нарушения менструального цикла
advertisement
медицинский АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ cовет №9 2014 И.В. КУЗНЕЦОВА 1, д. м.н., профессор, В.А. КОНОВАЛОВ 2, к. м.н., доцент 1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России, 2 Рязанский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, кафедра акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ИХ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ В КОНТЕКСТЕ СТРЕССОЗАВИСИМЫХ ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Немногие проблемы в области гинекологической эндокринологии привлекают к себе столько внимания со стороны больных и медицинского персонала, как нарушения менструального цикла. Это неудивительно. Четкий менструальный ритм и нормальные месячные отражают общее здоровье, здоровье репродуктивной системы, возможность зачатия и рождения ребенка [1], т. е. те характеристики, которые необходимы для женской самоидентификации и комфортного психологического статуса. Ключевые слова: менструальная дисфункция, стресс, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренонсодержащие контрацептивные препараты за развитие того или иного типа психовегетативных расстройств. В регуляции репродуктивной системы, ее циклическом функционировании задействовано большое количество самых разных биологически активных веществ, в числе которых нейрогормоны гипоталамуса, регулирующие деятельность самого гипоталамуса и гипофиза (гонадолиберин, гонадостатин, кисспептин, кортиколиберин и др.), нейромедиаторы (серотонин, дофамин, гистамин, эндорфины, адреналин и норадреналин и др.), гормоны гипофиза и эпифиза (гонадотропины, пролактин, гормон роста, мелатонин и др.), включенные в стрессовую реакцию [4]. Такой прямой и опосредованный контроль репродуктивной системы вполне объясним: в условиях стресса организм старается избежать осуществления функции, предоставляющей еще одну серьезную нагрузку – функции воспроизводства. Поэтому любой стрессовый фактор потенциально способен нарушить менструальный цикл, в условиях той или иной предрасположенности или действия дополнительных факторов, соматизируясь в функциональное или структурное, острое или хроническое гинекологическое расстройство. Стресс – необходимый атрибут жизни, вызывающий нормальный (физиологический) ответ организма в виде каскада нейроэндокринных изменений, проявляющихся психовегетативными и поведенческими реакциями [5]. В ответ на стресс из гипоталамуса выделяется кортиколиберин, стимулирующий переднюю долю гипофиза и приводящий к усилению синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) из коры надпочечников. Активация симпатической нервной системы в результате действия любой формы стресса сопровождается выделением из мозгового вещества надпочечников в кровь адреналина, активного стимулятора секреции АКТГ и других механизмов, вовлеченных в физиологический стрессовый ответ. В норме стрессовая реакция прекращается под регулирующим эффектом обратной связи, ключевую роль в функцио- Н арушения менструального цикла пугают неизвестностью причин и последствий и поэтому служат частым поводом для обращения к врачу. С другой стороны, для врача аномалии менструальной функции являются симптомом огромного количества различных заболеваний – от безобидных, на первый взгляд, стрессозависимых расстройств до тяжелых органических, в т. ч. онкологических процессов. Но отсутствие органического субстрата нарушений не должно успокаивать врача. Менструальная дисфункция, являясь следствием дезадаптивных стрессозависимых реакций, сама становится сильным стрессором для организма, нарушая психический и вегетативный статус женщины и замыкая порочный круг усугубляющейся дезадаптации с высоким риском соматизации стресса и формированием патологии внутри репродуктивной системы и далеко за ее пределами [2, 3]. Роль внегипоталамических структур головного мозга, в т. ч. коры большого мозга, в регуляции функций половой системы женщины несомненна. Исходя из этого несложно понять, что любой мощный стрессор может вызывать нарушения менструального цикла. В гинекологии явно недооценивается как участие стресса в происхождении дисфункциональных менструальных нарушений, так и зависимость структур центральной и вегетативной нервной системы от периферических колебаний женских половых гормонов, обеспечивающих менструальный цикл. Эта недооценка не только лишает фундаментальности любую концепцию гинекологической патологии, замкнутую в пределах малого таза, но и вступает в противоречие с запросами и реалиями практической медицины, не позволяя оказывать полноценную эффективную помощь. Центральная нервная система, регулирующая нормальный менструальный цикл, несет основную ответственность 2 медицинский нировании которой играют глюкокортикоидные рецепторы передней доли гипофиза [6]. Этот нейроэндокринный ответ, одновременно модулирующий поведение и метаболические процессы в организме, очень важен для преодоления острой физической угрозы. Но в современном обществе стресс обычно имеет психосоциальную природу, и такой тип ответа часто оказывается чрезмерным, нанося скорее вред, чем пользу здоровью. Современное общество характеризуется быстрым течением жизни, обилием информации, требованием высокой продуктивности, эффективности, постоянной конкуренцией, снижением доли тяжелого физического труда, недостатком времени и возможности для отдыха и восстановления [7]. Недостаточный отдых и восстановление приобретают большую значимость в срыве адаптации, чем уровень стрессового воздействия. На фоне дефицита отдыха возрастают нагрузки на нервную систему, риск психического переутомления. Постоянная стимуляция надпочечников истощает их функцию, не дает возможности завершить стрессовую реакцию, переводя гомеостаз в состояние нового динамического равновесия с персистенцией свойственных стрессу нейроэндокринных цепочек. Формируется устойчивое патологическое состояние, выход из которого осуществить не менее трудно, чем излечить хроническое заболевание. Описано множество внешних негативных воздействий, проявляющих в условиях стресса особую тропность к репродуктивной системе: ожирение, голодание, неправильный состав питания, физическое переутомление, злоупотребление алкоголем, курение, дефициты витаминов и микроэлементов, профессиональные вредности и экологическое неблагополучие – список можно продолжать до бесконечности [8]. Стрессовые факторы обычно делят на три группы – психологические, физические и метаболические стрессоры, частота и сила которых у женщин с разными нарушениями менструального цикла значительно варьирует. Психологические стрессоры ассоциированы со всеми видами дисфункциональных нарушений от гипоталамической аменореи до предменструального синдрома. Такой метаболический стрессор, как ожирение, вовлекает в патологическую цепь зависимые от углеводного и жирового обмена цепочки синтеза стероидных гормонов с формированием овариальной или адреналовой дисфункции всех сортов. Потеря массы тела (метаболический стресс) или интенсивные занятия спортом (физический стресс) сопровождаются энергодефицитом, и в таких ситуациях организм направляет свои ресурсы только на обеспечение жизненно важных функций, к которым не относится деторождение и сам менструальный цикл. Поэтому стрессоры, связанные с дефицитом энергии, часто вызывают ответ в виде гипоталамической аменореи [9]. Действие стрессовых факторов способствует активации центральной нервной системы, запуская ряд нейроэндокринных адаптивных реакций. Но при мощном стрессовом воздействии или декомпенсации адаптивных механизмов предшествующими стрессами возможен срыв адаптации с формированием патологического стрессового (дистрессового) ответа, который может манифестировать себя нарушениями менструального цикла. №9 2014 Варианты патологических стрессовых ответов репродуктивной системы и их клинической манифестации весьма разнообразны. Среди них гипоталамическая аменорея, гиперпролактинемия, гипоталамическая дисфункция с гиперкортизолемией, функциональная надпочечниковая гиперандрогения и функциональная яичниковая гиперандрогения [10–12]. Перечисленные стрессовые ответы чаще всего сопровождаются ановуляцией. Не менее часто имеют место изолированный ответ на стресс только одного из звеньев репродуктивной системы, как бы «ускользающего» в результате стресса из-под сбалансированных регулирующих нейроэндокринных воздействий. Такие стрессовые ответы обычно не сопровождаются нарушениями овуляции, и в их числе – предменструальный синдром (ПМС), гиполютеинизм, нарушения оогенеза, приводящие к необъяснимому бесплодию, дисменорея, тяжелые менструальные кровотечения. При изолированных формах стрессового ответа особенно очевидным становится участие периферической, тканевой реакции в патогенезе нарушений менструального цикла. Даже при ПМС одним из участников формирования множественных физических, психических, вегетативных и поведенческих симптомов выступает расстройство периферической циркуляции крови в лютеиновую фазу цикла [13]. Особенно очевидна роль тканевого стресса в развитии дисменореи и тяжелых менструальных кровотечений. Вне зависимости от характеристик стрессового воздействия вегетативные, психические и поведенческие реакции всегда сопровождают срыв адаптации. Ассоциация с конкретной фазой менструального цикла или особенности симптомов позволяют называть их разными именами: предменструальный синдром, дисменорея, менструальная головная боль (мигрень), овуляторные боли, тяжелые менструальные кровотечения. Но происхождение их связано не только с психонейроэндокринной дисфункцией в рамках патологической стрессовой реакции. Половые гормоны (эстрогены, прогестерон, тестостерон) влияют на поведение и модулируют нейрональную активность как в физиологических, так и патологических условиях [14, 15]. Причем это относится не только к понятным свойствам половых гормонов формировать половое поведение, но и способности их обеспечивать когнитивные функции, влиять на аффективный статус, участвовать в реагировании на наркотические вещества, определять болевую чувствительность [16, 17]. Половые стероиды, по сути, их вмешательства в стрессовые реакции можно условно разделить на стрессоры и адаптогены. Главный женский стероид эстрадиол, бесспорно, выполняет стрессовую функцию, физиологически направленную на рост и размножение, неосуществимую в условиях покоя. Прогестагены, в т. ч. и сам прогестерон, относятся к антистрессовым гормонам-адаптогенам, так же как и близкие к нему по характеру действия стероиды с антиминералокортикоидным эффектом (спиронолактон) [18, 19]. Поскольку прогестагены относятся к антистрессовым гормонам, то и гормональная контрацепция, в основе кото- 3 АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ cовет медицинский АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ cовет №9 2014 к запуску повторных порочных циклов с дальнейшим ростом уровня альдостерона. Избыток минералокортикоидных влияний может возникнуть у молодых женщин при дополнительной стимуляции РААС этинилэстрадиолом в отсутствие или при недостаточной продукции прогестерона – естественного антипода альдостерона в женском организме, и это негативно отражается на функции сосудистой стенки артерий. Избыток альдостерона вызывает эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов, становится патофизиологической основой артериальной гипертензии и нарушения сердечного ритма [23]. Существует доказанная связь между уровнем альдостерона и жесткостью сосудистой стенки у пациентов с гипертензией и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Избыток альдостерона приводит к гипертрофии миокарда, увеличению содержания кальция в миокарде, гипокалиемии и желудочковой аритмии, нарушению функции почек, так же как и дисфункции вегетативной и центральной нервной системы [23]. Повышение соотношения альдостерон/ренин с высокой степенью достоверности связано с частотой сердечных сокращений – значимого маркера риска генерализованного атеросклероза у молодых здоровых людей [24]. Конкурентный ингибитор рецепторов минералокортикоидов прогестин дроспиренон крайне близок по свойствам как к прогестерону, так и к спиронолактону, и потому он априори обладает свойствами адаптогена. Антиминералокортикоидный (уменьшение задержки натрия и воды) и антиандрогенный эффекты дроспиренона очень важны и связаны со стабилизацией веса, уменьшением тяжести предменструальных симптомов, а также с улучшением состояния кожи, пораженной акне, себореей, гирсутизмом. Хорошо известно, что применение дроспиренонсодержащих контрацептивных препаратов (Мидиана, Димия) эффективно в тех ситуациях, когда имеется дезадаптация репродуктивной системы, и в частности при ПМС – стрессозависимом состоянии, связанном со срывами адаптационных механизмов, возникающими в предменструальные дни и проявляющимися нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Тяжелое предменструальное дисфорическое расстройство встречается нечасто, только у 3–8% женской популяции, но ПМС диагностируется почти у половины (47,8%) женщин фертильного возраста, и подавляющее большинство женщин (80–90%) хотели бы улучшить свое самочувствие накануне менструации [25]. Этим женщинам нужно и можно помочь, в т. ч. и назначением тем из них, кто нуждается в контрацепции, дроспиренонсодержащих препаратов. Симптомы ПМС на фоне применения дроспиренонсодержащих контрацептивов (Мидиана, Димия) редуцируются или полностью исчезают: устраняется напряженность молочных желез, другие соматические жалобы. Улучшается не только физическое, но и психическое состояние, снижается выраженность психовегетативных реакций, тревожных и депрессивных состояний, нормализуется пищевое поведение, повышается работоспособность, что, безусловно, положительно рой лежат прогестагенные эффекты и стабилизация эстрогенных флуктуаций, может рассматриваться как антистрессовая терапия. Для сексуально активных женщин, не заинтересованных в наступлении беременности, применение гормональной контрацепции весьма полезно ввиду множественных дополнительных эффектов профилактического и лечебного характера. Уравновешивание психовегетативного статуса является одним из таких полезных эффектов. Лидерство среди гормональных противозачаточных средств прочно занимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которыми сегодня пользуются не менее 200 млн женщин [20]. Именно благоприятные неконтрацептивные эффекты делают КОК наиболее популярным методом предохранения от беременности, часто становясь решающим аргументом в выборе пациентки. Так, более половины (58%) подростков и молодых женщин выбирают гормональные контрацептивы в надежде на улучшение состояния кожи, 53% желают избавиться от дисменореи и ПМС, 24% рассчитывают на регуляцию ритма менструаций, 18% – уменьшение менструальной кровопотери, 12% – предотвращение возникновения кист яичников и мастопатии [21]. С позиций антистрессового действия КОК особое внимание привлекает наличие в их составе дроспиренона, ближайшего «родственника» спиронолактона, упомянутого родоначальником теории стресса Гансом Селье в качестве адаптогенного стероида. По-видимому, адаптивные свойства характерны для всех средств, блокирующих органоповреждающую избыточную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и в их числе стероиды, конкурентно ингибирующие рецепторы минералокортикоидов, такие как прогестерон, спиронолактон и дроспиренон. Длительная активация РААС является одним из компонентов незавершенной стрессовой реакции и несет ответственность за развитие кардиоваскулярных нарушений [22]. Конечные продукты этой системы проявляют высокую биологическую активность, и их избыточная секреция сопровождается многочисленными патофизиологическими эффектами. Ангиотензин II повышает уровень артериального давления и стимулирует продукцию альдостерона, избыток которого по праву считается одним из наиболее «вредоносных» факторов, действующих на сердечно-сосудистую систему. Высокая частота артериальной гипертензии и кардиоваскулярных патологических изменений у пациентов с гиперальдостеронизмом известна с середины прошлого века. Альдостерон активизирует минералокортикоидные рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к задержке натрия и потере калия. Но рецепторы минералокортикоидов присутствуют не только в дистальных отделах почечных канальцев, а и в сердце, головном мозге, слюнных железах и кишечнике. Поэтому избыток альдостерона способен оказывать множество неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему в дополнение к его действию на водно-солевой обмен [23]. Под влиянием альдостерона плазмы увеличивается концентрация тканевого ангиотензинпревращающего фермента, эндотелина и норадреналина (норэпинефрина), что приводит 4 медицинский cовет 2014 Реклама АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ сказывается на общем самочувствии и качестве жизни женщин [26, 27]. Оральные препараты, содержащие комбинацию дроспиренон/эстрадиол, продемонстрировали значимое снижение артериального давления у женщин с гипертензией в постменопаузе [28, 29]. Это действие, опосредованное через РААС, чрезвычайно важно у пациенток фертильного возраста с вегетативной дисфункцией, проявляющейся часто в нестабильности артериального давления с тенденцией к его повышению. У дроспиренона есть еще одна интересная особенность – местный эффект, связанный с контролем жировой ткани. Ожирение – самое распространенное нарушение питания в развитых странах, выросшее за последние десятилетия в серьезную медицинскую и социальную проблему [30]. Ожирение сопровождается разнообразными эндокринными изменениями, в т. ч. нарушениями метаболизма андрогенов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гормоны, инсулина, глюкозы, соматотропного гормона, факторов роста, и представляется мощным стрессовым фактором. Метаболический стресс, обусловленный ожирением, не только нарушает процессы регуляции менструального цикла, но и отягощает прогноз по осложненному течению беременности, повышая риск ее невынашивания, дисфункции фетоплацентарного комплекса с развитием гипоксии плода и фетоплацентарной недостаточности, гестационного диабета, преэклампсии [31]. Поэтому любые способы контроля веса, особенно у молодых женщин, потенциально готовящихся к материнству и использующих обратимую контрацепцию, могут только приветствоваться. Частично прогрессирование накопления висцерального жира, наиболее значимого в реализации негативных эффектов избыточного веса, можно предотвратить с помощью дроспиренона благодаря его влиянию на минералокортикоидные рецепторы жировой ткани [32]. Антиальдостероновый эффект дроспиренона превосходит аналогичный эффект прогестерона в связи с тем, что сродство дроспиренона к минералокортикоидным рецепторам жировой ткани в 2–4 раза выше. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности КОК, содержащих дроспиренон, в сравнении с другими КОК показали, что этот вид гормональной контрацепции способствует снижению массы тела: прием КОК с дроспиреноном в течение 6–12 мес. сопровождался снижением массы с последующей стабилизацией и отсутствием возвращения к исходным показателям. Механизмы развития ожирения и влияния дроспиренона на редукцию массы тела продолжают изучаться. Достаточно новым является представление о том, что у женщин с гиперандрогенией наблюдается повышенная частота нарушений пищевого поведения, носящих разнообразный характер (чаще включая варианты эмоциогенных и экстернальных расстройств) и сопровождающихся другими психопатологическими особенностями. Существует мнение, что аномальный эндокринный фон прямо влияет на развитие нарушений пищевого поведения, и гиперандрогения ассоциирована №9 5 медицинский АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ cовет №9 2014 ней воспалительных белков в плазме крови еще не означает наличие воспаления. Вполне вероятно, что эти биохимические находки связаны с прямым воздействием гормональных составляющих (прежде всего этинилэстрадиола) на гепатоциты и увеличением синтеза протеинов без участия опосредованных факторов воспаления (цитокинов) [36]. Данное предположение подкрепляется свидетельствами стимулирующего влияния КОК только на те реактанты воспаления, которые хотя бы частично синтезируются в гепатоцитах (например, альфа-1-антитрипсин) при отсутствии действия на протеины, синтезируемые другими клетками, такими как нейтрофилы (например, лактоферрин) [37–39]. Тем не менее тканевые эффекты КОК и их неоднозначные взаимоотношения с цитокинами, витаминами и микроэлементами, а также компонентами антиоксидантной системы еще требуют внимательного изучения. Назначение КОК сексуально активным женщинам со стрессозависимыми расстройствами менструального цикла ни в коем случае не должно подменять лечение, направленное на нормализацию функций нервной системы в том объеме, в котором ее может рекомендовать гинеколог, или в большем объеме, который может рекомендовать психиатр либо невролог. Также не заменяют КОК психотерапевтического воздействия, вольно или невольно оказываемого любым врачом [40]. Но в ряду медикаментозных и нелекарственных воздействий гормональная контрацепция при правильном ее использовании, несомненно, заслуживает особого внимания, как метод, позволяющий добиться не только устранения беспокоящих женщину симптомов, но и улучшить ее психовегетативный статус. с нервной булимией [33]. Установлено, что у женщин с нарушенным пищевым поведением (повышение аппетита и изменение пищевых привычек), отмечаемым на фоне применения КОК, реакция на прием дроспиренонсодержащих препаратов принципиально иная. По-видимому, снижение массы тела на фоне применения КОК с дроспиреноном в случае ее исходного избытка объясняется не только периферическим, но и центральным действием прогестина, связанным с модификацией пищевого поведения и приводящим к уменьшению потребления пищи. Таким образом, наличие дезадаптивного болезненного расстройства репродуктивной системы – показание для назначения контрацептивных лекарственных препаратов женских половых гормонов, рассматриваемых как вариант антистрессовой терапии у сексуально активных женщин, нуждающихся в предохранении от беременности. Однозначно судить о безусловной пользе КОК было бы ошибкой – слишком множественны и не всегда легко интерпретируемы их эффекты. Это относится и к потенциальному антистрессовому действию. Хорошо известно, например, что стрессовая реакция на уровне тканей практически всегда сопровождается воспалительной реакцией. Предполагается, что прогестагены являются противовоспалительными гормонами, следовательно, применение КОК должно купировать воспаление. Но прием монофазного низкодозированного КОК с левоноргестрелом в 6-месячном исследовании повышал концентрацию С-реактивного белка, известного маркера воспаления [34], другими исследователями отмечено повышение в крови уровня фибриногена, который считается реактантом острой фазы воспаления [35]. Однако рост уров- ЛИТЕРАТУРА 1. Popat VB, Prodanov T, Calis KA, Nelson LM. The menstrual cycle a biological marker of general health in adolescents. Ann N Y Acad Sci., 2008, 1135: 43-51. 2. Livshits A, Sediman DS. Fertility issues in women with diabetes. Womens Health (Lond. Engl.), 2009, 5: 701-707. 3. Bertuccio P, Tavani A, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Menstrual and reproductive factors and risk of non-fatal acute myocardial infarction in Italy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2007, 134: 67-72. 4. Hrabovszky E, Liposits Z. Afferent Neuronal Control of Type-I Gonadotropin Releasing Hormone Neurons in the Human. Front Endocrinol (Lausanne), 2013, 4: 130-149. 5. Smith AS, Lieberwirth C, Wang Z. Behavioral and physiological responses of female prairie voles (Microtus ochrogaster) to various stressful conditions. Stress, 2013, 16 (5): 531-539. 6. Naumova EA, Sandulescu T, Bochnig C, Khatib PA, Lee WK, Zimmer S, Arnold WH. Dynamic changes in saliva after acute mental stress. Sci Rep., 2014, 4: 4884. 7. Widanarko B, Legg S, Devereux J, Stevenson M. The combined effect of physical, psychosocial/organisational and/or environmental risk factors on the presence of work-related musculoskeletal symptoms and its consequences. Appl Ergon., 2014. pii: S0003–6870 (14) 00105-7. 8. Sharma R, Biedenharn KR, Fedor JM, Agarwal A. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility. Reprod Biol Endocrinol., 2013, 11: 66-81. 9. De Souza MJ, Toombs RJ, Scheild JL, et al. High prevalence of subtle and severe menstrual disturbance in exercising women: confirmation using daily hormone measures. Hum Reprod, 2010, 25 (2): 491-503. 10. Micklesfield LK, Hugo J, Johnson C, Noakes TD, Lambert EV. Factors associated with menstrual dysfunction and self-reported bone stress injuries in female runners in the ultra- and half-marathons of the Two Oceans. Br J Sports Med., 2007, 41 (10): 679-83. 11. Bazarganipour F, Ziaei S, Montazeri A, Foroozanfard F, Kazemnejad A, Faghihzadeh S. Psychological investigation in patients with polycystic ovary syndrome. Health Qual Life Outcomes, 2013, 11 (1): 141-150. 12. Bethea CL, Phu K, Reddy AP, Cameron JL. The effect of short moderate stress on the midbrain corticotropin-releasing factor system in a macaque model of functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril., 2013, 100 (4): 1111-1121. 13. Matsumoto T, Ushiroyama T, Tatsumi N. Lower peripheral circulation in eumenorrheic young women with premenstrual symptoms. BPS Med, 2007, 1: 8–17. 14. Pfaff D. Hormone-driven mechanisms in the central nervous system facilitate the analysis of mammalian behaviours. J Endocrinol, 2005, 184: 447-453. Полный список литературы можно запросить в редакции 6
