Роль ВАС-167 – производного 4

4
2011
ÁÈÎÕÈÌÈß
ÓÄÊ 615.277.3, 543.852.6
Ï. À. Êàçàðÿí1;2 , Ò. Ð. Ïàíîñÿí1 , Ê. È. Èñðàåëÿí1 , Ò. Â. Êî÷èêÿí2
Ðîëü ÂÀÑ-167 – ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ â ðåãóëÿöèè ìåòàáîëèçìà
ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180
(Ïðåäñòàâëåíî àêàäåìèêîì Ê.Ã.Êàðàãåçÿíîì 16/III 2011)
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñàðêîìà-180, ïðîèçâîäíîå 4-áóòàíîëèäîâ, ôîñôîèíîçèòèäû,
ôîñôîèíîçèòèäíûé öèêë, ãåïàòîöèòû
Èññëåäîâàíèå ìåõàíèçìîâ ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé, ïîèñê îòâåòñòâåííûõ çâåíüåâ â íàðóøåíèÿõ ðåãóëÿöèè ñèãíàë-òðàíñäóêòîðíûõ ñèñòåì,
ïðèâîäÿùèõ ê èçìåíåíèÿì âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ, ïðèîáðåòàåò âñå
áîëüøóþ àêòóàëüíîñòü.
 ïîñëåäíèå ãîäû àêòèâíî îáñóæäàåòñÿ ðîëü ôîñôîèíîçèòèäíûõ ìåññåíäæåðîâ â ïåðåäà÷å ñèãíàëà ïðè îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ. Èçó÷åíèå
òîíêèõ ìåõàíèçìîâ çàïóñêà è ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé
ñèñòåìû, îáåñïå÷èâàþùåé àíòèàïîïòîç êàê íîðìàëüíîé, òàê è îïóõîëåâîé
êëåòêè, èìååò âàæíîå çíà÷åíèå äëÿ ïîíèìàíèÿ ìîëåêóëÿðíûõ îñíîâ îïóõîëåâîãî ðîñòà [1, 2]. Óñòàíîâëåíà îò÷åòëèâàÿ ñâÿçü íàðóøåíèé ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ôîñôîèíîçèòîë-3-êèíàçíîãî êàñêàäà, ÿâëÿþùåãîñÿ âàæíåéøèì çâåíîì
ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, ñ âîçíèêíîâåíèåì øèðîêîãî ñïåêòðà
îïóõîëåé, ðàçëè÷àþùèõñÿ ïî ñâîåé ïðèðîäå è ëîêàëèçàöèè â îðãàíèçìå
[1, 3]. Òàê, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôîñôîèíîçèòèä-3-êèíàçû, ôåðìåíòà,
äåôîñôîðèëèðóþùåãî ôîñôîèíîçèòèäû, íàáëþäàåòñÿ ïðè îïóõîëÿõ ìîëî÷íîé æåëåçû [4]. Ðàçâèòèå îïóõîëåé ýíäîìåòðèÿ, ñâÿçàííîå ñî ñíèæåíèåì
óðîâíÿ ôîñôàòàçû, òàêæå èíãèáèðóåò ôîñôîèíîçèòèäíûé êàñêàä [2, 5].
Ïîêàçàíî, ÷òî îïóõîëè ÿè÷íèêîâ, ïðåäñòàòåëüíîé, ïîäæåëóäî÷íîé è ùèòîâèäíîé æåëåç òàêæå ñîïðÿæåíû ñ ýêñïðåññèåé ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîé
ñèãíàëüíîé ñèñòåìû [6, 7].
3 7 9
Îïóõîëè ëèìôaòè÷åñêîé ñèñòåìû – ëèìôîìû, ðàçâèòèå ìíîæåñòâåííîé
ìèåëîìû, íåéðîáëàñòîìà, ìåëàíîìà, îñòåîñàðêîìà è ñàðêîìà Þèíãà, îïóõîëè
ïå÷åíè, ïðÿìîé êèøêè òàê èëè èíà÷å ñâÿçàíû ñ âîâëå÷åíèåì ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, ìåõàíèçìû àêòèâàöèè êîòîðîé èìåþò øèðîêèé
ñïåêòð; âîçìîæíû òàêæå ïàðàëëåëüíûå ïîäêëþ÷åíèÿ äðóãèõ ñèãíàëüíûõ
ñèñòåì ñ àêòèâàöèåé ôåðìåíòîâ ðåãóëÿöèè ïðîëèôåðàöèè, òðàíñêðèïöèè è
ïðîìîöèè îïóõîëåé [2, 8, 9].
Ïîíèìàíèå ìåõàíèçìîâ ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû â ðåãóëÿöèè ðîñòà îïóõîëåé íåîáõîäèìî äëÿ ðàçðàáîòêè è ïîèñêà áîëåå ýôôåêòèâíûõ ñõåì ëå÷åíèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé.
Ðåöåïòîðíûå è
íåðåöåïòîðíûå ýëåìåíòû ôîñôîèíîçèòèäíîãî ñèãíàëüíîãî ìåõàíèçìà ñòàëè
â íàñòîÿùåå âðåìÿ ìèøåíÿìè äëÿ âîçäåéñòâèÿ íîâûõ ëåêàðñòâ.
 ïîñëåäíèå ãîäû ñîçäàí ðÿä íåòîêñè÷íûõ èíãèáèòîðîâ ôîñôîèíîçèòèä3-êèíàçíîãî ñèãíàëüíîãî ïóòè, ÷òî ïîçâîëÿåò ðàçðàáîòàòü íîâûå ïîäõîäû äëÿ
êîìáèíèðîâàííîé ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè [3, 10, 11]. Òàê, ðåçóëüòàòû
ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ïðåïàðàòà ïðîñïèäèíà
ïðè ñàðêîìå ñâèäåòåëüñòâóþò îá ýôôåêòèâíîñòè åãî áèîòðàíñôîðìàöèè â
òêàíè ðàçëè÷íûõ îðãàíîâ [12].
Ñ ó÷åòîì âûøåèçëîæåííîãî è èñõîäÿ èç íåîñïîðèìîñòè ðîëè áèîìåìáðàí â ïðîöåññàõ ïåðåðîæäåíèÿ íîðìàëüíûõ êëåòîê â îïóõîëåâûå íàìè áûëè
èññëåäîâàíû ðàííèå ýòàïû òðàíñëîêàöèè âíåøíåãî ñèãíàëà ÷åðåç ïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàíû ãåïàòîöèòîâ ïóòåì èññëåäîâàíèÿ íåêîòîðûõ êîìïîíåíòîâ
ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, â ÷àñòíîñòè, ìîíî- (ÌÔÈ), äè- (ÄÔÈ)
è òðèôîñôîèíîçèòèäîâ (ÒÔÈ). Ðàññìàòðèâàÿ íåêîòîðûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå
ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ îïóõîëåâîãî ïðîöåññà ïðè ñàðêîìå-180 (S-180), ìû
âûÿâèëè ìåìáðàíîñòàáèëèçèðóþùåå ñâîéñòâî ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167(1,3,4-òèîäèàçîëàìèä 4-èçîïðîïîêñèìåòèë-2-êàðáîêñèìåòèëáóòåíîëèäà), âûñòóïàþùåãî
â êà÷åñòâå àêòèâàòîðà ðÿäà èîí-òðàíñïîðòíûõ ñèñòåì [13].
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâëÿëîñü èññëåäîâàíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîé
àêòèâíîñòè ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 ïîñëå ôîðìèðîâàíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé
ìîäåëè âåðåòåíîêëåòî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ – îïóõîëè ñàðêîìû-180.
Ìàòåðèàë è ìåòîäû èññëåäîâàíèé.
Ýêñïåðèìåíòû ïðîâîäèëèñü íà
30 áåñïîðîäíûõ ìûøàõ ìàññîé 22-25 ã, ðàçäåëåííûõ íà òðè ãðóïïû,
ïî 10 æèâîòíûõ â êàæäîé. Ïåðâàÿ, êîíòðîëüíàÿ, ãðóïïà ñîñòîÿëà èç
10 èíòàêòíûõ æèâîòíûõ. Æèâîòíûì âòîðîé è òðåòüåé ãðóïï ïîäêîæíî
ïåðåâèâàëè îïóõîëåâûé øòàìì S-180, ïîëó÷åííûé èç îïóõîëåâîãî áàíêà
Îíêîëîãè÷åñêîãî öåíòðà ÌÇ ÐÔ (Ìîñêâà). Ïåðåâèâêó ïðîâîäèëè â ñïåöèàëüíîì áîêñå ëàáîðàòîðèè òîêñèêîëîãèè è õèìèîòåðàïèè Íàó÷íî-òåõíîëîãè÷åñêîãî öåíòðà îðãàíè÷åñêîé è ôàðìàöåâòè÷åñêîé õèìèè ÃÍÒÎ ÍÀÍ ÐÀ ïîä
3 8 0
ðóêîâîäñòâîì Ð.Å.Ìóðàäÿíà. Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò îöåíèâàëè ïî ñòåïåíè
èíãèáèðîâàíèÿ ðîñòà îïóõîëè â ïðîöåíòàõ ê êîíòðîëþ. Ëå÷åíèå áûëî íà÷àòî
÷åðåç 48 ÷ ïîñëå ïåðåâèâêè. Îäíîâðåìåííî îïðåäåëÿëè êà÷åñòâåííûé è
êîëè÷åñòâåííûé ñîñòàâ ìåìáðàííûõ ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïîäîïûòíûõ æèâîòíûõ. ÂÀÑ-167 ââîäèëè â òå÷åíèå 6 äíåé íåïðåðûâíî, îäíîêðàòíî
â âèäå âîäíîãî ðàñòâîðà (èç ðàñ÷åòà 0.2 ìã/êã ìàññû æèâîòíîãî). Æèâîòíûõ
çàáèâàëè ïîä ýôèðíûì íàðêîçîì íà 15 ñóòêè ýêñïåðèìåíòà ìåòîäîì äåêàïèòàöèè. Ïîñëå ïåðôóçèè ïå÷åíè è ãîìîãåíèçàöèè ìåòîäîì äèôôåðåíöèàëüíîãî
öåíòðèôóãèðîâàíèÿ ïîëó÷àëè ìåìáðàíû ãåïàòîöèòîâ, çàòåì âûäåëÿëè ôîñôîèíîçèòèäû [14]. Ìåòîäîì òîíêîñëîéíîé õðîìàòîãðàôèè îñóùåñòâëÿëè
ôðàêöèîíèðîâàíèå ôîñôîèíîçèòèäîâ íà çàêðåïëåííîì ñëîå ñèëèêàãåëÿ
ìàðêè ËÑ 5/40 ìêì â ñèñòåìå õëîðîôîðì:ìåòàíîë:àììèàê (45:35:10) [15].
Ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì êðèòåðèÿ äîñòîâåðíîñòè Ôèøåðà – Ñòüþäåíòà.
Ðåçóëüòàòû è îáñóæäåíèå. Â ðåçóëüòàòå ïðîâåäåííûõ ýêñïåðèìåíòîâ
íàáëþäàþòñÿ êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ â ñïåêòðå ôîñôîèíîçèòèäîâ (òàáë.1).
Òàáëèöà 1
Êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180
è ïîñëå ââåäåíèÿ ÂÀÑ-167 (â ìêã Ð íà 1 ã ñâåæåé òêàíè)
Ôîñôîèíîçèòèäû
ÒÔÈ
ÄÔÈ
ÌÔÈ
Ïðèìå÷àíèå.
Êîíòðîëü
Ñàðêîìà-180
Ëå÷åíèå
Ð1
( n=1 0 )
( n=1 0 )
( n=1 0 )
69.73§17.11 111.22§19.33 86.31§15.35 < 0 :0 1
61.70§14.44 121.96§20.84 88.39§10.46 < 0 :0 0 1
86.51§17.42 99.59§19.88 64.73§13.06 > 0 :0 5
Ð2
Ð3
< 0 :0 5
< 0 :0 0 1
< 0 :0 5
> 0 :5
> 0 :0 5
> 0 :0 5
Ð1 – ñðàâíåíèå äàííûõ ïðè ñàðêîìå-180 ñ êîíòðîëåì; Ð2 –
ñðàâíåíèå äàííûõ ïðè ñàðêîìå-180 ñ äàííûìè ïîñëå ëå÷åíèÿ; Ð3 – ñðàâíåíèå äàííûõ
ïîñëå ëå÷åíèÿ ñ êîíòðîëåì
Ïðè ôîðìèðîâàíèè ñîëèäíîé îïóõîëè îòìå÷àåòñÿ ðåçêîå ñòàòèñòè÷åñêè
äîñòîâåðíîå (p < 0 :0 1 ) ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÒÔÈ è ÄÔÈ. Íà ýòîì ôîíå íåçíà÷èòåëüíî ïîâûøàåòñÿ àáñîëþòíîå ñîäåðæàíèå ìîíîôîñôîèíîçèòèäîâ (p > 0 :0 5 ).
 ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ïðè ñàðêîìå180 ïðîèñõîäÿò ãëóáîêèå èçìåíåíèÿ ìåòàáîëèçìà èçó÷àåìûõ êîìïîíåíòîâ
ôîñôîèíîçèòèäíîãî öèêëà.
Òàê, ðåçêîå íàêîïëåíèå ÒÔÈ è ÄÔÈ ïðè
èññëåäóåìîé ïàòîëîãèè ñâèäåòåëüñòâóåò îá àêòèâàöèè ôîñôîèíîçèòèäíîãî
öèêëà, ÷òî õàðàêòåðíî ïðè îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè, êîãäà ïîòåðÿ êëåòêàìè
3 8 1
ñïîñîáíîñòè èñïîëüçîâàòü çàùèòíûå ìåõàíèçìû ïðèâîäèò ê áëîêèðîâàíèþ
àïîïòîçà [11].
Áîëüøîé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿþò äàííûå, êàñàþùèåñÿ îñîáåííîñòåé êîëè÷åñòâåííûõ è êà÷åñòâåííûõ èçìåíåíèé â ñïåêòðå ôîñôîèíîçèòèäîâ ìåìáðàí
ãåïàòîöèòîâ ïîñëå ââåäåíèÿ ÂÀÑ-167. Íà ôîíå áîëåå âûðàæåííîãî ñíèæåíèÿ
ÌÔÈ íîðìàëèçóþòñÿ àáñîëþòíûå óðîâíè ÒÔÈ è ÄÔÈ, ÷òî, âîçìîæíî,
îáóñëîâëåíî äåãðàäàöèåé ýòîé ôðàêöèè ôîñôîèíîçèòèäîâ (òàáë.1).
Ðèñ. 1. Êîýôôèöèåíòû ñîîòíîøåíèé àáñîëþòíûõ âåëè÷èí ñïåêòðà
ôîñôîèíîçèòèäîâ ïðè ñàðêîìå-180 è ïîñëå ââåäåíèÿ ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 (â ìêã Ð
íà 1 ã ñâåæåé òêàíè).
Àíàëèç ðåçóëüòàòîâ, êàñàþùèõñÿ îñîáåííîñòåé èçìåíåíèÿ âåëè÷èí
êîýôôèöèåíòîâ ñîîòíîøåíèé îòäåëüíûõ ôðàêöèé ôîñôîèíîçèòèäîâ, óêàçûâàåò íà íåîäíîçíà÷íîñòü õàðàêòåðà èõ èçìåíåíèé.
Òàê, ïðè èññëåäóåìîé ïàòîëîãèè âåëè÷èíû êîýôôèöèåíòîâ ñîîòíîøåíèé
ÒÔÈ/ÄÔÈ è ÒÔÈ/ÌÔÈ ïîíèæàþòñÿ, òîãäà êàê êîýôôèöèåíò ñîîòíîøåíèÿ
ÄÔÈ/ÌÔÈ âîçðàñòàåò (ðèñ.1), ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá óñêîðåíèè ïðîöåññà
äåãðàäàöèè ÒÔÈ è ÄÔÈ. Ïîñëå ââåäåíèÿ ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ
êîýôôèöèåíòû ñîîòíîøåíèé àáñîëþòíûõ âåëè÷èí ñïåêòðà ôîñôîèíîçèòèäîâ
ïî÷òè ïîëíîñòüþ íîðìàëèçóþòñÿ.
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå ÿâëÿþòñÿ äîêàçàòåëüñòâîì
íàðóøåíèÿ ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîãî öèêëà ïðè ñàðêîìå-180, ñëåäîâàòåëüíî, è ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, îáåñïå÷èâàþùåé
òðàíñëîêàöèþ âíåøíèõ ñèãíàëîâ, ÷òî ïîçâîëÿåò êîíòðîëèðîâàòü òàêèå êàðäèíàëüíûå êëåòî÷íûå ôóíêöèè, êàê ïðîëèôåðàöèÿ è àïîïòîç. Íåò ñîìíåíèé, ÷òî
âûøåóêàçàííûå èçìåíåíèÿ â óðîâíå âàæíåéøèõ êîìïîíåíòîâ ýòîãî êàñêàäà,
â ÷àñòíîñòè, ëèïèäíûõ âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ ìîãóò ïðèâîäèòü ê íàðóøåíèþ
äåÿòåëüíîñòè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè áèîìåìáðàí, òåì ñàìûì îêàçûâàÿ
âëèÿíèå íà çàùèòíûå ìåõàíèçìû è ñïîñîáñòâóÿ ðàçâèòèþ çëîêà÷åñòâåííûõ
íîâîîáðàçîâàíèé.
1
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé öåíòð èì. Ð.Î.Åîëÿíà ÌÇ ÐÀ
2
Åðåâàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò
3 8 2
Ï. À. Êàçàðÿí, Ò. Ð. Ïàíîñÿí, Ê. È. Èñðàåëÿí, Ò. Â. Êî÷èêÿí
Ðîëü ÂÀÑ-167 – ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ â ðåãóëÿöèè ìåòàáîëèçìà
ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180
Èññëåäîâàíî ñîäåðæàíèå íåêîòîðûõ êîìïîíåíòîâ ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìåìáðàí ãåïàòîöèòîâ ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîé îïóõîëè ñàðêîìà180.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðè ýòîì ïðîèñõîäèò óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ìîíî-, äè- è
òðèôîñôîèíîçèòèäîâ, ïðèâîäÿùåå ê íàðóøåíèþ êîýôôèöèåíòîâ èõ ñîîòíîøåíèé
è äåñòðóêòèâíûì èçìåíåíèÿì áèîìåìáðàí ãåïàòîöèòîâ.
Ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ñî-
åäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 íàáëþäàåòñÿ îïðåäåëåííàÿ íîðìàëèçàöèÿ óðîâíÿ èçó÷àåìûõ
êîìïîíåíòîâ áèîìåìáðàí.
ä. ². Ô³½³ñÛ³Ý, Â. è. ö³ÝáëÛ³Ý, Î. Æ. Æëñ³Û»ÉÛ³Ý, î. ì. ÔáãÇÏÛ³Ý
BAC-167‘ 4-µáõóÝáÉǹݻñÇ ³Í³ÝóÛ³ÉÇ ¹»ñÁ Ñ»å³ïáóÇïÝ»ñÇ
ýáëýáÇÝá½ÇïǹݻñÇ ÷á˳ݳÏáõÃÛ³Ý Ï³ÝáݳíáñÙ³Ý ·áñÍÁÝóóáõÙ
àõëáõÙݳëÇñí»É »Ý Ñ»å³ïáóÇïÝ»ñÇ Ã³Õ³ÝÃÝ»ñÇ ýáëýáÇÝá½Çïǹ³ÛÇÝ ³½¹³Ý߳ݳÛÇÝ Ñ³Ù³Ï³ñ·Ç áñáß µ³Õ³¹ñ³Ù³ë»ñÇ å³ñáõݳÏáõÃÛ³Ý ÷á÷áËáõÃÛáõÝÝ»ñÁ ÷áñÓ³ñ³ñ³Ï³Ý
ë³ñÏáÙ³-180-Ç Å³Ù³Ý³Ï: гëï³ïí³Í ¿, áñ ³Û¹ å³ÛÙ³ÝÝ»ñáõÙ ¹ÇïíáõÙ »Ý ÙáÝá-, ¹Ç- »õ »éýáëýáÇÝá½ÇïǹݻñÇ Ù³Ï³ñ¹³ÏÝ»ñÇ µ³ñÓñ³óáõÙ »õ ¹ñ³Ýó ѳñ³µ»ñ³ÏóáõÃÛ³Ý ·áñͳÏÇóÝ»ñÇ
÷á÷áËáõÃÛáõÝÝ»ñ: BAC-167-Ç û·ï³·áñÍáõÙÇó Ñ»ïá ï»ÕÇ ¿ áõÝ»ÝáõÙ áõëáõÙݳëÇñíáÕ µáÉáñ
óáõó³ÝÇßÝ»ñÇ áñáß³ÏÇ ÝáñÙ³íáñáõÙ:
P. A. Ghazaryan, T. R. Panosyan, K. I. Israelyan, T. V. Ghochikyan
The Role of BAC-167 - Derived 4 Butanolid in the Regulation Process of Metabolism of
Phosphoinositides
The content of some components of phosphoinositid signal system of hepatocytus
membranes during experimental sarcoma-180 has been investigated. It has been found out
that under such conditions there is a level increase of mono-, two- and triphosphoinositides
that brins to coefficient abnormalities of their correlation, as wellas to destructive modifications of hepatocytus biomembranes. After BAC-167 using a difinitelevel normalization
of examined components of biomembranes is observed.
3 8 3
Ëèòåðàòóðà
1. Âåðåñîâ Â.Ã., Êàáàê À.Ã., Âîëîòîâñêèé È.Ä. - Áèîôèçèêà. 2002. Ò.47. N 1.
Ñ.31-37.
2. Øïàêîâ À.Î. - Âîïðîñû îíêîëîãèè. 2002. Ò.48. Ñ.644-654.
3. Øàòñêàÿ Â.À., Êðàñèëüíèêîâ Ì.À., Ïàâëè÷åíêî Î.Â. - Áþë. ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû. 2007. N2. Ñ. 206-210.
4. Ãåðøòåéí Å.Ñ., Êóøëèíñêèé Í.Å., Îâ÷èííèêîâà Ë.Ê. - Âîïð. áèîë., ìåä. è
ôàðìàöåâò. õèìèè. 2009. N 5. Ñ.10-13.
5. Ñëþñàðü Í.Í. Ðîëü ôîñôîèíîçèòèäîâ è èõ ìåòàáîëèòîâ â îíêîãåíåçå. Äîêò.
äèñ. ÑÏá. 1993.
6. Çèí÷åíêî Â.Ï., Äîëãà÷åâà Ë.Ï. Âíóòðèêëåòî÷íàÿ ñèãíàëèçàöèÿ. Ïóùèíî.
2003. 150 ñ.
7. Îðëîâñêàÿ È.À., Òîïîðêîâà Ë.Á., Ôåîôàíîâà Í.À. - Èììóíîëîãèÿ. 2009. N2.
Ñ.136-139.
8. Pendaries C., Tronchera H., Plantavid M., Payrastre B. - FEBS Lett. 2003. V.546.
P. 25-31.
9. Toker A. - Cell. Mol. Life Sci. 2002. V.59. P.761-779.
10. Kingsbury S.R., Gout I.T. - Experimental Oncology. 2003. V.25. P.3-15.
11. Toretsky J.A., Thakar M., Eskenazi A.E., Frantz C.N. - Cancer Res. 1999. V.59.
P.5745-5750.
12. ×åðíîâ Â.À., Áîãîìîëîâà Í.Ñ., Ìèíàêîâà Ñ.Ì., Ñóñêîâà Â.Ñ. - Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðîñïèäèíà ó êðûñ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà è ìåòàáîëèçì ëåêàðñòâåííûõ
ïðåïàðàòîâ. Ì. 1978.
13. Ghazaryan P.A., Panosyan T.R., Ghochkyan T.V., Harutunyan V.S., Ghazaryan
A. P. - Blood. 2010. V.1(10). P.24.
14. Çóáåð Â.Ë. Âûäåëåíèå ïîëèôîñôîèíîçèòèäîâ. Ìåòîäû áèîõèìè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé. (Ó÷åáíîå ïîñîáèå ïîä.ðåä. Ïðîõîðîâîé Ì.È.) Ë. 1982. Ñ.72-80.
15.
Êàçàðÿí Ï.À., Ýëîÿí Ä.Â.
-  êí.: Õðîìàòîãðàôè÷åñêèå ìåòîäû.
ÖÎËÈÓÂ. 1982. Ñ.28-40.
3 8 4
Ì.