Побочные эффекты лекарственных веществ растительного
реклама
БЕЗОПАСНОСТЬ Побочные эффекты лекарственных веществ растительного происхождения К.Г.Гуревич Московский государственный медицинский стоматологический университет, г. Москва Использование растительных компонентов в качестве лекарственных средств уходит корнями в глубокую древ< ность. На травах основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки [1] . Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ (СЛС). Однако несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области создания новых СЛС, в настоящее время между современной и традиционной медициной установились партнерские отношения [2]. По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными медицинскими вмешательст< вами: в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традиционными методами, в Индии – до 65%. Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Австралии до 48% случаев ока< зания медицинской помощи приходится на методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%; Канаде — 70; во Фран< ции — 75 и в США — 42%. ВОЗ в 1991<2002 гг. выпущен ряд публикаций по традиционной медицине, включая публи< кации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама [3, 4]. В состав многих готовых форм лекарственных преB паратов в качестве активного начала входят экстракты и вытяжки из лекарственных растений (табл. 1). На растительных компонентах основаны многие биологиB чески активные добавки (БАД), составляющие сущестB венную часть фармакологического рынка. При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, трепетно относящие к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине. Рынок БАД относится к одному из наиболее быстB ро растущих, только в США в 1996 г. его объем превыB сил 6,5 млрд. долл. Согласно данным социологическоB го опроса, в возрасте старше 50 лет 42% мужчин и 53% женщин регулярно применяют хотя бы одну БАД. ОдB нако до настоящего времени нет методов контроля эфB фективности и безопасности БАД, которые позволили бы врачу оценить потенциальный риск от их применеB ния [5]. Поэтому Food and Drug Administration (FDA) не проводит регистрацию БАД. Эффективность и безопасность использования большинства природных лекарственных средств до наB стоящего времени остаются плохо изученными. До 70% пациентов, использующих фитотерапевтическое лечение, не информированы о побочных эффектах леB Таблица 1 Некоторые препараты, содержащие экстракты и вытяжки лекарственных растений, для которых показано наличие взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами Вытяжки, экстракты лекарственных растений, входящие в состав препарата Валериана Гинкго билоба Женьшень Зверобой Кава Конский каштан Лакрица* Ромашка Чеснок Эфедрин Эхинацея Препараты Барбовал, валидол, валокордин, валосердин, кетостерил, корвалол, новоBпассит, пассилат, персен, циркулин Танакан, гинкио, мемоплант, антиокс+ Бальзам «золотой дракон», гериавитBфарматон, гинсана, доппельгерц, репен, сталон, эктиви Витаон, гипер, негрустин, неурапас, новоBпассит, нортия Репен, стрессплант Венен, венитан, веноплант Бронхикум, нервофлукс Бебинос, витаон, гастролит, дентинокс, маркалат, мистик, ромазулан, ротокан, тонзилгон Аллитера, аллохол, антилерин, квай, эйфитол Ринопронт, солутан Иммунал, лимфдиарал, урсул, эстифана Примечание: * < эквивалентное русское название < лакричник. КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №1, 2003 71 БЕЗОПАСНОСТЬ карственных средств природного происхождения, их взаимодействиях с синтетическими препаратами [6]. Большинство пациентов не относят фитотерапевтичеB ские средства к лекарственным препаратам, поэтому они не помнят применявшиеся препараты, эффективB ность их использования, не относят побочные эффекB ты терапии (в частности, аллергические реакции) к средствам растительного происхождения. Многие из них начинают фитотерапию без предварительной конB сультации с врачом или фармацевтом, т.е. занимаются самолечением, не выявив при этом объективные покаB зания к проведению подобной терапии и потенциальB ный риск от ее назначения [7]. Часто отмечается длиB тельное использование природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению акB тивности ферментов, участвующих в биотрансформаB ции синтетических препаратов. Несмотря на радужные сообщения рекламных лиB стков об отсутствии побочных эффектов при применеB нии лекарственных веществ растительного происхожB дения или БАД на их основе, практика показывает, что это не так. Все чаще и чаще в научной литературе появB ляются публикации о том, что прием растительных компонентов и БАД может быть причиной серьезных осложнений и даже смертельных случаев. Описаны теB ратогенные, мутагенные и токсические эффекты преB паратов растительного происхождения. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что наиболее часто препараты растительного происхождения вызывают нарушение деятельности желудочноBкишечного тракта, сердечноB сосудистой системы. Третье место по частоте встречаеB мости побочных эффектов препаратов растительного происхождения занимают реакции гиперчувствительB ности. Также достаточно часто могут наблюдаться: разB витие бронхоспазма, судороги, галлюцинации, тромB боцитопения и т.д. Из токсических эффектов при приB менении растительных препаратов чаще всего отмечаB ются гепатотоксичность. Гепатотоксичные эффекты описаны при использовании окопника, матьBиBмачеB хи, белокопытника, сенны, дубровника, шлемника, валерианы, стефании и магнолии. Ранее [8] мы обсуждали вопросы взаимодействия растительных компонентов и лекарственных веществ, полученных синтетическим путем. Кроме того, в поB следние годы в научной литературе появились публиB кации, в которых отражены побочные эффекты фитоB препаратов (в широком смысле этого слова). FDA [9] зарегистрирован целый ряд подобных эффектов. Так, применение карликового дуба, кавыBкавы, дубровника и лекарственного окопника сопряжено с риском разB вития гепатита и других поражений печени. Гинкго биB лоба может приводить к кровотечениям, магнолия — развитию почечной недостаточности, зверобой — «сеB ротониновому синдрому». Длительное применение коB ры ивы сочетается с повышенным риском развития язB венных поражений желудка, мертворождения, синдроB ма Рея, аллергических реакций. Полынь может привоB 72 №1, 2003 дить к развитию чувства онемения конечностей, параB личей, делирия, снижению интеллекта. Китайские травы содержат аристолохиевую кислоB ту. Доказано развитие под влиянием этой кислоты быB стропрогрессирующего интерстициального нефрита, артериальной гипертензии, тяжелых форм анемии. После появления сообщений о канцерогенных эффекB тах аристолохиевой кислоты в ряде стран (Германия, Автралия и др.) изъяты из обращения БАД на основе китайских трав. В Малайзии прекращена их регистраB ция, а в Великобритании — импорт. В США предложеB но определять отсутствие аристолохиевой кислоты в составе БАД [10]. Представляется опасным применение лекарственB ных трав, содержащих алкалоиды пирролизидина. Эти алкалоиды обладают мутагенным и тератогенным дейB ствием. Алкалоиды пирролизидина оказывают токсичеB ское воздействие на многие органы и системы, но осоB бенно на печень. В Германии и Бельгии принято решеB ние об изъятии трав, содержащих алкалоиды пирролиB зидина (семейства астровые, бобовые, буравчиковые, а также лекарственный окопник и матьBиBмачеха и др.). Сложность анализа эффективности и безопасности препаратов на растительной основе заключается такB же и в том, что обычно эти препараты характеризуютB ся многокомпонентным составом. Так, некоторые БАД, разрешенные к применению в РФ, содержат боB лее 30 компонентов. Между тем взаимодействие этих компонентов и безопасность их совместного примеB нения не изучены. Достаточно часто в БАД состав укаB зывается не полностью, поэтому при приеме нескольB ких БАД возможно избыточное поступление какогоB либо компонента. Между тем, следует отметить отсутствие серьезных, систематических работ по изучению побочных эффекB тов лекарственного растительного сырья, а также преB паратов на их основе. В базе данных MedLine имеются лишь единичные публикации по данному вопросу; в Internet имеются единичные сайты, содержащие несиB стематизированную информацию. Рассмотрим данные о нежелательных эффектах некоторых растительных компонентов подробнее. Чеснок (Allium sativum) используется как средство для снижения уровня холестерина, нормализации арB териального давления, замедления развития атероскB лероза и нормализации кровообращения. Наиболее часто встречаемый побочный эффект — развитие алB лергических реакций [11]. В экспериментах на крысах показана способность экстрактов чеснока снижать продукцию семенной жидкости. Описаны сложные эффекты чеснока на кардиоваскулярную систему, включая дозозависимое влияние на агрегацию тромбоB цитов [12]. Эксперименты, проведенные на животных и здоровых добровольцах, показали возможность разB вития гипогликемии под влиянием чеснока [13]. Гинкго (Ginkgo biloba) рекомендуется при нарушениB ях памяти, болезни Альцгеймера и циркуляторных наB КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА БЕЗОПАСНОСТЬ рушениях ЦНС. Показано наличие антиагрегантной активности активных веществ, содержащихся в эксB трактах гинкго, связанной с прямым взаимодействием с тромбоцитарными рецепторами. Описаны клиничесB кие случаи, когда применение гингко повышало вероB ятность развития кровотечений [14]. Женьшень (Panax ginseng) назначается как адаптоген и сахароснижающее средство. Он имеет чрезвычайно широкие показания к применению, при этом эффекB тивность большинства из них не доказана или доказаB тельства имеют предварительный характер. До конца не изучено влияние экстрактов женьшеня на метабоB лизм женских половых гормонов, поэтому рекомендуB ется избегать использование женьшеня в период береB менности и кормления грудью [15]. Кава (эквивалентное русское название: каваBкава) (Piper methysticum) применяется в качестве анксиолиB тического средства. Описано развитие прекоматозного состояния при одновременном приеме кавы и альпраB золама. У экстрактов кавы обнаружено наличие свойств антагониста дофамина [16]. Длительное приB менение экстрактов кавы потенциально может вызыB вать развитие толерантности, снижение чувствительB ности к компонентам экстракта, абстинентноBподобB ного синдрома, требующего увеличения потребления экстрактов для нивелирования негативных симптомов. То есть при длительном применении экстракты кавы могут потенцировать развитие зависимости, однако данное заболевание практически не изучено. У здороB вых людей длительное применение экстрактов кавы приводило к развитию характерного поражения кожи, патогенез которого остается неясным [17]. Зверобой (Hypericum perforatum) эффективен для леB чения депрессий [18]. Среди всех антидепрессантов экстракты зверобоя имеют наиболее широкий профиль терапевтической безопасности в качестве монотераB пии. Наиболее частой побочной реакцией при примеB нении зверобоя является повышение чувствительности кожи к действию ультрафиолетовых лучей. Появляется светочувствительность, в тяжелых случаях – светобоB язнь [19]. Также описан случай развития гипомании под влиянием экстрактов зверобоя [20]. Зверобой индуцирует ферменты системы цитохроB ма Р450 [21], изBза чего наблюдается широкий спектр его лекарственных взаимодействий с другими лекарстB венными препаратами. Эхинацея (Echinacea augustifolia, E. pallida, E. pur< purea) используется как иммуномодулятор. ИмеющиеB ся клинические исследования недостаточны для докаB зательства иммунологической активности экстрактов эхинацеи. Доказанным побочным эффектом экстракB тов эхинацеи является потенцирование развития алB лергических реакций I типа. Описаны случаи развиB тия анафилактического шока на ее экстракты [22]. Поэтому данные экстракты не рекомендуются больB ным с бронхиальной астмой, атопическим или аллерB гическим ринитом, поллинозом и другими аллергичеB скими заболеваниями, протекающими преимущестB венно по I типу. Экстракты и чаи ромашки применяются как седаB тивное средство. Побочные эффекты: аллергические реакции, сухость языка, сдавливание в горле. СчитаетB ся неблагоприятным сочетание ромашки и варфарина, т.к. при этом резко возрастает вероятность развития кровотечений. Пиретрум девичий нашел применение для симптоB матического лечения мигрени. Объективных данных о его эффективности нет. Побочные реакции: возможB ная перекрестная аллергия с экстрактами ромашки, амброзией или тысячелистником. Ката (эквивалентные русские названия: кат, хат) (Catha adulis) содержит активный психостимулятор, катинон, который по своей структуре и активности близок к амфетамину. При длительном употреблении ката вызывает развитие зависимости [23]. Доказано наличие генотоксических эффектов каты. Обнаружено снижение биодоступности ампициллина и амоксицилB лина под влиянием каты [24]. Хвойник используется в традиционной китайской медицине, из него получают ряд алкалоидов, среди коB торых самым известным является эфедрин [25]. ЭфедB рин дозозависимо увеличивает частоту сердечных соB кращений и артериальное давление. Этот эффект свяB зан со взаимодействием с 1B, 1B и 2BадренорецептораB ми. FDA зарегистрировано 1070 фатальных поражений ЦНС и сердечноBсосудистой системы, связанных с симпатомиметическим эффектом эфедрина [26]. ЭфедB рин используется для лечения гипотонии и брадикарB дии, однако следует иметь в виду, что в ряде случаев он может вызывать настолько выраженный спазм сосудов, что развивается ишемия миокарда. БАД, содержащие эфедрин, рекомендуются для похудания. У пациентов с повышенным тромбообразованием под влиянием эфеB дрина повышается вероятность развития тромбоэмбоB лии [27]. Длительное применение эфедрина может приB водить к развитию кардиомиопатии [28]. В США и КаB наде принято решение о контроле БАД и препаратов растительного происхождения, содержащих эфедрин. Валериана используется для лечения нарушений сна. Экстракты валерианы содержат множество соедиB нений, из которых обычно стандартизируется содерB жание валериановой кислоты при приготовлении фарB макологических субстанций [29]. Обнаружены дозозаB висимые эффекты валерианы на сон и седатацию [30]. Следует отметить, что многие БАД и препараты на растительной основе имеют многокомпонентный соB став. В большинстве случаев эффективность и безоB пасность сочетания более чем 3B4 растительных комB понентов не изучена. Кроме того, в состав многокомB понентных смесей часто входят витамины и минеральB ные вещества. Бесконтрольное применение подобных препаратов может приводить к развитию серьезных нежелательных реакций, связанных с передозировкой витаминов и микроэлементов. КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №1, 2003 73 БЕЗОПАСНОСТЬ Таблица 2 Побочные эффекты растительных компонентов [33] Растительный компонент Карликовый дуб Окопник лекарственный Дубровник, окопник, матьBиBмачеха, белокопытник, сенна, шлемник, валериана, стефания, магнолия Гинкго билоба КаваBкава Магнолия Побочные эффекты Острые гепатиты Печеночный веноBокклюзивный синдром. Возможно развитие цирроза печени Гепатиты, некрозы печени Полынь Китайские травы, содержащие аристолохиевую кислоту Алкалоиды пирролизидина Безвременник великолепный Чрезмерная кровоточивость Гепатиты с последующим развитием цирроза печени и печеночной недостаточности Быстро прогрессирующие заболевания почек с возможным развитием почечной недостаточности «Серотониновый» синдром Гастриты, язвы желудка, мертворождение, дегидратация, синдром Рея, аллергические реакции Онемение конечностей, снижение интеллекта, делирий, параличи Быстропрогрессирующий интерстициальный нефрит, артериальная гипертензия, анемия; канцерогенный эффект Токсическое поражение различных органов и тканей Диспепсия, агранулоцитоз, печеночная недостаточность, подъем сегмента ST на ЭКГ, Тисовое дерево Барвинок розовый Чеснок Конский каштан олигурия, угнетение дыхания Угнетение костномозгового кроветворения, тошнота, рвота, анорексия, колит Боли в животе, тошнота, паралитическая кишечная непроходимость, атаксия Головная боль, тошнота, диарея, аллергические реакции Раздражение слизистой оболочки ЖКТ Зверобой продырявленный Кора ивы Достаточно часто отмечается контаминация растиB тельного сырья бактериями, продуктами жизнедеяB тельности микроорганизмов (в том числе токсинами), тяжелыми металлами. Определить содержание всех возможных токсических веществ в сырье растительноB го происхождения не представляется технически возB можным. В РФ регламентируется лишь содержание неB которых жизнеспособных микроорганизмов и ряда тяB желых металлов и радионуклидов. При этом суммарB ная токсичность смеси тяжелых металлов не определяB ется. В экспериментах обычно тестируется острая, но не хроническая токсичность. Поэтому вопрос о безоB пасности длительного применения препаратов на осB нове растительных компонентов остается открытым. Суммарные данные о побочных эффектах БАД на растительной основе приведены в табл. 2. Анализ поB ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 74 Wargovich M.J., Woods C., Hollis D.M., Zander M.E. J Nutr 2001; 131(11 Suppl):3034SB6S. Braun L. Aust Fam Physician 2001;30(6):581B2. The promotion and development of traditional medicine: Report of a WHO Meeting, WHO Technical Report Series No. 622, WHO Geneva, 1978. Traditional medicine and health care coverage, WHO Geneva, 1983 <reprinted in 1988> Астахова А.В. // Безопасность лекарств 2000; (1): 83B95. Pinn G. Aust Fam Physician 2001; 30(11):1070B5. Ang<Lee M.K., Moss J., Yuan C.S. JAMA 2001; 286(2):208B16. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. // Фарматека, 2002; (6): 53B60. http://www.cfsan.fda.gov Nortier J.L., Martinez M.C.M., Schmeiser H.H. N Engl J Med 2000; 342: 1686B92. Jepson R.G., Kleijnen J., Leng G.C. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000095. Sunter W.H. Pharm J 1991; 246: 772. Gwilt P.R., Lear C.L., Tempero M.A. Epidemiol Biomarcer Prev 1994; 3: 155B60. Diamond B.J., Shifflett S.C., Feiwel N. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81: 668B78. Ang<Lee M.K., Moss J., Yuan Ch<S. JAMA 2001; 286 (2): 208B16. №1, 2003 бочных эффектов препаратов на растительной основе показывает, что врач должен знать о фитопрепаратах больше, чем на то имеется информации [31]. Поэтому вопрос об использовании большинства растительных компонентов в повседневной практике остается отB крытым. «А тем временем неудовлетворенные пациенB ты продолжают обращаться к альтернативной медициB не, не получая от этого существенной пользы» [32]. Abstract Herbal drugs are well used in tradition medicine. Instead of pro6 posed safety of herbal drugs, the main part of them has serious side effects. Literature analysis demonstrated serious problems with herbal drug using. Usually there are no objective data demonstrated affectivity of its using, but side6effects are well6 described. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Scheloscky L., Raffauf C., Kendroska K. J Neurol Nerosurg Psychiatr 1995; 58: 639B40. Norton S.A., Ruze P. J Acad Dermatol, 1994; 31: 89B97. Карамышева Е.И., Лобанова Е.Г., Горьков В.А. // Фарматека 2000; (6): 45B49. Cupp M.J. Toxicology and clinical pharmacology of herbal products. Totowa (NJ): 2000. J Clin Psychiatr 1998; 59: 698. Ohach R.S. // J. Pharmacol Experiment Ther 2000; 294: 88B95. Mullins R.J. // Med J Aust 1998; 168: 170B1. Alem A., Shibre T. // Ethiop Med J 1997;35(2):137B9. Attef O.A., Ali A.A., Ali H.M. J Antimicrob Chemother 1997;39(4):523B5. Gurley B.J., Gardner S.F., Hubbard M.A. // Am J Health Syst Pharm 2000; 57: 963B9. Nightingale S.L. JAMA 1997; 278:15. Haller C.A., Benowitz N.L. // N Engl J Med 2000; 343: 1833B8. Miller R.D. (ed.) Anesthesisa. N.Y., 1994: 903B1014. Houghton P.J. // J Pharm Pharmacol 1999; 51: 505B12. Hendriks H., Bos R., Allersma D.P. et al. Planta Med 1981; 42: 62B8. Hoke N. BMJ 2000; 320: 1538. Grant ECG. BMJ 1999; 319: 1419. По: Бакшеев ВИ, Коломоец НМ. http://www.med2000.ru/perevod/article239.htm КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
