216

Топик к лекции
Лактацидоз и некоторые другие патологии,
связанные с нарушением гликолиза
Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним
энзимопатии) — болезни и патологические состояния, обусловленные полным
отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью
ферментных систем органов и тканей.
Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок
соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть
связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов
реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует
большая группа ферментопатий, получивших название болезней накопления, или
тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в
клетках (например, гликоген при гликогенозах).
По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии.
разделяют на несколько типов. Один из которых - болезни обмена углеводов
(галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы)
Лактат-ацидоз (lactat-acidosis: синоним: молочнокислый ацидоз, лактацидемия) —
патологическое состояние, возникающее при различных заболеваниях и синдромах, когда
содержание молочной кислоты в сыворотке крови стойко превышает 5 ммоль/л, что
сопряжено со снижением рН артериальной крови. Обусловлен как усиленным
образованием лактата, так и недостаточной утилизацией его в печени и почках, особенно
из-за нарушения процесса глюконеогенеза. К основным производителям лактата в
организме относятся эритроциты, мышцы, мозговое вещество почек, слизистая оболочка
кишечника, сетчатка глаза и (потенциально) ткань опухоли, а к потребителям — печень и
почки, где лактат либо подвергается обратному превращению в глюкозу в процессе
глюконеогенеза, либо полностью окисляется в цикле превращения лимонной кислоты.
Существует также дополнительный, запасной путь удаления лактата из крови почками
при превышении порогового уровня его содержания, равного 7 ммоль/л. Лактат является
конечным продуктом анаэробного обмена глюкозы по гликолитическому пути и
находится в равновесии с пируватом благодаря реакции, катализируемой ферментом
лактатдегидрогеназой. Пируват называют «перекрестным метаболитом», подчеркивая его
центральную роль во многих обменных процессах.
Некоторые причины лактат-ацидоза
Тип А. Лактат-ацидоз при гипоксии
1. Интенсивная работа мышц (судороги, охлаждение).
2. Недостаточная перфузия или оксигенация тканей любой этиологии.
Б. Лактат-ацидоз без видимой гипоксии
1. Системные клинические состояния (алкалоз дыхательный или метаболический;
декомпенсированный сахарный диабет; лейкемия, лимфома, другие злокачественные
процессы; тяжелые поражения печени; недостаточность тиамина).
2. Фармакологические вещества, гормоны, токсины (фенформин и другие бигуаниды;
салицилаты; нитропруссид натрия; этанол; адреналин, глюкагон; фруктоза, сорбитол).
3. Ферментативные нарушения (глюкозо-6-фосфатаза; фруктозо-1,6-дифосфатаза;
пируваткарбоксилаза; пируватдегидрогеназа; невыясненные нарушения в цикле
трикарбоновых кислот).
4. Некоторые первичные миопатии.
5. Идиопатический лактат-ацидоз.
Клинически отмечается затруднение дыхания, дегидратация, боли в животе,
постепенное угнетение сознания, глазные яблоки мягкие, сухожильные рефлексы
снижены. В крови определяется относительно невысокий уровень глюкозы (не более 30
ммоль/л) и высокая концентрация лактата (> 2,0 ммоль/л, вплоть до 4-5 ммоль/л).
Терапия лактоацидоза включает снижение уровня сахара крови, введение больших
доз 5% аскорбиновой кислоты (7-10 мл/кг массы тела больного) и тиамина, а также
коррекцию метаболического ацидоза гидрокарбонатом натрия.
Избыток лактата проникает через гематоэнцефалический барьер по механизму
активного переноса, что увеличивает его концентрацию в веществе головного мозга
примерно в 3—4 раза по сравнению с его нормальным содержанием в плазме,
составляющим 1,0—1,8 ммоль/л. Полагают, что высокие концентрации лактата в веществе
головного мозга оказывают на него нейротоксическое действие.
Клиническая картина приобретенноголактацидоза. характеризуется симптомами
метаболического ацидоза — угнетение ц.н.с., нарушение дыхания, функций сердечнососудистой системы и мочевыделения
Для лактат-ацидоза типа В характерны появление с первых дней жизни ребенка
дыхательных (диспноэ, полипноэ, астмоподобные состояния) и неврологических
(мышечная гипотония, арефлексия, непостоянные судороги, эпизоды нарушения сознания
разной степени выраженности) расстройств, отказ от пищи, повторная рвота, боли в
животе, увеличение размеров печени, иногда сыпь на коже. В дальнейшем отмечаются
задержка физического и умственного развития, атаксия.
При лактацидозе типа В прогноз, как правило, неблагоприятный.
Лечение у детей должно быть комплексным и включать устранение
этиологического фактора, коррекцию дыхания, гиповолемии, электролитных расстройств;
нормализацию нарушенного кровообращения; улучшение реологических свойств крови,
тканевых окислительных процессов; устранение гипопротеинемии, анемии и др. Затем
назначают щелочные растворы.
ГЛИКОГЕНОЛИЗ (расщепление гликогена)
Гликогенолиз - это распад гликогена, запасного полисахарида. Гликогенолиз
происходит непрерывно, и за счет этого поддерживается постоянная концентрация
глюкозы в крови в промежутках между приемами пищи. Во время ночного голодания
около 75% глюкозы печеночного происхождения образуется путем гликогенолиза. 25%
глюкозы печеночного происхождения образуется путем глюконеогенеза.
Расщепление гликогена включает несколько этапов. Сначала фосфорилаза
последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена При
этом фосфорилируются альфа-1,4-связи и образуются молекулы глюкозо-1-фосфата.
Фосфорилаза атакует боковую цепь до тех пор, пока не дойдет до точки, отстоящей на 4
остатка глюкозы от места ветвления (т. е. от альфа-1,6-связи). Затем вступает в действие
система отщепления боковых цепей гликогена. Первый фермент этой системы - 4-альфаD-глюканотрансфераза - отщепляет 3 из 4 остатков глюкозы и переносит их на свободный
конец другой боковой цепи. Второй фермент - амило-1,6-глюкозидаза - отщепляет от
главной цепи четвертый остаток глюкозы. После этого главная цепь гликогена становится
доступной для фосфорилазы. В реакции, катализируемой амило-1,6-глюкозидазой,
образуется глюкоза .
У здоровых людей при голодании до 8% гликогена печени расщепляется амило-1,6глюкозидазой до глюкозы, а 92% гликогена расщепляется фосфорилазой до глюкозо-1фосфата. Под действием фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо6-фосфат, при гидролизе которого в печени образуется глюкоза , поступающая в кровь.
Таким образом, основное количество глюкозы при голодании образуется в печени из
глюкозо-6-фосфата.
Гликогенозы — группа наследственных заболеваний, вызванных недостаточностью
одного или нескольких ферментов, вовлечённых в синтез и распад гликогена, и
характеризующихся накоплением патологических количеств или типов гликогена в
тканях. Симптоматика возникает вследствие накопления гликогена или его
промежуточных метаболитов или из-за недостатка конечных продуктов распада
гликогена, особенно глюкозы. Гликоген и некоторые из промежуточных метаболитов,
депонированных в тканях, могут быть обнаружены при МРТ. Различия в степени тяжести
и возрасте начала клинических проявлений вызваны вовлечением различных
изоферментов или других компонентов повреждённых ферментных систем. Частота всех
форм болезней накопления гликогена — 1:40 000 населения.
Классификация
Гликогеноз типа 0 — недостаточность гликоген синтетазы (КФ 2.4.1.11) печени.
Гликогеноз типа I(a) — недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (КФ 3.1.3.9), приводящая к
избыточному накоплению гликогена нормальной химической структуры (особенно в
печени и почках). Наблюдают значительно чаще других гликогенозов.
Гликогеноз типа Ib — мутации гена транспортёра глюкозо-6-фосфата.
Гликогеноз типа Ic— дефект транспортёра глюкозо-6-фосфата Течение обычно
хроническое прогрессирующее.
Гликогеноз типа IIa — недостаточность лизосомной a-1,4 глюкозидазы, приводящий к
избыточному накоплению гликогена нормальной химической структуры в сердце,
скелетных мышцах, печени, мозге.
Гликогеноз типа IIb - дефект ассоциированного с лизосомами мембранного белка LAMP2,
r). Происходит накопление гликогена в лизосомах.
Гликогеноз типа III— недостаточность амило-1,6-глюкозидазы, приводящая к
накоплению гликогена ненормальной структуры с короткими внешними цепями в печени
и мышцах.
Гликогеноз типа IV— недостаточность 1,4-a-глюкан ветвящего фермента (КФ 2.4.1.18),
приводящая к накоплению гликогена ненормальной структуры с длинными цепями в
печени, почках, мышцах и других тканях.
Гликогеноз типа V — дефект амилофосфорилазы (КФ 2.4.1.1), вызывающий накопление
гликогена нормальной химической структуры в мышцах.
Гликогеноз типа VI — недостаточность амилофосфорилазы (КФ 2.4.1.1), приводящая к
накоплению гликогена нормальной структуры в гепатоцитах и лейкоцитах.
Гликогеноз типа VII — миопатии и увеличение печени, обусловленные недостаточностью
6 фосфофруктокиназы (КФ 2.7.1.11).
Гликогеноз типа VIII— недостаточность киназы фосфорилазы (КФ 2.7.1.38) в мышцах.
Клинические и биохимические расстройства исчезают с возрастом, у большинства
взрослых пациентов заболевание протекает бессимптомно.
Гликогеноз типа VIIIb — крайне редкая форма недостаточности фосфофруктокиназы (КФ
2.7.1.38), ограниченная мышцей сердца.
Гликогеноз типа VIIIc — недостаточность киназы фосфорилазы (КФ 2.7.1.38) в печени и
мышцах
ЛЕЧЕНИЕ
При типах 0, I и III — предотвращение гипогликемии и молочного ацидоза назначением
дробных доз углеводов, что позволяет поддержать нормальные уровни глюкозы крови,
предупредить развитие молочного ацидоза, гиперурикемии и гиперлипидемии. Кроме
того, используют непрерывную подачу высокомолекулярных декстранов через
эндоназальный зонд. Аллопуринол назначают для профилактики подагры и уратных
камней почек. Ограничение анаэробной нагрузки уменьшает мышечные симптомы типов
V и VII. При типе VIII рекомендуют ограничение физической нагрузки и обильное питьё.
Эффективных методов лечения других типов нет.
Включение других углеводов в процесс гликолиза
Фруктоза. Установлено, что фруктоза, присутствующая в свободном виде во
многих фруктах и образующаяся в тонкой кишке из сахарозы, всасываясь в тканях, может
подвергаться фосфорилированию во фруктозо-6-фосфат при участии фермента
гексокиназы и АТФ:
Эта реакция ингибируется глюкозой. Образовавшийся фруктозо-6-фосфат либо
превращается в глюкозу через стадии образования глюкозо-6-фосфата и последующего
отщепления фосфорной кислоты, либо подвергается дальнейшим превращениям. Из
фруктозо-6-фосфата под влиянием 6-фосфофруктокиназы и АТФ образуется фруктозо1,6-бисфосфат:
Далее фруктозо-1,6-бисфосфат может подвергаться дальнейшим превращением по
пути гликолиза. Таков главный путь включения фруктозы в метаболизм мышечной ткани,
почек, жировой ткани.
В печени, однако, для этого существует другой путь. В ней имеется фермент
фруктокиназа, который катализирует фосфорилирование фруктозы не по 6-му, а по 1-му
атому углерода:
Эта реакция не блокируется глюкозой. Образовавшийся фруктозо-1-фосфат
расщепляется затем под действием кетозо-1-фосфатальдолазы на диоксиацетонфосфат и
D-глицеральдегид:
Фруктозо-1-фосфат <=> Диоксиацетонфосфат + D-глицеральдегид.
Образовавшийся D-глицеральдегид под влиянием соответствующей киназы
(триокиназы) подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. В этот же
промежуточный продукт гликолиза переходит и дигидроксиацетонфосфат.
Существует врожденная аномалия обмена фруктозы, или эссенциальная
фруктозурия, которая связана с врожденным недостатком фермента фрук-токиназы, т.е. в
организме не образуется фруктозо-1-фосфат. В результате обмен фруктозы возможен
только путем фосфорилирования до фруктозо-6-фосфата, но эта реакция тормозится
глюкозой, вследствие чего фруктоза накапливается в крови. «Почечный порог» для
фруктозы очень низок, поэтому фруктозурия обнаруживается уже при концентрации
фруктозы в крови 0,73 ммоль/л.
Галактоза. Основным источником галактозы является лактоза пищи, которая в
пищеварительном тракте расщепляется до галактозы и глюкозы.
Обмен галактозы начинается с превращения ее в галактозо-1-фосфат. Эта реакция
катализируется галактокиназой с участием АТФ:
В следующей реакции в присутствии УДФ-глюкозы фермент гексозо-1фосфатуридилилтрансфераза катализирует превращение галактозо-1-фосфата в глюкозо1-фосфат, одновременно образуется уридиндифосфат-галактоза (УДФ-галактоза):
Образовавшийся глюкозо-1-фосфат в дальнейшем либо переходит в глюкозо-6-фосфат и
далее подвергается уже известным превращениям,
либо под влиянием фосфатазы образует свободную глюкозу, а УДФ-галактоза
подвергается весьма своеобразной эпимеризации:
Затем УДФ-глюкоза-пирофосфорилаза катализирует расщепление УДФ-глюкозы с
образованием глюкозо-1-фосфата:
Одно из патологических состояний, возникающих в результате нарушения обмена
углеводов,– это рецессивно наследуемое заболевание галактоземия. При этом заболевании
общее содержание моносахаридов в крови повышается главным образом за счет уровня
галактозы, достигая 11,1–16,6 ммоль/л. Концентрация глюкозы в крови существенно не
изменяется. Кроме галактозы, в крови накапливается также галактозо-1-фосфат.
Галактоземия приводит к умственной отсталости и катаракте хрусталика. Возникновение
данной болезни у новорожденных связано с недостатком фермента гексозо-1фосфатуридилилтрансферазы.
С
возрастом
наблюдается
ослабление
этого
специфического нарушения обмена углеводов.
Фруктоза включается в путь распада глюкозы на стадии триозофосфатов. С
наследственной недостаточностью фруктозо- 1-фосфатальдолазы связана врожденная
непереносимость фруктозы. В этом случае при наличии в пище фруктозы в тканях
накапливается фруктозо-1-фосфат, который ингибирует альдолазу фруктозо-1,6бисфосфата — фермент гликолиза и глюконеогенеза. В результате нарушается и распад, и
синтез глюкозы. Кроме того, фруктозо-1-фосфат ингибирует фосфорилазу гликогена. Эти
причины приводят к появлению гипоглюкоземии после приема пищи, содержащей
фруктозу. Болезнь обычно обнаруживается после перехода с грудного кормления на
пищу, содержащую сахарозу, и проявляется приступами рвоты и судорог после еды. При
устранении фруктозы из рациона дети развиваются нормально. Известно также
наследственное нарушение обмена фруктоземия, вызываемое недостаточностью
фруктокиназы. Поступающая в организм фруктоза не подвергается никаким изменениям,
обнаруживается в крови и выводится с мочой. Каких-либо других симптомов при
фруктоземии не наблюдали. Включается в метаболизм путем превращения в глюкозо-1фосфат.
В метаболизме галактозы реакция, катализируемая УДФ-глюкозо-4-эпимеразой
обратима, и используется как для синтеза УДФ-галактозы (и затем лактозы), так и для
катаболизма галактозы. Лактоза синтезируется только в молочной железе женщин и
только в период лактации.
Известно наследственное заболевание галактоземия, при котором имеется
недостаточность галактозилтрансферазы. Болезнь обнаруживается с первых дней после
рождения, проявляется в отказе от еды, рвоте, поносе. Характерным для галактоземии
является развитие помутнения хрусталика (катаракта). Перевод на пищу, не содержащую
галактозы, полностью предотвращает все проявления болезни. Однако уже развившаяся
катаракта при этом не исчезает.
ССЫЛКИ:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
http://humbio.ru/humbio/eclin/000d6326.htm
http://medarticle30.moslek.ru/articles/7731.htm
http://medarticle30.moslek.ru/articles/22088.htm
http://www.mma.ru/article/id34565
http://medarticle30.moslek.ru/articles/43625.htm
http://biohimija.ru/173/
www.xumuk.ru/biologhim/147.html
http://bse.sci-lib.com/article010924.html