виноградова диана аркадьевна - Московский государственный

На правах рукописи
УДК 616.127-005.8-036.11-073.7
ВИНОГРАДОВА ДИАНА АРКАДЬЕВНА
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ТЕЧЕНИЕ
ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА
ST.
14.01.05 – «Кардиология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Александр Вадимович Шпектор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Раиса Ивановна Стрюк
Доктор медицинских наук,
профессор
Марина Геннадьевна Бубнова
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет
имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Защита состоится___ _________________2010___года в ____часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473,
Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва,
ул. Вучетича, д. 10 а).
Автореферат разослан «___» ________________2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Е.Н. Ющук
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Эндотелиальная
дисфункция
является
независимым
предиктором
прогрессирования атеросклероза и риска развития сердечно-сосудистых событий как у
больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), так и у здоровых лиц (Al
Suwaidi J. et al., 2000; Schächinger V, et al., 2000; Halcox JPJ, et al., 2002; Heitzer T, et al.,
2001). В то же время в литературе имеются только единичные сообщения, в которых
исследовалось функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным
синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) (Lee K.W., Blann A.D., 2006; Karatzis
E.N, Ikonomidis I, Vamvakou G.D, 2006). При этом вопрос о взаимосвязи
эндотелиальной дисфункции и госпитального течения острого коронарного синдрома
без подъема сегмента ST остается неизученным. Остается также неизвестным,
вызывает ли лечение, применяемое у пациентов с острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST, изменения в функциональном состоянии эндотелия.
Цель исследования.
Изучение
взаимосвязи функционального состояния эндотелия и течения острого
коронарного синдрома без подъема сегмента ST при различной тактике лечения.
Задачи исследования:
1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным
синдромом без подъема сегмента ST.
2. Изучить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и клинического течения
госпитального периода острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
3. Изучить взаимосвязь функции эндотелия и состояния коронарных артерий по
данным коронарографии у больных с острым коронарным синдромом без подъема
сегмента ST.
4. Оценить влияние чрескожных коронарных вмешательств на функцию эндотелия у
больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в течение
госпитального периода.
4
Научная новизна работы.
Впервые была исследована взаимосвязь между функциональным состоянием
эндотелия и клиническим течением острого коронарного синдрома без подъема
сегмента ST и оценена взаимосвязь между данными теста эндотелий зависимой
вазодилатации плечевой артерии и уровнем биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в
течение госпитального периода. Впервые была исследована и оценена взаимосвязь
между состоянием коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом
без подъема сегмента ST и функциональным состоянием эндотелия. Впервые было
исследовано и оценено влияние коронарной ангиопластики со стентированием на
функцию эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента
ST в течение госпитального периода.
Практическая значимость работы.
В настоящей работе показано, что пациентам с острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST в течение первых 3 дней от
его развития
целесообразно
определение функционального состояния эндотелия с помощью теста эндотелий
зависимой вазодилатации плечевой артерии для оценки дальнейшего течения
заболевания и выбора соответствующей тактики лечения. Также в настоящей работе
показано, что выявление относительно повышенного уровня тканевого активатора
плазминогена (ТАП) и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1
типа (ИТАП-1) в плазме крови у больных на 1-3 сутки от развития острого коронарного
синдрома без подъема сегмента ST может облегчить выбор
повышенным
риском развития
нуждающихся в
осложнений
заболевания,
группы
а,
лиц с
следовательно,
максимально интенсивном лечении. Учитывая полученные в
настоящей работе данные по положительному влиянию
на функцию эндотелия
ангиопластики со стентированием коронарных артерий, выявление относительно
повышенного уровня тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора
тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови
и/или
значительно
5
сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с острым
инфарктом миокарда без подъема сегмента ST на 1-3 сутки от его развития является
дополнительным показанием к проведению чрескожных коронарных вмешательств
(ЧКВ).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
отмечается нарушение функции эндотелия при сравнении
с лицами без
ишемической болезни сердца, и более выраженное, чем у больных стабильными
формами ишемической болезни сердца.
2. Выраженность эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме
без подъема сегмента ST связана с дальнейшим течением заболевания.
3. Уровень тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого
активатора плазминогена 1 типа в плазме крови связан с клиническим течением
острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
4. Уровень активности фактора фон Виллебранда в плазме крови связан с
выраженностью эндотелиальной дисфункции и состоянием коронарных артерий
пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
5. Проведение ангиопластики со стентированием коронарных артерий улучшает
функциональное состояние эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда
без подъема сегмента ST.
Внедрение в практику.
Исследование эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии внедрено в
процесс обследования больных отделения неотложной кардиологии для больных
острым инфарктом миокарда ГКБ № 23 г.Москвы, а также используются в научном и
педагогическом процессе кафедры кардиологии факультета последипломного
образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический
университет Росздрава».
Личное участие автора. Автором проводился подбор больных и их наблюдение в
течение госпитального периода, а также подбор здоровых участников исследования.
6
Автором лично были заполнены специально разработанные учётные формы, выполнен
тест эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии, проведен сбор образцов
крови у всех участников исследования, осуществлен статистический анализ
полученных данных.
Апробация работы состоялась на совместном заседании
кафедры кардиологии
ФПДО МГМСУ и кафедры факультетской терапии и профболезней МГМСУ 14 мая
2010 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 научные работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах и состоит из
введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования,
глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинического примера,
выводов,
практических
рекомендаций
и
списка
литературы,
включающего
отечественные и иностранные источники. Диссертация содержит 80 таблиц
и 7
графиков.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на базе кафедры кардиологии факультета последипломного
образования МГМСУ (зав. кафедрой – д.м.н., профессор А.В. Шпектор) в отделении
неотложной кардиологии для больных острым инфарктом миокарда
с
кардиореанимационным блоком ГКБ №23 г. Москвы. Все больные находились на
лечении в городской клинической больнице № 23 г.Москвы в период с 2008 г по 2010 г.
Набор участников исследования.
Характеристика групп больных. Всего в
исследование было включено 122 больных и 40 здоровых участников. Все участники
подписали информированное согласие пациента, одобренное этическим комитетом
московского государственного медико-стоматологического университета.
Группа с ОКСбпST.
Осуществлялся набор пациентов
с
ОКСбпST,
поступивших в кардиореанимационный блок отделения неотложной кардиологии 23
ГКБ (группа I, n=96). Диагноз острого коронарного синдрома ставился на основании
характерной клинической картины и изменений на ЭКГ. Всем пациентам с острым
коронарным синдромом без подъема сегмента ST в день поступления в стационар
проводился
анализ
крови
на
кардиоспецифические
ферменты
и/или
7
кардиоспецифический Т-тропонин, по уровню которых пациенты I группы были
разделены на группу Ia – с достоверно повышенными Т-тропонином и/или МВ-КФК
(т.е. острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, n=51) и Ib- с
неповышенным уровнем Т-тропонина и МВ-КФК (группа нестабильной стенокардии,
n=45).
Группа с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ОИМбпST). В
группу с ОИМбпST (группа Iа) был включен 51 пациент. Тест ЭЗВД ПА и забор крови
на биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции выполнялись в этой группе
дважды: на 1-3 и 7-14 сутки от развития затяжного ангинозного приступа,
послужившего причиной госпитализации. Биохимический анализ крови проводился в
день госпитализации. Высокочувствительный С-реактивный белок (в/ч СРБ) был
измерен на 1-3 сутки от затяжного ангинозного приступа у 41 пациента. В течение
госпитализации в данной группе у 24 пациентов рецидивировали ангинозные боли с
отрицательной динамикой на ЭКГ, умерло 3 человека от сердечно-сосудистых причин
(5,8%).
Группа нестабильной стенокардии. В группу нестабильной стенокардии вошло
45 пациентов (группа Ib), находившихся на лечении
в отделении неотложной
кардиологии и терапевтических отделениях 23 ГКБ. Тест ЭЗВД ПА и забор крови на
биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции выполнялись на 1-3 и 7-14
сутки от развития затяжного ангинозного приступа, послужившего причиной
госпитализации. Биохимический анализ крови проводился при поступлении, уровень
в/ч СРБ исследовался в течение 1-3 суток.
В госпитальном периоде
в группе
нестабильной стенокардии отмечался 1 летальный исход от основного заболевания
(ИБС).
Группа стенокардии напряжения (контрольная группа). В группу стенокардии
напряжения (группа II, n= 26) включались пациенты, находившиеся на лечении в
отделении неотложной кардиологии и терапевтических отделениях 23 ГКБ, часть
которых поступила на плановую коронарографию. Тест ЭЗВД ПА и забор крови на
биохимический анализ, включая в/ч СРБ, выполнялись в один день. В течение данной
8
госпитализации в группе стенокардии напряжения сердечно-сосудистых событий,
летальных исходов не было.
Набор пациентов в группу здоровых участников. В группу здоровых участников
(группа III) было включено 40 человек. Основную часть этой группы составили
доктора. Ни у кого из участников группы не было клинических данных за ИБС. Забор
крови на биохимический анализ, включая в/ч СРБ, и тест ЭЗВД ПА проводились в один
день в утренние часы.
Клиническая характеристика различных групп больных с ИБС представлена в
таблице № 1. По представленным в таблице характеристикам данные группы больных
не отличались.
Таблица№ 1. Клиническая характеристика групп больных.
Признак
n
Возраст
Пол м/ж
АГ +/СД 2 типа +/Гиперлипидемия IIa +/Курильщики +/ИМ в анамнезе+/ОНМК в анамнезе
Смерть в течение
госпитализации
I
II
ОКСбпST
Ia
Ib
Стенокардия
(ОИМ+Нестабильная ОИМбпST Нестабильная
напряжения
стенокардия)
стенокардия
96
68 (59-74)
61/35
84/12
27/69
41/55
40/56
43/53
13/83
51
71 (60-74)
33/18
44/7
15/36
21/30
20/31
19/32
7/44
45
63 (53-71)
28/17
40/5
12/33
20/25
20/25
24/21
6/39
26
63 (57-72)
15/11
22/4
6/20
10/16
9/17
12/14
3/23
4
3
1
0
Р1-II, РIa-II, РIb-II, РIa-Ib > 0,05
Критерии включения в исследование.
1. Критериями включения в Группу I являлись: приступ боли в грудной клетке
ангинозного характера длительностью не менее 30 мин., сопровождавшийся
характерными ишемическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, инверсия
зубца Т).
2. Критериями включения в Группу II являлись: типичная клиническая картина,
подтвержденная данными одного из методов исследования: стресс-теста (достоверная
депрессия сегмента ST на ЭКГ при нагрузке, сопровождающаяся болями в грудной
клетке ангинозного характера или
одышкой),
ЭКГ (четкие признаки рубцовых
9
изменений миокарда), Эхо-КГ (зоны нарушения локальной сократимости миокарда)
или коронарографии (наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных
артерий). Типичной клинической картиной считалось появление давящих, жгучих или
сжимающих
болей за грудиной, возникающих
при ходьбе и проходящих при
остановке или приеме нитроглицерина в течение 2-5 минут.
Критерии исключения из исследования.
В исследование не были включены пациенты, у которых при поступлении
развился кардиогенный шок или проводились реанимационные
мероприятия,
пациенты, с анемией средней и тяжелой степени, с диагностически значимыми
изменениями уровня гормонов щитовидной железы, наличием острых воспалительных
процессов, с системными заболеваниями.
Методы исследования.
Общеклиническое обследование пациентов заключалось в изучении анамнеза,
физикальном
обследовании.
Всем больным проводились электрокардиография,
общеклиническое и биохимическое исследования крови, исследования мочи, в
подавляющем большинстве случаев проводилась эхокардиография. В течение
госпитализации пациентам, при условии их согласия, наличия показаний и отсутствии
противопоказаний проводились коронарография и коронарная ангиопластика.
Определение уровня в/ч СРБ. Уровень в/ч СРБ в сыворотке крови определялся с
помощью фотометрического турбидиметрического теста для количественного
определения СРБ человека в сыворотке и плазме крови фирмы «HUMAN», Германия,
на аппарате Behring Nephelometer-analyzer. Забор крови производился из кубитальной
вены в пробирки для биохимического анализа, которые центрифугировались 15 минут
при скорости 3000 оборотов в минуту, сразу после чего проводился анализ.
Коронарография и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Коронарография и транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием
коронарных артерий выполнялась на ангиографической установке Integris H 5000
Philips по стандартной методике. Имплантировались как стенты с лекарственным
покрытием, так и без него. Оценка кровотока по артериям, выраженности стенозов,
наличия или отсутствия осложненных атеросклеротических бляшек производилась
10
двумя опытными ангиохирургами. Гемодинамически значимыми считались стенозы
коронарных артерий более 50%.
Тест
ЭЗВД
ПА.
Определение
функционального
состояния
эндотелия
проводилось по методике, предложенной Celermajer et al. в 1992 г, с помощью теста
эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии. При отработке теста
качестве руководства
применялся протокол,
в
описанный в рекомендациях
Международной рабочей группы. Использовалась цифровая ультразвуковая система
SONOS 5500 Imaging System (Philips Medical Systems). Измерение диаметра артерии
выполнялось исходно, затем наложенная на плечо манжета тонометра раздувалась на 5
минут, сразу после ее сдувания измерение проводилось повторно в течение минуты.
Степень расширения сосуда выражалась в проценте прироста его диаметра по
отношению к исходному. Всем пациентам первый тест выполнялся до проведения
коронарной ангиопластики. Тест не проводился при продолжающейся в/в инфузии
нитроглицерина и в течение минимум 1 часа после ее остановки. В случае
необходимости добавления к терапии пролонгированных нитропрепаратов у
включенных в исследование больных, повторный тест выполнялся не менее, чем через
24 часа после последнего приема препарата.
Исследование уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия. Для
определения уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия забор венозной
крови осуществлялся из кубитальной вены в вакутайнеры, содержавшие цитрат
натрия (3,2%) или ЭДТА-напыление. В дальнейшем приготовление и хранение плазмы
крови выполнялось в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях к
наборам реактивов. Исследование уровня биохимических маркеров
эндотелия
проводилось
по
методике
«ELISA»
опытным
дисфункции
специалистом
с
использованием современной аппаратуры: микропланшетного фотометра Anthos 2020
(Biochrom Ltd, Великобритания), промывающего устройства для микропланшетов
Anthos Fluido 2 (Biochrom Ltd, Великобритания), автоматического иммуноферментного
планшетного анализатора Personal Lab TM (Adaltis, Италия) (550 нм).
Исследование коллаген-связывающей активности фактора фон Виллебранда
(vWf). Исследование проводилось с использованием иммуноферментного набора для
11
количественного определения коллаген-связывающей активности vWf в цитратной
плазме. Нормальными считаются значения 0,6-1,3 Ед/мл.
Исследование
исследования
уровня
активности
использовался
ИТАП-1.
иммуноферментный
Для
набор
проведения
для
данного
количественного
определения уровня активности ИТАП-1 в цитратной плазме. Нормальные значения
активности ИТАП-1 варьируют в пределах от 1 до 7 Ед/л.
Исследование
уровня
ТАП.
Для
использовался иммуноферментный набор
проведения
данного
исследования
для определения количества ТАП в
цитратной плазме. Нормальными значениями считаются 2-8 нг/мл.
Исследование уровня растворимой сосудистой молекулы клеточной адгезии
VCAM-1. Для проведения этого исследования был использован иммуноферментный
набор для количественного определения человеческой VCAM-1 в цитратной плазме.
Нормальными значениями VCAM-1 принято считать в среднем 1090± 273 нг/мл (6751693 нг/мл).
Исследование уровня эндотелина. Применялся иммуноферментный набор для
количественного
определения
эндотелина
(1-21)
человека
в
ЭДТА-плазме.
Нормальными значениями считаются 0-10 фмоль/мл (10 -15 моль/мл).
Статистическая обработка полученных данных.
Статистический анализ проводился при помощи компьютерной программы
«Статистика 6,0». Результаты представлены как медиана и интерквартильный интервал.
При сравнении групп использовался Mann-Whitney U тест для непараметрических
данных и Fisher’s exact тест. Для определения взаимосвязи различных показателей
применялся Sреаrman тест. При сравнении одних и тех же показателей в динамике
использовался Wilcoxon тест для непараметрических данных. Различия считались
достоверными при значении р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Функциональное состояние эндотелия при различных формах ИБС по
результатам теста ЭЗВД ПА.
При сравнении средних значений теста ЭЗВД ПА, проведенного в группах ОИМбпST и
нестабильной стенокардии
на 1-3 сутки от затяжного ангинозного приступа,
12
послужившего причиной госпитализации, достоверных отличий выявлено не было
(р=NS). В то же время, результаты обеих групп (Ia и Ib) достоверно отличались от
таковых в группе стенокардии напряжения (р<0,01). В группе здоровых лиц результаты
теста достоверно превышали как результаты теста больных ОКСбпST, так и результаты
теста группы стенокардии напряжения (см таб №2).
Таблица №2. Сравнение ЭЗВД ПА при различных формах ИБС и отсутствии ИБС.
ЭЗВД ПА (%)
ГРУППА IА
ОИМбпST
1-3 СУТКИ
ГРУППА IB
НЕСТАБИЛЬНАЯ
СТЕНОКАРДИЯ
ГРУППА II
СТЕНОКАРДИЯ
НАПРЯЖЕНИЯ
ГРУППА III
ГРУППА ЗДОРОВЫХ
УЧАСТНИКОВ
Медиана
5,8
6,23
9,4
13,0
25% - 75%
перцентиль
N
1,1-11,35
0-10
5,5-14,6
9,9 – 16,85
44
44
26
40
PIa-Ib=ns PIa-II<0,01 PIb-II<0,01 PIa-III<0,0001 PIb-III<0,0001 PII-III=0,025
2. Содержание в плазме крови биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции при ОИМбпST и нестабильной стенокардии на 1-3 сутки.
Содержание в плазме крови VCAM-1. Медианы уровня VCAM-1 в группах с
ОИМбпST и нестабильной стенокардии достоверно не отличались (р=NS) и
незначительно превышали принятую норму среднего значения для уровня VCAM-1
(1090± 273 нг/мл, 675-1693 нг/мл).
Уровень активности vWf в плазме крови. Средние значения уровня активности vWf
в группе ОИМбпST и в группе нестабильной стенокардии на 1-3 сутки оказались
практически идентичными (р=NS) и не выходящими за пределы принятой нормы (0,61,3 Ед/мл).
Содержание в плазме крови ТАП. Уровень ТАП в течение 1-3 суток у больных с
ОИМбпST и с нестабильной стенокардией достоверно не отличался (р=NS) и был ниже
принятой нормы (2-8 нг/мл).
Уровень активности ИТАП-1 в плазме крови. Средние значения уровня активности
ИТАП-1 в группе c ОИМбпST и нестабильной стенокардией на 1-3 сутки достоверно
не отличались (р=NS) и не превышали принятую норму (1-7 Ед/л).
13
Содержание в плазме крови эндотелина. Уровень эндотелина на 1-3 сутки в группе
Ia и в группе Ib достоверно не отличался (р=NS). Принятой нормой для эндотелина
являются значения от 0 до 10 фмоль/мл (фмоль/мл =10 -15 моль/мл) (см таб №3).
Таблица №3. Сравнение уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции
в различных группах больных.
МАРКЕР
ГРУППА IА
ОИМбпST (1-3 СУТКИ)
ГРУППА IB
НЕСТАБИЛЬНАЯ
СТЕНОКАРДИЯ (1-3 СУТКИ)
VCAM-1
(нг/мл)
Р
vWf
(Ед/мл)
Р
ТАП
(нг/мл)
Р
ИТАП-1
(Ед/л)
Р
Эндотелин
(фмоль/мл)
Р
1347,83 (916,33-1672,3)
35
PIa-Ib=0,39
1,22 (0,95-1,34)
23
PIa-Ib=0,84
0,94 (0,79-1,59)
35
PIa-Ib=0,45
2,88 (0,49-10,5)
35
PIa-Ib=0,95
0,42 (0,19-0,62)
18
PIa-Ib=0,25
1505,22 (936,04-1774,46)
28
1,34 (0,87-1,34)
19
0,86 (0,79-1,2)
28
3,49 (0,59-8,77)
28
0,31 (0,2-0,46)
22
3. Взаимосвязь уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и
ЭЗВД плечевой артерии.
У пациентов с ОКСбпST на 1-3 сутки была выявлена умеренная обратная корреляция
ЭЗВД ПА и уровня активности vWf в плазме крови (см таб №4).
Таблица №4. Корреляция ЭЗВД ПА и биохимических маркеров ЭД у пациентов с
ОКСбпST на 1-3 сутки от его развития.
ОКСбп ST
ЭЗВД ПА
ЭЗВД ПА
ЭЗВД ПА
ЭЗВД ПА
ЭЗВД ПА
(1-3 СУТКИ)
& VCAM-1
& ТАП
& ИТАП-1
& vWf
& эндотелин
N
59
59
59
40
36
R
0,01
-0,18
-0,23
-0,32
0,25
P
0,93
0,17
0,069
0,038
0,13
4. Динамика ЭЗВД ПА и уровня биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции в течение госпитального периода в группе с ОКСбпST.
Динамика ЭЗВД ПА. Было выявлено достоверное улучшение ЭЗВД ПА в среднем по
этой группе за время лечения в стационаре (р<0,001) (см табл № 5), результаты теста
сравнялись с таковыми у пациентов со стенокардией напряжения (р=0,52).
14
Динамика уровня VCAM-1.Средние значения уровня VCAM-1, определенного в
этой группе на 1-3 сутки от госпитализации достоверно не отличались от таковых на 714 сутки (р=NS), и в последнем случае не превышали норму (1090± 273 нг/мл, 6751693 нг/мл). .
Динамика уровня активности vWf. Уровень активности vWf повторно на 7-14
сутки при сравнении с его уровнем в плазме крови больных этой группы на 1-3 сутки
достоверно не отличался р=NS. И в первом и во втором случае уровень активности vWf
оставался в пределах принятой нормы (0,6-1,3 Ед/мл).
Динамика уровня ТАП. Уровень ТАП у больных с ОКСбпST на 7-14 сутки от
госпитализации также не отличался от его уровня на 1-3 сутки, р=NS, и был ниже
принятой нормы (2-8 нг/мл).
Динамика уровня активности ИТАП-1. Не было достоверных различий и между
уровнем активности ИТАП-1 в группе с ОКСбпST на 1-3 и 7-14 сутки от развития
ОКСбпST (р=NS). При повторном анализе уровень активности ИТАП-1 в плазме крови
не выходил за пределы принятой нормы (1-7 Ед/л).
Динамика уровня эндотелина. Достоверной динамики уровня эндотелина у 33
пациентов с ОКСбпST за период наблюдения выявлено не было (р=NS). Содержание
его в плазме крови при повторном анализе не превышало принятую норму (от 0 до 10
фмоль/мл) (см таб № 5).
Таблица №5. Динамика ЭЗВД ПА и биохимических маркеров ЭД при ОКСбпST.
ГРУППА I
ОКСбпST
ЭЗВД ПА
(%)
Р
VCAM-1
(нг/мл)
Р
vWf
(Ед/мл)
Р
ТАП
(нг/мл)
Р
ИТАП-1
(Ед/л)
Р
Эндотелин
(фмоль/мл)
Р
1-3 СУТКИ
7-14 СУТКИ
5,95 (0-10,35)
88
0,00097
1380,44 (916,33-1740,2)
63
0,34
1,255 (0,95-1,34)
42
0,26
0,88 (0,79-1,35)
63
0,059
3,12 (0,56-8,96)
63
0,076
0,355 (0,195-0,485)
40
0,13
8,8
40
(4,93-13,75)
1320,65 (1185,26-1782,61)
33
1,34 (1,27-1,34)
33
1,04 (0,79-1,23)
33
3,02 (1,23-8,91)
33
0,44 (0,22-1,39)
33
15
5. Уровень в/ч СРБ в плазме крови больных различных групп и его взаимосвязь
с биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции.
Медианы уровня в/ч СРБ в группах с ОИМбпST и нестабильной стенокардией
достоверно не отличались (р=NS) и превышали
норму среднего значения для
здоровых лиц (0-3,2 мг/л). В группе II (стенокардии напряжения, n=22) уровень в/ч СРБ
был достоверно выше, чем в группе здоровых участников (р=0,026), и ниже, чем в
группах Ia и Ib, однако при сравнении с ними различия не достигли достоверного
уровня (рIa-II,Ib-II=ns). В группе здоровых участников (n=37)
уровень
в/ч СРБ
незначительно превышал норму и достоверно отличался от его уровня в группе Ia
(р<0,001) и Ib (р<0,001) (см таб №6).
Таблица №6. Сравнение уровня в/ч СРБ в плазме крови участников различных групп.
в/ч СРБ (мг/л)
ГРУППА IА
ОИМбпST
1-3 СУТКИ
ГРУППА IB
НЕСТАБИЛЬНАЯ
СТЕНОКАРДИЯ
ГРУППА II
СТЕНОКАРДИЯ
НАПРЯЖЕНИЯ
ГРУППА III
ГРУППА ЗДОРОВЫХ
УЧАСТНИКОВ
Медиана
11,3
13,1
6,94
5,42
25% - 75%
перцентиль
N
Р
6,60-23,10
6,30-18,6
5,56-10,10
3,62-8,17
41
41
22
37
PIa-Ib=0,59 PIa-II=0,06 PIb-II=0,16 PIa-III<0,001 PIb-III <0,001 PII-III=
0,026
При анализе взаимосвязи уровня в/ч СРБ с уровнем биохимических маркеров ЭД у
пациентов,
госпитализированных
с
ОКСбпST,
была
выявлена
умеренная
положительная корреляция в/ч СРБ с VCAM-1 (N=63 R=0,38 p=0,002) (см рис. №1).
VCAM-1 (нг/мл)
3156,18
2689,81
2377,45
2073,53
1771,74
1538,04
1257,60
956,18
698,30
464,40
0
10
20
30
40
50
60
В/ч СРБ (мг/л)
Рис. №1. Корреляция уровня в/ч СРБ с уровнем VCAM-1 в плазме крови больных с
ОКСбпST на 1-3 сутки от его развития.
16
6. Влияние курения на функцию эндотелия.
В группе ОКСбпST у курильщиков отмечался достоверно более низкий уровень ЛПВП
и ТАП в плазме крови на 1-3 сутки, а на 7-14 сутки более низкий уровень VCAM-1 по
сравнению с некурящими больными (см табл №7, 8).
Таблица №7. Влияние курения на функцию эндотелия.
ОКСбпST
1-3 СУТКИ
ЭЗВД ПА
В/ч СРБ
ХСо
ЛПНП
ЛПВП
ТГ
VCAM-1
ТАП
ИТАП-1
vWf
эндотелин
КУРИЛЬЩИКИ
НЕКУРЯЩИЕ
Медиана
25%
75%
N Медиана
25%
75%
N
перцентиль перцентиль
перцентиль перцентиль
5,80
12,20
4,80
2,70
0,98
1,55
1489,13
0,79
2,85
1,09
0,34
3,00
4,50
4,10
2,40
0,88
1,22
828,10
0,79
0,61
0,82
0,17
8,00
18,25
5,70
3,70
1,19
2,07
1733,70
0,94
6,90
1,34
0,48
38 6,20
36 12,05
31 5,57
31 3,30
31 1,37
31 1,59
29 1372,28
29 1,12
29 3,26
18 1,34
16 0,35
0,00
7,41
4,12
2,10
1,02
1,22
1005,98
0,79
0,56
1,00
0,19
12,30
21,20
6,40
4,20
1,59
2,06
1740,20
1,45
10,78
1,34
0,52
р
50 0,56
46 0,25
48 0,08
47 0,52
46 0,001
46 0,93
34 0,82
34 0,028
34 0,50
24 0,28
24 0,79
Таблица №8. Влияние курения на функцию эндотелия.
ОКСбпST
7-14 СУТКИ
КУРИЛЬЩИКИ
Медиана
25%
75%
N Медиана
25%
75%
N
перцентиль перцентиль
перцентиль перцентиль
ЭЗВД ПА
VCAM-1
ТАП
PAI -1
vWf
эндотелин
9,50
1230,08
0,85
7,74
1,34
0,39
5,10
996,02
0,79
0,72
1,07
0,26
7.
НЕКУРЯЩИЕ
14,60
1320,65
1,15
9,57
1,34
1,10
18 7,75
9 1516,31
9 1,09
9 2,82
7 1,34
9 0,53
4,76
1237,55
0,82
1,23
1,34
0,19
11,90
1853,26
1,41
7,15
1,34
1,72
Р
22 0,44
24 0,022
24 0,23
24 0,46
14 0,48
24 0,79
Терапия в стационаре.
В стационаре
практически все больные, за единичным исключением, получали
терапию ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем, препаратами групп бетаблокаторов, ингибиторов АПФ и
ингибиторов
ГМГ-КоА редуктазы (статинов).
Препараты группы блокаторов кальциевых каналов, наоборот, получали единичные
больные, т.о. сравнение функции эндотелия у больных, получавших и не получавших в
стационаре препараты перечисленных групп, невозможно.
17
8. Состояние коронарных артерий и функция эндотелия при ОКСбпST.
Пациенты с ОКСбпST были разделены на 3 подгруппы – с одно-, двух- или трехсосудистым поражением по наличию бляшек в системе правой коронарной артерии,
передней межжелудочковой ветви и огибающей ветви левой коронарной артерии.
Была выявлена положительная корреляция количества пораженных атеросклерозом
коронарных артерий с возрастом пациентов и уровнем активности vWf в плазме крови
на 1-3 сутки от развития затяжного ангинозного приступа, послужившего причиной
госпитализации (N=56 R=0,33 p=0,012 и N=28 R=0,42 p=0,025, соответственно) (см рис.
№2). К 7-14 суткам корреляция количества пораженных атеросклерозом коронарных
ф. Виллебрада (Ед/мл)
артерий с уровнем активности vWf в плазме крови исчезла (р=ns).
1,29
1,19
1,09
1,02
0,95
0,87
0,77
0,70
0,57
-0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
количество пораженных атеросклерозом
артерий
Рис. №2. Корреляция уровня активности vWf в плазме крови с количеством
пораженных атеросклерозом ветвей коронарных артерий на 1-3 сутки ОКСбпST.
9. Влияние функционального состояния эндотелия на течение ОКСбпST.
Пациенты группы
ОКСбпST были разделены на подгруппу с неосложненным
течением заболевания и подгруппу с осложненным течением, т.е. с рецидивирующими
ангинозными болями и/или ОИМ, летальным исходом в результате основного
заболевания (ИБС) в течение данной госпитализации. В подгруппе с осложненным
течением отмечалась более низкая ЭЗВД ПА на 1-3 сутки, а также повышенный
уровень ТАП и активности ИТАП-1 на 1-3 сутки и VCAM-1 на 7-14 сутки по
сравнению с другой подгруппой (см таб. №10-11). Все перечисленные показатели
(ЭЗВД ПА, уровень ТАП, ИТАП-1 на 1-3 сутки и VCAM-1 на 7-14 сутки)
коррелировали с осложненным течением заболевания (р<0,05 во всех случаях).
18
Таблица №10. ЭЗВД ПА и уровень биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции у пациентов с ОКСбпST на 1-3 сутки в зависимости от его течения.
ОКСбпST
1-3 СУТКИ
С ОСЛОЖНЕННЫМ
ТЕЧЕНИЕМ
Медиана 25%
75%
N
перцентиль перцентиль
С НЕОСЛОЖНЕННЫМ
ТЕЧЕНИЕМ
Медиана 25%
75%
N
перцентиль перцентиль
ЭЗВД ПА
В/ч СРБ
VCAM-1
ТАП
ИТАП-1
vWf
Эндотелин
4,45
12,85
1456,52
1,08
4,41
1,34
0,41
6,80
12,05
1083,17
0,79
1,49
1,04
0,30
0,00
6,60
1266,30
0,81
1,91
1,02
0,20
9,65
21,20
1771,74
1,57
10,50
1,34
0,59
44
42
33
33
33
23
22
4,55
5,20
763,90
0,79
0,49
0,87
0,15
11,90
18,65
1672,30
1,08
4,86
1,34
0,45
44
40
30
30
30
19
18
р
0,02
0,42
0,06
0,02
0,02
0,23
0,18
Таблица №11. ЭЗВД ПА и уровень биохимических маркеров эндотелиальной
дисфункции у пациентов с ОКСбпST к 7-14 суткам в зависимости от его течения.
ОКСбпST
7-14 СУТКИ
С ОСЛОЖНЕННЫМ
С НЕОСЛОЖНЕННЫМ
ТЕЧЕНИЕМ
ТЕЧЕНИЕМ
Медиана 25%
75%
N Медиана 25%
75%
N
перцентиль перцентиль
перцентиль перцентиль
ЭЗВД ПА
VCAM-1
ТАП
PAI -1
vWf
Эндотелин
7,30
1581,52
1,09
3,07
1,34
0,61
10.
4,45
1250,45
0,88
1,65
1,34
0,26
9,30
1888,58
1,38
8,65
1,34
1,86
16
20
20
20
14
19
9,75
1180,28
0,85
3,02
1,34
0,28
6,10
1045,82
0,79
0,72
1,07
0,14
15,50
1331,52
1,15
8,91
1,34
1,10
24
13
13
13
7
14
Р
0,07
0,01
0,19
0,98
0,44
0,30
Влияние ангиопластики со стентированием коронарных артерий на
функцию эндотелия.
У больных с ОИМбпST, которым была проведена ангиопластика со стентированием
коронарных артерий, ЭЗВД ПА, измеренная на 7-14 день, была достоверно лучше по
сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась. Достоверных
различий уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции в этих
подгруппах выявлено не было (p=ns) (см таб № 9).
Таблица №9. Влияние коронарной ангиопластики со стентированием на функцию
эндотелия у больных ОИМбпST на 7-14 сутки от его развития.
ОИМбпST С ЧТКА
БЕЗ ЧТКА
7-14 СУТ
Медиана 25%
75%
N Медиана 25%
75%
N р
перцентиль перцентиль
перцентиль перцентиль
ЭЗВД ПА
VCAM-1
ТАП
ИТАП-1
vWf
эндотелин
14,60
1320,65
0,83
3,02
1,27
0,45
5,10
1140,44
0,79
0,72
0,45
0,06
20,00
1782,61
2,37
9,57
1,34
1,39
15 7,50
7 1573,37
7 1,19
7 2,68
3 1,34
6 0,67
0,00
1288,05
1,02
1,23
1,34
0,26
10,00
1891,30
1,40
8,10
1,34
1,86
19 0,039
16 0,30
16 0,34
16 0,81
9 0,10
17 0,56
19
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
В нашей работе для оценки функции эндотелия использовался неинвазивный
ультразвуковой тест с реактивной гиперемией плечевой артерии, позволяющий
количественно оценить ЭЗВД ПА. Было выявлено, что у пациентов с ОКСбпST
отмечается выраженное снижение ЭЗВД при сравнении с лицами без ИБС, и более
значительное, чем у больных стабильными формами ИБС. В нашей работе также
показано, что в течение госпитального периода у пациентов с ОКСбпST выраженность
эндотелиальной дисфункции постепенно уменьшилась, о чем свидетельствует
достоверное улучшение у них ЭЗВД ПА на 7-14 день и исчезновение различий при
сравнении ее с ЭЗВД ПА пациентов со стенокардией напряжения, что, в свою очередь,
подчеркивает тесную взаимосвязь между усугублением эндотелиальной дисфункции и
развитием ОКСбпST.
Исследования, в которых изучалась функция эндотелия у больных с ОКС,
подтвердили ее важную прогностическую роль. В нашем исследовании, в отличие от
других, период наблюдения больных с ОКСбпST составлял всего около 2 недель, т.е.
соответствовал периоду нахождения в стационаре. За это время у части больных (n=44)
состояние стабилизировалось, у других продолжали рецидивировать ангинозные боли,
в 4 случаях произошел летальный исход. Результаты теста ЭЗВД ПА, проведенного на
1-3 сутки от начала ОКСбпST у стабильных в последующем больных, были достоверно
лучше, по сравнению с больными с осложненным течением ОКСбпST. Кроме того,
была
выявлена
корреляционная связь результатов теста и дальнейшего течения
ОКСбпST, подтверждающая связь выраженности эндотелиальной дисфункции по
результатам теста и дальнейшего течения заболевания. Таким образом, в нашей работе
показано, что при низких значениях ЭЗВД ПА на 1-3 сутки у пациентов с ОКСбпST
имеется повышенный риск развития осложнений или повторных сердечнососудистых
событий в течение данного госпитального периода, что крайне важно для выбора
тактики их лечения.
Важными предикторами сердечнососудистого риска являются также некоторые
биохимические
маркеры эндотелиальной дисфункции. Фактору фон Виллебранда
было посвящено много исследований, по данным которых этот маркер является
20
значимым предиктором сердечно-сосудистого риска в основном у пациентов с уже
имеющейся ИБС. В нашем исследовании оценивался уровень активности vWf по его
коллаген-связывающей способности, особенно важной на начальных этапах
формирования тромба, но не общее количество фактора. Оказалось, что при ОИМбпST
и при нестабильной стенокардии уровень активности vWf идентичен, что может
отражать общие моменты патогенеза этих патологий.
К моменту проведения
повторного анализа крови при ОИМбпST ее уровень значимо не изменился и не был
связан с течением заболевания, что, вероятно, обусловлено коротким периодом
наблюдения (менее минимального описанного в литературе, при котором было
показано влияние на прогноз).
Однако
была выявлена достоверная обратная
корреляционная связь между результатами теста ЭЗВД ПА и уровнем активности vWf
в плазме крови на 1-3 сутки от развития ОКСбпST. Снижение ЭЗВД при повышении
активности vWf, показанное в нашей работе, демонстрирует связь этих двух явлений и
их возможное участие в развитии ОКСбпST. В нескольких работах в подтверждение
своего участия в развитии ОКС vWf был обнаружен в свежеобразованных коронарных
тромбах.
Пациенты, составившие в нашем исследовании группу ОКСбпST, в
большинстве случаев имели более 1 пораженной атеросклерозом коронарной артерии и
несколько атеросклеротических бляшек различной протяженности, а уровень
активности vWf положительно коррелировал у них с количеством пораженных
атеросклерозом коронарных артерий. Вероятно, это может быть обусловлено наличием
нескольких очагов активации тромбогенеза у таких больных и косвенно
подтверждается исчезновением данной взаимосвязи к 7-14 суткам ОКСбпST.
Другим биохимическим маркером эндотелиальной дисфункции, имеющим
прогностическое значение, является ТАП.
Показано,
что риск развития ИБС у
здоровых людей значительно выше в случае наличия повышенного уровня ТАП в
плазме крови, особенно при имеющемся одновременно повышении уровня ИТАП-1. В
тоже время снижение активности или выброса ТАП, также является значимым
критерием и связано с повышенным риском сердечнососудистых событий у больных
со стабильной или нестабильной стенокардией. В нашей работе уровень ТАП у
пациентов с ОКСбпST был несколько ниже принятой нормы, тогда как уровень
21
активности ИТАП-1 не выходил за ее границы. При разделении пациентов с ОКСбпST
на подгруппу со стабилизировавшимся состоянием и подгруппу с осложненным
течением (рецидивирующими ангинозными болями, рецидивом ОИМ, смертью от
сердечно-сосудистым причин), оказалось, что в первой подгруппе содержание ТАП и
уровень активности ИТАП-1 в плазме крови на 1-3 сутки от развития ОКСбпST были
значительно ниже, чем в группе с осложненным течением и положительно
коррелировали с его осложненным дальнейшим течением. Учитывая тот факт, что
ишемия сама по себе является стимулом к выбросу ТАП, нельзя исключить, что
количество измеренного нами ТАП-антигена включает в себя сумму его концентраций
в результате базальной секреции и стимулированного выброса в кровоток. Таким
образом, можно предположить, что у пациентов с ОКСбпST имеет место неадекватный
выброс ТАП по отношению к ИТАП-1. Данные, полученные
в нашей работе,
свидетельствуют о том, что осложненное течение ОКСбпST уже в период первых двух
недель связано с относительно повышенным содержанием этих маркеров в плазме
крови, определяющимся с 1-3 суток от его развития. В нашей работе уровень ТАП у
курильщильщиков с ОКСбпST на 1-3 сутки был достоверно ниже, чем у некурящих,
что, вероятно, также обусловлено его сниженным выбросом у таких пациентов, и
приводит к преобладанию тромбогенного потенциала над фибринолитическим.
Развитие ОКСбпST вызвано в подавляющем большинстве случаев разрывом
атеросклеротической бляшки в стенке сосуда, чему способствует наличие воспаления.
СРБ участвует в атерогенезе и непосредственно влияет на функцию эндотелиальных
клеток, стимулируя экспрессию молекул адгезии ICAM и VCAM-1. В подтверждение
последнего наблюдения в нашем исследовании на 1-3 сутки от развития ОКСбпST
была выявлена прямая корреляция между уровнем в/ч СРБ и VCAM-1 в плазме крови.
Известно, что
ангиопластика со стентированием коронарных артерий при
стабильных формах ИБС не оказывает значимого влияния на прогноз, но улучшает
качество жизни, тогда как при обострении болезни ситуация совсем иная – прогноз
улучшается. При ОКСбпST происходит самостоятельное нарушение целостности
покрышки атеросклеротической бляшки с образованием тромбогенной поверхности, и
ангиопластика проводится на уже разрушенной бляшке, т.о. увеличение концентрации
22
маркеров ЭД в крови и само ее усиление связано не столько с вмешательством на
артериях, сколько с обострением болезни. Каковы различия в дальнейших изменениях
со стороны функции эндотелия после проведения коронарной ангиопластики у
больных с ОКСбпST и при отсутствии инвазивного вмешательства остается
интересным вопросом, на который мы попытались ответить в нашем исследовании.
Оказалось, что у больных с ОИМбпST, которым была проведена ангиопластика со
стентированием коронарных артерий, ЭЗВД ПА на 7-14 день была значительно лучше
по сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась. Таким образом,
восстановление кровотока по гемодинамически значимо суженным коронарным
артериям больных ОИМбпST и элиминация тромбогенного ядра осложненной
атеросклеротической бляшки, вероятно, способствует
нормализации функции
эндотелия.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на 1-3 сутки
от его развития
отмечается достоверно более низкая эндотелий зависимая
вазодилатация плечевой артерии по
сравнению
с
больными
стенокардией
напряжения и здоровыми лицами. К 7-14 суткам эндотелий зависимая вазодилатация
плечевой артерии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
достоверно улучшается и достигает уровня больных стенокардией напряжения.
2. Эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии, определенная на 1-3 сутки
острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, достоверно ниже среди тех
больных, у которых в госпитальный период наблюдалось осложненное течение
заболевания, по сравнению с больными с неосложненным течением.
3. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на 1-3 сутки
от его развития эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии обратно
коррелирует с уровнем активности фактора фон Виллебранда в плазме крови.
4. У больных, куривших до развития острого коронарного синдрома без подъема
сегмента ST,
уровень тканевого активатора плазминогена в плазме крови при
поступлении в стационар достоверно ниже по сравнению с не курившими больными.
23
5. Уровень активности фактора фон Виллебранда коррелирует с количеством
пораженных атеросклерозом ветвей коронарных артерий
у больных с острым
коронарным синдромом без подъема сегмента ST на 1-3 сутки от его развития.
6. Содержание тканевого активатора плазминогена и уровень активности ингибитора
тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у больных с
осложненным течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST в
госпитальный период достоверно выше на 1-3 сутки по сравнению с содержанием
тканевого активатора плазминогена и уровнем активности ингибитора тканевого
активатора плазминогена 1 типа в плазме крови больных с неосложненным
течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
7. У больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым была
проведена ангиопластика со стентированием
коронарных артерий, эндотелий
зависимая вазодилатация плечевой артерии на 7-14 сутки достоверно выше, по
сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в течение
первых 3 дней от
его развития
целесообразно
определение функционального
состояния эндотелия с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой
артерии и определения уровня тканевого активатора плазминогена и активности
ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови для оценки
дальнейшего течения заболевания.
2. Выявление значительно сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой
артерии и/или относительно повышенного уровня тканевого активатора плазминогена
и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у
больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на 1-3 сутки от его
развития
является дополнительным показанием к проведению чрескожных
коронарных вмешательств.
24
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Уразовская И.Л., Виноградова Д.А., Скрыпник Д.В., Васильева Е.Ю., Шпектор
А.В. Дисфункция эндотелия у больных с острым коронарным синдромом //
Креативная кардиология.-2009-№1.-с. 50-54
2. О.В. Макарычева, И.Н. Магомедова, И.Л. Уразовская, Д.А. Виноградова,
Е.Ю. Васильева, А.В. Шпектор Связь дисфункции почек с состоянием эндотелия у
больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. // Креативная
кардиология.-2009-№2.-с. 86-90