Совмещение и выделение производств готовых лекарственных
advertisement
GMP Совмещение и выделение производств готовых лекарственных форм. Риски и выгоды Андрей Гой, Григорий Костюк, Роман Смишко ОАО «Фармак» 1. Многоцелевые производства ГЛФ: Между регуляторикой и бизнесом В процессе создания промышленного производства инно вационных или дженериковых лекарств, потребности бизне са или запросы государства трансформируются в конкретные технические и организационные решения. Объемы и целевые рынки сбыта с их правилами игры определят не только про изводственную мощность, уровень технического исполнения, но и режим организации производства исходя из допустимых сочетаний продуктов. Иными словами, пригодность продук тов для производственного участка, а участка – для продуктов является жизненно важной для ведения фармбизнеса. Оптимальное использование существующих и новых про изводственных активов и рациональный дизайн основных фондов необходим для достижения динамического равнове сия между технологическими особенностями, техническими возможностями, эксплуатационными потребностями, регуля торными нормами и стоимостью инвестиционных намерений. Не существует единого ответа, который соответствует всем возможным сценариям, но ошибка может стоить произ водственной лицензии, либо вылиться в дорогостоящее и не гибкое решение. История массового серийного фармпроизводства сравни тельно коротка; история фармацевтической перекрестной контаминации – еще короче. В первых американских норма тивах сGMP 1963 года понятие кроссконтаминации не было обозначено вовсе. В те времена для выпускаемых препаратов необходимость установления жестких пределов их нежела тельной контаминации пенициллином по причине неадекват ной очистки оборудования совместного пользования (!) от пенициллиновых остатков при переходе на другой продукт или воздушной миграции пенициллиновых частиц при одно% временной наработке (!) различных продуктов еще только обсуждалась регуляторами и фарминдустрией! За прошедшие десятилетия перекрестная контаминация, т.е. загрязнение сырья или продукции другим сырьем или дру гой продукцией, стало важнейшим предметом инспектирова ния и ключевой причиной установленных несоответствий. Так, количество отклонений, связанных с выявленным потенциа лом химической или физической контаминации составило по чти 9% от критических несоответствий, зафиксированных ин спекциями, проведенными под эгидой EMEA с 1995 по 2005 год. Принципиальность, граничащая с фанатизмом, в этих во просах инспекторов FDA стала притчей во языцех. Так, в 2008 году неудовлетворительная оценка программы контроля пере крестной контаминации на одном из заводов самого мощного индийского производителя стала поводом для наложения за прета на импорт и приостановки регистрации его дженериков в США, обвала стоимости акций и, возможно, подтолкнула ком панию в объятия японской бигфармы. Негативные заключения инспекции, связанные с перекре стной контаминацией, зачастую перерастают рамки собствен но качества и становятся политическими вопросами, ибо 24 Фото 1. Фармацевтический завод в США, 1954 год с позиции провинившейся стороны велик соблазн обвинить инспекторов в предвзятости и создании искусственных барь еров для доступных лекарств. В самом деле, сколько б ни пы тались быть объективными инспектора, нынешнее изложение стандартов GMP оставляет им возможность только для субъ ективной трактовки, которая вполне может восприниматься как инструмент давления на производителя. В самом деле, EU GMP и гармонизированное с ним PICS GMP, равно как российские и украинские переводные стан дарты, оставляют формулировку п. 3.6 очень скользкой: «Из готовление некоторой другой продукции, такой как опреде ленные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксины, определенные высокоактивные лекарства и продукция немедицинского назначения, не следует осущест влять с помощью одних и тех же технических средств. Для та кой продукции в исключительных случаях может быть приме нен принцип производства, основанный на проведении кам паний, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необ ходимая валидация». Что значит определенные, кем и где они определены? Какие основания достаточны для того, чтобы рассматривать случай исключительным? Какие особые меры предосторож ности требуется использовать в подобных случаях? Являются ли прописанные в п. 5.19 меры предотвращения взаимоза грязнения особыми или обыденными? В чем специфика ва лидации, направленной на доказательство возможности со четания продуктовых групп, затронутых п. 3.6, с прочими ле карственными средствами? Данный обзор, не задевая производство субстанций, биотехнологию или лаборатории и не претендуя на полно ту ответа хотя бы ввиду комплексности темы и ограничен «Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009 GMP ных размеров статьи, ставит своей задачей подбросить оп ределенную пищу для размышлений при проектировании новых производств готовых лекарственных форм (ГЛФ), либо их ревизии для подготовки к успешному прохожде нию аудита по GMP. 2. Регуляторное поле в области совмещения/разделения Современная фармацевтика не одинока в своей обеспо коенности перекрестной контаминацией. Пищевая промыш ленность, заведения общественного питания, медицинские учреждения, салоны красоты, лабораторные и научные уч реждения развитых стран, работая в цивилизованном регуля торноправовом поле, руководствуются достаточно четкими правилами, предотвращающими взаимозагрязнение или взаимозаражение. Это вполне естественно, поскольку всег да сосуществование различных продуктов, обладающих биологической, химической и прочей активностью, несет уг розу для другого продукта и риск для потребителя. Почему же в фармацевтике, где сами вещества по опре делению Парацельса могут быть как лекарством, так и ядом, действующие нормативы в отношении целых групп препаратов столь расплывчаты, оставляя решения на откуп производителям и инспекторам и порождая тем самым по вод для кривотолков? Понимая эту недосказанность, EMEA в начале 2005 года издает Пояснительную Записку EMEA/152688/04, посвящен ную необходимости обновления Руководства GMP касательно выделенных мощностей для производства определенных ме дицинских продуктов. В этом документе было признано, что текущее изложение пп. 3.6, 5.18, 5.19 позволяет широкую ин терпретацию как компаниями, так и регуляторами. Подобное прочтение провоцирует применение различных требований к производству и оказывает существенное влияние, с одной стороны, на объем инвестиций, а с другой – на разный стан дарт производства, что приводит в конечном итоге к разному качеству. Было указано на необходимость подготовить разъ яснение, когда обособленное производство считается обяза тельным, до какой степени использование автономных участ ков в одном здании может считаться приемлемым и далее, ко гда выделение необходимо только для отдельных стадий про изводства. Пояснительная Записка рекомендовала, что любое руководство в этой области должно быть разработано с уче том принципов и рекомендаций, изложенных в ICH Q9. Публикация заявленных изменений для публичных кон сультаций затем неоднократно переносилась; самый свежий дедлайн был назначен на 2й квартал сего года. Тем не менее, единственным официальным документом, который развил поднятую тему, стало обнародованное в начале 2008 года За явление EMEA/INS/GMP/14529/2008 о статусе пересмотра главы 5 GMP в отношении выделенных производств. Это Заяв ление анонсировало работу над списком продуктов, для кото рых единственной приемлемой мерой минимизации риска кроссконтаминации может быть выделение производства. Также данный документ сообщил о потребности подгото вить и другой список продуктов, для которых возможность со вместного производства может быть одобрена только при обосновании с помощью надлежащей оценки рисков и опре делении мероприятий в рамках стратегий их минимизации. Кроме того, должны быть идентифицированы такие фар макотоксикологические, физикохимические и технологиче ские атрибуты, которые необходимо учитывать в оценке рис ков совместного производства. Такое изложение лишь под твердило неофициальную информацию о борьбе, развернув шейся между двумя группами – сторонниками четкого переч ня и концепции оценки рисков, основанной на ICH Q9. Поскольку в зоне EMEA/PICS сосредоточена почти поло вина мирового фармпроизводства, влияние окончательных формулировок пп. 3.6, 5.18, 5.19 на дальнейшее развитие фармпромышленности трудно переоценить. Еще дальше в практической адаптации руководства ICH Q9 пошла группа представителей индустрии, консультан тов и регуляторов в руководстве ISPE RiskMapp Baseline® Guide – RiskBased Manufacturing of Pharmaceutical Product, которое будет представлять собой целостный подход к управ лению рисками, вызванными фармацевтическими вещества ми, для пациента, оператора и окружающей среды. Излагая научный подход на основе рисков для предотвра щения перекрестной контаминации, данное пособие предста вит читателям механизм определения потребности в совмест ном или раздельном производстве для различных конкрет ных случав. Долгожданный выход этого руководства, несмот ря на длительное согласование с FDA, всетаки ожидается до конца текущего года. Авторы документа уже успели сделать смелые заявления о том, что современный уровень развития технологий позволяет надежно предотвратить кроссконта минацию даже при совместном производстве с беталактам ными антибиотиками (с оговоркой для пенициллина). Действующие требования GMP наиболее авторитетных регуляторных схем по выделению производств для готовых форм, предназначенных человеку EMEA GMP PIC/S GMP СТ8Н МОЗУ 4284.0:2008 ГОСТ Р 5224982009 Требование по разделению FDA cGMP • Сильно сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) «Черный список» • Биологические препараты Отдельное • Пенициллин (например, из живых производство микроорганизмов) • Радиофармацевтические препараты «Серый список» Открытое пространство для субъективной интерпретации • • • • Определенные антибиотики Определенные гормоны Определенные цитотоксины Определенные высокоактивные лекарства • Немедицинские продукты – «Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009 PMDA Regulation for Manufacturing Control and Quality Control (Японское GMP) – • Легкодисперсный продукт, вызывающий гипечувствительность • Продукт, кроссконтаминация которым влечет серьезные последствия для другого продукта WHO GMP • Сильно сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) • Биологические препараты (например, из живых микроорганизмов) • Радиофармацевтические препараты • Определенные высокоактивные вещества, такие как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксичные вещества • Определенные не фармацевтические продукты 25 GMP Наряду с прогрессивным подходом, сохраняется и кон сервативный, обрезающий фармацевтам возможности «иг раться с рисками» для целого ряда продуктов. Более того, на пример, недавно разработанный южноафриканским специа листом проект руководства ВОЗ QAS/08.256 по инспектирова нию гормональных производств, и вовсе не просто предписы вает отделение последних от негормональных, но и дает ука зание насчет конкретных технических решений, таких как не гативное давление в производственных зонах, воздушные ду ши в персональных шлюзах и т.д. Очевидно осознавая, что подобные тексты выбиваются из магистрального движения фармацевтической регуляции, ВОЗ представил в сентябре 2009 года существенно переработан ную версию этого документа, в котором речь идет уже об «опасных субстанциях, таких как определенные гормоны». Хотя эта черновая версия пока ожидает комментариев, офи циальные воззрения ВОЗ давно уже тиражируются десятками стран и становятся основой локальных регуляторных систем. Так, например, крупнейшие страны Южной Америки, обла дающие национальными GMP на основе ВОЗовского руко водства 1992 года, приравнивают препараты серой группы к черной, не оставляя производителям шанса на скольлибо дифференцированный подход. При этом, например, бразиль ское национальное агентство здравоохранения ANVISA до пускает возможность производства гормонов и цитостатиков по кампаниям при условии обеспечения мер предосторожно сти и всех необходимых валидаций в исключительных слу8 чаях, к которым относят пожары, наводнения, войны и т.д. Остается только догадываться, каким образом бразильский регулятор предполагает соотнести длительность валидацион ных мероприятий с необходимостью неотложной поставки лекарств в случае подобных чрезвычайных происшествий. Таким образом, уже сами схемы сертификации качества лекарственных средств развивающихся стран иногда иллюст рируют поговорку, что «строгость законов компенсируется необязательностью их выполнения». Как бы то ни было, ре гиональные GMP стран третьего мира зачастую вынуждены быть более строгими и однозначными. Сами культурные тра диции и уровень организационной зрелости размещенных в этих странах производителей могут ставить под сомнение возможность обеспечить адекватный уровень качества пре паратов, выпускаемых на одном предприятии с высокопо тентными продуктами, лишь процедурными мерами без жест кого физического разделения. Готова ли отечественная ментальность к ожидаемой гиб кости европейских нормативов? В целом, чем более авторитетной является регуляторная система, тем более либеральным может быть изложение до кумента. Несмотря на более четкие требования к выделенно му зонированию для проведения отдельных общепроизвод ственных операций, в американских cGMP FDA (попрежнему выступающих флагманом фармацевтического регулирова ния) пенициллин остается единственным продуктом, для ко торого требуется выделение мощностей. Официальная позиция FDA на предмет других продуктов, представляющих серьезную угрозу кроссконтаминации, бы ла обнародована в Проекте изменений к cGMP в 1996 году. В этом, так и не утвержденном, документе FDA сообщила о том, что не намерена расписывать перечень требующих выделе ния веществ. По мнению Администрации такой список, с од ной стороны, быстро бы устаревал, а, с другой стороны, – про изводитель считается достаточно осведомленным об ассоци ированных с продуктами рисках, равно как и о мероприятиях для их минимизации. Всетаки подобная простота обманчива, ибо согласно Edwin Melendez, FDA Compliance Officer, высокопотентные ве щества рассматриваются администрацией под тем же ракур сом, что и пенициллины. В конце концов, сама приставка cur rent (текущее) GMP означает необходимость обеспечения ка чества на уровне общепринятой практики, вне зависимости от того, имеется ли указание на это в официальном докумен те, или нет. Каким же образом отвечает мировая фарминдустрия на регуляторные вызовы и искушения? 3. Разделение и совмещение. Критерии выбора мировой фарминдустрии Не полагаясь на двусмысленности руководств GMP, гло бальная фармацевтика сама для себя формирует корпоратив ные подходы при выборе модели организации производств для препаратов «серой группы». Мы решили привести следу ющие основные факторы подобного выбора. Подход на основе исторических категорий продуктов. Отдельные транснациональные компании продолжают ис пользовать консервативный подход, обязанный во многом давно сложившемуся эмоциональному восприятию: • цитотоксины, цитостатики, онколитики (далеко не всегда эти категории эквивалентны); • антибиотики и прочие химиотерапевтические средства; • стероиды; • половые гормоны; • пептидные гормоны; • простогландины; • опиодиды; • иммуносупрессоры; • сильно сенсибилизирующие продукты. Лукавость фетишизации неких «особенных» категорий продуктов хорошо понятна на примере последней группы. Согласно амбулаторной статистике, следующими после бета лактамов по частоте аллергических реакций являются аспи Модели организации производства – диапазон возможностей между крайними случаями Тип производства Используемые API Раздельное • Моновещество или вещества в пределах одной группы Многоцелевое • Различные активные фармацевтические ингредиенты (API), относящиеся к различным группам Универсальное • Мультиноменклатурные 26 Помещения Оборудование Режим • Отдельная территория • Отдельное здание • Отдельный участок – – • Общий участок • Общее помещение • Общий участок • Выделенная зона • Выделенное • Работа по кампаниям оборудование (закрытое • Параллельные процессы или открытое) • Совместное оборудование • Работа по кампаниям • Параллельные процессы «Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009 рин и прочие нестероидные противовоспалительные сред ства, которые почемуто в свете данного подхода не стремят ся выделять в отдельное производство. Некоторые компании при оценке границ возможностей держат нос по ветру, учитывают регуляторные настроения и даже информацию, просачивающуюся из регуляторной кух ни. Так, по последним сведениям, проект изменений пп. 3.6, 5.18 EU GMP, вынесенный в узкий круг обсуждения, включал черный список, состоящий из цитотоксинов/цитостатиков, беталактамов, радиофармпрепаратов, БЦЖвакцин, прочих сильно сенсибилизирующих, генотоксичных или тератоген ных веществ. Серый список, допускающий совместное произ водство при условии обоснования рисков, был представлен не беталактамными антибиотиками, гормонами, иммуносуп рессорами и даже противопаразитарными средствами. Подход на основе географии. Такой подход переклика ется с первым, так как размещение производственной пло щадки и целевые, а также потенциальные рынки сбыта со все ми совокупными регуляторными барьерами и ограничениями вместе с избранной для данных регионов стратегией бизнеса компании предопределят выбор между совместным и раз дельным производством. Глобальные поставки в десятки стран требуют от менеджмента производственной площадки руководствоваться наивысшими из имеющихся нормативных требований и, соответственно, ориентироваться на самые жесткие «черные списки». Интересно, что нарицательные ин дийские препараты выпускаются согласно действующего ин дийского руководства по GMP, которое различает половые гормоны и, например, глюкокортикоиды, требуя для первых все тех же «выделения и обособления». Подход на основе оценки потенциала продукта и про8 гнозов продаж. Стратегия разогрева спроса и массированно го вывода перспективного блокбастера, позволяет сразу стар товать со значительных продаж, для удовлетворения которых транснациональные фармкорпорации предпочитают изна чально концентрировать производство продукта для всех рынков на одной глобальной площадке полного технологиче ского цикла. Конечно, очень немногие компании располагают таким портфелем продуктов, для которых строительство од ного завода стоимостью от USD 200 млн. до USD 2 млрд. мо жет считаться оправданным. Нетрудно заметить, что предыдущие 3 подхода – это реше ния для богатых, являющихся законодателями мод в господ ствующей на сегодня модели массовой медицины. Тем не ме нее, необходимость оптимизации расходов, ценовая конку ренция со стороны дженериковых производителей, падение продуктивности исследований и разработок, возросшие ожи дания социальной ответственности, а теперь еще и мировой экономический кризис – ставят под сомнение жизнеспособ ность подобной модели, на смену которой уже идет медицина персонифицированная с ее новыми ценностями и критерия ми принятия решений. Какими подходами для выбора сочетаемости должны ру ководствоваться экспериментальные производства, пилот ные клинические участки, контрактные организации, джене риковые производители? Какими подходами могут руковод ствоваться местные игроки молодых дженериковых рынков стран СНГ, игроки, снимающие прибыль не классической схе мой целенаправленного вывода под окончание патента, а массированными бомбардировками десятками доморощен ных дженериков? Очевидно, таким компаниям можно вос пользоваться подходом оценки рисков для определения допустимых пределов перекрестной контаминации на осно ве угрозы для пациента и оценки способности удерживать «Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009 Фото 2. Мультиноменклатурное производство твердых лекарственных форм ОАО «Фармак». Методология оценки рисков совместного производства была применена в ходе реализации и запуска этого Проекта в 2005–2008 годах такие риски в заданных пределах в случае совместного про изводства. Подобный подход находится в резонансе с регуляторной парадигмой, все больше тяготеющей к идее о том, что выделе ние или совмещение производств должно определяться не химической структурой или фармакотерапевтической груп пой конкретного вещества, но его фармакологическими, ток сикологическими и физиологическими свойствами. Управление рисками – логичный ответ на все нарастаю щие усложнения и неопределенность окружающего мира в целом и фармацевтической отрасли в частности. Безусловно, пока еще регуляторные попытки внедрения данной концеп ции в фармацевтическую практику могут выглядеть неловки ми и спровоцировать производителя на формальное отноше ние к рискам. Тем не менее, при всем уважении к соавтору первых британских стандартов GMP Джону Шарпу, его обви нения в принципиальной несостоятельности и спекулятив ности концепции управления рисками для фарминдустрии, опубликованные в российском журнале «Технология Чисто ты», могут восприниматься лишь как естественная реакция патриарха надлежащей практики на все многообразие ны нешнего времени. В самом деле, число технологических платформ и средств продвинутой терапии нарастает снежным комом. Для подоб ных продуктов уже само EU GMP расписывается в свой беспо мощности выдать однозначные регуляторные наставления, ибо в Приложении 2 Пункт 7 «Природа продукта и использу емое оборудование определят уровень сегрегации, необхо димый для предотвращения перекрестной контаминации». Ободрившись имеющимся прецедентом, позволим себе надеяться, что и для препаратов «серого списка» наступят времена, когда регулятор передаст на усмотрение произво дителя выбор между раздельным и совместным производ ством, доверяя (но проверяя!) его компетенции обеспе чить безопасность пациента и качество продукта наилучшим способом. О практическом применении подходов по оценке и ми% нимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производств, а также о возможных сценари% ях создания и модернизации многоцелевых производств для фармацевтической отрасли на постсоветском про% странстве будет рассказывать окончание статьи в сле% дующем номере. 27
