диуретики - Medresurs.info

Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
Мочегонные лекарственные препараты (диуретики) предназначены в основном для
выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отёков различного
происхождения. Они применяются также для снижения артериального давления. Кроме
того, отдельные лекарственные препараты используются при лечении отравлений
химическими веществами для ускорения их элиминации (от латинского eliminare –
изгонять) из организма. Повышение мочегонными лекарственными препаратами диуреза
связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает три
процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.
Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров
сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся
плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и
веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется
порядка 170 литров воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 литра. Клубочковая
фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки,
онкотического давления недиффундируемой части плазмы крови и от количества
функционирующих клубочков.
Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона: в
проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и
собирательных трубочках.
В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция Na+. Одновременно
пассивно реабсорбируется Cl— и Н2О. При участии фермента карбоангидразы
происходит реабсорбция НСО3—. Практически полностью реабсорбируется К+. в целом
в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции около 70—80% фильтрата. В
результате всех этих процессов внутриканальцевая жидкость остаётся изоосмотичной
(по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).
В нисходящей части петли нефрона реабсорбция Na+ практически не происходит, но
вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится
гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.
В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция
Cl— и Na+. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому
внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмотичной, а затем по мере
продвижения по восходящей петле нефрона – всё более гипотоничной. Вместе с тем
интерстициальная жидкость в мозговом слое гипертонична. Последнее имеет важное
значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из
собирательной трубки.
В дистальных канальцах и их начальной части происходит реабсорбция Na+ и Cl— без
реабсорбции воды. Это ещё больше увеличивает гипертоничность жидкости. Однако в
конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, процесс регулируется
вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится
изотоничной (до собирательных трубок). Характерна для дистальных канальцев
пассивная секреция К+, а также Н+. Секретируемый К+ является источником того К+,
который обнаруживается в моче.
Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных
канальцах) происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция
Na+ и секреция К+. кроме того, активная реабсорбция Na+ осуществляется независимо
1/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
от альдостерона. Важным этапом является активная реабсорбция воды, регулируемая
гормоном задней доли гипофиза – вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с
этим происходит секреция К+ и Н+. Обычно по мере реабсорбции достаточных
количеств воды в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной.
Однако осмотическое свойства окончательной мочи в зависимости от состояния
организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипердо гипоосмотичности).
Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Большую роль
играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней
доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры
надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на
выделение Na+ и Cl—. Кроме того, из кардиоцитов предсердий выделен так называемый
предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и
соответственно повышающий диурез. Предсердный натрийуретический фактор
содержится в клетках предсердий, заполненных секреторными гранулами. Он
взаимодействует со специальными рецепторами, которые связаны с мембраной
гуанилатциклазой. Их стимуляция приводит к повышению концентрации внутри клетки
циклического гуанозинмонофосфата. Основные эффекты предсердного
натрийуретического фактора: повышение выведения Na+ и воды; расслабление гладкой
мускулатуры; повышение проницаемости кровеносных сосудов. Диуретический эффект
связан с повышением фильтрации (афферентные кровеносные сосуды почек
расширяются, а эфферентные суживаются) и угнетением реабсорбции Na+.
Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его
синтетические аналоги (названы атриопептидом, аурикулином, кардионатрином). По
диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид;
действует кратковременно (10—20 минут).
Реабсорбция Са2+ в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном.
Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется
главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием последних
высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную вазодилатацию
сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путём увеличения
выведения воды за счёт снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции
NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона.
Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании
мочи, могут быть выделены две основные группы мочегонных лекарственных
препаратов:
? Лекарственные препараты, влияющие непосредственно на мочеобразовательную
функцию почки;
? Лекарственные препараты, влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.
В случае воздействия лекарственных препаратов на почку выраженное повышение
диуреза достигается только при уменьшении процесса реабсорбции (Na+ и
изоосмотических количеств воды). Действительно, если увеличить процесс фильтрации,
диурез повысится незначительно, так как 99 % первичной мочи подвергается обратному
всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции диурез значительно
возрастает. Уменьшить реабсорбцию можно либо путём угнетения функций эпителия
канальцев (так действует большинство эффективных мочегонных лекарственных
2/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
препаратов), либо путём повышения осмотического давления в просвете канальцев. Для создания новых мочегонных лекарственных препаратов оказалась плодотворной
идея получения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса.
Один из таких лекарственных препаратов – спиронолактон, являющийся антагонистом
альдостерона, применяется в медицинской практике. Положительно решена и вторая
возможность – получение антагонистов вазопрессина. Однако активных и
малотоксичных лекарственных препаратов подобного типа действия, пригодных для
медицинской практики, до сих пор нет.
По локализации действия диуретики можно представить следующим образом:
? Лекарственные препараты, действующие в основном на начальную часть дистальных
почечных канальцев: дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолин;
? Лекарственные препараты, действующие на толстый сегмент восходящей части петли
Генле («петлевые диуретики»): фуросемид, кислота этакриновая;
? Лекарственные препараты, действующие на конечную часть дистальных почечных
канальцев и собирательные трубочки («калиймагнийсберегающие диуретики»):
триамтерен, амилорид, спиронолактон;
? Лекарственные препараты, действующие на проксимальные почечные канальцы:
эуфиллин;
? Лекарственные препараты, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в
проксимальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубочках): маннит.
Диуретики, оказывающие прямое влияние
на функцию эпителия почечных канальцев.
Основной принцип действия лекарственных препаратов данной группы заключается в их
угнетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявляется
главным образом в уменьшении реабсорбции Na+, Cl— и соответствующих количеств
воды.
Одним из широко применяемых эффективных мочегонных лекарственных препаратов
является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид). Химически он относится
производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию Na+ и Cl— в основном в
начальной части дистальных канальцев. Дихлотиазид оказывает также некоторое
влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу,
что проявляется в некотором снижении реабсорбции НСО3—. Увеличивает секрецию
К+. нарушает экскрецию Mg2+. Всё это приводит к повышению выделения с мочой Na+,
Cl—, K+, Mg2+ и НСО3—. Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном
применении задерживает экскрецию почками Са2+. Это может оказать
неблагоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.
Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мочевой
кислоты и может вызвать гиперурикемию, что может усугубить течение подагры. В
больших дозах дихлотиазид способствует выведению мочевой кислоты. Лекарственный
препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Действие развивается через 30—60 минут и достигает
максимума ко 2-му часу. Общая продолжительность эффекта – 8—12 часов. Частично
связывается с белками плазмы крови (60 %). Выделяется почками. Привыкания
3/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
практически не возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются
гипотензивные свойства.
Применяется дихлотиазид в качестве диуретика, как антигипертензивный
лекарственный препарат, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при
котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен), а также при
гиперкальциурии. Основные побочные эффекты – развитие гипокалиемии и
гипомагниемии.. их профилактика и лечение заключаются в назначении КCl, таблеток
"Аспаркам", панангина, MgCl2. Возможен также гипохлоремический метаболический
алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, понос, слабость, гипергликемия, различные
аллергические реакции.
Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По
химическому строению сходен с дихлотиазидом. Судя по дозам, он примерно в 50 раз
активнее дихлотиазида.
Длительным диуретическим действием отличаются "нетиазидные" лекарственные
препараты клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталинол, гигротон).
Клопамид характеризуется высокой активностью. Продолжительность действия его
достигает одних суток и более (в среднем 8—18 часов). Эффект оксодолина
развивается через 2—4 часа и сохраняется до 3-х суток. Повышение диуреза под
влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции Na+ в дистальных
почечных канальцах и частично – в проксимальных. Оба лекарственных препарата
снижают артериальное давление. Их желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.
Выделяются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты
аналогичны таковым для дихлотиазида.
К группе "нетиазидных" соединений, содержащих сульфаниламидную группировку,
относится лекарственный препарат индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта
всасывается хорошо. t1/2 ~ 18 часов. Назначается 1 раз в сутки. Применяется
преимущественно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов
возможны гипокалиемия, аллергические реакции.
Группу "петлевых" диуретиков представляют фуросемид и кислота этакриновая.
Высокоэффективным, быстро- и короткодействующим лекарственным препаратом
является фуросемид (лазикс). В основном они угнетают активную реабсорбцию Na+ и
Cl— в толстом сегменте восходящей части петли нефрона. Фуросемид понижает также
реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение.
Повышает выделение К+ и Mg2+. Кроме того, фуросемид усиливает почечный кровоток.
Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. На
активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту.
Может вызвать гипергликемию. Повышает выведение Са2+, чем можно воспользоваться
при передозировке эргокальциферола или при гиперпаратиреоидизме. Эффективность
фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. При внутривенном
введении действие лекарственного препарата наступает через 3—4 минуты и длится
1—2 часа. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20—30 минут и
сохраняется до 3—4 часов. Около 95% лекарственного препарата связывается с
белками плазмы крови. 60—70% выделяется почками, остальная часть – кишечником.
Фуросемид обладает умеренной антигипертензивной активностью.
Применяется он как мочегонный лекарственный препарат, для снижения артериального
давления при артериальных гипертензиях (в том числе, в сочетании с другими
4/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
антигипертензивными лекарственными препаратами), при отёке лёгких, отёке головного
мозга, для проведения форсированного диуреза, при острых отравлениях химическими
веществами, при гиперкальциемии. При назначении фуросемида возможно развитие
гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического метаболического алкалоза,
диспепсических расстройств. У некоторых пациентов возникают снижение слуха,
головные боли, головокружение, аллергические реакции.
Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этакриновая
(урегит). Локализация действия этакриновой кислоты аналогична таковой для
фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции Cl— (с Na+) на всём
протяжении толстого сегмента восходящей части петли нефрона. Кроме того,
этакриновая кислота подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах. Она
способствует также выведению Mg2+. В небольшой степени увеличивает выведение К+.
На карбоангидразу не влияет. Может вызывать метаболический алкалоз. При
нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой
сохраняется.
При внутривенном введении кислоты этакриновой эффект наступает через 15 минут и
длится 3—4 часа. При введении внутрь лекарственный препарат начинает действовать
через 60—90 минут; продолжительность действия до 8 часов. Связывается с белками
плазмы крови. В виде конъюгатов выделяется почками (2/3) и в меньшей степени (1/3) –
кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.
Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побочные эффекты:
гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, понос, снижение
слуха (иногда выраженное).
Синтезированное производное этакриновой кислоты – индакринон, обладающее
диуретическим и урикозурическим действием.
К так называемым "калиймагнийсберегающим" диуретикам из этой группы относятся
триамтерен и амилорид. Триамтерен (птерофен) – производное птеридина. Относится к
мочегонным лекарственным препаратам, задерживающим в организме K+, Mg2+.
Диуретическая эффективность триамтерена невысокая. Диурез увеличивается за счёт
угнетения реабсорбции Na+. Одновременно выводится Cl—. Основная локализация
действия – собирательные трубочки и дистальные канальцы, в которых лекарственный
препарат блокирует Na+-каналы. В небольшой степени повышает элиминацию мочевой
кислоты.
Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Около 50% его связывается с белками
плазмы крови. Максимальный эффект развивается примерно через 2 часа.
Продолжительность действия – 6—8 часов. Выделяется почками в основном в виде
метаболитов. Применяется триамтерен обычно в сочетании с мочегонными
лекарственными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с
дихлотиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль,
головокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних
конечностей.
К калий- и магнийсберегающим диуретикам относится также амилорид. Химически
является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия аналогична таковой
триамтерена. По диуретической эффективности уступает дихлотиазиду. Обладает
гипотензивным действием. Назначается внутрь. Всасывается около 50%. С белками
плазмы крови не связывается. Действие развивается через 2 часа и продолжается до 24
5/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
часов. Биотрансформации не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется
с другими мочегонными лекарственными препаратами, которые вызывают
гипокалиемию. Аналогично триамтерену несколько повышает выведение мочевой
кислоты и уменьшает экскрецию Са2+. Из побочных эффектов возможны
гиперкалиемия, тошнота, рвота, головные боли.
Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина,
например, эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию Na+ и Cl— в проксимальных и
дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение К+. кислотно-основное
состояние не изменяет. Лекарственный препарат влияет на сердечно-сосудистую
систему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе
ксантинов). В отличие от кофеина у него более выражено сосудорасширяющее
действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.
Антагонисты альдостерона.
Существует два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угнетают
его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функции почечных канальцев.
Вторая группа веществ действует более избирательно и представляет интерес для
практической медицины. Один из таких лекарственных препаратов, получивший
название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мочегонного
лекарственного препарата.
Как известно, альдостерон уменьшает выделение Na+ (увеличивает их обратное
всасывание) и повышает секрецию К+. происходит в собирательных трубочках и
дистальных почечных канальцах. Спиронолактон действует на те же отделы нефрона,
но в противоположном направлении: он блокирует внутриклеточные рецепторы, с
которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой Na+, Cl— и
соответствующих количеств воды. Секрецию К+ он понижает, и их концентрация в крови
нарастает. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но
существенно отличается от большинства других мочегонных лекарственных препаратов,
которые вызывают более или менее выраженную гипокалиемию. Механизм
"калийсберегающего" ("калийзадерживающего") эффекта у спиронолактона и
триамтерена различен. Спиронолактон обладает также "магнийсберегающим"
действием. Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при
ацидозе и алкалозе. Накопление в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В
организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канретоном, за
счёт которого в основном и действует спиронолактон.
Спиронолактон относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффективен при
отёках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие его развивается
медленно – в течение 2—5 дней. Период полураспада спиронолактона соответствует 10
минутам, а канретона – 16 часов. Спиронолактон нередко назначается в комбинации с
другими мочегонными лекарственными препаратами, особенно с теми, которые
вызывают гипокалиемию. Лекарственный препарат обладает также
антигипертензивным действием. Принимается внутрь.
Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные
высыпания, может возникать гиперкалиемия, гинекомастия. Противопоказан
6/7
Диуретики.
Автор: Administrator
15.06.2009 23:06 -
спиронолактон при почечных заболеваниях.
Осмотически активные мочегонные лекарственные препараты.
Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит, мочевина) заключается в
том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое
осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной
степени, а мочевина – на 50%). При этом существенно снижается реабсорбция воды и в
некоторой степени – Na+. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя
эффект сохраняется в какой-то степени на протяжении всех канальцев (в нисходящей
петле нефрона, в собирательных трубочках). На кислотно-основное состояние не
влияют. Выведение К+ могут незначительно повышать.
В практической медицине в основном применяется маннит.
Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные
мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический); не повышает
содержания остаточного азота в крови, что может иметь место при применении
мочевины (особенно при нарушенных функциях почек).
Маннит используется как мочегонный и дегидратирующий лекарственный препарат (при
отёке головного мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевина
применяется главным образом как дегидратирующий лекарственный препарат (иногда
для снижения внутриглазного давления при глаукоме). С целью дегидратации при отёке
головного мозга иногда применяется глицерин (вводится энтерально и парентерально).
Мочевина вводится внутривенно и иногда внутрь, маннит – только внутривенно (из
пищеварительного тракта не всасывается).
Побочные эффекты маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в
области грудной клетки.
Лекарственные препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции
почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной почечной и
сердечно-сосудистой недостаточности.
7/7