамина
Ответили на
лечение
(n = 5)
54 ± 4
Не ответили
на лечение
(n = 10)
51 ± 10
HR, уд/мин
110 ± 20
109 ± 18
CI, л/мин/м2
5,8 ± 1
5,0 ± 1,1
MBP, мм рт. ст.
PCWP, мм рт. ст.
SVRI, дин•сек/см5•м2
MPAP, мм рт. ст.
Допамин, 10–25 мкг/кг/мин
Ответили на
лечение + 6 час
(n = 5)
96 ± 5†
Допамин,
25 мкг/кг/мин
Не ответили
на лечение
(n = 10)
59 ± 10
117 ± 14
110 ± 17
122 ± 23
6,8 ± 2,1‡
6,1 ± 1,3
5,5 ± 1
Ответили на
лечение
(n = 5)
94 ± 12†
14 ± 3
16 ± 7
19 ± 6§
15 ± 5
19 ± 4||
642 ± 147
601 ± 197
l003 ± 455†
l270 ± 350†
659 ± 217
24 ± 6
25 ± 4
36 ± 7||
28 ± 9
28 ± 6
O2 ext
0,19 ± 0,06
0,26 ± 0,09
0,21 ± 0,05
0,20 ± 0,09
0,26 ± 0,02
IDО2, мл/мин/м2
932 ± 110
659 ± 182‡
1052 ± 288
947 ± 205
697 ± 175
IVО2, мл/мин/м2
169 ± 71
182 ± 65
221 ± 54
193 ± 51
188 ± 65
Диурез, мл/час
20 ± 2
17 ± 4
202 ± 25†
196 ± 36†
8,2 ± 10
Лактат, ммоль/л
4,7 ± 2,2
4,9 ± 3,7
4,3 ± 2,15
2,5 ± 1,1†
4,2 ± 2,0
† р < 0,001 по сравнению со всеми другими группами.
‡ р < 0,02 по сравнению «с пациентами, которые ответили на лечение; до назначения допамина».
§ р < 0,005 по сравнению с показателями «до назначения допамина».
|| р < 0,01 по сравнению с показателями «до назначения допамина».
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование были включены 32 пациента. В табл. 1 показано, что во время включения в исследование не наблюдалось каких-либо клинических различий между группами.
В табл. 2 показано, что во время включения в исследование так же не наблюдалось различий гемодинамических
и метаболических параметров (исходные показатели)
между этими двумя группами. При назначении допамина
в дозе 10–25 мкг/кг/мин только у 5 из 16 пациентов (31%)
были достигнуты гемодинамические цели (табл. 3) по
сравнению с 15 из 16 пациентов (93%), которые получали норэпинефрин (p < 0,001) в дозе 1,5 ± 1,2 мкг/кг/мин
(табл. 2). По одному пациенту в каждой группе не ответили на комбинацию допамина в дозе 25 мкг/кг/мин и норэпинефрина в дозе 5 мкг/кг/мин. Эти два пациента умерли в
течение нескольких часов от тяжёлого септического шока,
несмотря на дополнительное применение эпинефрина
(5 мкг/кг/мин). Десять из 11 пациентов, которые не ответили на допамин в дозе 25 мкг/кг/мин, успешно излечились при дополнительном назначении норэпинефрина в
дозе 1,7 ± 1,8 мкг/кг/мин (табл. 2). У пациентов, которые
первоначально получали норэпинефрин, отмечалось значительное увеличение MBP, SVRI, IVО2 и выделение мочи
(табл. 2). Эти изменения сохранялись в течение 6 часов.
Кроме того, наблюдалось значительное снижение уровня
лактата в крови (табл. 2).
У 10 пациентов, которые не ответили на применение допамина в дозе 25 мкг/кг/мин, и у которых сохранялась
выраженная гипотония и олигурия, отмечались сходные
изменения при добавлении норэпинефрина (табл. 2). Наблюдалось значительное повышение показателей MBP,
SVRI, MPAP, PCWP и выделения мочи, однако не отмечалось какое-либо существенное уменьшение уровня лак6
тата в крови. В этой группе пациентов показатель IVО2
не изменялся. В табл. 3 представлены гемодинамические
и метаболические показатели для 5 пациентов, которые
были успешно излечены допамином в дозе 10–25 мкг/кг/
мин. Наблюдалось значительное повышение MBP, SVRI,
MPAP, PCWP и выделение мочи. Не было отмечено изменений в индексах IDО2 и IVО2. Через 6 часов терапии сохранялись повышенные значения MBP, SVRI и выделение
мочи, но показатели MPAP и PCWP вернулись к исходным
значениям. Наблюдалось снижение уровня лактата в крови. При включении в исследование не было различий по
каким либо показателям между пациентами, которые ответили и которые не ответили на применение допамина, за
исключением показателя IDО2, который был выше у пациентов, которые ответили на терапию (табл. 3). Пятнадцать
пациентов были выписаны из больницы; 9 получали норэпинефрин, 6 получали допамин.
ОБСУЖДЕНИЕ
Основной результат данного исследования состоит в
том, что в указанных дозах норэпинефрин был более
эффективным и надёжным, чем допамин в способности
вызывать обратное развитие гемодинамических нарушений, наблюдаемых при гипердинамическом септическом
шоке. Кроме того, норэпинефрин продемонстрировал
свою эффективность, в то время как допамин в высокой
дозе (25 мкг/кг/мин) эффективным не был. Традиционная терапия гемодинамических нарушений септического шока включает в себя восстановление сосудистого
объёма с помощью инфузионной терапии, а при сохраняющейся гипотонии, несмотря на полноценное восстановление сосудистого объёма, показано использование
адренергических препаратов. Допамин является наиболее часто применяемым препаратом первого выбора, и
Норэпинефрин или допамин для лечения гипердинамического септического шока?
его назначение широко рекомендуется. Однако несколько
исследований показали, что у многих пациентов невозможно достичь необходимого перфузионного давления в
тканях при использовании допамина, даже в таких высоких дозах как 80 мкг/кг/мин.17–19 В этих исследованиях
была обнаружена эффективность норэпинефрина, который повышал артериальное давление, увеличивал выделение мочи, доставку и потребление кислорода. Однако
при использовании норэпинефрина существует вероятность значительной вазоконстрикции с ухудшением насыщения тканей кислородом. Во избежание этого негативного эффекта было предположено, что целью рационального использования норэпинефрина следует считать
не только обратное развитие гипотонии, но и достижение
соответствующих физиологических показателей DО2 и
VО2.20,21 В данном исследовании терапевтические цели
и физиологические конечные показатели определялись
на основании ранее полученных данных у выживших
пациентов в критическом состоянии.22–25 Целью терапии
было достижение и поддержание оптимальных показателей гемодинамики и метаболизма кислорода и одновременно восстановление нормального перфузионного
давления в тканях. Попытка нормализовать артериальное
давление за счёт CI и DО2 при использовании высоких
доз вазопрессорных препаратов приводила к низким показателям выживаемости.26 Только лишь восстановление
и поддержание высоких уровней CI недостаточно, так
как у выживших и не выживших пациентов с септическим шоком может быть нормальный или даже высокий
уровень CI всего за несколько часов до смерти.27,28 Однако
в предыдущих исследованиях авторы предполагали, что
поддержание высокого уровня CI может служить важной целью терапии, так как сообщалось, что пациенты,
у которых в конечном итоге наступил летальный исход,
демонстрировали переход от гипердинамического до
гиподинамического состояния.29–37 При достижении терапевтических целей приоритет отдавался инфузионной
терапии для восстановления сосудистого объёма. После
объёмной нагрузки у пациентов отмечался высокий CI и
низкий SVRI, следовательно, такой гемодинамический
профиль отлично подходит для применения мощного вазопрессорного средства. Норэпинефрин продемонстрировал свою эффективность в способности обратного развития гемодинамических нарушений у 93% пациентов,
а допамин лишь у 31%. Не следует назначать введение
вазопрессоров пациентам с высоким SVRI, так как значительное повышение постнагрузки, способно вызвать
напряжение миокарда, что может оказать негативный эффект при наличии тяжёлой сердечной дисфункции. Этот
вопрос крайне важен: мощный вазопрессорный препарат,
такой как норэпинефрин, должен использоваться только
для восстановления нормальных показателей SVRI и/или
артериального давления у пациентов с тяжёлой и документально подтверждённой вазодилатацией. Хотя существуют некоторые проблемы методологии, связанные с
применением SVRI в качестве единственного параметра
определения периферического сопротивления,32 в данном
исследовании было обнаружено, что эффективным мето-
дом является регулирование скорости введения вазопрессорного препарата с учётом именно этого показателя. Потенциально негативного эффекта вазоконстрикции удалось избежать, о чём свидетельствовало восстановление
выделения мочи и снижение уровня лактата в крови.
Другие исследования также продемонстрировали положительное воздействие норэпинефрина на почечную функцию при септическом шоке.17–19, 33, 34 Однако у пациентов
с гипотонией и гиповолемией, например, при геморрагическом шоке следует избегать вазопрессорных препаратов
по следующим причинам: несмотря на повышение артериального давления, почечный кровоток снижается и повышается почечное сосудистое сопротивление.13 При гипердинамическом септическом шоке ситуация иная. Предполагается, что выделение мочи уменьшается, главным
образом, в результате снижения гломерулярного перфузионного давления. Так как норэпинефрин оказывает более
значительное влияние на сопротивление эфферентных
артериол, чем на сопротивление афферентных артериол35
и увеличивает фракцию фильтрации, то нормализация почечного сосудистого сопротивления может эффективно
восстанавливать выделение мочи. Schaer и соавт.36 продемонстрировали, что при нормальных или повышенных
уровнях CI норэпинефрин увеличивает почечное сосудистое сопротивление, однако почечный кровоток остается
стабильным или даже увеличивается. Увеличение объёма
выделяемой мочи, наблюдаемое у большинства пациентов
в исследовании, можно объяснить и уменьшением выброса антидиуретического гормона, который различными механизмами способствует задержке жидкости.37 Сердечные
и синоаортальные барорецепторы чувствительны к давлению и при низком сосудистом давлении вызывают активацию симпатической системы и повышение секреции антидиуретического гормона.38 Восстановление необходимого
уровня системного и центрального давления у пациентов
с септическим шоком, вероятно, способствовало подавлению секреции вазопрессина.39
Учитывая положительную корреляцию между VО2 и выживаемостью4–9, 40–42 при септическом шоке, одной из основных целей терапии является увеличение и поддержание уровня DО2 даже при достижении супранормальных
значений. В данном исследовании у пациентов, получавших норэпинефрин, было продемонстрировано повышение значения VО2, которое не сопровождалось повышением DО2. Это могло быть прямым влиянием адренергического препарата на окислительный метаболизм.43 Однако
уменьшение уровня лактата в крови, наблюдаемое в данном исследовании, не подтверждает эту гипотезу; кислород преимущественно использовался в митохондриях,
поскольку расположение внемитохондриальной системы
оксидазы ниже, чем системы переноса кислорода в митохондрии (цитохром A3).44
Увеличение значения VО2 и снижение уровня лактата может объясняться уменьшением спланхнической ишемии с
высоким потреблением лактата печенью. Действительно,
после использования норэпинефрина было продемонстрировано увеличение спланхнического кровотока у пациентов с гипердинамическим септическим шоком.45 Другое
CHEST/103/6/JUNE, 1993
7
объяснение заключается в том, что под влиянием норэпинефрина была восстановлена сосудистая реактивность и
кровоток был направлен в области наибольшего кислородного голодания, таким образом, оптимизируя утилизацию
кислорода.46
В заключение следует отметить, что данное исследование
подтверждает, что норэпинефрин может быть эффективным в способности обратного развития гемодинамических и метаболических нарушений, вызванных тяжёлым
гипердинамическим септическим шоком. Было обнаружено, что в указанных дозах норэпинефрин оказался
более эффективным и надёжным, чем допамин и может
использоваться даже в случае неэффективности последнего. В исследуемых группах больных норэпинефрин
способствовал достижению терапевтических целей у 93%
пациентов, а допамин – 31% пациентов (p < 0,001). Таким
образом, можно рассматривать норэпинефрин как эффективный препарат при лечении гипердинамического септического шока. Во время терапии следует особое внимание
уделять значениям SVRI (с целью его поддержания у нижней границы нормы) и уровню DО2 (который должен быть
выше 550 мл/мин/м2).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
1.
Siegel JII, Greenspan M, Del Guercio LRM. Abnormal vascular
tone, defective oxygen transport and myocardial failure in human septic shock. Ann Surg 1967;165:504-17
2. Abraham E, Shoemaker WC, Bland RD, Cobo JC. Sequential cardiorespiratory patterns in septic shock. Crit Care Med
1983;11:799-803
3. Thijs LG, Groeneveld ABJ. The circulatory defect of septic
shock. In: Vincent JL, Thijs LG, eds. Berlin: Springer-Verlag,
Septic shock: European view: update in intensive care and emergency medicine. 1987;161-78
4. Kaufman BS, Rackow EC, Falk JL. The relationship between
oxygen delivery and consumption during fluid resuscitation of
hypovolemic and septic shock. Chest 1984;85:336-40
5. Haupt MT, Gilbert EM, Carlson RW Fluid loading increases
oxygen consumption in septic patients with lactic acidosis. Am
Rev Respir Dis 1985;131:912-16
6. Gilbert EM, Haupt MT, Mandanas RY, Huaringa AJ. The effect
of fluid loading, blood transfusion and catechol¬amine infusion
on oxygen delivery and consumption in patients with sepsis. Am
Rev Respir Dis 1986;134:873-78
7. Astiz ME, Rackow EC, Falk JL, Kaufman BS, Weil MH. Oxygen delivery and consumption in patients with hyperdynamic
septic shock. Crit Care Med 1987;15:26-8
8. Wolf YG, Cotev S, Perel A, Manny J. Dependence of oxygen consumption on cardiac output in sepsis. Crit Care Med
1987;15:198-203
9. Nelson DP, Samsel RW, Wood LDH, Shumaker PT. Pathological
supply dependence of systemic and intestinal O2 uptake during
endotoxemia. J Appl Physiol 1988;64:2410-19
10. Moyer JH, Skelton JM, Mills LC. Norepinephrine: effect in normal subjects: use in treatment of shock unresponsive to other
measures. Am J Med 1953;12:330-43
11. Smulian H, Cuddy RP, Eieh RH. Hemodynamic effects of pres-
8
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
sor agents in septic and myocardial infarction shock. JAMA
1964;190:188-94
Cohn JN, Luria MH. Studies in clinical shock and hypotension:
II. Hemodynamic effect of norepinephrine and angiotensin. Clin
Invest 1965;44:1494-1501
Marakawa K, Kobayashi A. Effects of vasopressors on renal tissue gas tensions during hemorrhagic shock in dogs. Crit Care
Med 1988;16:789-92
Wilson RF, Sibbald WJ, Jaanimagi JL. Hemodynamic effects of
dopamine in critically ill patients. J Surg Res 1976;20:163-71
Jardin F, Guardjian F, Desfonds E Margairaz A. Effect of dopamine on intrapulmonary shunt fraction and oxygen trans¬port in
severe sepsis with circulatory and respiratory failure. Crit Care
Med 1979;7:273-77
Regnier B, Safran J, Carlet J, Teisseire B. Comparative
hemo¬dynamic effects of dopamine and dobutamine in septic
shock. Intens Care Med 1979;5:115-20
Martin C, Saux P, Albanese J, Bonneru JJ, Gouin F. A new look
at norepinephrine to treat human hyperdynamic septic shock.
Anesthesiology 1987;67:648
Desjars P, Pinaud M, Potel G, Tasseau F, Touze MD. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Crit Care
Med 1987;15:134-37
Meadows D, Edwards JD, Wilkins RG, Nightingale P. Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit
Care Med 1988;16:663-66
Edwards JD, Brown GC, Nightingale P, Slater RM, Faragher
EB. Use of survivors‘ cardiorespiratory values as therapeutic
goals in septic patients. Crit Care Med 1989;17:1098-1103
Martin C, Saux P, Eon B, Aknin P, Gouin F. Septic shock: a goal
directed therapy using volume loading, dobutamine and/or norepinephrine. Acta Anaesthesiol Scand 1990;34:413-17
Shoemaker WC, Czer LSC. Evaluation of the biologic
impor¬tance of various hemodynamic and oxygen transport variables: which variables should be monitored in postoperative
shock? Crit Care Med 1979;7:424-31
Bland RD, Shoemaker WC, Abraham E, Cobo JC.
Hemody¬namic and oxygen transport patterns in surviving and
non surviving postoperative patients. Crit Care Med 1981;13:8590
Shoemaker WC, Appel PL, Bland R. Use of physiologic monitoring to predict outcome and to assist in clinical decisions in
critically ill postoperative patients. Am J Surg 1985;146:43-50
Shoemaker WC, Appel PL, Kram BB, Waxman K, Leet S. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic
goals in high-risk surgical patients. Chest 1988;94:1176-86
Brown RS, Carrey JS, Mohr PA. Comparative evaluation
of sympathomimetic amines in clinical shock. Circulation
1966;34:260-67
Abraham E, Bland RD, Cobo JC, Shoemaker WC. Sequential
cardiorespiratory patterns associated with outcome in septic
shock. Chest 1984;85:75-9
Groeneveld ABJ, Navita JJP, Thijs LG. Peripheral vascular resistance in septic shock: its relation to outcome. Intens Care Med
1989;14:141-47
Hess ML, Hastillo A, Greenfield LJ. Spectrum of cardiovascular function during Gram-negative sepsis. Prog Cardiovasc Dis
1981;23:279-98
Норэпинефрин или допамин для лечения гипердинамического септического шока?
30. Baumgartner JD, Vaney C, Perret C. An extreme form of the
hyperdynamic syndrome in septic shock. Intens Care Med
1984;10:245-49
31. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green My, Natanson C, Frederick TM, et al. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med
1984;100:483-90
32. Nelson LD, Snyder JV. Technical problems in data acquisition.
In: Snyder JV, Pinsky MR, eds. Oxygen transport in the critically ill. Chicago: Year Book Medical Publishing Inc, 1987;205-34
33. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D, Tasseau F. Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit
Care Med 1989;17:426-29
34. Martin C, Eon B, Saux P, Aknin P, Gouin F. Renal effects of
norpinephrine used to treat septic shock patients. Crit Care Med
1990;18:282-85
35. Mills LC, Moyer JF, Handley CA. Effects of various sympathicomimetic drugs on renal hemodynamics in normotensive and
hypotensive dogs. Am J Physiol I960;198:1279-88
36. Schaer GL, Fink MP, Parillo JE. Norepinephrine alone versus norepinephrine plus low-dose dopamine: enhanced renal
blood How with combination pressor therapy. Crit Care Med
1985;13:492-96
37. Jard S. Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin
antagonists. Kidney Int 1988;34:S38-S42
38. Schrier RW. Pathogenesis of sodium and water retention in high-
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
output and low-output cardiac failure, nephrotic syndrome, cirrhosis and pregnancy. N Engl J Med 1988;319:1065-72
London GM, Levenson JA, Safar M. Hemodynamic effects of
head-down tilt in normal subjects and sustained hypertensive
patients. Am J Physiol, 1983;245:Н194-H202
Duff JH, Groves AC, MacLean APH, Lapointe R, MacLean LD.
Defective oxygen consumption in septic shock. Surg Gynecol
Obstet 1969;128:1051-60
Vincent JH, Weil MH, Puri V, Carlson RW. Circulatory shock
associated with purulent peritonitis. Am J Surg 1981; 142:26270
Tucschinidt J, Fried J, Swinney R, Sharna OP. Early
hemody¬namic correlates of survival in patients with septic
shock. Crit Care Med 1989;17:719-23
Cain SM, Chapler CK, Effects of norepinephrine and β-blockade
on О2 uptake and blood flow in dog hind limb. J Appl Physiol
1981;5:1245-50
Vincent JL. The relationship between oxygen demand, oxygen
uptake and oxygen supply. Intens Care Med 1990; 16 (suppl
2);S145-8
Takala J, Ruokonen E. Blood flow and adrenergic drugs in septic
shock. In: Vincent JL, ed. Update in intensive care and emergency
medicine. Berlin: Springer-Verlag, 1991;144-52
Cain SM, Curtis SE. Experimental models of pathologic oxygen
supply dependency. Crit Care Med 1991;19:603-12
CHEST/103/6/JUNE, 1993
9
ДЛЯ ЗАМЕТОК
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Примеры разведения для постоянной внутривенной инфузии
с помощью шприцевого насоса для шприцев 50 мл*.
+ 42 мл растворителя
РАЗВЕДЕНИЕ 16 мг/50 мл
Окончательная концентрация
0,32 мг/мл Норадреналина Тартрата
Доза
Норадреналина
Тартрата
Скорость инфузии в мл/час в зависимости от веса
са пациента и дозы
30 кг
40 кг
50 кг
60 кг
70 кг
80 кг
90 кг
0,1 мкг/кг/мин
0,6
0,8
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
0,5 мкг/кг/мин
2,8
3,8
4,7
5,6
6,6
7,5
8,4
1 мкг/кг/мин
5,6
7,5
9,4
11,3
13,1
15,0
16,9
2 мкг/кг/мин
11,3
15,0
18,8
22,5
26,3
30,0
33,8
3 мкг/кг/мин
16,9
22,5
28,1
33,8
39,4
45,0
50,6
4 мкг/кг/мин
22,5
30,0
37,5
45,0
52,5
60,0
67,5
5 мкг/кг/мин
28,1
37,5
46,9
56,3
65,6
75,0
84,4
* приведенные примеры носят исключительно справочный характер. Разведенный Норадреналин
тартрат Агетан сохраняет физико-химическую стойкость при 25 °C в течение 48 часов, однако, принимая
во внимание микробиологическую опасность, разведенный препарат следует применять немедленно.
НОРАДРЕНАЛИН АГЕТАН
Норэпинефрин
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата
Регистрационный номер:
ЛСР-002181-08 от 28.03.08
Торговое название препарата:
Норадреналин Агетан
Международное непатентованное
название: Норэпинефрин
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для
внутривенного введения
Состав:
активное вещество – норэпинефрина
тартрата моногидрат (в пересчете на
норэпинефрина тартрат) 2 мг/мл
вспомогательные вещества – натрия хлорид,
натрия гидроксид или кислота
хлористоводородная (рН = 3,0–4,5), вода для
инъекций.
Описание: Прозрачная бесцветная
жидкость.
Фармакотерапевтическая группа: Альфаадреномиметик.
Код ATX: С01СА03
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика и механизм действия.
Норадреналин – это истинный агонист α1 и
α2 адренергических рецепторов. Он слабо возбуждает β1 – и практически не влияет
на β2 – адренорецепторы. Благодаря этому
норадреналин, влияя на крупные сосуды,
оказывает мощное сосудосуживающее действие, приводит к повышению артериального
давления.
Фармакокинетика. Не всасывается в желудочно-кишечном тракте. При внутривенном
введении быстро достигает максимальной
концентрации в плазме (2–3 минуты). Метаболизируется в печени, почках и плазме крови при участии моноаминоксидазы (МАО)
и катехолортометилтрансферазы (КОМТ)
до практически неактивных метаболитов,
которые выводятся через почки.
Показания к применению:
• для внутривенной инфузии при острой гипотензии, сопровождающей сердечнососудистый коллапс и шок, для восстановления и поддержания артериального
давления.
Противопоказания:
Противопоказан пациентам:
• с артериальной гипотензией, обусловленной гиповолемией. Исключением в этих
случаях является необходимость введения
препарата для поддержания кровотока
коронарных артерий сердца и артерий
мозга до окончания терапии, направленной на восстановление объема циркулирующей крови;
• при тромбозе брыжеечных и периферических сосудов в связи с риском усугубления
ишемии и увеличения зоны инфаркта;
• при проведении фторотановой и циклопропановой общей анестезии в связи с риском
развития желудочковой тахикардии и фибрилляции;
• при выраженной гипоксии и гиперкапнии;
Решение,
сохраняющее
жизнь
• при выраженной гиперчувствительности к
препарату.
С осторожностью применяют:
• при выраженной левожелудочковой недостаточности, острой сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• при одновременном приеме ингибиторов МАО имипраминового и триптилинового ряда в связи с риском развития выраженного и продолжительного
повышения артериального давления;
• при появлении симптомов сердечной аритмии необходимо уменьшение дозы препарата. При полиморфной экстрасистолии
или появлении залпов экстрасистол дозу
препарата нужно существенно уменьшить
или отменить лечение. При необходимости применения Норадреналина Агетан и
переливания крови или плазмы, препарат
вводят отдельно.
Применение при беременности
и лактации
Беременность не является ограничением
применения Норадреналина Агетан. Нет
опыта применения препарата у кормящих
женщин.
Способ применения и дозы
Норадреналин Агетан вводят внутривенно. Концентрат следует разводить в 5%-ном
растворе глюкозы или 0,9 %-ном растворе
хлористого натрия. Не смешивать с другими
препаратами. При введении Норадреналина Агетан необходимо постоянно контролировать артериальное давление и частоту
сердечных сокращений.
После разведения концентрата раствор должен быть использован в течение 12 часов.
Индивидуальная доза устанавливается в
зависимости от клинического состояния пациента. Рекомендована начальная доза и
скорость введения от 0,1 до 0,3 мкг/кг/минуту норадреналина тартрата. Максимальная
доза и скорость введения, применяемая при
лечении септического и геморрагического
шока может достигать 3–5 мкг/кг/минуту.
Побочное действие
При введении Норадреналина Агетан могут
возникнуть следующие симптомы:
• ишемические нарушения вплоть до некроза, вызванные вазоконстрикцией и гипоксией тканей, а также при экстравазации;
• аритмия;
• рефлекторная брадикардия;
• тревожность;
• затруднение дыхания;
• тремор;
• транзиторная головная, загрудинная или
глоточная боль;
• вегетативные
реакции
–
бледность,
повышенное потоотделение, рвота, тахикардия.
У
особо
чувствительных
пациентов
повышение артериального давления может
сопровождаться головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожных покровов, повышением потоотделения и рвотой.
При длительном применении необходима
коррекция дозы во избежание возвратной гипотонии при отмене препарата.
Передозировка:
Симптомы: Могут наблюдаться спазм сосудов кожи, коллапс, анурия, выраженное
повышение артериального давления.
Лечение: При наступлении явлений передозировки дозу препарата следует уменьшить.
Взаимодействие с другими
лекарственными средствами:
Основные нежелательные эффекты при сочетании с некоторыми группами препаратов
относятся к фармакодинамическим.
При
сочетании
с
ингаляционными
наркозными
средствами
могут
возникать серьезные желудочковые аритмии
(повышенная возбудимость сердца).
При сочетании с серотонинергическими и
норадренергическими антидепрессантами,
а также производными имипрамина и триптилина может развиться пароксизмальная
гипертензия с риском аритмии сердца за
счет адреноблокирующего влияния на симпатическую нервную систему.
Противопоказано сочетание Норадреналина Агетан с селективными и неселективными
ингибиторами МАО, линезолидом, т.к. при
этом происходит синергическое усиление
прессорного действия норадреналина, что
требует строго медицинского контроля.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для
внутривенного введения 2 мг/мл в ампулах из
бесцветного стекла класса 1. Номинальный
объем 4 мл и 8 мл. По 5 ампул одного объема
находятся в пластиковой коробке с ячейками. По 2 коробки (10 ампул) вместе с инструкцией по применению помещены в картонную
пачку.
Условия хранения
Список Б. Хранить в сухом защищенном от
света месте при температуре не выше 30 °С.
Срок годности 2 года.
Условия отпуска из аптек
Отпуск только по рецептам и для
специализированных
лечебно-диагностических учреждений.
Производитель/организация, принимающая
претензии
Лаборатория Агетан, 1 рю А.Флеминг, 69007,
Лион, Франция.
Тел. (+ 33)-04-78-61-51-30