Дорипенем (Дорипрекс)

Председателю
Формулярного комитета РАМН
Академику РАН и РАМН
А.И. Воробьеву
ПРЕДЛОЖЕНИЕ
о включении лекарственного средства ДОРИПЕНЕМ
в Перечень жизненно необходимых
лекарственных средств Формулярного комитета РАМН
1. Непатентованное наименование или заменяющее его наименование
согласно
государственному
информационному
стандарту
лекарственного средства
Дорипенем
2. Перечень
основных
синонимов
согласно
государственному
информационному стандарту лекарственных средств
Дорипрекс
3. Лекарственные формы
Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.
4. Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и
важности лекарственного средства
Дорипенем – синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра
действия, показанный к применению при следующих показаниях:
 внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию,
связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
 осложненные интраабдоминальные инфекции;
 осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая
осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с
сопутствующей бактериемией.
5. Фармакотерапевтическая группа согласно Перечню
необходимых и важнейших лекарственных средств
жизненно
Средства для профилактики и лечения инфекций. Антибактериальные средства.
6. Сведения о действенности и эффективности с указанием источника
(копии работ прилагаются)
Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения
биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные
пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза
клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток.
Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Pseudomonas
aeruginosa и Escherichia coli и др. бактерий. Дорипенем устойчив к гидролизу
большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы,
которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными
бактериями.
По результатам микробиологических исследований показано, что:
 дорипенем обладает более низким потенциалом формирования
резистентных штаммов P. Aeruginosa по сравнению с другими
карбапенемами;
 данные in vitro демонстрируют, что по сравнению с другими
карбапенемами дорипенем обладает самой низкой минимальной
подавляющей концентрацией (МПК) в отношении P. aeruginosa;
 раствор дорипенема остается стабильным в течение 8 часов при
комнатной температуре, что позволяет проводить более продолжительные
инфузии, обеспечивая более продолжительное время до достижения
максимальной ингибирующей концентрации, что особенно важно для
очень тяжелых больных, таких как пациенты с ВАП. Более
продолжительные инфузии могут повысить эффективность и ограничить
частоту случаев возникновения резистентности.
К настоящему времени выполнено несколько крупномасштабных
исследований, в которых продемонстрирована, по меньшей мере, эквивалентная
эффективность стартовой эмпирической монотерапии
дорипенемом по
сравнению с другими часто используемыми режимами лечения тяжелых
инфекций у взрослых, включая пациентов отделений реанимаций и
интенсивной терапии (уровень доказательности А).
Результаты рандомизированного открытого исследования III фазы
подтвердили
эффективность
дорипенема
в
сравнении
с
имипенемом\циластатином у пациентов с вентилятор-ассоциированной
пневмонией [2]:
 в случае пациентов с Pseudomonas aeruginosa показатель
эффективности лечения составлял 80,0% (дорипенем) и 42,9%
(имипенем) – т.е. почти в 2 раза выше;
 показатель эффективности лечения составлял 68,3% (дорипенем) и
64,2% (имипенем) в поддающейся клинической оценке группе;
 микробиологический показатель эффективности лечения составлял
65,0% (дорипенем) и 37,5% (имипенем);
 частота клинического излечения была выше в группе дорипенема по
сравнению с имипенемом у пациентов с более тяжелым состоянием
(согласно оценке по шкале APACHE II) и у пациентов более старшего
возраста;
 резистентность штаммов P. Aeruginosa к дорипенему отмечалась
значительно реже, чем к имипенему: только 5 изолятов из 28 (18%)
были исходно устойчивы к дорипенему или приобрели резистентность
к нему во время терапии, в то время как 16 из 25 штаммов (64%) были
устойчивы к имипенему (p=0,001)
Результаты рандомизированного исследования III фазы подтвердили
эффективность дорипенема в сравнении с меропенемом у пациентов с
осложненными интраабдоминальными инфекциями: в частности, показатель
эффективности составил 85,9% в группе дорипенема и 85,3% в группе
меропенема [3,4].
7. Для воспроизведенных
биоэквивалентности с
прилагаются)
лекарственных средств
указанием источников
– указание о
(копии работ
Дорипенем является оригинальным лекарственным средством, указание о
биоэквивалентности не требуется.
8. Сведения о безопасности с указанием источника (копии работ
прилагаются)
К настоящему времени во всем мире лечение дорипенемом получили
около 235 000 пациентов [Data on file, Orto-McNeil Pharmaceutical Inc; 2008]. По
данным клинических исследований дорипенем, в целом, характеризуется
благоприятным профилем безопасности. Наиболее частыми нежелательными
явлениями (НЯ), отмечавшимися у пациентов, получавших препарат для
лечения осложненных инфекций мочевыделительной системы и осложненных
интраабдоминальных инфекцияй и возникавшими с частотой >5% и которые
были расценены исследователями как связанные с назначением исследуемого
препарата, были тошнота, диарея и флебиты. Другие НЯ, которые возникали у
пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, включали
головную боль, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь, кожный зуд и
грибковые инфекции. В ходе клинических исследований НЯ, которые привели к
отмене дорипенема, включали тошноту (0,2 %), грибковую инфекцию
влагалища (0,1%) и сыпь (0,1%) – [1,2,3]. Судороги были нечасто сообщаемым
НЯ в клинических исследованиях дорипенема (1,1 % в группе дорипенема и 3,8
% в группе имипенема\циластатина в исследовании ВАП – [2]).
Противопоказаниями
к
применению
дорипенема
является
гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам и беталактамным антибиотикам, а также детский возраст до 18 лет [1].
Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа
беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает
негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и
новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении
дорипенемом беременных женщин. При необходимости применения
дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание
[1].
9. Терапевтическая
эквивалентность
имеющимся
в
Перечне
лекарственных средств с указанием источника опубликования
(копии работ прилагаются)
Согласно данным проведенных клинических исследований
установлено, что:
было
 По сравнению с имипенемом [2]:
a. дорипенем обладает более высокой эффективностью в отношении
P.Aeruginosa – наиболее частого встречающегося и опасного
возбудителя госпитальных инфекций, чем имипенем: показатель
эффективности дорипенема выше почти в 2 раза (80,0% и 42,9%,
соответственно);
b. результаты рандомизированного открытого исследования III фазы
подтвердили эффективность дорипенема в сравнении с
имипенемом\циластатином
у
пациентов
с
вентиляторассоциированной пневмонией показатель эффективности лечения
составлял 68,3% (дорипенем) и 64,2% (имипенем) в поддающейся
клинической оценке группе;
c. при этом частота клинического излечения выше в группе
дорипенема по сравнению с имипенемом у пациентов с более
тяжелым состоянием (согласно оценке по шкале APACHE II) и у
пациентов более старшего возраста;
d. резистентность штаммов P. Aeruginosa к дорипенему отмечалась
значительно реже, чем к имипенему: только 5 изолятов из 28 (18%)
были исходно устойчивы к дорипенему или приобрели
резистентность к нему во время терапии, в то время как 16 из 25
штаммов (64%) были устойчивы к имипенему (p=0,001)
 По сравнению с меропенемом [3,4]:
a. результаты рандомизированного исследования III фазы подтвердили
сопоставимую эффективность дорипенема в сравнении с
меропенемом у пациентов с осложненными интраабдоминальными
инфекциями: показатель эффективности составил 85,9% в группе
дорипенема и 85,3% в группе меропенема
b. при этом частота клинического излечения выше в группе
дорипенема по сравнению с имипенемом у пациентов с более
тяжелым состоянием (согласно оценке по шкале APACHE II)
 По сравнению со всеми антибиотиками карбапенемами:
a. раствор дорипенема остается стабильным в течение 8 часов при
комнатной температуре, что позволяет проводить более
продолжительные инфузии [1], обеспечивая более продолжительное
время до достижения максимальной ингибирующей концентрации
[6], что особенно важно для очень тяжелых больных, таких как
пациенты с ВАП. Более продолжительные инфузии могут повысить
эффективность и ограничить частоту случаев возникновения
резистентности.
Таким образом, в связи с широким спектром действия и высокой
клинической эффективностью, в том числе в отношении P.aeruginosa,
дорипенем является препаратом выбора среди всех карбапенемовых
антибиотиков, и в особенности у тех пациентов, у которых терапия другими
карбапенемами является неэффективной.
10. Срок окончания регистрации
Регистрационное удостоверение № ЛСР-004580 от 17.06.2008, срок
действия регистрационного удостоверения не ограничен
11. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с
указанием отчета о них (копии работ прилагаются).
Дорипенем – новый антибактериальный препарат класса карбапенемов,
экономическая целесообразность применения которого доказана в условиях
российского здравоохранения. В ходе анализа фармакоэкономической
эффективности дорипенема и других карбапенемов в терапии ВАП, выявлены
следующие преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом [5]:
 В зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах,
суммарные затраты на лечение в группе дорипенема от 1,2 до 1,4 раза
ниже, чем затраты на лечение пациентов в группе меропенема, что
выражается в экономии от 1,7 до 3,5 млн. руб. на 100 пролеченных
пациентов;
 Проведенный анализ показал, что дорипенем обладает устойчивыми
фармакоэконоическими
преимуществами
перед
меропенемом,
независимо от региональных различий стоимости меропенема.
Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по
сравнению с имипенемом/циластатином:
 При проведении анализа с использованием цен госпитальных закупок
некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на
имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения ВАП
дорипенемом
незначительно
выше
стоимости
лечения
имипенемом/циластатином.
Однако
полученные
данные
в
значительной степени зависят от стоимости имипенема. В частности, в
тех регионах, где стоимость имипенема составляла около 800 руб. за
упаковку (1 флакон), применение дорипенема является менее
затратным.
Возможная
дополнительная
стоимость
лечения
дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином является
минимальной и обоснованной в виду высокой клинической
эффекетивности
дорипенема
и
низкой
степени
развития
резистентсности к лечению.
12. Дополнительные
сведения,
обосновывающие
необходимость
включения лекарственного средства в Перечень жизненно
необходимых и важнейших лекарственных средств
Осложненные госпитальные инфекции и вентилятор-ассоциированная
пневмония, в частности, – часто встречающиеся инфекции, которые зачастую
требуют лечения в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) и не только
связаны со значительным риском неблагоприятного клинического исхода и
смерти для пациента, но и являются экономическим бременем для государства в
целом. Эти инфекции встречается у пациентов любого возраста, в том числе
социально-активных пациентов трудоспособного возраста и приводят к смерти
больных в 24-76% случаев.
Эффективная терапия осложненных инфекций, в том числе вентиляторассоциированной пневмонии, напрямую зависит от степени устойчивости
патогенов к существующим антибиотикам, которая по данным Смоленского
института антибактериальной терапии, составляет от 30 до 80%.
Дорипенем является единственным средством антибактериальной терапии для
30-80% пациентов, имеющих резистентность к существующим антибиотикам,
применение которого за счет высокой эффективности позволяет снизить
госпитальную смертность, в том числе пациентов трудоспособного возраста.
Таким образом, препарат является жизненно необходимым для этой группы
пациентов.
Кроме того, в связи с широком спектром действия и высокой клинической
эффективностью, в том числе в отношении P.aeruginosa, дорипенем является
препаратом выбора среди всех карбапенемовых антибиотиков, что определяет
важность этого лекарственного средства для терапии пациентов.
13.Полное наименование организации, вносящей предложение, с
указанием
почтовых
реквизитов,
контактного
телефона
ответственного лица, представляющего интересы организации
ООО «Джонсон & Джонсон»,
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корпус 2
14.Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации
Источники литературы:
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Дорипрекс
2. Жан Частр с соавторами. Эффективность и безопасность внутривенного
введения дорипенема в сравнении с имипенемом при вентиляторассоциированных пневмониях: мультицентровое рандомизированное
исследование. Crit. Care Med. 2008; 36 (4): 1089-1096.
3. Кристофер Лукасти c соавт. Эффективность и переносимость в/в
дорипенема в сравнении с меропенемом у взрослых с осложненными
внутрибрюшинными инфекциями: проспективное многоцентровое
рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование III фазы
4. Solomkin JS, e.a. 47th ICAAC, 2007
5. Белоусов
Ю.Б.,
Омельяновский
В.В.,
Белоусов
Д.Ю..
Фармакоэкономический анализ применения дорипенема в терапии
вентилятор-ассоциированной пневмонии в сравнении с меропенемом и
имипенемом. Качественная клиническая практика, №3, 2008, - с. 85-89
6. Sujata M.Bhavnani et al. Use of Phartmacokinetic-Pharmacodynamic Target
Attainment Analyses To Support Phase 2 and 3 Dosing Strategies for
Doripenem. Antimictobial Agents and Chemotherapy, Sept. 2005, p. 39443947.