Диагностика пищевой непереносимости у

Проект
Клинические рекомендации
ДИАГНОСТИКА ПИЩЕВОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ У
БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА НА ОСНОВАНИИ ВЫЯВЛЕНИЯ
АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКИХ IgG АНТИТЕЛ
Москва 2015
2
Содержание
Стр.
Разработчики……………………………………………………………………..
3
1. Введение……………………………………………………………………….
4
2. Методология…………………………………………………………………..
6
3. Описание медицинской разработки.………………………………………..
9
3.1. Результаты научно-исследовательской работы………………………
9
3.2. Сведения о патентовании………………………………………………
14
3.3. Степень готовности медицинской технологии к внедрению……….
14
3.4. Область применения медицинской технологии…………………….
15
3.5. Реализация в практике………………………………………………..
15
4. Заключение……………………………………………………………………
15
Список литературы……………………………………………………………….
16
3
Разработчики: д.м.н., проф. Т.Б. Сенцова, д.м.н., проф. В.А.Исаков, к.м.н. И.В. Ворожко,
к.м.н. С.В. Морозов, к.м.н., А.К. Шаховская, к.б.н. В.И. Соломатина, О.О. Черняк, Н.Э.
Фукс
Организация-разработчик:
Федеральное
государственное
учреждение «Научно-исследовательский институт питания»
бюджетное
научное
4
1. Введение
В настоящее
время
признана роль иммунной
системы в
развитии
пищевой
непереносимости (ПН) (1). Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о
том, что среди пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и
гепатобилиарной системы распространенность ПН выше, чем среди лиц, с другой
патологией, и составляет от 5 до 50 % (2,3). Известно, что оральная толерантность при
физиологическом функционировании органов ЖКТ и гепатобилиарной системы, является
результатом комплексного взаимодействия, как системного, так и местного иммунитета (4).
Уменьшение системного воздействия чужеродных в генетическом отношении антигенов,
обеспечивают, как иммунные, так и неимунные барьерные системы ЖКТ. Неимунные, или
механические, включают желудочную секрецию соляной кислоты и протеолитические
ферменты. Последние расщепляют белки до менее антигенных молекул путем уменьшения
их размера или изменения структуры. Среди физических барьеров – имеет большое
значение продукция и секреция слизи, а также перистальтика, снижающая вероятность
контакта потенциальных аллергенов со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта.
Доказано, что эпителий кишечника препятствует всасыванию макромолекул (5).
Формирование оральной толерантности зависит от множества факторов: генетических,
природы и дозы антигена, частоты его введения, состояния иммунной системы и т.д. (6)
Отсутствие сенсибилизации к пищевым аллергенам, возможно связано с блокадой их
доступа к иммунокомпетентым клеткам и другим факторам защиты через кишечную
стенку,
при
разрушении
белка
пищеварительными
ферментами,
невозможности
преодоления антигенами слизистого слоя и другими причинами. Важная роль в развитии
пищевой непереносимости принадлежит факторам местного иммунитета. Доказано, что
основная направленность местного иммунитета состоит в подавлении хронического
воспаления за счет повышенной секреции sIgA (7). Прием пищи приводит к повышенному
образованию и выделению в кишечник антител, при этом, как правило, усиливается
секреция IgA. В ЖКТ образуется, в основном, димерная (секреторная) форма IgA,
способная связывать белки с образованием комплексов, снижая, таким образом, скорость
всасывания. Причем, адекватное функционирование факторов местного иммунитета
сопряжено с синтезом секреторных IgA, как кишечника, так и ротоглоточного сегмента
(7,8).
5
Этиопатогенез
синдрома
раздраженного
кишечника
(СРК),
одного
из
самых
распространенных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, до конца не
изучен. Предложена гипотеза, что потеря барьерной функции эпителия и активация
местного иммунитета, способны изменять нормальную
сигнализацию в энтеральной
нервной системе, что клинически проявляется симптомами, присущими СРК (6,8).
Исследования барьерной функции эпителия кишечника и процессов всасывания показали,
что незначительная часть пищевых продуктов, в основном белковой природы, всасываются
в нерасщепленном виде и приобретают свойства аллергена. При дефекте слизистой ЖКТ и
нарушении процессов транспорта пищевого субстрата возникают предпосылки для более
длительной экспозиции аллергена в кишечнике, его усиленному всасыванию и
возникновению развернутого аллергического воспаления (8).
В рандомизированных контролируемых исследованиях было доказано, что ПН у взрослых
пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта развивается преимущественно по
типу IgG-опосредованных иммунопатологических реакций (9).
Экспериментально
показано, что в присутствие костимулирующих факторов T-зависимые белковые антигены
индуцируют провоспалительный Т- и В-клеточный
ответ, в отличие от индукции
регуляторных Т-клеток при экспозиции антигена без костимуляции. И в том, и в другом
случае продуцируются аллергенспецифические IgG-антитела, однако их роль различна.
Провоспалительные
изменения
характеризуются
выработкой
десиалилированнных
аллергенспецифических IgG-антител, в результате дефицита α2,6-сиалилтрансферазы в
плазматических клетках, и напротив, в отстутствие костимуляции, плазматические клетки
сохраняют уровни α2,6-сиалилтрансферазы достаточные для продукции сиалилированнных
аллергенспецифических IgG-антител, способных блокировать Т- и В-клеточный ответ (10,
11). ПН характеризуется провоспалительными изменнениями иммунного, и в частности
цитокинового статуса ,а иммунопатогенетические механизмы, ассоциированные с
провоспалительными изменениями являются патофизиологической основой симптоматики
ПН, в том числе и у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (12, 13).
6
2.Методология
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности
и классами рекомендаций (табл.1, 2).
Таблица 1. Уровни доказательности
Уровень
1
2
3
4
Источник доказательств
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием
большого количества пациентов и получением большого количества данных.
Крупные мета-анализы.
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое
исследование.
Репрезентативная выборка пациентов
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством
данных.
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.
Хорошо организованное проспективное исследование когорты.
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне.
Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции.
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
Нерандомизированные контролируемые исследования.
Исследования с недостаточным контролем.
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или
как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.
Ретроспективные или наблюдательные исследования.
Серия клинических наблюдений.
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную
рекомендацию
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально
подтвержденные и теоретически обоснованные
7
Таблица 2. Уровни рекомендаций.
Уровень
A
B
C
D
Описание
Рекомендация основана на высоком уровне
доказательности (как минимум 1 убедительная
публикация 1 уровня доказательности,
показывающая значительное превосходство
пользы над риском)
Рекомендация основана на среднем уровне
доказательности (как минимум 1 убедительная
публикация 2 уровня доказательности,
показывающая значительное превосходство
пользы над риском)
Расшифровка
Метод/терапия первой линии;
либо в сочетании со
стандартной
методикой/терапией
Метод/терапия второй линии;
либо при отказе,
противопоказании, или
неэффективности стандартной
методики/терапии.
Рекомендуется
мониторирование побочных
явлений
Рекомендация основана на слабом уровне
Нет возражений против
доказательности (но как минимум 1
данного метода/терапии
убедительная публикация 3 уровня
или нет возражений против
доказательности, показывающая значительное
продолжения данного
превосходство пользы над риском) или
метода/терапии.
нет убедительных данных ни о пользе, ни о
Рекомендовано при отказе,
риске)
противопоказании или
неэффективности стандартной
методики/терапии, при
условии отсутствия побочных
эффектов
Отсутствие убедительных публикаций 1, 2 или 3 Рекомендация основана на
уровня доказательности, показывающих
мнении экспертов, нуждается
значительное превосходство пользы над риском, в проведении исследований
либо убедительные публикации 1, 2 или 3
уровня доказательности, показывающие
значительное превосходство риска над пользой
Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;

Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Описание методов, использованных для анализа доказательств:
Были использованы: Лусс Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непреносимость. Цитокины и
воспаление (2005) 3, 107-14.; Monsbakken K.W., Vandvik P.O., Farup P.G. Perceived food
intolerance in subjects with irritable bowel syndrome – etiology, prevalence and consequences.
//European Journal of Clinical Nutrition (2006) 60, 667–72.; Pilipenko V., Burlyaeva V., Isakov
V., et al. Abnormal intestinal permeability in irritate bowel syndrome patients. //Gut (2008) 39(1),
8
453-61.; Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J. Food elimination based on IgG
antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. //Gut (2004) 53(10), 1459–
64.
Основные рекомендации:
 Сила рекомендаций (A-D) приводятся при изложении текста технологии.
3. Описание медицинской разработки
Разработана диагностическая технология выявления пищевой непереносимости у
больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Для этого предложена специальная
тест
система
включаящая
аллергенспецифические
IgG
90
пищевых
антитела
к
аллергенов,
ним,
с
позволяющая
последующим
выявить
обоснованием
элиминационной диеты (уровень В).
Поставленная задача решена тем, что в способе определения аллергенспецифических IgG
антител к различным пищевым продуктам используется иммуноферментный метод.
Перечень аллергенов
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Аллерген
Авокадо
Коровье молоко
Ананас
Морковь
Апельсин
Дыня
Арахис
Мягкий сыр
Баклажан
Овес
Банан
Огурец
Баранина
Оливки
Бета-лактоглобулин
Орех колы
Виноград белый
Палтус
Глютен
Черный перец
Говядина
Перец Чили
№
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Аллерген
Шампиньоны
Пятнистая фасоль
Груша
Рис
Дрожжи пекарские
Рожь
Дрожжи пивные
Сардины
Зеленый горошек
Свекла
Зеленый перец
Свинина
Земляника
Сельдерей
Индейка
Семя подсолнуха
Йогурт
Слива
Казеин
Соевые бобы
Кальмар
Стручковая фасоль
№
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
Аллерген
Кофе
Тростниковый сахар
Крабы
Тунец
Креветки
Тыква
Кролик
Устрицы
Кукуруза
Форель
Кунжут
Хек
Табак
Цветная капуста
Курица
Зерно ячменя (цельное)
Лимон
Черный чай
Лосось
Чеснок
Лук
Швейцарский сыр
9
23
24
25
26
27
28
29
30
Голубика
Персик
Грейпфрут
Петрушка
Грецкий орех
Пшеница
Гречневая крупа
Пшено
53
54
55
56
57
58
59
60
Камбала
Сыр брынза
Капуста брокколи
Сыр Чеддер
Капуста кочанная
Томаты
Картофель
Треска
83
84
85
86
87
88
89
90
Масло сливочное
Шоколад
Мед
Яблоко
Миндаль
Яичный белок
Молоко козье
Яичный желток
Пищевые аллергены фиксированы на поверхности лунок 96-луночного планшета. При
добавлении к ним сыворотки или стандартов исследуемые антитела связываются с
иммобилизованными антигенами в ходе первой инкубации. После удаления методом
отмывания фосфатным буферным раствором несвязанных протеинов в лунки добавляется
биотинилированнные антитела к иммуноглобулину G. Избыток антител удалялся после
второй инкубации. В ходе третьей инкубации добавляется стрептавидин-пероксидаза
(энзим) которая связывается с биотинилированными антителами. После заключительного
этапа промывки твердой фазы добавляется раствор хромогенного субстрата, который,
прореагировав с энзимиом, дает характерное окрашивание. Реакция останавливается
добавлением 1М раствора фосфорной кислоты. Учет результатов производится на
вертикальном спектрофотометре c длиной волны 450 nm. По интенсивности окрашивания
стандартных проб с помощью программного обеспечения спектрофотометра строится
калибровочная кривая с использованием 4-параметрического метода. Расчет содержания в
пробе исследуемого антигена производится по калибровочной кривой.
Кровь для исследования забиралась из локтевой вены в пробирки в утренние часы по
истечении не менее шести часов после последнего приема пищи центрифугировалась при
660g
в течение 15 минут. Полученные сыворотки хранились при t минус 80°С до
процедуры проведения анализа.
3.1 Результаты научно-исследовательской работы:
Как показало проведенное исследование у больных с СРК не выявлялись такие
иммунологические проявления атопии, как повышение концентрации общего IgE и наличие
аллергенспецифических IgE-антител, что позволило исключить IgE-опосредованную
аллергию у больных с СРК. Напротив, IgG-опосредованная ПН, у больных с СРК
10
диагносцировалась преимущественно к продуктам белкового происхождения таким, как
коровье молоко, сыр, яйца, мясо курицы и индейки, устрицы. В двух случаях выявлена ПН
к семенам подсолнечника. Моновалентная (к одному продукту) ПН регистрировалась у 2-х
больных (8% случаев), к двум продуктам - у 5 пациентов (20% случаев), к трем и более
продуктам у 18 (72% случаев). У обследованных пациентов с ПН до проведения
диетотерапии отмечалось статистически достоверное (р<0.05) снижение уровня
сывороточного IgA по сравнению с контрольной группой, что, по-видимому, отражало
дефицит мукозального иммунитета (табл. №1).
Таблица № 1. Уровни аллергенспецифических IgG в сыворотке крови при
пищевой непереносимости у больных с СРК( Ед/мл, M, m).
Аллерген
M
m
Авокадо
Коровье
молоко
Ананас
Морковь
Апельсин
Дыня
6,1
0,1
46,6*
5,8
6,1
6,9
6,3
12,8
0,3
0,2
0,2
0,3
Арахис
Мягкий сыр
Баклажан
5,3
9,3
5,1
0,9
0,1
0,1
Овес
Банан
10,4
4,7
0,1
3,2
Огурец
Баранина
Оливки
Беталактоглобулин
Орех колы
Виноград
белый
Палтус
Глютен
Черный перец
Говядина
Перец Чили
Голубика
7,0
6,4
11,1
2,1
0,4
0,4
5,2
20,7*
0,6
2,5
4,2
8,4
14,0
19,3*
6,2
5,3
5,3
0,4
5,5
3,2
2,6
3,3
0,5
1,8
Аллерген
Семя
подсолнуха
M
m
20,6*
2,5
Йогурт
Слива
Казеин
Соевые бобы
Кальмар
Стручковая
фасоль
Камбала
Сыр брынза
Капуста
брокколи
Сыр Чеддер
Капуста
кочанная
Томаты
Картофель
6,8
3,9
6,6
19,3*
7,2
0,2
0,1
0,1
3,3
0,1
13,6
8,0
79,7*
7,5
0,4
11,5
4,3
16,1*
5,6
3,7
4,3
6,6
11,8
0,4
5,5
3,2
Треска
Кофе
Тростниковый
сахар
Крабы
Тунец
Креветки
Тыква
Кролик
Устрицы
14,6
10,2
0,3
0,4
10,8
22,0*
6,5
16,2
7,3
6,6
32,9*
5,6
3,2
0,5
2,2
0,5
0,2
5,8
11
Персик
Грейпфрут
Петрушка
Грецкий орех
Пшеница
Гречневая
крупа
Пшено
4,2
4,8
7,5
18,3*
6,9
3,9
3,2
2,3
1,2
1,6
6,0
10,8
64,7*
7,4
18,4
0,4
5,6
13,9
3,2
9,8
6,7
10,8
1,2
5,5
0,7
Кукуруза
Форель
Кунжут
Хек
Табак
Цветная
капуста
Курица
Зерно ячменя
(цельное)
5,0
5,0
0,3
0,1
Шампиньоны
Пятнистая
фасоль
Груша
Рис
Дрожжи
пекарские
Рожь
Дрожжи
пивные
4,7
10,5
5,5
6,6
4,2
11,6
3,5
1,3
4,7
Лимон
Черный чай
Лосось
4,1
10,2
9,8
0,1
4,7
2,8
4,9
4,0
0,1
0,2
7,8
5,0
1,3
0,1
4,0
0,3
2,5
0,5
Сардины
Зеленый
горошек
Свекла
Зеленый перец
Свинина
Земляника
Сельдерей
14,0
0,4
Чеснок
Лук
Швейцарский
сыр
Масло
сливочное
8,7
1,5
6,5
4,0
4,62
12,3
6,5
5,6
5,6
3,7
0,4
6,5
3,2
0,7
4,8
7,0
4,8
5,9
30,8*
7,8
0,3
3,2
4,7
2,8
2,9
3,5
Индейка
15,8*
3,3
Шоколад
Мед
Яблоко
Миндаль
Яичный белок
Молоко козье
Яичный
желток
16,5
8,2
Исследования интерлейкинов IL-2,-4 ,-5,-10, -13
и ростового фактора TGFβ1
представлены в таблице 2, согласно данным которой, уровни концентраций IL-2, IL-4 у
больных с СРК не превышали данных контрольной группы (р>0.05), однако, имелась
тенденция к их повышению. Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении
содержания IL-5 и IL-13 у больных с СРК при ПН. Таким образом, особенностью
цитокинового статуса у больных с СРК при ПН являлось интактность функциональной
активности
провоспалительных
провоспалительных
цитокинов,
цитокинов
в
(уровень
иммунном
В).
статусе
Известно,
большую
что
помимо
роль
играют
противовоспалительные иммунорегуляторные субстанции такие, как IL-10 и TGFβ1. Анализ
полученных результатов свидетельствует о том, что реализация ПН у больных с СРК
происходила за счет снижения уровней IL-10 и TGFβ1 (таблица 2). Следовательно, можно
12
предположить, что дисрегуляторные изменения цитокинового статуса при ПН у больных
СРК возникают за счет недостаточного синтеза противовоспалительных субстанций IL-10 и
TGFβ1 (уровень В).
Таблица 2. Уровни интерлейкинов и ростового фактора TGF β1 при ПН у пациентов с СРК до и после лечения при
эффективности ротационной диетотерапии.
Группы
IL-2
обследованных пг/мл
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
TGFβ
пг/мл
пг/мл
пг/мл
пг/мл
нг/мл
до
после
до
после
до
после
до
после
до
после
до
после
СРК
3,7±
3,6±
23,2±
21,2±
3,72±
2,42±
1,8±
3,2±
3,4±
3,1±
8,6±
19,6±
n=17
0,71
0,3
9,0
2,2
0,8
0,9
0,7#
0,3*
1,3
2,3
3,2#
2,2*
Контроль
3,4±0,31
20,0±2,1
2,77±0,22
4,4±0,3
n=15
*(p < 0,05) по сравнению с показателем до лечения , #(p < 0,05) по сравнению с контрольной группой
2,12±0,21
18,02±1,7
14
По данным клинических наблюдений эффективность ротационной диетотерапии ПН
была достигнута в 68% случаев у больных с СРК. Иммунологический мониторинг
проводимой диетотерапии показал, что наряду с улучшением клинической картины при ПН
у больных отмечалось повышение содержания IL-10 и ростовго фактора TGFβ1. Значения
этих показателей в группе пациентов с СРК при ПН достоверно повышались (p<0.05).
Изменений концентрации IL-2, -4, -5, -13 в процессе проведения ротационной диетотерапии
у больных СРК при ПН выявлено не было (p>0.05).
При оценке динамики концентраций сывороточных иммуноглобулинов, на фоне
эффективной ротационной диетотерапии ПН у больных СРК отмечалось достоверное
(p<0.05) повышение уровня IgA. Изменений концентраций иммуноглобулинов IgG и IgM до
и после проведения ротационной диетотерапии выявлено не было (p>0.05). По-видимому,
повышение уровня
сывороточного IgA положительно влияло на функционирование
мукозального иммунитета у больных с СРК.
Таким образом развитие ПН у больных с СРК в значительной степени определено
участием иммунологических механизмов, при которых причинно-значимыми аллергенами
являются пищевые продукты белковой природы. ПН у больных с СРК характеризуется
повышенным синтезом аллергенспецифических IgG антител, недостаочной продукцией
противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций IL-10 и TGFβ1, и интактностью
цитокинов IL-2, -4, -5 -13, иммуноглобулинов IgG и IgM. Эффективность ротационной
диетотерапии ПН у больных с СРК сопровождалась положительной клинической
динамикой, повышением уровня противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций
и сывороточного IgA. Проводимый иммунологический мониторинг позволяет выявить ПН
у больных с СРК и персонифицировать проводимую диетотерапию, что в значительной
мере будет способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни.
Обнаружение аллергенспецифических IgG антител к пищевым продуктам у больных с
заболеванием желудочно-кишечного тракта может служить достаточно надежным
критерием пищевой непереносимости, даже в отсутствие убедительного аллергоанамнеза и
клинической симптоматики.
3.2 Сведения о патентовании: нет
3.3 Степень готовности разработки к внедрению: научно-исследовательская разработка
может быть внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений, центров
15
здоровья, диетологических кабинетов лечебно-профилактических учреждений в Российской
Федерации в виде методических указанний по определению аллергенспецифических IgG
антител к пищевым аллергенам.
3.4 Область применения разработки:
- здравоохранение: внутренние болезни, диетология, гастроэнтерология, инфекционные
болезни, терапия, обучение студентов высших медицинских учебных заведений, курсантов
сертификационных и тематических циклов усовершенствования и специализации врачей по
диетологии и нутрициологии.
3.5. Где реализовано в практике: клиника ФГБНУ «НИИ питания», кафедра диетологии
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава
России, кафедра диетологии и нутрициологии ГБОУ ВПО «Российский национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.
4.Заключение
Описанный способ опробован при обследовании и лечении 217 пациентов с заболеваниями
желудочно-кишечного тракта в возрасте от 20 до 79 лет ( 111 мужчин и 106 женщин), что
позволило разработать индивидуальные ротационные диеты для каждого больно и
рекомендации по проведению диетотерапии у этого контингента пациентов.
Исследование проводилось на базе лаборатории клинической биохимии, иммунологии и
аллергологии и отделения гастроэнтерологии и гепатологии ФГБУ «НИИ питания» с
использованием спектрофотометра «Sunrise» Tecan (Австрия), хемилюминесцентного
анализатора CLA-1 Hitachi (США) и биохимического анализатора Konelab 60i (Финляндия).
Предложенный способ выявления пищевой непереносимости у больных с заболеваниями
желудочного-кишечного
тракта,
позволяет
добиться
значительного
уменьшения
клинических проявлений заболевания, снижению эффективных доз лекарственных
препаратов, повышению качества жизни больных.
16
Список литературы
1. Лусс Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непреносимость. Цитокины и воспаление (2005)
3, 107-14.
2. Genuis S.J. Sensitivity-related illness: the escalating pandemic of allergy, food intolerance and
chemical sensitivity.// Sci Total Environ (2010) 408(24), 6047-61.
3. Skypala I. Adverse food reactions--an emerging issue for adults. //J Am Diet Assoc (2011) 111,
1877-91.
4. Untersmayr E., Jensen-Jarolim E. The role of protein digestibility and antacids on food allergy
outcomes. // J Allergy Clin Immunol. (2008) 121, 1301-8.
5.Martínez C., González-Castro A., Vicario M, Santos J. Cellular and molecular basis of intestinal
barrier dysfunction in the irritable bowel syndrome. //Gut Liver (2012) 6(3), 305-15.
6.Пампура А.Н., Хавкин А.И., Киселева Е.С. Оральная толерантность к пищевым
антигенам: роль в формированиипищевой непереносимости. //Аллергология (2000) 3, 12833.
7.Monsbakken K.W., Vandvik P.O., Farup P.G. Perceived food intolerance in subjects with
irritable bowel syndrome – etiology, prevalence and consequences. //European Journal of Clinical
Nutrition (2006) 60, 667–72.
8.Pilipenko V., Burlyaeva V., Isakov V., et al. Abnormal intestinal permeability in irritate bowel
syndrome patients. //Gut (2008) 39(1), 453-61.
9. Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J. Food elimination based on IgG
antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. //Gut (2004) 53(10), 1459–
64.
10. Oefner C.M., Winkler A., Hess C., Lorenz A.K., Holecska V., et al. Tolerance induction with
T cell-dependent protein antigens induces regulatory sialylated IgGs. //J Allergy Clin Immunol
(2012) 129(6), 1647-55.
11. Shulzhenko N., Morgun A., Hsiao W. et al. Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and
the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut. // Nat Med (2011)
17(12), 1585-93.
12. Guo H., Jiang T., Wang J. Chang Y., Guo H., Zhang W. The Value of Eliminating Foods
According to Food-specific Immunoglobulin G Antibodies in Irritable Bowel Syndrome with
Diarrhoea. //The Journal of International Medical Research (2012) 40(1), 204-10.
17
13. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process.
//Gastroenterology (2006) 130(5), 1377–90.