селективный антагонист альдостерона инспра (эплеренон)

СЕЛЕКТИВНЫЙ АНТАГОНИСТ АЛЬДОСТЕРОНА
ИНСПРА (ЭПЛЕРЕНОН) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ,
ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
А.Э. БАГРИЙ, Л.В. ЛУКАШЕНКО, В.Г. ЯКОВЕНКО
Кафедра внутренних болезней и общей практики — семейной медицины Донецкого
государственного медицинского университета
Лечение больных, перенесших инфаркт миокарда
(ИМ), продолжает оставаться одной из приоритетных
задач кардиологии. Постинфарктные пациенты харак­
теризуются повышенным риском развития повторных
ИМ, внезапной смерти, сердечной недостаточности,
отмечается высокая сердечно-сосудистая и общая ле­
тальность. Наиболее высока частота сердечно-сосуди­
стых осложнений в течение первого полугодия после
перенесенного ИМ, и особенно в течение первого ме­
сяца. Так, в первые 6 месяцев после ИМ развивается
более 70 % от общего числа нефатальных сердечно­
сосудистых осложнений и регистрируется около 50 %
случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, а в
первый месяц число сердечно-сосудистых осложнений
в 10 раз превышает ежемесячное среднее их количест­
во в течение последующего года.
Принципы лечения больных, перенесших ИМ,
определяются общепризнанными международными
рекомендациями, базирующимися на результатах круп­
номасштабных рандомизированных контролируемых
исследований. За последние годы повысилась осведом­
ленность практикующих врачей — кардиологов и те­
рапевтов широкого профиля о подходах к применению
у этих больных таких групп лекарственных препара­
тов, как антитромботические, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), Р-адреноблокаторы (P-АБ), статины. Сейчас на отечественном фар­
мацевтическом рынке появился препарат, который по
критериям доказательной медицины заслуживает того,
чтобы стать одним из стандартных медикаментозных
средств в лечении многих больных в остром периоде
ИМ и в постинфарктном периоде. Это селективный
антагонист рецепторов альдостерона эплеренон
(Инспра), применение которого позволяет замедлить
темпы постинфарктного ремоделирования левого желу­
дочка (ЛЖ) и отчетливо улучшить прогноз у данной
категории пациентов.
Поскольку использование Инспры представляет до­
статочно новый в отечественной кардиологической
практике лечебный подход при ИМ, нам представилось
важным изложить ряд вопросов, относящихся к при­
менению этого препарата, достаточно подробно. В рам­
ках настоящей работы (которая разделена на два от­
дельных сообщения) мы рассмотрим вопросы
постинфарктного ремоделирования ЛЖ, остановимся
на обсуждении эффектов альдостерона на сердечно­
сосудистую систему, охарактеризуем группу антагони­
стов альдостерона, более подробно представим дан­
ные о препарате Инспра и возможностях его примене­
ния. Материал изложен в форме ответов на вопросы,
которые могли бы возникнуть в процессе обсуждения
этой темы.
Понятия ишемической
кардиомиопатии и постинфарктного
ремоделирования левого
желудочка
Что понимают под термином «ишемическая
кардиомиопатия»?
Предложенный в
1970
г.
G.E. Burch et al., этот термин в последующем получил
повсеместное распространение в зарубежной литера­
туре и стал общепризнанным. В течение последнего
десятилетия он широко используется также в отече­
ственных медицинских изданиях. Под «ишемической
кардиомиопатией»
понимают процесс развития у
пациента с хронической ишемической болезнью серд­
ца
(ИБС)
комплекса
структурно-функциональных
изменений миокарда с последующей дилатацией ка­
мер сердца и возникновением сердечной недостаточ­
ности. В становлении и прогрессировании ишемичес­
кой кардиомиопатии важная роль отводится находя­
щимся в тесной взаимной связи процессам постинфаркт­
ного рубцевания, постинфарктного ремоделирования,
гибернации (hybernation) и «оглушения» (stunning) мио­
карда. Определенное значение в развитии ишемичес­
кой кардиомиопатии имеет также феномен ишемичес­
кой подготовки (ischemic preconditioning), под которым
понимают изменения механических и электрофизио­
логических свойств участка миокарда при повторяю­
щихся эпизодах его ишемизации.
Что
такое
постинфарктное ремоделирование
левого желудочка? Этим понятием обозначают про­
цесс прогрессирующего структурного и функциональ­
ного переустройства ткани миокарда и камеры ЛЖ,
причинно-связанный с наличием участка постинфаркт­
ного некроза / рубца, приводящий к нарушению его
геометрии, систолической и диастолической дисфунк­
ции. Патофизиологические изменения, объединяемые
термином «постинфарктное ремоделирование», в наи­
большей степени выражены у больных с крупными
трансмуральными, особенно передними инфарктами
миокарда. Процессы ремоделирования затрагивают
участки как самого инфаркта, так и пограничной зоны,
гибернированного миокарда, а также неповрежденные
отделы миокарда. На тканевом уровне в процессы ре­
моделирования вовлечены миокардиоциты погранич­
ной зоны и интактных отделов миокарда, эндотелиальные и гладкомышечные клетки интрамуральных коро­
нарных сосудов, фибробласты и коллагеновый матрикс
миокарда. Ремоделирование ЛЖ начинается в первые
часы ИМ и продолжается длительно (неопределенно
долго). В зависимости от промежутка времени от на­
чала ИМ выделяют раннее (с 1-го дня до 3-4-й неде­
ли) и позднее (в более отдаленные сроки) ремодели­
рование. Несмотря на то что процесс постинфарктно­
го ремоделирования отчасти может рассматриваться
как репаративный, в значительной степени он пред­
ставляет собой мальадаптивный процесс; в крупных
исследованиях продемонстрировано, что ремоделиро­
вание ЛЖ с развитием его дисфункции представляет
независимый фактор неблагоприятного прогноза у
постинфарктных больных.
Какие изменения претерпевают в процессе ре­
моделирования миокардиоциты? По данным морфометрических исследований post mortem, через 2 - 4
дня от начала ИМ наблюдается увеличение миокардиоцитов в размерах как в пограничной зоне, так и в
неповрежденном миокарде (с возрастанием их объе­
ма на 16-22 % и длины на 11-13 % ) . Увеличивается
также количество миокардиоцитов в поперечном се­
чении стенки ЛЖ на 3 2 - 3 6 % в пограничной зоне и
на 2 0 - 2 4 % — в неповрежденном миокарде. Кроме
того, выявляются скольжение миокардиоцитов и их
волокон относительно друг друга, нарушение взаим­
ной ориентации миокардиоцитов. На субклеточном
уровне регистрируется репликация саркомеров (без
изменения их длины) с преимущественно параллель­
ным их расположением.
В более поздние сроки ( 3 - 6 недель от начала ИМ)
имеет место увеличение степени выраженности пере­
численных процессов: объем миокардиоцитов увели­
чивается в пограничной зоне на 35-80 %, в неповреж­
денном миокарде — на 15-33 %; их длина в погранич­
ной зоне возрастает на 25-33 %, причем степень вы­
раженности этих изменений выше при более значи­
тельной площади ИМ. Также регистрируется скольже­
ние миокардиоцитов и их волокон относительно друг
друга с нарушением взаимного расположения. На суб­
клеточном уровне отмечается репликация саркомеров
с преимущественным расположением их в ряд.
Как
в
процессе ремоделирования
изменяются
интрамиокардиальныемелкие артерии и капилляры?
На 3-6-й неделе ИМ выявляется уменьшение плотности
капилляров в пограничной зоне на 14 %, в неповрежден­
ном миокарде — на 8 %. Имеет место скольжение ка­
пилляров относительно миокардиоцитов. Возможно как
увеличение, так и уменьшение размера гладкомышечных
клеток стенки сосудов, изменение их взаимного распо­
ложения в media, в части сосудов — их миграция в intima
с последующей пролиферацией (преимущественно в
пограничной зоне). В ряде сообщений продемонстриро­
вано развитие эндотелиальной дисфункции.
Что происходит с фибробластами и процесса­
ми фиброзирования миокарда в ходе ремоделирова­
ния? В области участка некроза развиваются процес­
сы заместительного фиброзирования. Имеет место ак­
тивация фибробластов вследствие действия механи­
ческих (истончение и растяжение стенки) и гумораль­
ных (ангиотензин II, альдостерон) факторов. В погра­
ничной зоне, в зонах гибернированного миокарда, в
меньшей степени в интактном миокарде развивается
реактивный фиброз (периваскулярный и интерстициальный). Возможно развитие различных нарушений
деградации коллагена фибробластами (включая про­
цессы внутриклеточного и внеклеточного лизиса). Так,
при избыточном расщеплении коллагена увеличивает­
ся податливость миокарда, возрастает степень сколь­
жения миокардиоцитов относительно друг друга, что
повышает вероятность развития дилатации камеры
ЛЖ. При снижении деградации коллагена возможно
формирование полей фиброза в миокарде с увеличе­
нием его жесткости и развитием диастолической дис­
функции, возрастает также риск развития электричес­
кой нестабильности, возникновения нарушений рит­
ма и проводимости.
Чем
характеризуется раннее
постинфарктное
ремоделирование? В сроки от 1 дня до 3-4-й недели
после начала ИМ развивается процесс расширения
(растяжения) зоны ИМ (для обозначения которого ис­
пользуется термин infarct expansion). Понятием рас­
тяжения зоны ИМ обозначают искажение геометрии
ЛЖ с истончением и непропорциональной региональ­
ной дилатацией инфарцированного сегмента, с увели­
чением площади поверхности ЛЖ, занимаемой обла­
стью некроза. Этот феномен, не связанный с развити­
ем нового ИМ, должен дифференцироваться от рас­
пространения ИМ (infarct extension), т.е. увеличения
размера ИМ в результате нового, дополнительного
некроза миокарда. В исследованиях post mortem у боль­
ных, умерших от т р а н с м у р а л ь н о г о переднего ИМ,
продемонстрировано, что 2/3 больных имели истон­
чение и дилатацию инфарцированного региона в те­
чение недели после начала ИМ, причем у 1/3 имело
место выраженное растяжение со значительной регио­
нальной дилатацией. Было также показано, что у этих
больных отсутствовали гистологические доказатель­
ства повторных некрозов после исходного ИМ. По дан­
ным серийных эхокардиографических, магнитно-резо­
нансно-томографических, позитронно-эмиссионно-томографических исследований, приблизительно у 1/32/3 больных с острым трансмуральным передним ИМ
выявляется непропорциональная дилатация с трансму­
ральным истончением инфарцированной зоны, с воз­
растанием общей окружности ЛЖ в диастолу на 2 0 25 %. Показано, что пациенты с выраженным растя­
жением зоны ИМ не имеют более значительного подъ­
ема уровней креатинфосфокиназы-МВ, тропонина T
или более высокого класса Killip, но характеризуются
значительно более высокой ранней и поздней леталь­
ностью. Важная роль в развитии растяжения зоны ИМ
отводится артериальной гипертензии (АГ). Так, пока­
зано, что среди больных с трансмуральным ИМ при
наличии АГ выраженное растяжение зоны ИМ имеет
место в 4 0 - 6 6 % случаев, в то время как у подобных
пациентов без АГ — лишь в 12-14 %.
Что такое «позднее»ремоделирование? Это про­
цесс прогрессирующей хронической глобальной дилатации ЛЖ (в сроки более 3-4 недель от начала ИМ).
Важная роль в развитии глобальной дилатации ЛЖ от­
водится рассмотренным выше процессам растяжения
зоны ИМ. Так, показано, что у больных, имевших зна­
чительное растяжение зоны ИМ в периоде раннего ре­
моделирования, в 4 - 6 раз чаще отмечается значимая
глобальная дилатация ЛЖ в сроки 10-12 месяцев пос­
ле перенесенного ИМ. В качестве пусковых факторов
развития глобальной дилатации ЛЖ рассматривают рас­
тяжение и выпячивание зоны ИМ, увеличение разме­
ров участков дискинеза и акинеза, региональную дилатацию и локальную деформацию сегментов ЛЖ. Эти
процессы приводят к увеличению рабочей нагрузки на
интактный миокард, развитию эксцентрической гипер­
трофии ЛЖ, увеличению диастолического напряжения
его стенок, что служит основой развития глобальной
дилатации камеры ЛЖ, изменения его архитектоники
(с преобразованием формы из близкой к эллипсоид­
ной в подобную сферической или цилиндрической),
усугубляет и ш е м и з а ц и ю миокарда. О п р е д е л е н н у ю
роль в становлении глобальной дилатации ЛЖ в по­
следние годы отводят процессам локального воспале­
ния (как в пограничной зоне, так и в неповрежденном
миокарде).
Какова роль гибернированного миокарда в ремоделировании? Понятием «гибернированный миокард»
принято обозначать состояние персистирующего на­
рушения региональной сократительной способности
участка миокарда вследствие гипоперфузии с возмож­
ностью полного или частичного восстановления функ­
ции после реваскуляризации. В гибернированном мио­
карде отсутствуют типичные биохимические призна­
ки ишемии (увеличение продукции лактата, повыше­
ние уровней креатинкиназы, истощение резерва АТФ),
несмотря на значимую гипоперфузию, что связывают
с достижением нового уровня регуляции биохимичес­
ких процессов и механической функции этого участ­
ка. Характерно наличие в этой зоне ультраструктур­
ных изменений миокардиоцитов с потерей саркомеров,
деформацией ядер, дезорганизацией цитоскелета, на­
рушением состава сократительных белков. Лишь часть
этих процессов является обратимой при реперфузии.
Выявляется также апоптоз миокардиоцитов. Участок
гибернированного миокарда может подвергаться про­
цессам фиброзирования и растяжения (аналогичного
растяжению зоны ИМ), что является существенным
фактором ремоделирования ЛЖ.
Какова роль «оглушенного» миокарда в ремоделировании? Термином «оглушенный миокард» опреде­
ляют транзиторную (обратимую) дисфункцию миокар­
да, которая персистирует после реперфузии, несмот­
ря на восстановление нормальных или близких к нор­
мальным уровней коронарного кровотока. Нарушение
региональной сократимости вследствие «оглушения»
сегмента (сегментов) миокарда может приводить к до­
полнительному увеличению рабочей нагрузки на интактные сегменты и таким образом способствовать ремоделированию ЛЖ. В то же время возможность рас­
тяжения участка «оглушенного» миокарда в отличие
от гибернированного не доказана.
Какие существуют подходы к предупреждению
и
замедлению
постинфарктного ремоделирования?
Эти подходы представлены в табл. 1.
Альдостерон. Его эффекты на
сердечно-сосудистую систему
Где в организме образуется альдостерон? Альдо­
стерон является минералокортикоидом, продуцируе­
мым в zona glomerulosa коры надпочечников; в тече­
ние последних лет показана также возможность его об­
разования в экстраадренальных тканях, в т.ч. в струк­
турах стенки сосудов и в структурах миокарда. Секре­
ция альдостерона контролируется рядом биологичес­
ких систем, ведущее место среди которых занимает
ренин-ангиотензиновая (при ее активации образование
альдостерона возрастает); кроме того, в регуляции об­
разования альдостерона принимают участие системы
натрийуретических гормонов, допамина, адренокортикотропного гормона, симпатическая система. Важную
роль в контроле темпов секреции альдостерона игра­
ют уровни калиемии: даже при небольшом увеличе-
нии содержания калия в сыворотке существенно воз­
растает секреция альдостерона.
В чем состоит влияние альдостерона на водноэлектролитный баланс? Благодаря своим эффектам на
структуры нефрона альдостерон является важнейшим факто­
ром поддержания водно-электролитного баланса в орга­
низме (в первую очередь внутриклеточного объема жид­
кости и метаболизма калия). В главных клетках, располо­
женных в дистальных извитых канальцах и в начальном
отделе собирательных трубок, альдостерон способствует
увеличению реабсорбции ионов натрия. Это приводит к
изменению электрохимического градиента между просве­
том канальца и клеточным цитозолем, что вызывает уве­
личение диффузии ионов калия и водорода в просвет ка­
нальца, возрастание их выведения из организма.
Как альдостерон влияет на процессы коллагенообразования? В течение последних полутора десяти­
летий были установлены и достаточно подробно
изучены также ростстимулирующие эффекты альдостеро­
на на фибробласты (вызывающие их пролиферацию и
увеличивающие темпы образования коллагена). Были
представлены данные о том, что при длительном (бо­
лее 3 недель) устойчивом увеличении уровней альдо­
стерона в циркулирующей крови происходит значитель­
ное ускорение пролиферации фибробластов с выражен­
ной стимуляцией процессов периваскулярного фибро­
зирования (включая как крупные, так и средние и мел­
кие сосуды, в том числе интрамиокардиальные (в пред­
сердиях и желудочках) и другие интраорганные).
Какие еще эффекты альдостерон оказывает на
сердечно-сосудистую систему? За последние годы
представлены данные о наличии у альдостерона це­
лого комплекса неблагоприятных сердечно-сосудистых
эффектов (о части из них пока известно только из экс­
периментальных работ на животных)*:
— увеличение локального интраваскулярного вос­
паления;
— увеличение синтеза коллагена фибробластами
миокарда;
— увеличение ишемии и некроза миокарда";
— у в е л и ч е н и е у р о в н е й и н г и б и т о р а активатора
плазминогена (PAI-1);
— снижение барорефлекторной чувствительности;
— блокирование захвата норадреналина миокардом",
ухудшение параметров вариабельности сердечного ритма,
увеличение риска катехоламининдуцированных аритмий;
— увеличение апоптоза миокардиоцитов";
— увеличение электрического ремоделирования
миокарда (сердечная недостаточность (CН), постинфаркт­
ные больные).
В настоящее время альдостерон рассматривается как
один из важных нейрогуморальных факторов развития
так называемого «электрического ремоделирования»
миокарда у больных с CH и у постинфарктных пациен­
тов; показано, что он способствует развитию у этих
больных нарушений реполяризации и изменениям функ­
ции ионных каналов мембраны миокардиоцитов. У
больных с ИМ этот процесс развивается уже на ранних
этапах (предшествуя изменениям структуры и функции
камеры ЛЖ) и является важным механизмом повыше­
ния риска возникновения жизнеопасных желудочковых
нарушений ритма и внезапной сердечной смерти.
Как осуществляется
взаимодействие альдосте­
рона с рецепторами к нему? Рецепторы альдостеро­
на представляют собой специализированные протеи­
новые структуры, расположенные на мембране или
внутри клеток дистальных извитых канальцев нефро­
на, фибробластах, миокардиоцитах и некоторых дру­
гих. В настоящее время выделяют два основных вари­
анта действия альдостерона на клетки, обладающие ре­
цепторами к нему (клетки-мишени). Первый из них,
так называемый «геномный» («genomic»), связан с дей­
ствием альдостерона на внутриклеточные рецепторы,
приводит к транскрипции ДНК и трансляции эффекторных протеинов; развитие эффекта при этом отсро­
чено на часы / дни. Второй механизм обозначается как
«негеномный» («nongenomic»), он опосредован влия­
нием альдостерона на мембранные рецепторы (отли­
чающиеся по структуре и функциям от внутриклеточ­
ных), этот процесс не требует участия информацион­
ной РНК и синтеза белков; развитие эффекта при этом
быстрое, в течение нескольких минут после взаимо­
действия альдостерона с рецептором. Влияние альдо­
стерона на процессы фиброзирования миокарда, как
полагают, реализуется в большей степени через «ге­
номный» вариант взаимодействия с рецепторами; в то
же время эффекты альдостерона на электрическое ре­
моделирование миокарда, скорее, связаны с «негеном­
ными» механизмами. Показано, что антагонисты ре­
цепторов альдостерона блокируют как внутриклеточ­
ные, так и мембранные рецепторы; особенности этого
блокирования остаются предметом изучения.
Какова
роль
альдостерона
при
сердечной
недостаточности? У больных с CH концентрации
альдостерона в плазме значительно возрастают, они
могут более чем в 20 раз превосходить его уровни у
здоровых лиц. Повышение концентрации альдостеро­
на в плазме при CH является вариантом вторичного
гиперальдостеронизма. Его развитие связывают с дву­
мя основными причинами (рис. 1). Первая состоит в
увеличении образования альдостерона вследствие из­
быточного стимулирующего влияния более высоких
концентраций ангиотензина II на рецепторы I типа к
нему в zona glomerulosa надпочечников и в структу­
рах сосудистой стенки. Вторая причина — уменьше­
ние печеночного клиренса альдостерона из-за сниже­
ния перфузии печени и, возможно, других, пока не до
конца установленных механизмов.
Альдостерону отводится важное место в развитии
и прогрессировании CH. Повышенные концентрации
альдостерона способствуют задержке натрия и воды с
развитием отеков, увеличению потерь калия и магния,
повышению симпатической и снижению парасимпа­
тической активности, нарушению барорецепторной
функции, усугублению дисфункции эндотелия, увели­
чению вазомоторной реактивности и оксидативного
стресса. Кроме того, вторичный гиперальдостеронизм
* Адаптировано из J.N. Cohn, W. Colucci, 2006.
** Продемонстрировано в экспериментальных
моделях на животных.
при CH является важным фактором, способствующим
периваскулярному и интрамиокардиальному фиброзированию, снижению податливости стенки артерий,
увеличению темпов ремоделирования камер сердца,
повышению жесткости их стенок и, как следствие,
развитию и прогрессированию диастолической и си­
столической дисфункции ЛЖ.
Какова роль альдостерона при постинфарктном
ремоделировании ЛЖ? Имеются доказательства как
прямого, так и косвенного стимулирующего влияния
альдостерона на процессы локального интраваскулярного воспаления в структурах миокарда, интрамиокардиального фиброзирования у больных, перенесших ИМ.
Показано, что альдостерон может синтезироваться не­
посредственно в миокарде. В исследованиях с измере­
нием концентраций альдостерона в плазме крови, по­
лученной из корня аорты и из коронарного синуса при
катетеризации больных в острой фазе ИМ, показана
активация процесса синтеза альдостерона в миокарде с
увеличением активности фермента кардиальной альдо-
стероновой синтазы и со значительным (почти четы­
рехкратным) возрастанием уровней альдостерона. В на­
стоящее время альдостерон рассматривается в качестве
одного из ведущих нейрогуморальных факторов, спо­
собствующих увеличению темпов постинфарктного ре­
моделирования ЛЖ, развитию его дилатации и дефор­
мации (сферизации), снижению его глобальной и реги­
ональной систолической и диастолической функций,
стимулированию апоптоза миокардиоцитов, усугубле­
нию дисфункции эндотелия, усилению локального интраваскулярного воспаления и интраваскулярного тромбозирования, повышению риска возникновения арит­
мий. По мнению ряда экспертов (J.N. Conn, W. Colucci,
2006), многие из патофизиологических процессов в ходе
постинфарктного ремоделирования ЛЖ связаны не с
эффектами ангиотензина II, как считалось ранее, а с
эффектами альдостерона.
Антагонисты альдостерона
(антагонисты рецепторов
альдостерона)
В чем состоит механизм действия антагонис­
тов рецепторов альдостерона? Он состоит (рис. 1)
в конкурентном связывании с внутриклеточными и
мембранными рецепторами альдостерона. Такие ре­
цепторы инактивируются, что приводит к блокирова­
нию биологических эффектов альдостерона. Клини­
ческая эффективность антагонистов альдостерона (с
уменьшением потерь ионов калия и водорода, сниже­
нием ростстимулирующих эффектов на фибробласты)
более выражена при наличии более высоких концент­
раций альдостерона в плазме (при CH, ИМ, примене­
нии петлевых или тиазидовых диуретиков).
Какие существуют антагонисты альдостерона?
Различают неселективный (спиронолактон) и селек­
тивный (эплеренон — Инспра) антагонисты рецепто­
ров альдостерона. Первый из них наряду с влиянием
собственно на рецепторы альдостерона связывается
также с андрогеновыми, прогестероновыми и, в мень­
шей степени, глюкокортикоидными рецепторами, что
может быть причиной развития ряда побочных эффек­
тов (см. ниже); второй достаточно избирательно свя­
зывается с рецепторами альдостерона, вследствие чего
рассматривается как более безопасный. Некоторые
фармакологические свойства этих препаратов пред­
ставлены в табл. 2.
В чем состоят благоприятные эффекты блоки­
рования рецепторов альдостерона на сердечно-со­
судистую систему? В связи с наличием у альдосте­
рона целого комплекса негативных сердечно-сосудис­
тых эффектов (особенно его стимулирующее влияние
на фиброзирование миокарда и ремоделирование ЛЖ)
обосновано применение антагонистов рецепторов аль­
достерона для противодействия этим эффектам. Ниже
представлены некоторые из благоприятных влияний
блокирования рецепторов альдостерона на сердечно­
сосудистую систему — кардио- и вазопротекция (адап­
тировано из J.N. Conn, W. Colucci, 2006).
Продемонстрированы в экспериментальных работах:
— увеличение NO-зависимой вазодилатации;
— снижение образования супероксида;
— снижение синтеза коллагена фибробластами;
— снижение апоптоза миокардиоцитов;
— снижение активации тромбоцитов;
— снижение депонирования коллагена в неинфарцированных областях миокарда, интерстициального
фиброзирования миокарда;
— снижение напряжения стенок левого желудочка;
— снижение уровней норадреналина в плазме;
— снижение электрического ремоделирования мио­
карда после ИМ.
Продемонстрированы в клинических исследованиях:
— увеличение биодоступности оксида азота ( N 0 ) ;
— снижение уровней проколлагена III типа (мар­
кера сосудистого фиброзирования);
— снижение реактивного интерстициального фиб­
роза миокарда; отсутствие неблагоприятного влияния
на растяжение (expansion) участка некроза при ИМ,
репаративный (заместительный) фиброз, эффектив­
ность формирования рубца;
— снижение массы миокарда, объемов левого же­
лудочка (при артериальной гипертензии, у постинфаркт­
ных больных);
— увеличение захвата норадреналина миокардом,
улучшение параметров вариабельности сердечного
ритма, особенно в утренние часы, снижение риска
аритмий;
— увеличение барорефлекторной чувствительности;
- улучшение систолической функции левого же­
лудочка у постинфарктных больных;
— улучшение диастолической функции левого же­
лудочка;
— снижение общей смертности, частоты госпита­
лизаций и риска внезапной сердечной смерти — для
больных с тяжелой CH H I - I V функциональных клас­
сов (спиронолактон — RALES).
— снижение риска общей, сердечно-сосудистой
смерти, внезапной сердечной смерти, повторных гос­
питализаций — для постинфарктных больных с систо­
лической дисфункцией левого желудочка и клиничес­
кими проявлениями CH (Инспра — EPHESUS)
Продолжение в
следующем
номере