Акромегалия: история, определение, этиология, патогенез

Акромегалия:
история, определение, этиология, патогенез
Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание (рис.1),
обусловленное длительным воздействием на организм повышенной концентрацией соматотропного гормона (СТГ), способствующей диспропорциональному периостальному росту костей,
увеличению размеров мягких тканей и внутренних органов, развитию сочетанных системных и обменных нарушений. Наблюдается у лиц с законченным физиологическим ростом.
При манифестации заболевания в детском и подростковом возрасте
(при открытых зонах роста) развивается другой клинический вариант патологии - гипофизарный гигантизм (от греческого: gigantos – гигант,
(рис.2)) проявляющийся ускоренным продольным ростом костей скелета
и чрезмерным увеличением клеточной массы организма. Патологическим считается рост, превышающий 97 перцентиль (выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин).[2]
История заболевания берет отсчет с древнейших времен.
Кисть древнего художника донесла до нашего времени облик «первого»
больного акромегалий, египетского фараона Эхнатона, супруга царицы Нефертити (1372-1354 до н.э.). А первое описание заболевания акромегалией упоминается в летописях времен Римской империи.
Судя по записям летописцев, древнеримский император Максимин Фракс
страдал акромегалий.[1]
В клинической медицине акромегалия известна более 100 лет. Впервые
заболевание подробно было описано в 1886 году французским невропатологом Пьером Мари, который, исходя из характерных внешних патологических проявлений: «…чрезмерный рост выступающих частей тела,
особенно велики нос, нижняя челюсть, надбровные дуги, губы, уши, ладони и ступни (перчатки и обувь становятся малы), увеличен также язык...»,
предложил именовать это страдание акромегалией (от греческих слов
akron – конечность и megas – большой).
Распространенность акромегалии составляет 50-70 случаев на 1 миллион
населения. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 миллион жителей. Наиболее частый возраст манифестации акромегалии – от 20-40 лет,
чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 30-50 лет. Однако эта
патология может наблюдаться и после 50 лет, и даже у детей. В настоящее
время не выявлено четкой взаимосвязи в развитии данной патологии, в связи
с тем, что с момента манифестации до верификации клинического диагноза
может пройти до 15 лет.[1]
Основной причиной акромегалии и гигантизма является наличие СТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, активизирующей ускоренный синтез гормонов-посредников, и прежде всего, инсулиноподобного ростового фактора-1
(ИРФ-1), под влиянием которого происходит неконтролируемая активизация
секреторной и пролиферативной деятельности всех клеток организма. Это
проявляется в раннем развитии полиорганных и обменных нарушений, наклонности
к неоплазиям, что в итоге негативно сказывается на качестве жизни больных,
способствует ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Среди других причин акромегалии выделяют: эктопическую (эндо- и экстракраниальную)
секрецию СТГ или соматолиберина, а также генетичеcкие синдромы (синдром Мак-Кьюна–Олбрайта, синдром Вермера, комплекс Карни, изолированная семейная акромегалия). Описана также ятрогенная акромегалия,
вызванная длительным приемом супрафизиологических доз СТГ.
Эхнатон – египетский фараон, супруг
царицы Нефертити (1372-1354 до н.э.).
«Первый» больной акромегалией.
Классификация акромегалии[1]
А. Клинические классы акромегалии
1. Акромегалия у молодых (до 40 лет)
1. Гипоталамическая
2. Гипофизарная
3. Семейная в сочетании с первичным гиперальдостеронизмом
4. С дефектом соматомедина
5. Повышение чувствительности периферических тканей к действию
соматотропного гормона или соматомедина (рецепторный дефект)
6. В рамках различных генетических синдромов:
-
Синдром Карнея
Андрогенитальный синдром
Синдром Видемана-Беквита
Гипертиреоз
Семейная гипогликемия новорожденных
Гипогонадизм
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
Синдром макросомии, микроофтольмопатия, расщепленное небо
Синдром Марфана
Синдром Мендехолла
Множественные эндокринные аденомы 1 типа
Поли У-синдром (хромосомная патология)
Некоторые виды синдрома преждевременного полового развития
Синдром Руда
Дисморфия Симпсона
Синдром Сотоса (спорадическая акромегалия)
Синдром, сопровождающийся акромегалоидными чертами лица,
гигантизмом, лейкомой роговицы
- Синдром, сопровождающийся акромегалоидными чертами лица,
гипертрофией слизистой ротовой полости, блефарофимозом
- Синдром Труэлла-Юнета
2. Акромегалия у пожилых людей
Климактерическая (инволюционная)
3. Функциональная акромегалия
При беременности
4. Псевдоакромегалия при опухолях
Б. По степени тяжести
1. Легкая (преакромегалическая)
2. Средней тяжести (гипертрофическая, опухолевая)
3. Тяжелая (кахектическая и/или осложненная)
В. По активности процесса
1. Активная
А. Гипертрофическая (развернутая симптоматика)
Б. Опухолевая (хиазмальная симптоматика)
В. Кахектическая (дистрофические изменения внутренних органов с
развитием недостаточности)
2. Неактивная
Г. По течению
1. Доброкачественная
2. Злокачественная
Д. По наличию осложнений
1. Пангипопитуитаризм
2. Хроническая недостаточность кровообращения
3. Битемпоральная гемианопсия
4. Сердечно-легочная недостаточность
5. Диабет и осложнения
6. Патология со стороны органов дыхания
7. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта
Е. Гистологическая классификация
1. Ацидофильно-клеточная соматотропинома
2. Хромофобная соматотропинома
3. Онкоцитарно-клеточная соматотропинома
Впервые заболевание подробно было
описано в 1886 году французским
невропатологом Пьером Мари.
Клинические проявления акромегалии
Вызванная экстраселлярным
ростом опухоли гипофиза,
интракраниальная компрессия
с развитием цефалгического
синдрома, неврологических и
зрительных нарушений
Изменение внешности,
увеличение мягких тканей лица,
надбровных дуг, прогнатизм,
диастема
Макроглоссия,
огрубение голоса,
обструктивное апное
во сне
Диффузная и/или
узловая гиперплазия
щитовидной железы
Аменорея, бесплодие,
эректильная дисфункция
Артериальная
гипертензия,
акромегалическая
кардиомиопатия с
нарушением ритма и
проводимости
Спленомегалия,
долихосигма,
полипоз толстого
кишечника
Проксимальная
миопатия, карпальный
синдром
Гипертриглицеридемия,
НТГ или
сахарный диабет
Увеличение
окружности головы,
поперечных размеров
кистей и стоп
Остеоартропатия,
артралгия,
остеопения
Утолщение кожи, кожные
складки на волосистой
части головы, повышенная
потливость, жирная
себорея, акне, гирсутизм
Диагностика
Инструментальное обследование:
Краниография в боковой проекции, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением.
В зависимости от размеров выделяют микроаденомы гипофиза (<10 мм в диаметре), макроаденомы (>10 мм <40 мм), гигантские аденомы (>40 мм).
Больным показано проведение офтальмологического (осмотр глазного дна,
периметрия), кардио-васкулярного (УЗИ сердца, суточное мониторирование
ЭКГ и АД) и эндоскопического (ЭГДС, колоноскопия) обследований.
Лабораторное исследование:
• Определение базальной (путем 3-кратного взятия порций крови с 20-ми-
•
•
нутными интервалами с последующим усреднением данных) или средней
интегрированной (5 заборов в течение 12 часов с усреднением результатов) секреции СТГ.
Диагностически значимым считается исследование концентрации в крови ИРФ-1,
который обладает более продолжительным периодом полужизни (около 25
часов) и лишен ритмических колебаний. Важным являетсяи то обстоятельство, что единственной причиной повышения ИРФ-1 в крови является
увеличение суточной продукции СТГ.
Желательным представляется исследование содержания тропных гормонов
(пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) и также оценка секреторной активности
других желез внутренней секреции, что необходимо для выявления полигормональной опухоли, исключения парциальной гипофизарной недостаточности и сочетанных эндокринных нарушений.
На основании клинических и лабораторных данных выделяют активную
стадию заболевания и стадию ремиссии. Активная стадия подтверждается следующими гормональными изменениями:
• Базальное содержание СТГ в сыворотке крови >0,4 нг/мл, средний
интегрированный уровень >2,5 нг/мл
• Содержание ИРФ-1 в крови превышает верхний предел возрастных
референсных значений
• Отсутствие подавления уровня СТГ ниже 1 нг/мл (2,7 м МЕ/л) при проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с приемом 75 г
глюкозы
Рис.1 Акромегалия
Рис.2 Гипофизарный
гигантизм
Диагностический поиск акромегалии
Клинические проявления акромегалии
Исследования базального
уровня гормона роста*
Норма
Проба
с нагрузкой
глюкозой
Положительная
Рентгенографическое обследование
(R-графия черепа в боковой проекции позвоночника, кистей, стоп
(толщина мягких тканей стоп))*
Высокий
ИРФ-1
Повышение
Явные
или косвеные
признаки
аденомы
гипофиза
Компьютерная
томография
или магнитнорезонансная
томография
Аденома
гипофиза
Активная стадия акромегалии
Примечание – * исследования проводятся параллельно
Изменений
турецкого
седла нет
Исследования
грудной и
брюшной
полости
Визуализация
источника гиперпродукции
СТГ
Методы лечения акромегалии
Согласно международному консенсусу, основной целью лечения является увеличение продолжительности и повышение качества жизни
больных акромегалией, что предполагает:
– Максимально быстрое и стойкое снижение концентрации
ИРФ-1 до безопасного уровня
– Радикальное удаление СТГ-продуцирующей опухолиили редукцию опухоле
вой массы
– Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие)
клинических симптомов заболевания
– Сохранение функциональной активности гипофиза
– Предупреждение рецидивов
К современным методам лечения акромегалии относятся: хирургическое удаление
опухоли гипофиза (транссфеноидальным доступом), первичная или вторичная
медикаментозная терапия (аналоги соматостатина (АС) пролонгированного действия, селективные агонисты допамина (АД),антагонисты рецепторов СТГ), стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, линейные
ускорители). При этом результаты лечения и прогноз заболевания напрямую зависят от размеров и степени гормональной активности опухоли гипофиза, а также от адекватности используемых методов лечения.
Среди негативных прогностических факторов упоминаются: увеличенные
размеры опухоли гипофиза с экстраселлярным ростом, большая длительность активной стадии, молодой возраст больных, резистентность
к лекарственной терапии. В этих случаях желательно применять комбинированное лечебное пособие, неотъемлемой составляющей которого
является использование АС. При решении вопроса относительно переносимости и эффективности длительного лечения АС пролонгированного действия, рекомендуется предварительно провести 3-дневную
пробу с п/к введением Октреотида ФСинтез (300 мкг/сутки). Снижение
уровня ИРФ-1 в крови более 60% от исходного (при отсутствии признаков непереносимости) будет указывать на хороший прогноз применения препарата в качестве продолжительной первичной или вторичной
фармакотерапии. Для пациентов, менее чувствительных к препарату,
стартовая доза должна быть выше. Для резистентной группы больных
рекомендуется хирургическое вмешательство, поскольку, даже в случае
нерадикальной аденомэктомии, такое пособие повышает чувствительность к последующей лекарственной терапии.
Лечение больных с СТГ-секретирующей аденомой гипофиза
Верификация больных
с СТГ-секретирующей аденомой гипофиза
Применение аналогов
соматостатина
(Октреотид-лонг ФС)
Оперативное лечение
Контроль
заболевания
Персистенция
заболевания
Отсутствие
контроля
Продолжение
терапии
Применение аналогов
соматостатина
(Октреотид-лонг ФС)
+ агонистов допамина
Контроль
заболевания
Отсутствие
контроля
Лучевая терапия или
радиохирургия
Применение аналогов
соматостатина
(Октреотид-лонг ФС)
Контроль
заболевания
Повторное оперативное
лечение
Отсутствие
контроля
Контроль
заболевания
Отсутствие
контроля
Отсутствие
контроля
Применение
антагонистов
СТГ-рецепторов
Наблюдение
Октреотид-лонг ФС – синтетический аналог
соматостатина длительного действия
Пролонгированный эффект препарата обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолиевой кислот. Подвергаясь биодеградации
в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию
Октреотида. В последующем сам сополимер полностью метаболизируется до мономеров молочной и гликолевой кислот.
После в/м инъекции Октреотидалонг ФС в течение первого часа
происходит высвобождение октреотида из лиофилизированных гранул,
создающее пиковое поступление свободной формы октреотида в системный кровоток. Затем, в течение 24
часов высвобождение октреотида
снижается и, в течение последующих 7 суток, уровень октреотида в
крови постепенно нарастает.
После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится относительно стабильном
уровне 3-4 недели.
Показания к применению Октреотид-лонг ФС
при лечении акромегалии
• Первичная терапия больных, имеющих противопоказания или
•
•
•
отказавшихся от операции
Предоперационная подготовка (уменьшение размеров опухоли,
стабилизация состояния больного)
Вторичная терапия после удаления макро - или гигантской
аденомы гипофиза
Лечение больных после лучевой терапии на период до достижения
результатов
Алгоритм назначения аналогов соматостатина
при акромегалии
Больные получавшие
Октреотид ФСинтез п/к
Больные не получавшие
Октреотид ФCинтез п/к
Курс Октреотид ФCинтез (п/к) 50-200 мг
3 раза в сутки – 2 недели
Октреотид-лонг ФС 1 инъекция (20 мг) в 4 недели – 28 дней
глубоко внутримышечно
Курс 3 месяца
СТГ < 1 нг/мл ,
ИРФ-1 норма,
улучшение
клинических
проявлений
Снижены дозы
Октреотида-лонг ФС
10 мг/28 дней
СТГ < 2,5 нг/мл ,
ИРФ-1 норма,
улучшение
клинических
проявлений
Продолжение терапии
Октреотидом-лонг ФС
в дозе 20 мг/28 дней
СТГ < 2,5 нг/мл ,
ИРФ-1 повышен,
отсутствие
клинических
эффектов
Увеличение дозы
Октреотида-лонг ФС
до 30-40 мг/28 дней
Контроль уровня СТГ , ИРФ-1 и клинических симптомов каждые 3 мес.,
ежегодно проведение МРТ гипофиза с контрастным усилением
Октреотид-лонг ФС
(краткая инструкция по применению препарата)
Регистрационный номер: ЛСР-003580/10-290410
Форма выпуска:
Микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, содержащие 10 мг, 20 мг и 30 мг октреотида
Показания к применению:
Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно
экспрессирующих рецепторы к соматостатину.
В терапии акромегалии: когда адекватный контроль проявлений заболевания
осуществляется за счет подкожного введения октреотида; при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии; для подготовки к
хирургическому лечению; для лечения между курсами лучевой терапии до развития
стойкого эффекта; у неоперабельных больных.
Способ применения и дозы:
Препарат Октреотид-лонг ФС следует вводить только глубоко внутримышечно,
в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует
чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В
день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать
при комнатной температуре.
При акромегалии для решения вопроса относительно переносимости и эффективности длительного лечения Октреотидом-лонг ФС рекомендуется предварительно провести 3-х дневную пробу с подкожным введением октреотида (300
мкг/сутки). Снижение уровня ИРФ-1 в крови более 60% от исходного (при отсутствии признаков непереносимости) будет указывать на хороший прогноз применения препарата в качестве продолжительной первичной или вторичной
фармакотерапии. Для пациентов, менее чувствительных к препарату, стартовая
доза должна быть выше. Для резистентной группы больных рекомендуется хирургическое вмешательство. В случае нерадикальной аденомэктомии 3 дневная
проба с подкожным введением повышает чувствительность к последующей лекарственной терапии.
Для больных, у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-лонг ФС составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3-х месяцев.
Начинать лечение Октреотидом-лонг ФС можно на следующий день после последнего п/к введения раствора октреотида. В дальнейшем дозу препарата корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИРФ-1, а также клинических
симптомов.
У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-лонг ФС.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.
С осторожностью: холелитиаз, сахарный диабет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание
циметидина. Повышает биодоступность бромкриптина.
С осторожностью: одновременное применение с препаратами метаболизирующимися
ферментами системы цитохрома Р450 .
Побочное действие:
Местные реакции: при в/м введении Октреотида-лонг ФС возможны боль, реже припухлость и высыпания в месте инъекции (как правило, слабо выражены, непродолжительны).
Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие
живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея, стеаторея. В редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области,
напряжение брюшной стенки. Длительное использование Октреотида-лонг ФС может
приводить к образованию камней в желчном пузыре.
Со стороны поджелудочной железы: сообщалось о редких случаях острого панкреатита.
Со стороны печени: имеются отдельные сообщения о развитии нарушений функции
печени (острый гепатит без холестаза с нормализацией показателей трансаминаз
после отмены октреотида); медленное развитие гипербилирубинемии.
Со стороны обмена веществ: поскольку Октреотид-лонг ФС оказывает подавляющее
влияние на образование ГР, глюкагона и инсулина, он может влиять на обмен глюкозы.
Возможно, снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. При длительном
применении октреотида п/к в некоторых случаях может развиться стойкая гипергликемия. Наблюдались также состояния гипогликемии.
Примечание: Перед применением внимательно ознакомьтесь с полной информацией
о препарате.
Полную информацию о препарате можно получить в ЗАО «Ф-Синтез»
Россия, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее
Тел: (495) 608-33-80
Факс: (495) 608-13-80
e-mail: info@f-sintez.ru http://www.f-sintez.ru
Список используемой литературы:
1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия. Клиника, диагностика и лечение: учебное
пособие. - М: ГОУ ДПО РМАПО, 2009
2. Место аналогов соматостина в комбинированном лечении синдрома
избыточной продукции гормона роста: учеб.-метод.пособие/Г.А.
Мельниченко [и др.].- М: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, 2008
рег.номер: ЛСР-003580/10-290410
с ин тет ич е с кий а н а л о г с о мато с тат ин а
– аналог соматостатина длительного действия
– стабильная терапевтическая концентрация
октреотида в сыворотке крови в течение 4-х недель
– удобство применения – 1 раз в месяц
– высокий уровень качества жизни больных
рек. 28.10.2010
ЗАО «Ф-Синтез»
Россия, Московская область,
Красногорский район, с. Петрово-Дальнее
Тел: (495) 608-33-80 Факс: (495) 608-13-80
e-mail: info@f-sintez.ru http://www.f-sintez.ru