ПРИМЕНЕНИЕ АУТОСОМНЫХ ДНК

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22
173
УДК 575.17
ПРИМЕНЕНИЕ АУТОСОМНЫХ ДНК-МАРКЕРОВ
ДЛЯ ОПИСАНИЯ СТРУКТУРЫ ГЕНОФОНДА ПОПУЛЯЦИЙ ЧЕЛОВЕКА
Н.А. РУДЫХ
В.И. ЕВДОКИМОВ
Белгородский государственный
национальный исследовательский
университет
Важное достоинство ДНК-маркеров - разнообразие их ти­
пов, каждый из которых обладает своими достоинствами, недо­
статками и значимостью для популяционной генетики. ДНКмаркеры относительно популяционных исследований можно
классифицировать по-разному. По локализации в геноме раз­
личают аутосомные ДНК-маркеры, маркеры половых хромосом
(расположены в Y- или Х-хромосоме) и маркеры митохондри­
альной ДНК. Характер вариабельности каждого из этих типов
маркеров по-разному отражает действие факторов микроэво­
люции (миграции, отбора, генетического дрейфа и мутаций) и
результат этих процессов. В статье представлены данные об ис­
пользовании аутосомного ДНК полиморфизма в популяцион­
ной генетике.
e-mail: [email protected]
Ключевые слова: аутосомный ДНК-полиморфизм, ангиотензин-превращающий фермента (АСЕ), хемокиновый рецеп­
тор (CCR5), эндотелиальная синтаза окиси азота (eNOS), пере­
носчик дофамина (DAT1), переносчик серотонина (hSERT), фенилаланингидроксилаза
В посл едн и е годы все больш ее чи сло и ссл ед овател ей в области п о п ул яц и он н ой ген ети ­
ки отдаю т предпочтен и е м ол екуляр н о-ген ети чески м м аркерам . Э то связано с тем , что и н ф ор ­
м ац и он н ое содерж ани е Д Н К зн ачи тел ьн о вы ш е бел кового, п оскол ьку класси чески е м аркеры
отраж аю т н е весь геном , а л и ш ь структур ны е гены (коди рую щ и е участки ). К ром е того, Д Н К м аркеры определяю тся путем прям ого анали за сам ой Д Н К , а не путем анали за р езультатов
ф ун кц и он и рован и я Д Н К (в случае и сп ол ьзован и я к ласси чески х м аркеров), а техн и ка и ссл ед о ­
ваний м аркеров Д Н К своди тся п ракти чески к одном у м етоду - пол и м еразн ой цеп н ой реакции.
В аж ное достои н ство Д Н К -м арк еров - разн ообрази е и х типов, каж ды й из к оторы х обл адает св о ­
им и д остои н ствам и , н едостаткам и и зн ачи м остью д л я п о п ул яц и он н ой генетики . Д Н К -м ар к ер ы
отн оси тел ьн о п оп ул яц и он н ы х и ссл ед ован и й м ож н о класси ф и ц и р овать п о-разном у. П о л ок ал и ­
зац ии в геном е р азл и чаю т аутосом н ы е Д Н К -м аркер ы , м аркеры п о л овы х хром осом (расп о л о ж е­
ны в Y - или Х -хром осом е) и м арк еры м и тохон др и ал ьн ой Д Н К .
Н аиболее часто д л я оцен ки ген ети ческой стр уктур ы п оп ул яц и й чел овека и сп ользую тся
сл едую щ ие аутосом н ы е п ол и м орф н ы е Д Н К -м аркеры : и н сер ц и он о-дел ец и он н ы й поли м орф изм
гена анги отен зи н -п ревращ аю щ его ф ерм ен та (АСЕ), дел ец и он н ы й пол и м ор ф и зм гена хем окин ового р ец еп тора CCR 5, V N T R пол и м ор ф и зм ы м и н и сател л и та D 1S80, эн дотел и альн ой си н тазы
оки си азота (eN O S), п ер ен осчи ка доф ам и н а (D AT1), ап оли п оп ротеи на В (АроВ), переносчика
серотонин а (hSER T), ф ен и л ал ан и н ги др окси лазы (V N T R -P A H ) и н екоторы е другие.
И н серц и он н о-дел ец и он н ы й пол и м орф и зм гена ан ги отен зи н -п р евр ащ аю щ его ф ер м ен ­
та. А н ги о тен зи н -п ревращ аю щ и й ф ер м ен т (АП Ф ) и л и к арбок си ди п еп ти ди л п еп ти даза (КФ
3.4.15.1) - ци н козави си м ая п еп тидаза, катал и зи рую щ ая п ревращ ен и е прогор м он а анги отензи н I в ан ги о тен зи н -II, а такж е ги др о л и зует и други е ф и зи ол оги чески важ н ы е субстраты . И н серцион н о-дел ец и он н ы й пол и м орф и зм ассоци и рован с уровн ем ф ерм ен та в крови: у гом ози гот по
аллелю D уровен ь ф ерм ен та в крови почти в 2 раза вы ш е, чем у гом ози гот по аллелю I [1]. И з­
вестн ы р аботы о взаи м освязи I/D -пол и м ор ф и зм а гена А П Ф с и ш ем и ческ ой болезн ью сердца
[2-4], с эссен ц и ал ьн ой ги п ертен зи ей [5], и н ф ар ктом м и окарда, ги п ертр оф и ей л евого ж ел уд оч ­
ка, к орон ароскл ерозом у больн ы х и н сул и н н езави си м ы м сахарн ы м д и абетом [6]. П ри и зучени и
I/D п ол и м орф и зм а в р азл и чн ы х реги он ах м и ра бы л о вы явлен о, что он обл адает р асо в о ­
д и агн ости ческ и м и свой ствам и [4, 7, 8]. У коренн ого н аселен и я А ф р и к и частота д ел ец и и со п о ­
ставим а с частотой в зап адн о-еврази й ски х п оп ул яц и ях и даж е м ож ет п ревы ш ать ее значение.
Среди м он гол ои дн ого н аселени я зн ачи тел ьн о п р еобл адает ин сер ц и он н ы й аллель (I) [4, 8-10].
О собен но вы сокая к он цен трация ин серц и и н абл ю дается среди к оренн ого н аселен и я н екоторы х
як утски х п оп ул яц и й (0,77) и в Я п он и и (0,73) [7, 11]. Н ароды В о л го-У р ал ьского р еги о н а по ч а ­
стотам алл ел ей и ген оти п ов зан и м аю т п р ом еж уточн ое пол ож ен и е м еж ду яр к о вы раж енн ы м и
п редстави тел ям и зап адн о-еврази й ской р асы (русские) и ти п и ч н ы м и п редстави тел ям и восточ-
174
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). В ы п у с к22
н о-еврази й ской расы (китайцы ) [12]. У р ове н ь ф акти ч еской гетерози готн ости в поп ул яц и ях Волго-У рал ьского реги о н а составил в среднем 0,43, что явл яется до вол ьн о вы соки м показателем ,
учи ты вая то, что дл я ди ал л ел ьн ы х л о к у со в м акси м альн ы й ур ов ен ь гетер ози готн ости равен
0,50 [12]. П о данны м Соловьевой и соавт. [13], у восточнославянских народов частота встречаемости
A lu - инсерции составляет у украинцев в среднем 0,48, а у белорусов несколько ниж е - 0,46.
У р усск и х I/D пол и м орф и зм гена A C E и зуч ен во м н оги х популяци ях: Б аш кири я [16] и
С еверо-З ап адн ы й реги он [3], г. М осква [2], г. Т ом ск. В средн ем ср ед и русск о го н аселения, п р о ­
ж и ваю щ его в истори чески искон н ом ареале, частота A lu - ин сер ц и и со ставл яет 0,46.
Д ел ец и он н ы й пол и м орф и зм гена р ец еп тор а хем ок и н ов CCR 5 (C CR 5del 32). Р ецептор
хем ок и н ов CCR 5 явл яется такж е корец еп тор ом дл я м ак р оф аготроп н ы х ш там м ов ви руса и м м у­
н одеф и ц и та человека ВИ Ч -1, т.е. хем ок и н овы й рец еп то р CCR5 и сп ол ьзуется дан н ы м ти п о м в и ­
руса д л я п р он и кн овен и я в клетки. В 1996 го д у в гене обнаруж ен а дел ец и я 32 п.н. (ССБдД 32) в
сегм енте, которы й к оди рует вторую экстрац ел л ю л ярн ую петл ю р ец еп тор а CCR 5. Д ан н ая дел еция, по-видим ом у, п реп ятствует взаи м одей стви ю р ец еп тора с ви р усом и тем сам ы м оп р еделяет
устой чи вость к и н ф екц и и В И Ч -1. В этом случае у ли ц, гом ози готн ы х по д ан н ой дел ец ии , б л о ­
к и руется п роц есс п рон и кн овен и я ВИ Ч -1 ви р уса в клетки -м и ш ени , и вер оятн ость разви ти я у ни х
С П И Д а р езко сн иж ена. У гетерози гот по д ел ец и и (генотип CCR 5/CCR 5Д 32) ин ф екц и он н ы й
п р о ц есс п р о тек ает м едленн ее, что п ри води т к зам едл ен н о м у по сравн ен и ю с гом ози готам и по
«диком у» аллелю гена CCR 5 разви ти ю кли ни ческой кар ти н ы СП И Д а.
В стречаем ость алл ел ьны х вари ан тов м ар кера сущ ествен н о р азл и чается в попул яци ях
р азн ы х рас. С огласн о дан н ы м L ibert и соавт., в евр оп ей ски х п оп ул яц и ях ср ед н яя частота м ута­
ци и состави л а 0,09, с вари абельн остью от 0,018 (баски, Ф ран ции ) до 0,158 (ф инны , Х ельси нки ).
У н ародов Европы , по дан н ы м M artin son et al., сред н яя частота аллеля CCR 5Д 32 составл яет
0,07, тогд а к ак у корен н ого н аселен и я А ф р и к и и в больш и н стве попул яци й к он ти н ен тал ьн ой
А зи и дан н ы й аллель вы явл ен не бы л, а в отдел ьн ы х поп ул яц и ях его частота не п ревы ш ал а 5%.
Среди к орен н ого н аселен и я Я п он и и дан н ая м утаци я, как и у корен н ого н аселен и я к он ти н е н ­
тал ьн о й А зи и , н е обн аруж ен а [14]. С ледовательн о, м ож н о сделать заклю чен и е, ч то дан н ы й п о ­
л и м о р ф и зм обладает р асово-ди агн ости чески м свойством .
B alan ovsky et al., [14]. объеди н и в дан н ы е р а б о т [15], со свои м и и ссл ед ован и ям и по п о п у ­
л я ц и я м р усск и х и други м п оп ул яц и ям В осточной Е вропы провел и картогр аф и ческое м од ел и ­
рован и е р асп ростран ен и я м утац и и ССБдД 32 в Е врази и (карта построен а по дан н ы м о 185 п о п у ­
ляциях). Б ы ло устан овл ен о, что дл я дан н ого м аркера частота м акси м альн а на п обер еж ьях Б е ­
л о го и Б ал ти й ского м орей и пл авн о сн и ж ается во в сех н ап р авл ен и ях от этой зон ы - к ю гу и с
запада на восток. А вто р ы п редполож или , что это обусл овл ен о н ескол ьки м и п р и чи нам и , вопервы х, дан н ая м утац и я м огл а возн и к н уть и м ен н о в этой группе п оп ул яц и й (ареал северной
европ ей ской м ал ой расы ), закрепи ться и постеп ен н о р асп ростран и ться в соседн ие р еги оны . Вовторы х, дел ец и он н ы й аллель ССБдД 32 м ож ет о б усл овл и вать усто й ч и во сть л ю д ей и к други м
ин ф екц и ям , агенты к оторы х и сп ол ьзую т этот р ец еп тор дл я п р он и кн овен и я в клетки -м иш ени .
В п оп ул яц и ях С редней А зи и (казахи, узбеки , уй гуры , тувинц ы ) частота аллеля ССБдД 32
к ол ебл ется в п редел ах о т 0 ,0 30 -0 ,0 85 [16]. С реди н ародов З акавказья дан н ая м утаци я встр еч а­
л ась в А зербай дж ан е с частотой 0,0 50 и н е обн аруж ен а в Грузии [16]. К орш ун овой и соав. [17]
устан овл ен о, что в поп ул яц и ях С еверного К авказа (карачаевц ы , кум ы ки, кубан ски е ногайцы ,
к аран огайцы , ады ги) частота м утац и и ССR 5del32 встр ечается в среднем с частотой 0,057.
Среди п оп ул яц и й восточн ы х сл авян частота аллеля ССБдД 32 у укр аи н ц ев составила
0,122 [12, 13], а у бел ор усов 0,099 [13, 18].
Д ан н ая м утаци я х ор ош о и зуч ен а среди р усск и х популяци й, п р ож и ваю щ и х в искон н ом
ареале. М акси м альная частота аллеля ССБдД 32, равн ая 0,185, н абл ю дал ась у ж и тел ей А р х а н ­
гел ьской о бласти (К расн оборской и Л ен ск о й р-ны ) [19]. М и ним альная частоты м утан тн ого ал ­
л ел я ССБ д Д32 вы явл ен а в В ологодской (0,054) и П сковской областях (О стр овски й р-н) (0,048)
та к н азы ваем ая «см ол ен ско-псковско-вологодская» аном али я - зон а н и зки х частот, р а сп о л о ­
ж и вш аяся рядом с зон ой м акси м альн ы х частот [19].
П ол и м орф и зм м и н и сател л и та в гене эн дотел и альн ой си н тазы оки си азота (eN O S). К о н ­
сти тути вн ая эн дотел и альн ая син таза оки си азота отн оси тся к д еги др оген азам и к атал и зи рует в
к л етках эн дотел и я к ровен осн ы х сосудов р еакц и ю образован и я оки си азота (N O ). Ч резм ерная
и л и н едостаточн ая п родукция N O м ож ет бы ть п р и ч и н ой м н оги х заболеван и й . Р езул ьтаты ц е л о ­
го ряда и ссл ед ован и й сви детел ьствую т об ассоци аци и геноти па А / А V N T R -локуса гена eN O S с
атеросклер озом к орон арн ы х артерий, и ш ем и ческ ой б олезн ью серд ц а [20], остры м и н ф ар ктом
м иокарда, вен озн ы м тр ом бозом и пораж ен и ем сосудов м озга, ги п ер тр оф и ей л ев о го ж ел удочка
у бо льн ы х эссен ц и ал ьн ой ги п ертен зи ей [21].
П о дан н ы м ли тературы , в вы бор ке из аф р о-ам ер и кан ского н аселен и я и ден ти ф и ц и р ова­
н о п ять аллелей дан н ого л ок уса с числом повторов от 2 до 6. Среди н и х р асп р едел ен и е частот
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22
175
аллелей таково, что со сравн и тел ьн о больш ей частотой встр ечаю тся аллели с 4 (0,16) и 5 (0,79)
п овторам и, значи тел ьн о реж е - аллель с 6 п овторам и (0,03), а частоты алл ел ей с 2 и 3 п о вто р а­
м и не п ревы ш аю т 0,01. В п оп ул яц и ях р азн ой этн и ч еской п р и н адл еж н ости (австрал и й ски е е в ­
ропеоиды , англичане, япон цы , корей цы , турки) вы явл ен ы алл ел и с 4 (аллель А ) и 5 (аллель В)
повторам и, тогда к ак аллели с 2, 3 и 6 п овтор ам и не обнаруж ен ы . Ч астота аллеля В в и зученн ы х
поп ул яц и ях м ира зн ачи тел ьн о превы ш ает ч асто ту а ллеля А и кол ебл ется от 0,8 до 0,91 [21].
П о дан н ы м ли тературы , среди п оп ул яц и й Северной Е врази и встречаю тся алл ел и с 4
(аллель А ) и 5 (аллель В) повторам и. К ор ш ун овой и соав. [17] установл ено, что у н ародов С евер ­
н ого К авказа (карачаевц ы , кум ы ки, кубан ски е н огайцы , к аран огай цы , ады ги) с н аи бол ьш ей
частотой встречается аллель В (0,848). Среди н ар одов П ри ур ал ья (баш киры , татары , чуваш и,
м арий цы , ком и) частота аллеля В бы ла такж е н аи бол ьш ей и варьи р овал а о т 0,819 у татар до
0,896 у ком и. [20]. С вятовой и соав. [10] бы ло устан овл ен о, что в казахской п оп ул яц и и частота
аллеля В состави л а 0,868. Д ан н ы х по укр аи н ск и м и б ел ор усски м п оп ул яц и ям по этом у л о к у су в
п роработан н ой н ам и л и тературе о бн ар уж ен о не бы ло.
У р усск и х расп редел ен и е частот алл ел ей м и н и сател л и та гена eN O S о п и сан о дл я сл ед у ­
ю щ и х п оп ул яц и й (г. М осква, К алуж ская область, г. Т о м ск и Б аш кирия) [20, 21]. Средняя частота
аллеля В у русски х состави л а 0,791, вар ьи р уя от 0,76 (К алуж ская) до 0,40 (Т ом ская область). У
русск и х из Б аш ки ри и частота аллеля В р авн я ется 0,833 [20].
П олим орф изм м ини сател л и та в гене п ер ен осчи ка доф ам и н а (D AT1). Д оф ам и н - б и о ­
генн ы й амин, явл яю щ и й ся м еди атор ом ц ен трал ьн ой н ервной систем ы . О н пр еи м ущ ествен н о
дей ствует на участк и м озга, кон троли рую щ и е дви ж ен и е, эм оции , сп особн ость и сп ы ты вать у д о ­
вольствие и боль. Такж е д о ф ам и н о п о ср едует п о дкр еп л яю щ и е свой ства п си хоакти вн ы х в е ­
щ еств, в частн ости алкогол я [22]. Н езн ачител ьн ы е сбои в работе доф ам и н ер ги ч еск о й си стем ы
м озга м огут вы звать патологи чески е состояни я, связанн ы е с и зм ен ен и ем к он ц ен тр ац и и д о ф а ­
м ина, н аруш ен и ем его м етабол изм а, и зм ен ен и ем чувстви тельн ости доф ам и н овы х рецепторов.
Рядом авторов обн аруж ен а ассоци аци я м еж д у хар ак тер о м п ол и м орф и зм а дан н ого л окуса и ш и ­
зоф рен ией, ги перакти вн ы м состоян и ем с н ар уш ен и ем вн и м ан и я [23].
В соответстви и с л и тературн ы м и дан н ы м и им еется 7 алл ел ьн ы х вар и ан тов V N T R п о л и ­
м орф изм а л окуса D AT1, содерж ащ и х 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 13 еди н и ц повтора. Во всех и ссл ед ован ­
н ы х п оп ул яц и ях м ира сам ы м часты м оказал ся аллель с 10 еди н и ц ам и п овтора [24, 23]. В ар и а­
бел ьн ость частоты аллеля D A T 1*10 в п оп ул я ц и ях м ира составил а о т 1,00 в п оп ул яц и ях ам ер и ­
кан ск и х ин дейцев С Ш А и К олум би и до 0,51 у греков [24]. Д л я п редстави тел ей зап ад н о ­
еврази й ск ой р асы [24] хар ак терн а более н и зкая частота аллеля D A T 1*10 - (0,72), чем дл я п р ед ­
стави тел ей во сточн о-еврази й ской расы Я п он и и , К итая и М он гол и и (0,90-0,91) [24, 25]. Р асп р е­
дел ен и е частот редки х аллелей среди п оп ул яц и й м и ра оказал ось н еодн ородн ы м . Т ак аллели,
содерж ащ и е 6, 7 и 8 еди н и ц повтора, бы л и и ден ти ф и ц и р ован ы тол ьк о в во сточн о-евр ази й ски х
поп ул яц и ях с частотой от 0,2 до 0,5 [24, 25]. А л л ел ь с 13 еди н и цам и п овтора и ден ти ф и ц и р ован
в одн ой м он гол ьской п оп ул яц и и [24].
П ри и зуч ен и и п о л и м о р ф и зм а л ок уса D A T 1 в п о п у л я ц и я х В о л го -У р а л ьск о го р еги он а,
бы л о о б н ар уж ен о 6 ал л ел ей [26]. А в то р ы о тм еч аю т п р еоб л ад ан и е ал л ел я с 10 ед и н и ц ам и п о ­
вто р а в о всех и ссл ед о ва н н ы х п о п ул яц и ях. Ч асто та этого ал л ел я к ол еб ал ась от 0 ,6 8 в п о п у л я ­
ци и м ор д в ы д о 0 ,8 7 в п о п ул я ц и и чуваш ей . В тор ы м п о встр еч а ем о сти бы л алл ел ь с 9 е д и н и ­
цам и п овтора, его ч астота и зм ен ял ась от 0,12 в п о п ул я ц и и чуваш ей д о 0 ,29 в п о п ул яц и и
м ордвы . Р едки е ал л ел и с 6, 7, 8 и 11 ед и н и ц ам и п о в то р а о б н а р уж ен ы л и ш ь в н ек о то р ы х и с ­
сл ед о ван н ы х п о п ул я ц и я х В о л го -У р а л ьск о го р еги о н а. И х ч асто та бы ла н езн ач и тел ьн о й и к о ­
л еб ал ась о т 0 ,0 1 д, 0.02.
П олим орф изм м ин и сател л и та в гене п ер ен осчи ка серотон и н а (hSE R T ). О дни м из к л ю ­
чевы х н ей ром еди аторов ц ен трал ьн ой и п ер и ф ер и ческой н ервн ой си стем ы я вл яется серотонин,
участвую щ и й у человека в регуляци и сна, аппетита, болевого воспри яти я, н астр оен и я, а такж е
ряда д руги х сл о ж н ы х поведен чески х реакций . П рекр ащ ен и е дей стви я серотони н а в м озге после
освобож ден и я из н ей рон ов о сущ ествл яется п утем его акти вного обратн ого всасы ван и я с п о м о ­
щ ью пер ен осчи ка серотонин а (hSER T), п р и н адл еж ащ его к сем ей ств у N a+, Cl- -зави си м ы х п ер е­
носч и ков [22]. В л и тературе им ею тся дан н ы е об ассоци аци и р едкого аллеля с 9 п овтор ам и с м он оп ол ярн ы м и [27] и аллеля с 12 еди н и ц ам и п овтора с б и п ол яр н ы м и аф ф ерен тны м и р а сстр о й ­
ствам и [27]. П ри анализе п ол и м орф н ы х вари ан тов гена обнаруж ен ы вар ьи р ую щ и е тан дем н ы е
повторы с двум я ти п и ч н ы м и (10 и 12 еди н и ц повтора) и одн и м редки м (9 еди н и ц повтора) а л ­
л ел ям и [27].
В до ступ н о й н ам л и тературе содерж и тся н езн ач и тел ьн ое чи сло работ по и сп ол ьзован и ю
V N T R -пол и м орф и зм а гена hSE R T пр и о п и сан и и п оп ул яц и он н о-ген ети ческой стр уктур ы н асе­
л ени я. И м ею тся дан н ы е по частотам аллелей и ген оти п ов дан н ого л окуса дл я п оп ул яц и й В о л го ­
У р ал ьск ого реги он а [26], европей цев, русск и х г. М осква [28].
176
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22
А .Р . Г ал еевой с соавт. [22, 26] бы ли вы явлен ы определен ны е закон ом ер н ости и зм ен е­
н ия часто т аллелей и геноти пов гена hSE R T в зави си м ости от этн и ч еской п ри н адл еж н ости в
п оп ул яц и ях В ол го-У рал ьского. Ч астота аллеля с десятью еди н и ц ам и п овтора бы ла м и н и м ал ь­
н ой в п оп ул яц и ях баш ки р (0,3) и чуваш ей (0,29), а н аи бол ьш ей среди м ари й ц ев (0,47) и ком и
(0,48). Ч астота редк о го аллеля с 9 еди н и ц ам и п овтора варьи р овал а от 0 в поп ул яц и ях баш кир,
к ом и и удм урто в до 0,04 у чуваш ей. Во всех поп ул яц и ях В о л го-У р ал ьского реги он а пр еобл адает
аллель с 12 еди н и ц ам и повтора. О днако у баш ки р (0,70) и чуваш ей (0,68) его частота зам етно
вы ш е, по сравн ению с поп ул яц и ям и ф и н н о-угор ской язы к овой сем ьи (0,51-0,59).
П ол и м орф и зм м ини сател л и та в гене ф ен и л ал ан и н ги др окси лазы (V N T R -P A H ). Ф енилалан и н ги дрокси л аза катал и зи рует реакци ю п р евр ащ ен и я ф ен и л ал ан и н а в ти рози н . П ри н ар у ­
ш ен и и п ревращ ен и я ф ен и л ал ан и н а в ти рози н р азви вается м он оген н ое н асл едствен н ое заб о л е­
ван и е ф ен и л кетон ури я (Ф К У ). А н ал и з сем ей н еблагоп ол учн ы х по Ф К У п оказал н асл едовани е
V N T R аллелей по законам М енделя и вы раж енн ое н ер авн овеси е по сц епл ен и ю м еж ду этим и
алл ел ям и и о п ределен н ы м и м утац и ям и гена ф ен и л ал ан и н ги дрокси лазы (около 70% ) [29].
Б ы ли устан овл ен ы значи тел ьн ы е разл и чи я по частотам расп редел ен и я аллелей м и ни сател и та гена Ф А Г м еж ду европей цам и, ки тай цам и и н ародам и В ол го-У р ал ьского региона. С о­
гл асн о л и тер атур н ы м дан н ы м , в п оп ул яц и и европ ей ц ев пр еобл адаю т аллели 530 (0,45) и
380 (0,28), д л я попул яци й китай цев н аибол ее хар ак терн ы аллель 380 (0,84)
Среди н аселен и я Северной Е врази и и м ею тся дан н ы е по р асп р едел ен и ю V N T R аллелей
гена Ф А Г в п оп ул яц и ях П ри уралья и С еверного К авказа. В целом , во всех и зуч ен н ы х п о п ул я ц и ­
я х р асп редел ен и е частот V N T R аллелей гена Ф А Г соотв етствует бим одальн ом у: хар актер н о два
пи ка - в 380 п.н. и в 530 п.н. А н ал и зи р уя р асп редел ен и е алл ел ей среди и зуч ен н ы х народов
П ри урал ья (баш киры , татары , чуваш и, м арий цы , ком и, м ордва, удм урты ), А хм етова и др. [29]
отм ечаю т, что с н аи бол ьш ей частотой встречается аллель, дл и н ой 380 п.н. (0,39-0,47). В торы м
по частоте о п ределяется аллель 530 (от 0,21 у м ари й ц ев д о 0,4 у чуваш ей). А л л ел и 500 и 560 в
п оп ул яц и ях П ри уралья р асп редел ял и сь н еодн ородн о. Во всех вы бор ках бы л вы явл ен аллель
650 с частотой о т 0,02 у к ом и д о 0,08 у м арий цев. А л л ел ь 470 бы л о бн аруж ен в попул яци ях
баш ки р (0,03) и татар (0,01). В п оп ул яц и и баш ки р автор ом бы л впервы е вы явл ен аллель
440 (5 коп ий повтора) с частотой 0,003.
К орш ун овой и др. [17] у н ародов С еверного К авказа (карачаевц ы , кум ы ки, кубански е
н огайцы , к аран огайцы , ады ги) бы ло вы явл ен о 8 V N T R алл ел ей гена Ф АГ. В и зуч ен н ы х п о п ул я­
ц и ях вари абельн ость аллеля 380 состави л а о т 0,324 в п оп ул яц и и карачаевц ев до 0,449 у кум ы ­
ков. Ч астота аллеля 530 кол ебал ась о т 0,25 у карон огай цев до 0,373 у кум ы ков. Ч астоты аллелей
560 и 500 варьи р овал и в узк и х ди ап азо н ах (0,08 4-0 ,0 148 и 0,0 68-0,186 соответствен но). Ч асто ­
та аллеля 650 н е превы ш ал а 0,017. Ч астоты аллелей 440 и 470 бы ли п р и м ерн о оди н ак овы и не
п ревы ш ал и 0,01. У этн осов С еверного К авказа бы л вы явл ен аллель, дл и н ой 620 п.н., ранее не
о п и сан н ы й в л и тературе. Его частота кол ебал ась от 0 ,0 17 до 0,052 [17].
Среди русского н аселения и м ею тся дан н ы е о р асп р едел ен и и частот V N T R аллелей гена
Ф А Г у ж и тел ей Б аш кирии, С анкт-П етербурга. В сего бы ло вы явл ен о 6 V N T R -ал л ел ей гена ФАГ.
Р аспредел ен ие частот V N T R алл ел ей дл я п оп ул яц и й р усск и х Б аш кирии, С анкт-П етер бурга со ­
ответствует би м одал ьн ом у с пикам и: пер вы й - в 380 п.н., второй - в 530 п.н. [30].
Л итература
1 Марусин, А.В. Взаимосвязь полиморфых вариантов генов трансферрина и ангиотензинпревращающего фермента с антиоксидантной активностью плазмы крови/ А.В. Марусин, В.П. Пузырев,
В.Б. Салюков, Е.Ю. Брагина // Генетика. - 2003. - Т.39, №6. - С. 840-846.
2 Шадрина, М.И. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных
ишемической болезнью сердца в московской популяции / М.И. Шадрина, П.А. Сломинский, О.В. Милосердова и др. //Генетика. - 2001. - Т.37, №4. - С. 540.
3 Глотов, О.С. Анализ I/D полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента у лиц
пожилого возраста, спортсменов и больных ИБС / О.С. Глотов, А.С. Глотов, О.А. Тарасенко и др. //III съезд
ВОГИС «Генетика в 21 веке: современное состояние и перспективы развития». - М., 2004. - Т.2. - С.62.
4 Wufuer, M. Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene and natural longevity in the Xinjiang
Uygur people: an association study / M. Wufuer, M.W. Fang, Z.H. Cheng, C.C. Qiu / / Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004. - V.84. - P.1603-1606.
5 Gunes, H.V.Frequency of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Turkish hypertensive
patients / H.V.Gunes, N. Ata, I. Degirmenci et al.// Int. J. Clin. Pract. - 2004. - V.58. - P.838-843.
6 Stephens, J.W. The D allele of the ACE I/D common gene variant is associated with Type 2 diabetes
mellitus in Caucasian subjects / J.W. Stephens, S.S. Dhamrait, J.A. Cooper et al. // Mol. Genet. Metab. - 2005. V.84, №1. - P.83-89.
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22
177
7 Хитринская, И.Ю. Генетическая дифференциация населения Средней Азии по данным аутосомных маркеров / И.Ю.Хитринская, В.А. Степанов, В.П. Пузырев и др. // Генетика. - 2003. - Т.39, №10. С. 13 8 9 -13 9 7 .
8 Шбель, Ф. Полиморфизм шести Alu-инсерций у жителей Марокко: сравнительное изучение в
популяциях арабов, берберов и жителей Касабланки / Ф. Шбель, М. Мартинес де Панкорбо, К. МартинесБузас и др. //Генетика. - 2003. - Т.39, №10. - С. 1398-1405.
9 Хитринская, И.Ю. Анализ полиморфизма Alu-инсерций в бурятских популяциях / И.Ю. Хитринская, В.А. Степанов, В.П. Пузырев //Генетика. - 2001. - Т.37, №11. - С. 15 5 3 -15 5 8 .
10 Святова, Г.С. Роль полиморфизма ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в развитии
позднего гестоза у беременных в казахской популяции / Г.С.Святова, М.Н. Шарифканова, Т.К. Мирзоева
//III съезд ВОГИС «Генетика в 21 веке: современное состояние и перспективы развития». - М., 2004. - Т.2.
- С.83.
11 Милосердова, О.В. Полиморфные маркеры генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем кровяного давления / О.В. Милосердова, П.А. Сломинский, Л.А. Тарская и др. //Генетика. - 2001. - Т.37, №5. - С. 712-715.
12 Лимборская, С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы /С.А. Лимборская,
Э.К.Хуснутдинова, Е.В. Балановская. - М.: Наука, 2002. - 261с.
13 Соловьева, Д.С. Генетическая характеристика четырех популяций украинцев и белорусов по
данным об инсерционно-делеционном ДНК-полиморфизме (АСЕ, ССR5Д32) / Д.С. Соловьева, М.А. Ищук,
Л.А. Атраментова, О.В. Тегако, Ю.А. Серегин, М.А. Кузнецова, О.Е. Воронько, А.С. Пшеничнов, Е.В. Бала­
новская // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4, №6. - С. 269.
14 Balanovsky, O.Is spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5Д32 allele formed by ecological fac­
tors? / O.Balanovsky, E.Pocheshkhova, A. Pshenichnov et al. // J. Physiol. Anthropol. Appl. Human Sci. - 2005. V.24. - P.375-382.
15 Stephens, J.W. The D allele of the ACE I/D common gene variant is associated with Type 2 diabetes
mellitus in Caucasian subjects / Stephens J.W., Dhamrait S.S., Cooper J.A. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2005. V.84, №1. - P.83-89.
16 Рябов, Г.С. Парентеральная передача ВИЧ-1 среди потребителей инъекционных наркотиков:
роль полиморфизма в генах CCR5, CCR2 и SDF1 / Г.С.Рябов, Е.В. Казеннова, С.Я. Зверев, А.Ф. Бобков // III
съезд ВОГИС «Генетика в 21 веке: современное состояние и перспективы развития». - М., 2004. - Т.2. С. 9 4 .
17 Коршунова, Т.Ю. Изучение VNTR-полиморфизма генов PAH, eNOS и делеции гена CCR5 у наро­
дов Северного Кавказа / Т.Ю.Коршунова, В.Л. Ахметова, И.А. Кутуев и др. // Генетика. - 2004. - Т.40, №3.
- С.409-414.
18 Лившиц, Л.А. Распределение делеции 32 пн гена хемокинового рецептора CCR5 в различных ре­
гионах Украины /Л.А. Лившиц, В.Н. Пампуха, С.А. Кравченко //Цитология и генетика. - 2000. - Т.34,
№5. - С. 18-21.
19 Балановская, Е.В. Русский генофонд. Взгляд в прошлое/Е.В .Балановская, О.П. Балановский.М.: Луч, 2006.
20 Мустафина. О.Е. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: ис­
следование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциации с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией / О.Е.Мустафина, Е.И. Шагисултанова, Т.Р. Насибуллин и др. // Генетика. - 2001.
- Т. 37,№5. - С. 668-674.
21 Спиридонова, М.Г. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу /
М.Г.Спиридонова, В.А.Степанов, В.П. Пузырев, Р.С. Карпов // Генетика. - 2002. - Т. 38. №3. - С. 383-392.
22 Галеева, А.Р. Оценка VNTR-полиморфизма в генах переносчиков серотонина и дофамина у
мужчин с опийной наркоманией / А.Р. Галеева, А.Э. Гареева, Е.Б. Юрьев, Э.К. Хуснутдинова // Молеку­
лярная биология. - 2002. - Т.36, №4. - С. 593-598.
23 Qian, Q.Family-based and case-control association studies of DRD4 and DAT1 polymorphisms in Chi­
nese attention deficit hyperactivity disorder patients suggest long repeats contribute to genetic risk for the disor­
der / Q.Qian, Y. Wang, R. Zhou et al. //Am .J. Med. Genet. - 2004. - V.128(1). - P. 84-89.
24 Mitchell, R.J. Distribution of the 3' VNTR polymorphism in the human dopamine transporter gene in
world populations / R.J. Mitchell, S. Howlett, L. Earl et al. //Hum. Biol. - 2000. - V.72, №2. - P. 295-304.
25 Shinohara, M.Eating disorders with binge-eating behaviour are associated with the s allele of the 3’UTR VNTR polymorphism of the dopamine transporter gene / M.Shinohara, H. Mizushima, M. Hirano et al. //
J. Psychiatry Neurosci. - 2004. - V.29, №2. - P. 134-137
26 Галеева, А.Р. ПолиморфизмгенапереносчикадофаминавпопуляцияхВолго-Уральскогорегиона
/А.Р.Галеева, Е.Б. Юрьев, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2001. - т.37,№7. - С. 1018-1020.
27 Ogilvie, A.D. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major de­
pression / A.D. Ogilvie, S. Battersby, V.J. Bubb et al. //Lancet. - 1996. - №9003. - P. 731-733.
28 Щербатых, Т.В. Полиморфизм в гене серотонинового тарнспортера человека при эндогенных
психозах / Т.В. Щербатых, В.Е. Голимбер, В.А. Орлова и др. // Генетика. - 2002. - Т.36, №12. -С.1712-1715.
29 Ахметова, В.Л. Молекулярно-генетический анализ гена фенилаланингидроксилазы у народов
Волго-Уральского региона: автореф. дис. ...канд. биол. наук / В.Л. Ахметова. - М., 2001. - 25 с.
30 Ахметова, В.Л. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма VNTR аллелей гена фенил­
аланингидроксилазы у народов Волго-Уральского региона / В.Л. Ахметова, Т.В. Викторова, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2000. - Т.36, №8. - С. 1161-1165.
178
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ
Серия Медицина. Фармация. 2013. № 11 (154). Выпуск 22
APPLICATION OF AUTOSOMAL DNA MARKERS TO DESCRIPTION OF THE STRUCTURE
OF THE GENEPOOL OF HUMAN POPULATIONS
N.A. RUDYKH
V.I. EVDOKIMOV
Belgorod National
Reserch University
An important advantage of DNA markers is a variety of types,
each of which has its own strengths, weaknesses and relevance to
population genetics. DNA markers relative to population-based stud­
ies can be classified in different ways. By localization we distinguish
autosomal genome DNA markers, markers sex chromosomes (located
in the Y-or X-chromosome), and markers of mitochondrial DNA.
Character variability of each of these types of markers reflects differ­
ent effect factors microevolutions (migration, selection, genetic drift
and mutations) and the result of these processes. The article presents
data on the use of autosomal DNA polymorphism in population genet­
ics.
e-mail: [email protected]
Keywords: autosomal DNA polymorphism, angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitors, chemokine receptor (CCR5),
endothelial nitric oxide synthase (eNOS), the dopamine transporter
(DAT1), the serotonin transporter (hSERT), phenylalanine