Спиновые эффекты в организованных средах Общая формулировка проблемы.

Спиновые эффекты в организованных средах
Общая формулировка проблемы. Актуальным направлением современной фармакологии
считается использование супрамолекулярные ассоциатов для адресной доставки лекарств
и улучшения их свойств. При этом постоянно ведется поиск новых комплексантов с более
высокими
константами
связывания,
обеспечивающими
лучшие
параметры
(биодоступность, растворимость, меньшую токсичность, включая фототоксичность).
Можно ожидать, что для направленного поиска будут перспективны системные подходы,
основанные на физических методах, которые позволят устанавливать природу ассоциатов,
и исследовать тонкие механизмы воздействия супрамолекулярного окружения на
свойства и активность фармаконов.
Формулировка конкретной задачи. Исследование ассоциатов глициризиновой кислоты и
циклодекстрина с несколькими лекарственными препаратами и биологически активными
каротиноидами с помощью методик спиновой химии, а также ЭПР и УФ спектроскопии.
Авторы исследования, лаборатория. А.И. Круппа, Н.Э. Поляков, С.С. Петрова, В.С.
Корниевская, Т.В. Лёшина, Лаборатория МЯ (зав. лаб. Лёшина Т.В.)
Используемый подход. Разработан оригинальный подход, основанный на комбинации
методов ЯМР высокого разрешения и химической поляризации ядер, который позволяет в
рамках одного эксперимента детектировать как образование наноразмерных,
самоорганизующихся ассоциатов природных комплексантов с молекулами лекарственных
препаратов, так и влияние ассоциации на их свойства. В основу положена корреляция
между параметрами ЯМР молекул (химические сдвиги, ширины линий, времена
релаксации) находящихся в ассоциатах, и эффективностью химической поляризации,
сформированной в модельных радикальных процессах с участием ассоциатов. Для
доказательства образования ассоциатов биологически активных соединений и
исследований влияния «организованной» среды на их свойства и реакционную
способность кроме методик, основанных на ядерном магнитном резонансе,
использовались ЭПР и УФ спектроскопия.
Полученные результаты. При исследовании механизмов воздействия супрамолекулярных
самоорганизующихся ассоциатов (комплексы "хозяин - гость", мицеллы) на свойства и
реакционную способность нескольких лекарственных препаратов: антиаритмики:
лаппаконитин, замещенные дигидропиримидиноны; противолипидемические средства статины, и биологически активные каротиноиды были выделены факторы, определяющие
воздействие мицелл и комплексов на окислительно-восстановительные превращения
фармаконов. Это - удлинение времен жизни парамагнитных предшественников продуктов,
и изменение их донорно-акцепторных свойств в гидрофобной среде, а также
сольватационные эффекты (Рис. 1). Показаны возможности использования методик
спиновой химии для решения задач медицинской химии, как-то: установление
парамагнитных источников токсических эффектов и уменьшение степени фотодеградации
под воздействием ассоциации.
Подробно изложено в статьях:
Поляков Н.Э., Лёшина Т.В. Некоторые аспекты реакционной способности
каротиноидов. Окислительно-восстановительные процессы и комплексообразование, Успехи химии, 75, 12, 1175-1192
(2006). Petrova, S.S.; Kruppa, A.I.; Leshina, T.V. Photochemical Intracomplex Reaction between β-Cyclodextrin and
Anthraquinone-2,6-disulfonic Acid Disodium Salt in Water Solution, Chem. Phys. Lett. 407, 260-265 (2005). V.S.
Kornievskaya, A.I. Kruppa, N.E. Polyakov, T.V. Leshina, Effect of Glycyrrhizic Acid on Lappaconitine Phototransformation, J.
Phys. Chem. B, 111, 51, 11447-11452 ( 2007). V.S. Kornievskaya, A.I. Kruppa, T.V. Leshina, NMR and photo-CIDNP
investigations of the glycyrrhizinic acid micelles influence on solubilized molecules, J. Incl. Phen. Macr. Chem. 60, 123-130
(2007). Поляков Н.Э., Лёшина Т.В., Окислительно-восстановительные реакции природного алкалоида лаппаконитина,
Известия РАН, сер. Хим. 4, 608-619 (2007).
Реакционная способность лаппаконитина управляется равновесием между
формами с внутри- и межмолекулярными водородными связями
H
R
O
R
O
O
H
N
H
N
H
O
O
H
R
R
O
H
N
H
N
H
O
O
Солюбилизация в мицелле
глицирризиновой кислоты сдвигает
равновесие в сторону формы с
внутримолекулярной водородной
связью
Комплексообразование с
циклодекстрином практически не
изменяет равновесие по сравнению
с гомогенным раствором
1,0
Отн. интенсивность ХПЯ
1,0
Отн. Интенсивность ХПЯ
O
O
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Мольная доля ГК в мицеллярном состоянии
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
Мольная доля молекул в комплексе с CD
1,0