Н К А Р

К А РД И О Л О Г И Я
Место антагонистов рецепторов ангиотензина
в лечении сердечно–сосудистых заболеваний.
Исследование ЭФФЕКТ: применение Лористы
у пациентов с мягкой и умеренной
артериальной гипертензией в условиях
реальной клинической практики
Профессор
1 МГМУ имени И.М. Сеченова
а сегодняшний день средняя расчетная продолжительность жизни россиянина на 12 лет меньше, чем
американца, на 8 лет меньше, чем жителя Польши, на
5 лет меньше, чем в Китае.
Весомый вклад в эту статистику вносят заболевания
сердечно–сосудистой системы. Ведь именно они занимают 1–е место среди причин смерти во всех индустриально развитых странах мира. Артериальная гипертензия (АГ) с ишемической болезнью сердца (ИБС) «лидируют» среди всех сердечно–сосудистых заболеваний
(ССЗ). В настоящее время в Российской Федерации более 40 млн человек, а во всем мире более 25% взрослого населения страдают АГ. Мужчины болеют несколько
чаще женщин, сельские жители – в 4–5 раз реже, чем
жители крупных городов. Представители негроидной
расы заболевают в 2 раза чаще, и прогноз болезни у них
гораздо хуже. Обычно повышение давления диагностируется после 35 лет, прогрессирует до 60 лет, после чего стойко стабилизируется на повышенных цифрах [1].
В России смертность пациентов с АГ в возрасте 35–65
лет в 2 раза выше, чем в Западной Европе [2].
Ведущая роль в диагностике и лечении АГ на ранней
стадии, лечении неосложненных форм отводится участковым врачам–терапевтам и врачам других специальностей амбулаторно–поликлинических учреждений
здравоохранения. Первичная медико–санитарная помощь является важнейшим звеном здравоохранения,
потому что именно на этом этапе происходит первый
контакт человека с системой здравоохранения, а 80%
людей и заканчивают свое лечение в амбулаторных учреждениях [3].
На сегодняшний день в Российской Федерации насчитывается около 5 тыс. взрослых поликлиник, а количество участковых терапевтов и врачей общей практики
переваливает за 7 тыс.
В день участковый терапевт должен принять около
15 пациентов и уделить каждому примерно 15–20 мин.
За этот короткий промежуток времени он должен успеть
опросить, осмотреть пациента, заполнить необходимую
документацию, назначить адекватную терапию, выдать
рекомендации. Именно поэтому у врача должен быть
«под рукой» список эффективных препаратов для коррекции кардиоваскулярных заболеваний.
Не перестает переосмысливаться место различных групп препаратов в лечении заболеваний сердца и
сосудов. Если раньше антагонисты рецепторов ангиотензина–II (АРА) «играли» второстепенную роль в лече-
Н
ТОМ 19, № 14, 2011
О.М. Драпкина, Е.В. Козлова
нии ССЗ, то сегодня их относят к препаратам первой
линии при борьбе с АГ. Это обусловлено не только эффективностью снижения артериального давления, но и
возможностью предотвращать или замедлять поражение органов–мишеней и снижать риск неблагоприятных исходов, в том числе и смертельных. Но нельзя
забывать, что АРА с успехом можно применять и при
лечении хронической сердечной недостаточности, а у
пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным недостаточностью ЛЖ и/или систолической дисфункцией ЛЖ, при наличии стабильных показателей
гемодинамики применение АРА повышает выживаемость.
История открытия
Роль ренин–ангиотензин–альдостероновой системы в человеческом организме очень велика. Но об этом
ученые догадались постепенно. Так, в 1898 г. R. Tigerstedt и P. Bergman опубликовали данные о веществе, полученном из экстракта почек. Это вещество назвали ренином, и оно обладало гипертензивным действием [4].
В 1935 г. независимо друг от друга две исследовательские группы – под руководством Eduardo Mendez в
Буэнос–Айресе (Аргентина) и под руководством Irving
Page в Индианаполисе (США) – выделили вещество,
обладающее сходным с ренином эффектом, но отличавшееся от него по своей химической структуре.
Исследователи под руководством Irving Page назвали
его «гипертензином», а группа Eduardo Mendez – «ангиотонином». Но в 1958 г., как вспоминал Irving Page,
коллеги в дискуссии за бокалом мартини пришли к соглашению о том, что и «ангиотонин», и «гипертензин»
являются одним и тем же веществом, и ученые сошлись на названии открытой ими субстанции – «ангиотензин» [5] .
В 1958 г. M. Gross описал увеличение выработки альдостерона под воздействием ангиотензина–II. Так, благодаря полученным данным сложилось учение о «ренин–ангиотензин–альдостероновой системе» (РААС)
[6].
Роль РААС
Ренин–ангиотензин–альдестероновый каскад начинается с биосинтеза проренина в юкстагломерулярных
клетках. В эндоплазматическом ретикулуме проренин
РМЖ
891
К А РД И О Л О Г И Я
подвергается гликозилированию и приобретает
3–D–структуру. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путем экзоцитоза,
но некоторая доля превращается в ренин путем действия эндопептидаз в секреторных клетках юкстагломерулярных клеток. Ренин, образуемый в секреторных
гранулах, в дальнейшем выделяется в кровоток. Этот
процесс жестко контролируется давлением, ангиотензином–II, NaCl, через внутриклеточные концентрации
ионов кальция.
Основной фактор активности РААС – секреция ренина, и ее регулируют следующие факторы:
1) изменение почечного перфузионного давления в
афферентной артериоле;
2) изменение уровня NaCl в дистальном отделе
нефрона;
3) стимуляция симпатическими нервами через
β1–адренергические рецепторы;
4) прямое действие ангиотензина–II на юкстагломерулярные клетки.
Но ренин также синтезируется и в других тканях, таких как мозг, надпочечники, яичники, жировая ткань,
сердце и сосуды.
Секретированный в кровь ренин вызывает расщепление α–глобулина плазмы крови — ангиотензиногена, вырабатывающегося печенью. При этом в
крови образуется малоактивный декапептид ангиотензин–I, который в сосудах почек, легких и других
тканей подвергается действию превращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза–2), отщепляющего от ангиотензина–I две аминокислоты, в результате образуется октапептид ангиотензин–II, обладающий большим числом различных физиологических
эффектов [7].
В настоящее время лучше всего изучены два типа
рецепторов к АТ–II, выполняющих разные функции –
АТ1–тип и АТ2–тип.
АТ1–рецепторы локализованы в сосудистой стенке,
надпочечниках, печени. Именно через них реализуются
неблагоприятные эффекты АТ–II:
• вазоконстрикция;
• секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина;
• задержка жидкости;
• пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов;
• активация симпатоадреналовой системы;
• механизм отрицательной «обратной связи» РААС –
образование ренина.
АТ2–рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы
репродукции (яичники, матка). АТ2–рецепторы опосредуют:
• процессы вазодилатации;
• процессы заживления, репарации и регенерации;
• антипролиферативное действие;
• дифференцировку и развитие эмбриональных
тканей.
Экспрессия АТ2–рецепторов в тканях непостоянна:
их число резко увеличивается при повреждении тканей
и необходимости репаративных процессов [8].
892
Имеются три группы препаратов, воздействующие на РААС: это группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина–II (АРА) и прямые ингибиторы
ренина. Если препарат 3–й группы только начинает
«покорять» медицинское сообщество, то сравнение
АРА и иАПФ ведется уже давно. Какие же результаты
были получены? В исследовании ELITE II было показано, что при прямом сравнении АРА с иАПФ получена схожая способность контролировать АД при лучшей переносимости АРА у пациентов с симптомной
ХСН, а в исследованиях OPTIMAAL, VALIANT показано,
что пациенты с инфарктом миокарда лучше переносят группу АРА при схожей способности понижать АД.
В исследованиях Val–HeFT и CHARM–Alternative
АРА явились оптимальным решением для пациентов с
ХСН и непереносимостью иАПФ. Эксперты ВОЗ и
Международного общества по изучению АГ рекомендовали АРА в качестве препаратов первого ряда для
лечения АГ [9–13].
Препараты группы АРА можно классифицировать
как:
• пептидные – саралазин, не нашедший широкого
клинического применения из–за быстрого распада в организме и внутривенного способа введения;
• непептидные – современные АРА.
В свою очередь, непептидные АРА по химическому
строению делятся на 4 группы:
• бифениловые производные тетразола – лозартан, кандесартан, ирбесартан;
• небифениловые производные тетразола – телмисартан;
• небифениловые нететразолы – эпросартан;
• негетероциклические производные – валсартан.
АРА могут быть:
• фармакологически активными – телмисартан,
ирбесартан, эпросартан;
• пролекарствами – лозартан, кандесартан;
• гидрофильными – лозартан является самым гидрофильным препаратом;
• липофильными – телмисартан – наиболее липофильным препаратом.
Липофильность антагонистов АТ1–рецепторов
определяет их фармакокинетику. АРА отличаются высокой степенью селективности к АТ1–рецепторам по отношению к АТ2–рецепторам (показатель АТ1–селективности составляет 10000–30000:1).
Фармакологически АРА различаются по силе связывания с рецепторами (аффинность) и характеру связи
(конкурентный или неконкурентный). Первый антагонист АТ1–рецепторов лозартан характеризуется самой
небольшой силой связывания с АТ1–рецепторами, его
активный метаболит в 10 раз сильнее. Новые антагонисты АТ1–рецепторов отличаются более чем в 10 раз
большей аффинностью, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Различия по силе
связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что определяет продолжительность действия. Так, у
лозартана длительность действия наименьшая и со-
РМЖ
ТОМ 19, № 14, 2011
К А РД И О Л О Г И Я
ставляет около 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч [14].
Подавляющее большинство антагонистов АТ1–рецепторов являются неконкурентными антагонистами
AT–II, что в сочетании с высокой аффинностью делает их
фармакологическую кинетику необратимой (например,
ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан –
слабый конкурентный антагонист, но благодаря наличию активного метаболита – неконкурентного антагониста – также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан – единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ–II [15].
Ангиотензин–II, вызывая пролиферацию фибробластов и снижая активность коллагеназ, является мощным
активатором процессов фиброза миокарда. АРА оказывает влияние на процессы фиброза. Помимо снижения
фиброза кардиомиоцитов у больных с фибрилляцией
предсердий АРА рассматриваются как потенциальное
средство для лечения заболеваний печени. Так, имеются сведения о возможностях АРА уменьшать степень
фиброза и воспаления гепатоцитов у больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). На животных моделях НАЖБП было показано, что АРА значительно улучшают биохимические и гистологические параметры [16].
В качестве примера использования АРА в широкой
практике можно привести результаты недавно завершившегося исследования ЭФФЕКТ (оценка ЭФФективности и бЕзопасности применения Лозартана (Лориста,
КРКА) в терапии мягкой и умеренной АГ в условиях реальной Клинической пракТики). Научный руководитель
исследования д.м.н., профессор О.М. Драпкина [17].
Исследование ЭФФЕКТ
В исследовании была проанализирована эффективность и безопасность лозартана в терапии больных с
мягкой и умеренной АГ при его применении на протяжении 4 нед. В исследовании приняли участие врачи амбулаторно–поликлинических медицинских учреждений
России.
В исследование ЭФФЕКТ было включено 7959 человек, из них 59% женщин. Средний возраст пациентов
составил 56,8±2,6 года. АГ I степени во время первого
визита была диагностирована у 27% пациентов, II степени – у 73% больных. При этом среднее САД составило
162,3±2,4 мм рт.ст., среднее ДАД – 94,2±1,3 мм рт.ст.
Впервые на прием к врачу пришло 4377 (55,5%) пациентов, повторно 3581 (44,5%) больных. Среди всех
пациентов у 3661 (46%) АГ сочеталась с другими заболеваниями (рис. 1).
Средняя доза лозартана, назначаемого в исследовании составила 50,5 мг. В течение всего периода наблюдения (4 нед.) отмечалось статистически значимое
снижение как систолического (до 135,7±3,4 или в среднем на 26,5 мм рт.ст.), так и диастолического (до
81,2±3,2 или на 13,0 мм рт.ст.) АД (рис. 2).
Оценка клинической эффективности проводилась
по двум параметрам: значению АД при завершении исследования и развитию побочных эффектов. Результаты
оценивались как:
1. отличные – уровень АД ≤140/90 мм рт.ст. без побочных явлений;
2. очень хорошие – уровень АД составил ≤140/90 мм
рт.ст. с незначительными побочными эффектами;
3. хорошие – если САД снижалось как минимум на
10 мм рт.ст., а ДАД – по крайней мере на 5 мм рт.ст. без
побочных явлений;
4. удовлетворительные – АД ≤140/90 мм рт.ст. или
САД снизилось по крайней мере на 10 мм рт.ст., а ДАД –
на 5 мм рт. ст., но было отмечено развитие умеренных
побочных явлений, не приводящих к отмене препарата,
либо изменение только САД по крайней мере на
10 мм рт.ст. или только ДАД по крайней мере на
5 мм рт.ст. без побочных явлений.
5. неудовлетворительные – АД ≤140 и 90 мм рт.ст.,
но отмечено развитие побочных явлений, ведущих к прекращению лечения; либо систолическое АД снижается
менее чем на 10 мм рт.ст. и диастолическое менее чем на
5 мм рт.ст., либо есть проявление выраженного побочного явления, ведущего к отмене терапии.
САД
ДАД
Хроническая почечная недостаточность
Заболевания сердечно–сосудистой системы
Сахарный диабет 2–го типа
Ожирение
Заболевания желудочно–кишечного тракта
Заболевания легких
Другие заболевания (ревматические болезни,
болезни обмена веществ и др.)
АД, мм рт.ст.
САД снизилось
на 16,4%
Первый визит
Второй визит
Примечание. САД/ДАД – систолическое/диастолическое АД
Рис. 1. Распределение сочетанных заболеваний
по нозологиям
ТОМ 19, № 14, 2011
ДАД снизилось
на 13,8%
Рис. 2. Снижение систолического и диастолического АД
в ходе исследования
РМЖ
893
К А РД И О Л О Г И Я
В целом к концу исследования «хорошая – отличная»
общая клиническая эффективность была отмечена
врачами более чем у 90% больных, «удовлетворительная» – у 6,6%, неудовлетворительная – в 0,4% случаев
(рис. 3).
К концу исследования 93,4% пациентов достигли
целевого значения АД (<140/90 мм рт.ст. в общей группе или <130/80 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и/или
протеинурией).
Побочные эффекты были отмечены у менее 30 пациентов, что составило 1% всех включенных в исследование больных. Среди нежелательных явлений отмечались:
– головная боль (n=6);
– головокружение (n=3);
– астения (n=2);
– тахикардия (n=7);
– брадикардия (n=2);
– боль в животе (n=1);
– тошнота (n=6).
Стоит отметить, что вышеуказанные побочные явления купировались самостоятельно, без отмены препарата. Понижение АД отмечалось у 3 пациентов, что потребовало уменьшение дозы препарата.
Таким образом, применение лозартана в клинической практике обеспечивает снижение риска развития
инсульта у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка, нефропротекцию у пациентов с сахарным
диабетом, снижение числа госпитализаций по поводу
утяжеления хронической сердечной недостаточности,
улучшение качества жизни пациентов. Важно отметить, что лозартан – единственный из сартанов нейтрализует вызванное тиазидными диуретиками увеУдовлетворительная
– 6,6%
Хорошая – 19,2%
Неудовлетворительная
– 0,4%
Отличная – 38,0%
Очень хорошая
– 35,8%
Рис. 3. Общая клиническая эффективность лозартана
(оценка врачей)
894
личение уровней мочевой кислоты в сыворотке крови.
Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови является
независимым фактором риска смерти от сердечно–сосудистых причин и коррелирует с развитием нефроангиосклероза. Исследование ЭФФЕКТ доказало эффективность и безопасность применения лозартана
(Лориста) у пациентов с мягкой и умеренной АГ в
течение 4 недель. Кроме того, остается привлекательной для клиницистов безопасность применения лозартана, что делает препарат незаменимым помощников в
борьбе с гипертонией. Учитывая все вышесказанное,
лозартан (Лориста) является незаменимым «помощником» врачей первичного амбулаторного звена для нормализации уровня АД у пациентов.
Литература
1. Патология. Т. 2. Под редакцией М.А. Пальцева, В.С. Паукова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008 г.–
т.1 – 322–330 с.
2. Рекомендаиции по профилактике, диагностике, и лечению артериальной гипертензии.
Российские рекомендации. Комитет ВНОК. Секция артериальной гипертонии. М, 2004.
3. Зимина Е.И., Кайгородова Т.В. Информационные потребности врачей первичного звена //
ФГУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава» №1
2010 (13).
4. Чазова И.Е., Фомин В.В. Прямой ингибитор ренина алискирен – инновационная стратегия
антигипертензивной терапии // Consilium Medicum том 11 / №1 2009
5. Basso N., Terragno N.A. // Hypertension 2001 Dec 1;38(6):1246–9.
6. Page I. Hypertension research: A memoir //J . Hypert. 1990, V. 15
7. Нормальная физиология. Под редакцией В. П. Дегтярева, С. М. Будылиной. // Медицина
2006г. – 736 с.
8. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Фарматека. 2003;12:39–44 c.
9. Кобалава Ж.Д. Сартаны, ингибиторы АПФ и клинические эффекты блокады РААС: больше
вопросов, чем ответов? По материалам ХV Российского национального конгресса «Человек и
лекарство» (14–18 апреля, г. Москва)
10. Papademetriou V., Devereux R.B., Narayan P., et al. Similar effects of isolated systolic hypertension on left ventricular geometry andfunction: the LIFE study. Am J Hypertens. 2001;
14(8):768–74.
11. Pitt B, Poole–Wilson PA, Segl R on behalf of the ELITE II investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the
Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582–1587.
12. 11. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study
Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity high–risk patients after acute
myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002;360:752–760.
13. 12. Preffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ et al. For the Valsartan in Acute Myocardial
Infarction Trial Investigators. Valsartan, Captopril or both in myocardial infarction complicated by the
heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Eng J Med 2003;349:1893–1906.
14. Драпкина О.М., Дикур О.Н. Преимущества антагонистов рецепторов ангиотензина II в
лечении АГ у женщин. РМЖ. 2008;21(16):1462–5 c.
15. Леонова М.В. Медицинский журнал «Фарматека» 12, 2003 // Клиническая фармакология
антагонистов рецепторов ангиотензина II.
16. Scott McNear and Stephen A Harrison Review: Current status of therapy in nonalcoholic fatty liver disease// Therapeutic Advances in Gastroenterology 2(1):29–43 (2009)
17. Драпкина О.М., Козлова Е.В. Исследование ЭФФЕКТ: оценка ЭФФективности и
бЕзопасности применения Лористы в терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии
в условиях реальной Клинической пракТики. Проблемы женского здоровья. 2009;4(4): 17–26
РМЖ
ТОМ 19, № 14, 2011