ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Реклама
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГАЛЯЦИОННЫХ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Как известно, в основе течения бронхиальной астмы (БА)
воспаление, и основным методом лечения этого заболевания
лежит хроническое
является применение
противовоспалительных средств. На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны
основными медикаментозными средствами для лечения БА.
Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА
[1], но в конце 60-х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана
она
с
появлением
и
внедрением
в
клиническую
практику
ингаляционных
глюкокортикостероидов (ИГКС).
ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются в качестве
препаратов первой линии [2 - 8]. Основное преимущество ИГКС состоит в
непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более
высоких концентраций препарата, при одновременном устранении или сведении к
минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы
аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким
системным и низким противовоспалительным действием их использование было
малоэффективным [9].
В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные
глюкокортикостероиды,
обладающие
высокой
местной
противовоспалительной
активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС
стали самыми эффективными препаратами для базисной терапии БА у больных любого
возраста (уровень доказательности А).
ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА [2], подавлять
активность аллергического воспаления [5, 7], снижать бронхиальную гиперреактивность к
аллергенам и неспецифическим
раздражителям (физической нагрузке, холодному
воздуху, поллютантам и др.), [6], улучшать бронхиальную проходимость [5, 7], улучшать
качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы [3]. Показано, что
применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа
обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает
развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А) [1, 3,
9, 10, 11]. ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического
ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью [12, 13,
14].
В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким
сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным
числом побочных эффектов.
Превосходство ИГКС в лечении БА над другими группами противовоспалительных
средств не вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным большинства
отечественных и зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными
препаратами для лечения больных с БА [1, 3, 7, 8, 9, 10, 11]. Но даже в хорошо изученных
областях
медицины
бытуют
недостаточно
обоснованные,
а
иногда
и
ложные
представления. По сей день продолжаются дискуссии относительно того, как рано
необходимо начинать терапию ИГКС, в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого
доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть
уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не
проявляется системное действие и другие побочные эффекты кортикостероидов. Именно
на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов,
снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина,
основанная на доказательствах (evidence–based medicine).
В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС:
беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП),
триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ).
Эффективность терапии ИГКС непосредственно зависит от: активного вещества,
дозы, формы и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности
терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ [7, 8, 14].
Какой ИГКС эффективней?
В
эквивалентных
дозах
все
ИГКС
одинаково
эффективны
(уровень
доказательности А) [2, 8, 9, 15, 16].
Фармакокинетику препаратов, а следовательно, терапевтичическую эффективность
определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная
структура
ИГКС
отличается,
они
имеют
различную
фармакокинетику
и
фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных
эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс
- соотношение
положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов,
иными словами, эффкктивность ИГКС оценивают по их системному действию и местной
противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе имеет место
лучшее соотношение эффект/риск. Многие
фармакокинетические показатели являются
важными для определения терапевтического индекса. Так, противовоспалительная
(местная)
активность
ИГКС
определяется
следующими
свойствами
препаратов:
липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей
и дольше задерживаться в тканях органов дыхания;
сродством к ГКС-рецепторам;
высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками
мишени [9-11].
Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая
коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его
полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при
этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в
легочной ткани. Это увеличивает продолжительность его действия в целом и местного
противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.
В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому
показателю следуют БДП и БУД. [17]. ФП и МФ являются высоколипофильными
соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с
препаратами,
отличающимися
меньшей
липофильностью
БУД,
ТАА.
БУД
приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее
липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований показали, что менее
липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это
объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в
десятки раз превышает липофильность интактного БУД, чем и обеспечивается
длительность его пребывания в тканях дыхательных путей [18 - 22]. Внутриклеточная
эстерификация БУД жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к
местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего
свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и
постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить
сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его
меньшее, по сравнению с ФП и БДП, сродство к ГКС-рецептору [23].
Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше,
чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2
раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД — 235, БДП — 53, ФП —
1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП наиболее низкий, он
высокоэффективен за счет превращения при попадании в организм в монопропионат,
обладающий индексом сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКСрецепторам являются ФП и БДП [24].
Как известно, эффективность препарата оценивается его биодоступностью.
Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из
желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких [25].
Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в
норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую
системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ.
Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной
абсорбции,
в
преимущественно
отличие
за
счет
от
БУД,
легочной
обладающего
абсорбции
системной
[26].
Для
биодоступностью
ИГКС
с
нулевой
биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства
доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на
терапевтический индекс [27].
Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин,
метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и
двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона. ФП
быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного
(1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и
полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с
образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и
16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой
фармакологической активностью [7, 8].
Сравнение
применяемых
ИГКС
затруднено
фармакокинетики и фармакодинамики. ФП
вследствие
различий
их
по всем исследуемым показателям
фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних
исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем
БДП и БУД в одинаковых дозах.
Недавно опубликованы результаты проведенного метаанализа 14 сравнительных
клинических исследований: ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований)[2]. Во
всех 14 исследованиях ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с
БДП или БУД. При сравнении эффективности БДП (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800
мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной
объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований.
Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови в утреннее
время достоверно не отличались. При сравнении эффективности БУД (400/1600 мкг/сут) с
ФП (200/800 мкг/сут) показано, что ФП статистически достоверно более существенно
увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий
между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в
утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено,
что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты
метаанализа [2] свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе
эквивалентны по влиянию на показатели PEFR и клинической эффективности. ФП в
половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти данные
подтверждают фармакокинетические характеристики, относительную аффиность трех
исследуемых препаратов к стероидным рецепторам.
Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения
УД и БДП в
аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по
ФП обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза БДП или БУД в
дозированном аэрозоле.
Cравнительную клиническую эффективность различных ИГКС в настоящее время
активно изучают.
Выбор дозы ИГКС. Расчетная рекомендуемая или оптимальная? Что
эффективней?
Значительный интерес для врачей представляет выбор суточной дозы ИГКС и
продолжительность терапии при проведения базисной терапии БА с целью контроля над
симптомами астмы. Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при
использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) [1, 2, 28,
29].
Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в
пересчете на беклометазон), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более
высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) [28 - 31]. Стандартные дозы
ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть
увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) [7].
Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны. Так, некоторые
авторы отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого
препарата [28, 30], тогда как другие исследователи указывают, что применение низких
(100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени
[32, 33].
Таблица 1. - Расчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в
модификации
ИГКС
БДП
(Беклозон
Эко Легкое
дыхание,
Беклат,
Беклофорт)
Дозы
Низкая
Взрослые
Средняя
Высокая
200–500
500–1000
> 1000
Низкая
Дети
Средняя
Высокая
100 - 400
400 - 800
> 800
БУД
(Будесонид, 200 - 400
400 - 800
> 800
100 - 200
200 - 400
> 400
Будекорт)
ФЛУ *
500-1000 1000 - 2000
> 2000
500 - 750
1000 - 1250
> 1250
ФП
(Фликсотид, 100 - 250
250 - 500
> 500
100 - 200
200 - 500
> 500
Флохал)
ТА *
400 -1000 1000 - 2000
> 2000
400 - 800
800 - 1200
> 1200
* - активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы
Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных
нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препараты редко
вызывают
клинически
значимые
нежелательные
лекарственные
реакции
и
характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) [2, 18,
28].
Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при
применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения
возрастает незначительно (А) [1, 2].
Pedersen S. и соавт. показали, что низкие дозы ИГКС снижают частоту обострений
и потребность в бета2-адреномиметиках, улучшают показатели ФВД, но для лучшего
контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и максимального снижения
бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов [34].
ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к.
считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований
свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА
(уровень доказательности А) [16, 23]. Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда
появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения
обострений БА. В ряде клинических исследований доказано, что эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от
эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА.
Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического
состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные
системные эффекты [38, 39, 40].
В большинстве исследований было установлено умеренная эффективность ИГКС в
лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении
удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения
при дополнительном применении пролонгированного бета - 2 – агониста сальметерола на
10 – 15 % [35, 36]. В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по
лечению
бронхиальной
астмы
альтернативой
повышению
дозы
препарата
при
невозможности обеспечить оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и
средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия [1].
Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными агонистами
бета2-адренорецепторов
у
больных
ХОБЛ
доказана
в
рандомизированном
контролируемом двойном слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and
Long-acting бета2-agonists), включавшем 1465 пациентов [37]. На фоне комбинированной
терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ
снизилась на 25 % по сравнению с применением плацебо. Комбинированная терапия
обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых
исходный ОФВ1 был менее 50 % от должного
Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит
от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных путях. Легочная
депозиция лекарственных средств при использовании различных систем доставки
колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость
между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Дозированные
аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году,
являются
наиболее
распространенными
ингаляционными
устройствами.
При
использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера)
попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая
составляет приблизительно 70 - 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается.
Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке
лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность
терапии ИГКС [41]. Применение спейсера позволяет снизить распределение препарата в
полости рта до 10 % и оптимизировать поступление активного вещества в дыхательные
пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.
Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью
обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут воспроизвести
правильную технику ингаляции при их использовании [41]. В связи с этим в последнее
время созданы новые ингаляторы, которые не требуют от пациента координации
движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата
активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) –
ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое
Дыхание. Сухопорошковые ингаляторы (дипихалер (Флохал, Будекорт), дискус (
Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства,
обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные
эффекты терапии. БУД, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как
удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле [23].
Раннее начало противовоспалительной терапии ИГКС снижает риск развития
необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало
лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных
тестов (уровень доказательности С) [2, 3].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование START
(Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше
начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты
START были опубликованы в 2003 г. [3]. Эффективность ранней терапии БУД была
подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.
Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает
дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках и ГКС для
системного применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном приеме
препаратов снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных [2].
Нежелательные эффекты ИГКС или безопасность лечения
Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути,
существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов
(НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для
больных, особенно для детей [44]. К таким НЭ необходимо отнести подавление функции
коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и
утончение кожи, кандидоз ротовой полости, образование катаракты [42, 44, 45].
Убедительно доказано, что долговременная терапия ИГКС не приводит к
значимому изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние
иммунной системы, не повышает риск развития субкапсулярной катаракты. Однако
вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста
детей
и
состояние
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы
(ГГНС),
продолжают обсуждаться.
Проявления
же
системных
эффектов
преимущественно
определяются
фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в
системный кровоток (системная биодоступность) и величины клиренса ГКС. Поэтому
основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является
селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой
местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 2).
Таблица 2. – Селективность ИГКС и системная активность ИГКС [18]
ИГКС
Местная
активность
Системная
активность
БУД
БДП
ФЛУ
ТАА
1,0
0,4
0,7
0,3
1,0
3,5
12,8
5,8
Соотношение
местной/системной
активности
1,0
0,1
0,05
0,05
Безопасность ИГКС определяется главным образом его биодоступностью из ЖКТ и
находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Пероральная биодоступность
различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Применение спейсера и
полоскание
полости
рта
после
ингаляции
значительно
снижают
пероральную
биодоступность (уровень доказательности В). Оральная биодоступность почти нулевая у
ФП и 6—13% у БУД, а ингаляционная биодоступность ИГКС колеблется в пределах от 20
(ФП) до 39% (ФЛУ) [2].
Системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и
оральной биодоступности. У БДП системная биодоступность составляет примерно 62%,
что несколько превышает таковую у других ИГКС.
ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно совпадает с величиной
печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений
системных НЭ.
В системный кровоток ИГКС, после прохождения через печень,
поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного
метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и
только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного
препарата. При первом прохождении через печень инактивируется примерно 99 % ФП и
МФ, 90 % БУД, 80 - 90 % ТАА и 60 - 70 % БДП. Высокая активность метаболизма новых
ИГКС (ФП и МФ - основная фракция, обеспечивающая их системную активность,
составляет не более 20 % от принятой дозы (как правило, не превышающей 750-1000
мкг/сутки)) может объяснить их лучший профиль безопасности по сравнению с другими
ИГКС, и вероятность развития клинически значимых нежелательных лекарственных
явлений крайне низка, а если таковые и имеются, то обычно незначительно выражены и
не требуют прекращения терапии [13, 46].
Все
перечисленные
системные
эффекты
ИГКС
являются
следствием
их
способности, как агонистов ГКС-рецептора, влиять на гормональную регуляцию в ГГНС.
Поэтому беспокойства врачей и пациентов, связанные с применением ИГКС, могут быть
вполне оправданы. В то же время, некоторые исследования не продемонстрировали
значительного влияния ИГКС на ГГНС [47, 48].
Большой
интерес
вызывает
МФ,
новый
ИГКС
с
очень
высокой
противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. В Украине
он представлен лишь назальным спреем Назонекс.
Некоторые типичные для ГКС эффекты никогда не были отмечены при
применении ИГКС, как, например, связанные с иммуносупрессивными свойствами этого
класса препаратов или с развитием субкапсулярной катаракты.
Таблица 3.-
Сравнительные исследования ИГКС, которые включали определение
терапевтической эффективности и системной активности по исходному уровню
сывороточного кортизола или тесту со стимуляцией аналогом АКТГ.
Количество
пациентов
672 взрослых
Эффективность
(утренняя ПСВ*)
ФП 200 = БДП 400
Системная
активность
ФП 400 = БДП 400
36 взрослых
ИГКС/дневная доза мкг
двух препаратов
ФП/100, 200, 400, 800 и
БДП/400
БДП/1500 и БУД/1600
БДП = БУД
398 детей
БДП/400 и ФП/200
ФП > БДП
30 взрослых
БДП/400 и БУД/400
БДП = БУД
28 взрослых
154 взрослых
585 взрослых
БДП/1500 и БУД/1600
БДП/2000 и ФП/1000
БДП/1000 и ФП/500
БДП = БУД
ФП = БДП
ФП = БДП
274 взрослых
БДП/1500 и ФП/1500
ФП > БДП
261 взрослых
671 взрослых
БДП/400 и ФП/200
БУД/1600 и ФП/1000,
2000
БДП/1600 и ФП/2000
ФП = БДП
ФП 1000 > БУД,
ФП 2000 > БУД
ФП = БДП
БДП = БУД – нет
эффекта
ФП = БДП – нет
эффекта
БДП = БУД – нет
эффекта
БДП = БУД
БДП > ФП
ФП = БДП – нет
эффекта
БДП = ФП – нет
эффекта
БДП > ФП
ФП 1000 = БУД,
ФП 2000 > БУД
ФП > БДП
134 взрослых
518 взрослых
БУД/1600 и ФП/800
ФП > БУД
БУД > ФП
229 детей
БУД/400 и ФП/400
ФП > БУД
БУД > ФП
291 взрослых
ТАА/800 и ФП/500
ФП > ТАА
ФП =ТАА
440 взрослых
ФЛУ/1000 и ФП/500
ФП > ФЛУ
ФП = ФЛУ
227 взрослых
БУД/1200 и ФП/500
БУД = ФП
БУД > ФП
Пимечание: * ПСВ - пиковая скорость выдоха
Зависимость системного эффекта ИГКС от дозы препарата не очевидна, результаты
исследований противоречивы (таблица 3) [29, 45, 49, 50, 51]. Несмотря на возникающие
вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безопасности
долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты,
высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким
лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных побочных
эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность
пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4
описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993
г.) [29].
Наибольшие беспокойства вызывает потенциальная способность ИГКС влиять на
рост детей, поскольку данные препараты обычно применяются на протяжении
длительного времени. На рост детей, больных БА, не получающих ГКС в любой форме,
может оказывать влияние целый ряд факторов, как-то: сопутствующая атопия, тяжесть
астмы, пол и другие. Детская астма, по всей вероятности, ассоциирована с некоторой
задержкой роста, хотя и не приводит к снижению финального взрослого роста [49, 33, 52].
Из-за многих факторов, влияющих на рост у детей, больных БА, исследования,
посвященные влиянию ИГКС или системных ГКС на рост, имеют противоречивые
результаты.
К их числу местных побочных эффектов ИГКС относят: кандидоз полости рта и
ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних
дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм [44, 46, 56,] .
При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов
невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие
дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов.
Дисфония отмечается у 5-50 % больных, применяющих ИГКС; ее развитие также
ассоциируется с более высокими дозами препаратов. В некоторых случаях при
использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение
ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм. В
клинической практике прием бронходилатирующих препаратов часто маскирует
бронхоконстрикцию такого рода [32, 38].
Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии БА у детей
и взрослых. Безопасность долговременного применения низких и средних доз ИГКС не
вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить к
развитию системных эффектов, наиболее значимыми из которых являются замедление
СЛР детей и угнетение функции надпочечников.
Последние международные рекомендации по лечению БА у взрослых и детей [1, 2]
предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета-2-агонистами
длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не
позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только
его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.
Назначение высоких доз ИГКС целесообразно только при неэффективности
комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких
доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения
клинического
эффекта
целесообразно
титрование
дозы
ИГКС
до
наименьшей
эффективной. В случае долговременной терапии БА высокими дозами ИГКС необходимо
проведение мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР у детей
и определение уровня кортизола в утренние часы.
Залогом успешной терапии являются взаимоотношения больного с врачом и
отношение больного к лечению - комплаенсе.
Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный
подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его
назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет
руководствоваться своими знаниями, существующей информацией и личным опытом, то
успех лечения гарантирован.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health,
National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 //
www.ginasthma.com. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy
Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.
2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in
asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and
beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92:
95.104.
3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild
persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.
4. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в
диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца,
легких и крови. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. под ред. А.Н. Цой. М.,
1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation
and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergen-specific T-helper type 2 cell
lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active
glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+
T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.
7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled
corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.
8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J
Allergy Сlin Immunol 1996;97:169-76.
9.
Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol
hydrocortisone. Lancet 1956:807.
10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of
budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343.
– P. 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332.
Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for
the new millennium // Drug Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.
13. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые
ответы на старые вопросы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2002. №3. – C. 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo controlled study
of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe chronic obstructive
pulmonary diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.
15. Суточникова
О.А.,
Чеpняев
А.Л.,
Чучалин
А.Г.
Ингаляционные
глюкокоpтикоcтеpоиды пpи лечении бpонxиальной аcтмы // Пульмонология. –
1995. – Том 5. – С. 78 – 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled
corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor
binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl. 17):584S.
18. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных
гликокортикостероидов // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.
ингаляционных
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of
budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in
airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
20. A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an
anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic.
Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
21. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung
tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos.
1993; 14: 455-459.
22. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological importance of the
reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J.
Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
23. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from
Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J.
1994; 10: 1839-1844
24. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled
corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 2228
25. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review.
Oxford, 1995: 1-64
26. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of
inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2):
27. A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung
deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med.
1996; 153: 1636-1640.
28. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate,
1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in
patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol. 8(4). – P. 579-586.
29. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids in asthmatics: Moderate
efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis // Eur.
Respir. J. – 1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.
30. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A dose-ranging study of fluticasone propionate in
adult patients with moderate asthma // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.
31. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beclomethasone dipropionate: absolute
bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal
and inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.
32. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
evolution of fluticasone propionate after inhaled administration // Eur. J. Clin. Pharmacol.
– 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.
33. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch.
Dis. Child. – 1992. – Vol. 67(6). – P. 703 - 705.
34. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled
corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V. 52 (39). – P.1-34
35. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways // Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. –
V. 157. – P. 199 – 202.
36. Boker J., McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological
properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. – 1992. – v. 44. – №
3. – 375 – 407.
37. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the
treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet
2003;361:449-56.
38. Assesment of airway inflammation in asthma / A. M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et
al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184 – 187.
39. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність і безпечність інгаляційних
кортикостероїдів в лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. –
2002. - № 2. – С. 21 – 26.
40. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in
children who were treated in the emergency department: controlled comparative study
with oral prednisolon / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin.
Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P. 605 – 609.
41. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Средства для доставки лекарств в
дыхательные пути при бронхиальной астме // Российские медицинские вести. 2003. - № 1. - С. 15-21.
42. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists.
J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.
43. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes.
London 1992, p. 701-722
44. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid
aerosol treatments, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/day) and budesonide (1600
mcg/day), for chronic asthma // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P. 869-874.
45. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Systemic effects of high dose inhaled
steroids: comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects
// Thorax. – 1993. – Vol. 48. – P. 967-973.
46. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug
Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.
47. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild
asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J. Respir. Crit. Care
Med. – 1995. – Vol. 151. – P. 1715-1719.
48. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on
hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in children with asthma // Pediatrics. –
1983. – Vol. 72. – P. 60-64.
49. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids and growth in asthmatic children // Pediatr.
Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.
50. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical function in children on
high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol. 42. – P. 541-544.
51. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W. Adrenal function in asthma // Arch.
Dis. Child. – 1990. – Vol. 65. – P. 838-840.
52. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol.
61(11). – P. 1049-1055.
53. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by a
Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with
Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85.
– P. 652 – 657.
54. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone
dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21. – P. 145-146.
55. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during therapy with inhaled
beclomethasone dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. – 1991. – Vol. 118. –
P. 294-297.
56. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purpura and dermal thinning associated
with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. - Vol. 300. – P. 1548-1551.
Скачать