Антиальдостероновое действие торасемида: случайность или
реклама
ZU_13_ ardio_1---.qxd 19.02.2013 17:32 Page 48 КАРДІОЛОГІЯ • АКТУАЛЬНЕ ПИТАННЯ В.В. Фомин, д.м.н., профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Антиальдостероновое действие торасемида: случайность или необходимость? Идентификация свойств антагониста альдостерона у петлевого диуретика торасемида породила ожидания, связанные с его особой (большей не только с точки зрения диуретического действия, но также и с позиций возможности увеличения выживаемости больных) эффективностью при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эти ожидания, несмотря на первоначальный определенный скептицизм, во многом оправдались. Тем не менее наряду с применением для лечения ХСН (в настоящее время – первоочередное показание к назначению петлевых диуретиков) способность фармакологически блокировать эффекты альдостерона открыла торасемиду реальные перспективы использования также и для лечения артериальной гипертензии (АГ), несмотря на то что в целом эти препараты сегодня не входят в число антигипертензивных средств первого ряда. Антиальдостероновый эффект торасеми да интересен как с позиций достижения бо лее строгого контроля артериального давления (АД), так и в отношении тормо жения прогрессирования поражения орга новмишеней, во многом опосредуемого именно избытком альдостерона, наблюда ющимся у пациентов с АГ заметно чаще, чем встречается типичный синдром Кона, связанный с наличием доброкачественной альдостеронпродуцирующей опухоли в ко ре надпочечников. Общеизвестно, что основная физиоло гическая роль альдостерона заключается в стимуляции рецепторов эпителиоцитов почечных собирательных трубочек, вслед ствие которой увеличивается реабсорбция натрия, осмотически связанной воды и од новременно возрастает экскреция в пер вичную мочу калия. У здоровых людей аль достерон не является ведущим регулятором антинатрийуреза: его действие определяет реабсорбцию не более 10% от пула суммар но реабсорбируемого натрия. Тем не менее в условиях стойкой гиперактивации ре нинангиотензинальдостероновой систе мы (например, при ХСН, хронической бо лезни почек на стадии стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нефротическом синдроме) значение аль достерона как фактора, обусловливающего задержку натрия и осмотически связанной воды, драматически возрастает. Избыточная продукция альдостерона всегда обусловливает значительное увели чение темпа ремоделирования органовми шеней и связанное с этим нарастание риска сердечнососудистых осложнений. В поль зу данного факта четко свидетельствует опыт длительного наблюдения за пациента ми, страдающими первичным гиперальдос теронизмом. Показано, что у больных пер вичным гиперальдостеронизмом величина индекса массы миокарда левого желудочка существенно возрастает и близка к регист рируемой при реноваскулярной АГ, отлича ющейся, как известно, особенно быстрым темпом развития гипертрофии левого желу дочка. После адреналэктомии индекс мас сы миокарда левого желудочка достоверно уменьшается более чем на 15%. Установле но, что при сопоставимых величинах АД и типах его суточной кривой именно у па циентов с первичным гиперальдостеро низмом индекс массы миокарда левого же лудочка оказывается наибольшим по срав нению как с больными реноваскулярной АГ, так и с теми, у кого имеется эссенциаль ная АГ. Выраженность гипертрофии левого же лудочка при первичном гиперальдостеро низме превосходит таковую при других формах вторичной АГ, в частности болезни Кушинга и феохромоцитоме, а также эс сенциальной АГ. Также следует подчерк нуть, что при первичном гиперальдостеро низме степень увеличения индекса массы миокарда непропорциональна выражен ности АГ и антропометрическим показате лям. Так, K. Gaddam и соавт. установили, что назначение антагониста альдостеро на – спиронолактона – больным первич ным гиперальдостеронизмом и резистент ной АГ приводит к снижению измеряемо го в клинике систолического АД, конечно го диастолического объема левого и право го желудочков, объема левого предсердия, массы миокарда левого желудочка, а также достоверно отражающей интенсивность его фибротического ремоделирования 48 плазменной концентрации мозгового нат рийуретического пептида. Приведенные данные четко свидетельствуют в пользу то го, что альдостерон оказывает самостоя тельное влияние на развитие гипертрофии левого желудочка, независимое от его гипер тензивного действия. Стойкое повышение сывороточной кон центрации альдостерона сопряжено не только с более выраженным ремоделирова нием органовмишеней, но и с заметным ухудшением прогноза пациентов за счет увеличения вероятности осложнений, прежде всего сердечнососудистых. N. Nishimura и соавт., обследовав 58 боль ных первичным гиперальдостеронизмом, у 34% из них констатировали наличие сер дечнососудистых осложнений, в том числе у 1,7% – стабильную стенокардию, у 15,5% – мозговой инсульт (у 6,9% – ише мический, у 8,6% – геморрагический). У 24,1% больных отмечалась протеинурия, у 6,9% – хроническая почечная недостаточ ность. P. Milliez и соавт. сопоставили часто ту и риск сердечнососудистых осложнений у больных первичным гиперальдостерониз мом и эссенциальной АГ. Наличие в анам незе мозгового инсульта было констатиро вано у 12,9% больных с первичным гипе ральдостеронизмом и 3,4% пациентов с эс сенциальной АГ (увеличение вероятности в 4,2 раза), несмертельный острый инфаркт миокарда был отмечен у 4,0 и 0,6% больных соответственно (увеличение вероятности в 6,5 раза), фибрилляция предсердий – у 7,3 и 0,6% пациентов соответственно (увеличе ние вероятности в 12,1 раза). Анализ не мецкого регистра болезни Кона, включав шего 553 пациента с первичным гипераль достеронизмом, продемонстрировал, что у них заметно чаще наблюдаются сердечно сосу дистые осложнения, а стенокардия и ХСН особенно часто встречаются при наличии обусловленной первичным гиперальдосте ронизмом гипокалиемии. Очевидно, что гипокалиемия – важный, но далеко не единственный механизм, обусловливающий существенное нараста ние риска сердечнососудистых осложне ний в условиях гиперпродукции альдосте рона. В настоящее время участие альдосте рона в процессах гипертрофии и последую щего фиброза миокарда, сосудистой стенки ткани и почек во многом объясняют его так называемыми геномными эффектами – способностью увеличивать экспрессию ге нов фиброгенных факторов роста (напри мер, трансформирующего фактора роста β), стимулировать синтез коллагена типов III и IV, а также накоплением других компо нентов экстрацеллюлярного матрикса. На ряду с этим альдостерон индуцирует нару шения функции эндотелия, в первую оче редь расстраивая эндотелийзависимую ва зодилатацию за счет блокады эндотелиаль ной NOсинтазы и снижения сродства эн дотелиоцитов к образовавшемуся NO. Аль достерон также потенцирует нежелатель ные последствия гиперактивации симпати ческой нервной системы, увеличивая захват катехоламинов клеткамимишенями, нап ример, кардиомиоцитами, и одновременно угнетая функцию парасимпатической нервной системы, в частности, ее участие в реализации барорефлекса. Геномные эффекты альдостерона, а так же его участие в осуществлении негативно го влияния симпатического гипертонуса на клеткимишени являются ключевыми составляющими участия этого гормона в развитии и прогрессировании органного поражения у больных АГ, ХСН и хроничес кой болезнью почек. Следует подчеркнуть также, что названные состояния почти всегда ассоциированы с избыточной экс прессией рецепторов к альдостерону в мио карде, сосудистой стенке и почечной ткани (в том числе в тех ее структурах, где в норме альдостерон не имеет точки приложения). Именно поэтому фармакологическая блока да эффектов альдостерона приносит пользу пациентам не только с клинических, но и с прогностических позиций. Опыт клинического применения антаго нистов альдостерона, в первую очередь спиронолактона, насчитывает несколько десятилетий. Первоначально этот препарат применяли только в качестве диуретика, однако впоследствии стало ясно, что его диуретическое и натрийуретическое действие уступает и петлевым, и тиазидным диуретикам. Кроме того, увеличение диуре за при назначении спиронолактона разви валось достаточно медленно, а большие до зы этого препарата нередко обусловливали нежелательное увеличение сывороточной концентрации калия. Тем не менее в конце 1990х годов вновь вернулся интерес к при менению антагонистов альдостерона, что в первую очередь было связано с тем, что в контролируемых клинических исследова ниях удалось продемонстрировать значи тельное улучшение прогноза больных ХСН при включении в применявшиеся у них схемы лечения малых (не обладающих собственно натрийуретическим эффектом) доз этих препаратов: эталонными в этом от ношении стали результаты крупного конт ролируемого клинического исследования RALES, в котором использовался спироно лактон, и проведенного позже исследова ния EPHESUS, в котором использовали синтетический антагонист альдостерона эплеренон. Тем не менее, несмотря на наличие соот ветствующих рекомендаций экспертов, назначение антагонистов альдостерона больным ХСН, которым они считаются аб солютно показанными, остается недоста точно активным, что, повидимому, объяс няется плохой переносимостью мужчина ми этих препаратов, а также неадекватны ми представлениями практикующих врачей о целях их назначения и преувеличением риска связанной с ними гиперкалиемии. Частота и детерминанты назначения антагонистов альдостерона были оцене ны в крупном обсервационном иссле довании Get With the GuidelinesHF qual ity, включавшем 43 625 больных ХСН, госпитализированных в 241 клинический центр и впоследствии выписанных при от сутствии противопоказаний к назначению антагонистов альдостерона. Оказалось, что, несмотря на общепринятые рекомендации и стандарты ведения, после выписки из ста ционара антагонисты альдостерона получа ют только 32,5% пациентов, а частота их назначения в отдельных клинических цент рах широко варьирует (от 0 до 90,6%). Анта гонисты альдостерона достоверно чаще назначали афроамериканцам, лицам, имев шим более высокий индекс массы тела, ХСН, не связанную с ишемической бо лезнью сердца, более низкую фракцию выброса левого желудочка, получавшим ре синхронизирующую терапию и/или имею щим имплантированный кардиовертер дефибриллятор, а также злоупотребляв шим алкоголем и страдавшим депрессией (последние две характеристики, очевидно, вообще не должны приниматься во внима ние при назначении антагонистов альдо стерона). Закономерно, что в группе паци ентов, которым не назначали антагонисты альдостерона, исходно были отмечены бо лее высокие величины креатининемии и калиемии. Таким образом, решение во проса об использовании антагонистов аль достерона зачастую бывает основанным на субъективных факторах. Названные обстоятельства обусловлива ют потребность в новых препаратах, обла дающих свойствами антагонистов альдос терона, в частности, в придании этих свойств петлевым диуретикам. Наличие у петлевого диуретика этих свойств позво лило бы уменьшить вероятность нежела тельного снижения сывороточной конце нтрации калия, иногда наблюдающегося при применении этих препаратов, особен но в больших дозах, а также обеспечило бы положительное влияние на долгосрочный прогноз за счет способности тормозить фиброз миокарда, сосудистой стенки и по чечной ткани. В настоящее время способ ность проявлять антагонизм к альдостеро новым рецепторам подтверждена у одного из петлевых диуретиков – торасемида. Экспериментальные исследования пока зали, что у гипертензивных крыс, которым вводили дезоксикортикостерон ацетат (ДО КА) с физиологическим раствором, приме нение торасемида, но не фуросемида, при водило к снижению интенсивности связы вания альдостерона со специфическими ре цепторами, очевидно, заблокированными торасемидом, который также обусловливал уменьшение экскреции калия. Антикалийу ретическое действие торасемида, очевидно, также может быть объяснено его способ ностью блокировать альдостероновые ре цепторы. На культуре клеток клубочкового слоя коры надпочечников различных мле копитающих было также выявлено, что то расемид подавляет секрецию альдостерона этими клетками. Наличие свойств антагониста альдосте рона у торасемида удалось также продемон стрировать и в клинических работах. Так, M. Yamato и соавт. показали достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных ХСН IIIII ФК (NYHA), регистрируемое под действием то расемида, но не фуросемида. Эти данные могут быть объяснены с позиций механиз ма отрицательной обратной связи, активи рующегося в условиях блокады альдостеро новых рецепторов торасемидом. Торасемид также обусловливал достоверное уменьше ние конечного диастолического диаметра ле вого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сок ратительной функции миокарда левого же лудочка при ХСН подтверждало также уменьшение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида. Как уже было сказано выше, устранение «периферических» эффектов ренинанги отензинальдостероновой системы, и в частности альдостерона, под действием торасемида может по крайней мере час тично объяснять его косвенное положи тельное влияние на тонус симпатической нервной системы, избыточная активация которой во многом определяет прогресси рование ХСН и развитие угрожающих жизни осложнений хронической болезни почек. По данным K. Harada и соавт., 3 месячное лечение торасемидом больных ХСН приводило, в отличие от азосемида, который получали представители конт рольной группы, к достоверному умень шению систолической нагрузки на левый желудочек. Кроме того, торасемид не обус ловливал рост плазменной концентрации норадреналина – одного из главных меди аторов симпатической нервной системы, в то время как при применении азосемида наблюдалось достоверное увеличение это го показателя (с 370±170 до 481±247 пг/мл, р<0,05). Таким образом, торасемид, в отли чие от большинства других петлевых диуре тиков, не усугубляет нежелательную у паци ентов с ХСН и/или стойким снижением СКФ гиперактивацию симпатической нерв ной системы. Устранением эффектов альдостерона во многом объясняется продемонстрирован ное в экспериментальных и клинических Тематичний номер • Лютий 2013 р. ZU_13_ ardio_1---.qxd 19.02.2013 17:32 Page 49 КАРДІОЛОГІЯ • АКТУАЛЬНЕ ПИТАННЯ www.healthua.com исследованиях торможение миокардиаль ного фиброза при применении торасеми да. Так, B. Lуpez и соавт., выполнив мор фологическое исследование ткани мио карда межжелудочковой перегородки, по лученной при биопсии у пациентов с ХСН IIIV ФК (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена I типа и коллагена I типа в группе, прини мавшей торасемид; у тех, кому назначали фуросемид, указанные изменения отсут ствовали. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопро вождается угнетением карбокситерми нальной протеиназы проколлагена типа I – фермента, непосредственно участвую щего в метаболическом каскаде, обуслов ливающем внеклеточное накопление кол лагена I типа в миокарде, активируемое в том числе избытком альдостерона. На одной из экспериментальных моде лей ХСН P.T. Veeraveedu и соавт. показали уменьшение площади индуцируемого из бытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного мо ноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 типа (МСР1), коллагена III типа и аль достеронсинтазы в миокарде левого желу дочка под действием торасемида, но не фу росемида. Устранение тканевых эффектов альдостерона, очевидно, во многом позво ляет объяснить положительное влияния то расемида на долгосрочный прогноз боль ных ХСН и его способность уменьшать вы раженность миокардиального ремоделиро вания. Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона торасемид может оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптив ного ремоделирования миокарда у пациен тов с хронической болезнью почек. Не вы зывая дополнительных нарушений элект ролитного гомеостаза, торасемид может уменьшать темп миокардиального фибро за – одного из основных субстратов ХСН у пациентов со стойким снижением СКФ, в основе которого лежит свойственная им выраженная и трудноустранимая актива ция компонентов ренинангиотензиналь достероновой системы, в том числе гипе рпродукция альдостерона и увеличение экспрессии рецепторов к нему в перифери ческих тканях (почка, сосудистая стенка, миокард). Предупреждение последствий взаимо действия альдостерона с эпителиоцитами с рецепторами главных клеток собиратель ных трубочек предопределяет значительно меньшее, по сравнению с другими диурети ками, влияние торасемида на экскрецию калия с мочой. В исследовании TORIC час тота гипокалиемии, отмеченная при при менении торасемида, оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013). Ре зультаты исследования TORIC чрезвычай но важны с клинических позиций, пос кольку демонстрируют способность отдель ных петлевых диуретиков положительно влиять на долгосрочный прогноз больных ХСН. В исследование TORIС были включе ны 1377 пациентов, страдавших ХСН IIIII ФК (NYНА), которые были рандомизиро ваны к приему торасемида (10 мг/сут per os) или фуросемида (40 мг/сут per os), а также других диуретиков. Продолжительность ис следования составляла 12 мес, наряду с эф фективностью и переносимостью каждые 3 мес оценивали динамику клинического те чения ХСН, смертность и изменение кон центрации калия в сыворотке крови. При менение торасемида сопровождалось дос товерно меньшей по сравнению с прини мавшими фуросемид или другие диуретики смертностью (2,2 и 4,5% соответственно, p<0,05). Число пациентов, у которых уда лось добиться значительного улучшения переносимости физических нагрузок, подт верждаемого соответствующей динамикой ФК по классификации NYHA, среди полу чавших торасемид более чем на 20% пре восходило таковое в группе больных, у ко торых использовали фуросемид или другие диуретики (45,8 и 37,2%, p=0,00017). Устранение тканевых эффектов альдосте рона с помощью торасемида, приводящее к уменьшению темпа дезадаптивного ремо делирования миокарда при ХСН, может быть подтверждено с помощью оценки ди намики активности систем, модулирующих натрийурез, прежде всего натрийуретичес ких пептидов, персистирующее повышение плазменной концентрации которых рас сматривают как один из наиболее серьезных маркеров неблагоприятного прогноза. H. Senzaki и соавт. продемонстрировали, что у детей, страдавших ХСН, замена фуросемида торасемидом приводит к достоверному сниже нию плазменной концентрации мозгового нат рийуретического пептида, что, очевидно, мо жет косвенно свидетельствовать в пользу до полнительного улучшения их долгосрочного прогноза. Торасемид, как правило, не усугубляет почечные потери калия и практически не увеличивает экскрецию кальция и магния, таким образом не индуцируя серьезных на рушений электролитного гомеостаза. H. Knauf и соавт. cопоставили влияние то расемида, гидрохлоротиазида и их комби нации на экскрецию натрия, калия, каль ция и магния у здоровых добровольцев. Оказалось, что комбинация торасемида с гидрохлоротиазидом позволяет добиться дополнительного увеличения натрийуреза; при этом, в отличие от монотерапии гид рохлоротиазидом, мочевая экскреция ка лия и магния заметно уменьшилась. Таким образом, комбинация торасемида с тиази довыми диуретиками может оказаться по лезной с точки зрения усиления натрийуре за и уменьшения провоцируемых послед ними нежелательных потерь калия и маг ния. Гиперпродукция альдостерона, наблю дающаяся при АГ, нередко даже при отсут ствии упоминавшегося выше синдрома Кона, является детерминантой ее резисте нтности к антигипертензивной терапии. Так, рост концентрации альдостерона ас социирован с максимальной частотой синдрома обструктивного апноэ во время сна, при котором АГ всегда относится к категории максимального риска ослож нений и плохо поддается комбинирован ной антигипертензивной терапии. Проде монстрировано, что увеличение сыворо точной концентрации альдостерона соп ряжено также с большей выраженностью признаков сосудистой деменции. В связи с этим антиальдостероновый эффект тора семида может рассматриваться как допол нительный аргумент в пользу его особых способностей уменьшать темп прогресси рования поражения органовмишеней. Имеющиеся у торасемида свойства анта гониста альдостерона могут дополнительно обосновать его включение в состав комби наций антигипертензивных препаратов, со держащих ингибиторы АПФ. Показано, что на фоне постоянного приема ингибито ров АПФ у половины больных АГ может наблюдаться явление «ускользания альдос терона» (aldosterone escape), при котором концентрация альдостерона в условиях блокады АПФ не снижается, а остается ста бильной, и, следовательно, альдостерон может реализовывать свои негативные тка невые эффекты. Более того, этот феномен удается обнаружить почти у 50% из тех па циентов с АГ, у которых полное устранение действия альдостерона на тканимишени играет особую роль (например, у имеющих гипертрофию левого желудочка). В связи с этим присоединение торасемида к инги биторам АПФ могло бы способствовать бо лее эффективному предупреждению реали зации геномных (фиброгенных и пролифе ративных) эффектов торасемида. Антиальдостероновым эффектом, повидимому, не в меньшей степени, чем натрийуретическим действием, можно объяснить большую по сравнению с другими диуретиками способность торасемида умень шать выраженность гипертрофии левого же лудочка у больных АГ. Целенаправленные попытки достижения стабилизации и, по возможности, регресса гипертрофии ле вого желудочка у больных АГ принципи ально важны с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза, и эти попытки могут стать более успешными при включе нии в схемы комбинированной антигипер тензивной терапии торасемида. В связи с этим влияние торасемида на формирова ние гипертрофии левого желудочка при АГ нуждается в изучении в контролируемых исследованиях. Со способностью блокировать альдо стероновые рецепторы, как и с выра женным натрийуретическим действием можно связать также способность торасе мида снижать повышенное АД. Сегодня очевидно, что АГ, интерпретируемая как эссенциальная, может быть сопряжена с гиперпродукцией альдостерона, как связанной с наличием аденомы или гипе рплазии надпочечников, проявляющихся хорошо известным синдромом Кона, так зачастую и не имеющей четкого морфоло гического субстрата. По данным крупного исследования PAPY, в котором распрост раненность первичного и идиопатическо го гиперальдостеронизма была оценена у 1125 больных АГ, у 4,8% была выявлена аденома одного из надпочечников, еще у 6,4% – идиопатический гиперальдосте ронизм. Следует специально подчерк нуть, что, ориентируясь на данные прос пективных эпидемиологических исследо ваний, например, исследования Framin gham Offspring, прирост сывороточной концентрации альдостерона уже на одно стандартное отклонение представляет со бой независимую детерминанту стойкого повышения АД. Наличие гиперальдосте ронизма, особенно гипокалиемического, при АГ всегда сопряжено с более выра женным поражением органовмишеней и большей частотой ассоциированных клинических состояний (цереброваску лярные заболевания, ХСН, ишемическая болезнь сердца). Неконтролируемая и истинно резисте нтная АГ также нередко бывают связаны с гиперпродукцией альдостерона, в том числе и тогда, когда потенциально устра нимого источника этой гиперпродукции (например, аденомы надпочечников) выя вить не удается. В связи с этим включение в схемы комбинированной антигипертен зивной терапии, применяемой у этой кате гории пациентов, спиронолактона, как правило, позволяет добиться достоверного снижения АД. В пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты анализа дан ных части пациентов, включенных в иссле дование ASCOTBPLA. Вместе с тем при менение спиронолактона в достаточных до зах опасно с точки зрения нежелательного повышения сывороточной концентрации калия, а также нередко плохо переносится мужчинами в связи с развитием не менее чем у 10% из них болезненной гинекомас тии. Поэтому назначение торасемида мож но рассматривать как альтернативу приме нению спиронолактона в ситуациях, когда предполагают связь АГ с гиперпродукцией альдостерона, но первичного гиперальдос теронизма диагностировать не удалось, а также у всех больных, у которых АД не от вечает на полнодозовые комбинации из двух и тем более трех антигипертензивных препаратов. Назначение торасемида этим больным полностью согласуется с общеп ринятыми сегодня представлениями, пред полагающими максимально активное при менение диуретиков при резистентной и неконтролируемой АГ. При этом, как по казало исследование PULPRES, торасемид уже в небольших (510 мг/сут), так называе мых «недиуретических» дозах может контро лировать ключевые параметры риска у боль ных АГ, в частности пульсовое АД. В отличие от других петлевых диурети ков торасемид не обусловливает заметного прироста числа микций, что делает его бо лее удобным для постоянного приема па циентами. Продемонстрировано, что то расемид позволяет добиться достоверного снижения АД, и этот его эффект сохраня ется в течение 24 ч, что подтверждается результатами амбулаторного мониториро вания АД. Антиальдостероновое действие, таким образом, позволяет рассматривать именно торасемид как самостоятельный антигипертензивный препарат, который может быть использован в комбинациях, в первую очередь у пациентов с тенденци ей к гиперпродукции альдостерона – к та ковым относятся больные с АГ высокого и очень высокого риска, например, имею щие метаболический синдром, а также те, у кого АГ не поддается стандартным тера певтическим схемам. Список литературы находится в редакции. РМЖ, Кардиология, № 4, 2012. З У 49
