Соколова Наталья Александровна

На правах рукописи
Соколова Наталья Александровна
ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИАТЕРОГЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ
И
КОМБИНАЦИИ
ХОЛЕСТЕРИНА
СТАТИНА
C
ИНГИБИТОРОМ
ЭЗЕТИМИБОМ
У
БОЛЬНЫХ
С
АДСОРБЦИИ
КАРОТИДНЫМ
АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология
14.01.05 - кардиология
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научные руководители:
член-корр. РАМН, д.м.н.,
профессор
Белоусов Юрий Борисович
д.м.н.
Явелов Игорь Семенович
Официальные оппоненты:
д.м.н., профессор
д.м.н.
Ушкалова Елена Андреевна
Затейщиков Дмитрий Александрович
Ведущая организация:
ГОУ
ВПО
"Московский
государственный
медико-стоматологический
университет" Росздрава.
Защита состоится «24» мая 2010 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
(117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1)
Автореферат разослан «24» апреля 2010 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Джанашия П.Х.
Список основных сокращений
АД – артериальное давление
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСБ – атеросклеротическая бляшка
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
КФК – креатинфосфокиназа
ЛВП – липопротеины высокой плотности
ЛПН - липопротеины низкой плотности
ИМ – инфаркт миокарда
ОХ – общий холестерин
СД – сахарный диабет
СРБ – С-реактивный белок
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТГ – триглицериды
ТИА – толщина комплекса интима-медиа сонной артерии
ХС – холестерин
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ЭКГ – электрокардиография
ЭХО КГ – эхокардиография
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Число больных с различными проявлениями атеросклероза остается
высоким, что во многом связано со старением населения и широкой
распространенностью факторов риска, важнейшим среди которых является
гиперлипидемия [European Cardiovascular Disease Statistics, 2008]. Для
нормализации липидного профиля и снижения риска сердечно-сосудистых
осложнений наряду с соблюдением гиполипидемической диеты во многих
случаях необходим длительный прием гиполипидемических препаратов
[NCEP, 2001; AHA/ACC Guidelines, 2006; European Society of Cardiology,
2007]. При этом наиболее хорошо установлен эффект статинов, которые
способствуют снижению не только частоты серьезных коронарных и
церебральных осложнений, но и смертности, как в первичной, так и
вторичной
профилактике
неблагоприятных
исходов,
связанных
с
прогрессированием атеросклероза [CTT Collaborators, 2005; ВНОК, 2009;
Brugts J.J., 2009].
Для
наилучшего
клинического
эффекта
в
настоящее
время
рекомендуется добиваться достаточно низких значений холестерина (ХС)
липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [AHA/ACC Guidelines, 2006;
European Society of Cardiology, 2007; Josan K., 2008; Amarenco P., 2009]. В
ряде
исследований
продемонстрирована
возможность
прекратить
прогрессирование атеросклеротического процесса на фоне интенсивной
гиполипидемической терапии и даже вызвать его регресс при уровне ХС
ЛНП ниже 70-80 мг/дл [Nissen S.El., 2004; Taylor A.J., 2004; Ridker P.M.,
2008; Taylor A.J., 2009]. Для поддержания столь низкого значения
показателей обычно требуются большие дозы современных статинов
(аторвастатин в суточной дозе 80 мг, розувастатин в суточной дозе 40 мг),
однако у части больных их гиполипидемический эффект оказывается
недостаточным. Безопасным дополнением к статинам в случаях, когда не
5
удается добиться целевого значения ХС ЛНП или увеличению дозы
препятствует плохая переносимость препарата, является эзетимиб. Однако
результаты исследований, проведенных в последние годы, заставляют
сомневаться в клинической пользе подобного подхода. Так, в исследовании
ENHANCE, несмотря на существенное дополнительное снижение уровня ХС
и С-реактивного белка (СРБ), добавление эзетимиба к симвастатину у
больных с семейной гиперхолестеринемией не оказало влияния на изменение
толщины комплекса интима-медия (ТИМ) сонной артерии в ближайшие 2
года [Nissen S.E., 2006]. В исследовании ARBITER 6-HALTS, несмотря на
выраженное дополнительное снижение ХС ЛНП на фоне добавления
эзетимиба к статину у больных с низким ХС ЛНП (менее 100 мг/дл) и
невысокими значениями ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП)
отмечалось увеличение ТИМ в ближайшие 14 месяцев. Одновременно при
добавлении к статину никотиновой кислоты ТИМ достоверно уменьшалась,
несмотря меньшее выраженное снижение ХС ЛНП (при этом, правда, в
отличие от эзетимиба отмечалось повышение ХС ЛВП) [Taylor A.J., 2009] .
ТИМ сонной артерии считается мерой атеросклеротического поражения
сосудов, сопряжена с наличием других сердечно-сосудистых факторов риска
(по крайней мере, уровнем ХС в крови, наличием артериальной гипертензии)
и является признанным предиктором возникновения инфаркта миокарда и
смерти [Salonen R., 1988; Heiss G., 1991; Fine-Edelstein J.S., 1994; Bots M.,
1997; Hodis H., 1998; O’Leary D., 1999; Touboul P., 2004; Kastelein J.J.P.,
2008]. Несомненным достоинством этого показателя является сравнительная
простота получения информации. Поэтому во многих исследованиях,
недостаточно
крупных,
противоатеросклеротического
неблагоприятные
используется
исходы,
чтобы
лечения
в
качестве
определение
ТИМ.
на
оценить
влияние
клинически
важные
суррогатной
конечной
точки
Продемонстрировано,
что
гиполипидемическая терапия с использованием статинов приводит к
замедлению
увеличения
ТИМ
и
при
6
более
интенсивном
лечении
(поддержание достаточно низких значений ХС ЛПН за счет высоких доз,
более активных препаратов, добавления никотиновой кислоты) эффект
вмешательства возрастает [Dempsey R.J., 1990; Furberg C.D., 1994; Crouse J.R.
III, 1995; Hodis H.N., 1996]. При использовании высоких доз современных
статинов
продемонстрирована
возможность
выраженного
замедления
(фактического прекращения) увеличения ТИМ (розувастатин в суточной дозе
40 мг) и даже регресса имеющихся изменений (аторвастатин в суточной дозе
80 мг) [Furberg C.D., 1994; Josan K., 2008].
Однако в реальной клинической практике, как в нашей стране, так и за
рубежом, врачи назначают минимальные, стартовые дозы препаратов.
Поэтому целевой уровень ХС ЛНП достигаются лишь у небольшого числа
пациентов. Так, по данным Московского исследования статинов, среди
больных, нуждающиеся в гиполипидемическом лечении, начальные дозы
препаратов получают 91%, а целевые уровни ХС достигаются лишь у 29,8%
[Сусеков А.В., 2006]. В исследовании REALITY, проведенном в 9
европейских странах, среди 58223 больных из групп высокого риска, частота
достижения целевых уровней ХС ЛНП не превышала 40%, а у лиц с ИБС
составила всего 20,9% [Van Ganse E 2005]. Кроме того, в повседневной
практике
широко
используются
генерики
статинов.
Возможности
воздействия на уровень липидов, маркеры воспаления и выраженность
атеросклероза при использовании невысоких доз различных препаратов из
группы статинов, как оригинальных, так и генериков, охарактеризованы
недостаточно.
Цель исследования: оценить влияние невысоких доз различных
препаратов из группы статинов, а также комбинации статина с ингибитором
адсорбции холестерина эзетимибом на показатели липидного обмена,
маркеры воспаления и динамику атеросклеротического процесса у больных
с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики
одного из лечебных учреждений г. Москвы.
7
Задачи исследования:
1.
Оценить гиполипидемическое действие симвастатина и его
генерика, аторвастатина, розувастатина и сочетания симвастатина с
эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной
клинической практики.
2.
Изучить влияние различных препаратов статинов и сочетания
симвастатина с эзетимибом на маркеры воспаления.
3.
Охарактеризовать влияние различных препаратов статинов и
сочетания симвастатина с эзетимибом на толщину комплекса интима-медия
сонных артерий и сопоставить его с выраженностью гиполипидемического и
противовоспалительного действия лечения.
4.
Оценить безопасность длительного применения различных
препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом.
Научная новизна
Впервые
проведена
комплексная
оценка
гиполипидемического,
противовоспалительного и антиатерогенного действия невысоких доз
статинов (как оригинальных препаратов, так и одного из генериков
симвастатина) и сочетания статина с эзетимибом на больных с начальными
проявлениями атеросклероза сонных артерий, не имеющих выраженной
гиперлипидемии. Показано, что у данной категории больных
начальные
дозы современных статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина)
способны обеспечить существенное снижение уровня холестерина, у части
больных достичь целевых значений холестерина ЛНП. Показано, что
применение невысоких доз статинов может способствовать замедлению
дальнейшего прогрессирования атеросклероза сонных артерий (увеличению
толщины комплекса интима-медия).
Отмечено, что начальные дозы оригинального препарата симвастатина
(зокора) и его генерика (симгала) сопоставимы по гиполипидемическому
8
действию, влиянию на уровень С-реактивного белка и изменение толщины
комплекса интима-медия сонных артерий.
Подтверждено,
что
для
повышения
эффективность
гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить
эзетимиб. Показано, что, несмотря на выраженное снижение холестерина
ЛНП с С-реактивного белка, сочетание эзетимиба с невысокой дозой
симвастатина
не
оказывает
дополнительного
воздействия
на
прогрессирование атеросклероза сонных артерий.
Подтверждена безопасность использования невысоких доз статинов и
их сочетания с эзетимибом в широкой врачебной практике.
Практическая значимость
Продемонстрировано, что у амбулаторных больных с каротидным
атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии, можно начинать
лечение с невысоких (начальных) доз статинов. Такой подход представляется
достаточно безопасным, может способствовать заметному снижению уровня
атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых
значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на
снижение
уровня
С-реактивного
белка
в
крови
и
регресс
атеросклеротических изменений в сонных артериях (хотя не исключена
возможность замедления дальнейшего утолщения комплекса интима-медия).
Показано, что для повышения эффективность гиполипидемической
терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Такой подход
обеспечивает снижение СРБ, но не приносит пользы, если одной из целей
лечения является обратное развитие каротидного атеросклероза.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность
кафедры
клинической
фармакологии
поликлиники ЗАО «МЕДСИ».
9
ГОУ
ВПО
РГМУ
Росздрава,
Апробация
Основные положения проведенного исследования были доложены на
совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников
кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 статьи, из них 3 в журналах
рекомендованных ВАК-1, тезисы -1.
Структура и объем диссертации:
Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 98
страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и
10 рисунков.
Библиография включает 60 отечественных и 158 зарубежных источников.
Материал и методы.
Работа выполнялась с февраля 2005 по июль 2008 гг. в поликлинике
ЗАО «МЕДСИ».
В исследование включались амбулаторные больные обоего пола в
возрасте от 18 до 75 лет с признаками каротидного атеросклероза,
выявленными при дуплексном ультразвуковом исследовании сонных артерий
(ТИМ более 0,9 см и/или атеросклеротические бляшки), не получавшие
гиполипидемические препараты в ближайшие 4 недели. При этом наличие
гиперлипидемии IIa или IIb типов по критериям ВОЗ было возможным, но
не обязательным условием для включения в исследование.
В исследование не включались больные с наследственной и вторичной
гиперлипидемией,
обострением
неконтролируемой
ишемической
болезни
цереброваскулярными расстройствами
тяжелыми
соматическими
артериальной
сердца
или
острыми
давностью менее 2 месяцев,
заболеваниями
10
гипертензией,
в
стадии
декомпенсации,
активными заболеваниями печени и/или повышением уровня трансаминаз
более двух нормальных значений, хронической сердечной недостаточностью
(более II функционального класса по NYHA), заболеваниями мышц
(дерматомиозит,
полимиозит),
ближайшие 2 месяца,
хирургическими
вмешательствами
в остром периоде заболеваний,
индивидуальной
непереносимости
репродуктивного
возраста,
не
статинов,
а
соблюдающие
в
при наличии
также
адекватных
женщины
методов
контрацепции.
Изучение
было
открытым
проспективным.
Ход
исследования
представлен на рисунке 1.
• Cимгал (n=30)
• Зокор (n=30)
• Зокор + эзетимиб (n=30)
• Аторвастатин (n=30)
• Розувастатин (n=30)
• Контроль (n=30)
1 месяц
• Трансаминазы
• Липидный спектр
• ТИМ
• Рекомендации
по диете
• Общ. ан. крови
• Трансаминазы
• КФК
• Липидный спектр
• СРБ
• ЭХО КГ
6 недель
6 месяцев
•Трансаминазы
• КФК
• Липидный спектр
• Трансаминазы
• КФК
• Липидный спектр
• СРБ
9 месяцев
• Трансаминазы
• КФК
• Липидный спектр
• СРБ
• ТИМ
Рисунок 1. Ход исследования.
Примечания: КФК – общая креатинфосфокиназа; СРБ – С-реактивный белок; ТИМ –
толщина комплекса интима-медия; ЭХО КГ – эхокардиография.
Работа была одобрена локальным комитетом по этике ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
Всем больным, отобранным для участия в исследовании, было
рекомендовано изменение образа жизни, включающего отказ от курения,
увеличение
физической
активности,
11
соблюдение
гипокалорийной
и
гипохолестериновой диеты. Через 1 месяц больные были распределены на 6
групп, по 30 человек в каждой. В одной из них лечение проводилось с
использованием симвастатина (зокор, Merck Sharp&Dohme), в другой – с
использованием его сочетания с эзетимибом (эзетрол, Schering-Plough), в
третьей – с использованием генерика симвастатина (симгал, IVAX
Pharmaceuticals), в четвертой – с использованием аторвастатина (липримар,
Goedecke GmbH), в пятой – с использованием розувастатина (крестор, Astra
Zeneca). Шестую группу – группу контроля – вошли больные, по разным (не
медицинским) причинам отказавшиеся от гиполипидемического лечения.
Подбор дозы статина осуществлялся по усмотрению лечащего врача,
которому не давалось на этот счет каких-либо указаний. Эзетимиб
применялся в фиксированной дозе 10 мг/сут.
Определение общего холестерина (ОХ) проводилось с использованием
ферментативного фотометрического теста «CHOD-PAP» (ферментативным
гидролизом и окислением).
использованием
Определение
ТГ
проводилось
с
ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-
фосфотоксидазой. Для определения ОХ и ТГ использовались реагенты
«DiaSys» (Германия). Для определения ХС ЛВП использовались реагенты
фирмы «HUMAN» (Германия). Расчет уровня ХС ЛНП
проводится
по
формуле Фридвальда.
Оценку состояния сонных артерий осуществляли с использованием
дуплексного ультразвукового сканирования на аппарате Phillips HD7.
Оценивали ТИМ, а также наличие атеросклеротических бляшек.
СРБ
определяли
высокочувствительным
методом
иммунотурбидиметрии с использованием набора реактивов, стандартных
образцов и контрольные сыворотки фирмы «DiaSys» (Германия).
Оценка безопасности гиполипидемической терапии наряду с оценкой
симптомов включала контроль уровня АСТ, АЛТ, КФК и креатинина в
крови.
12
Исследование продолжалось на протяжении 9 месяцев. Плановые
визиты осуществлялись через 6 недель, 6 и 9 месяцев после начала приема
препаратов. План обследования больных на этих визитах представлен на рис.
1.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета
статистических программ SPSS 16.0. Данные о непрерывных величинах с
нормальным распределением представлены в виде среднего значения и
стандартного отклонения (M±SD), в противном случае – в виде медианы с
указанием
25
и
75
перцентилей
распределения
показателя
(интерквартильного размаха). Сравнение дискретных величин осуществляли
с помощью критерия 2 с коррекцией на непрерывность. Для межгруппового
сравнения
непрерывных
величин
(исходные
значения
показателей,
выраженность изменений во время исследования) в случае их нормального
распределения применяли дисперсионный анализ с использованием теста
ANOVA. В случаях, когда распределение отличалось от нормального и с
помощью логарифмической трансформации привести его к нормальному не
удавалось, применяли непараметрический критерий Крускала-Уоллеса. Для
сопоставления выраженности эффекта лечения у больных, получавших
различные гиполипидемические препараты, проводили дополнительный
анализ без учета данных, полученных в группе контроля. В случаях, когда
результаты указанных статистических тестов свидетельствовали о наличии
достоверного межгруппового различия, группы, за счет которых возникло
это
различие,
определяли
с
использованием
попарных
сравнений.
Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента
линейной корреляции Пирсона и непараметрического критерия Спирмена.
Достоверным считали различия при значениях двустороннего р<0,05.
13
Результаты и обсуждение.
В исследование было включено 180 больных. Их характеристика
представлена в табл. 1. Возраст составил в среднем 58,4±8,4 года (от 28 до 80
лет), 62,8% были мужчинами. В анамнезе артериальная гипертензия
отмечалась у 87,2% больных, ИБС у 39,5%, сахарный диабет у 20,0%, острое
нарушение мозгового кровообращения перенесли 3,9%, курили 32,2%. Не
тяжелые проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) при
включении в исследование выявлялись у 3,9% больных. Средние значения
ОХ в начале исследования составили 245,0±38,8 мг/дл, ХС ЛНП 154,1±38,5
мг/дл, ХС ЛВП 58,9±14,1 мг/дл, ТГ 141,9±73,9 мг/дл. Общая фракция
выброса левого желудочка составляла в среднем 63,8±6,5%, индекс массы
тела – 28,8±5,02.
Максимальный процент стенозирования сонных артерий в группах
лечения не превышал 40%.
При сопоставлении больных из групп различного гиполипидемического
лечения и контроля, статистически значимые различия выявлены по частоте
использования блокаторов рецептора ангиотензина II (была наибольшей в
группах, получавших сочетание зокора с эзетимибом и розувастатин). В
группе контроля средняя ТИМ оказалась достоверно меньше, чем в группах
гиполипидемических вмешательств. По другим показателям, включавшим
возраст, пол, распространенность основных факторов риска, исходный
уровень липидов и СРБ достоверных различий между группами выявлено не
было (табл. 1)
Почти в каждой группе (за исключением получавших зокор) были
больные с исходно низким уровнем ХС ЛНП (<100 мг/дл). Очевидно, это
соответствует представлениям о том, что при наличии атеросклероза даже
невысокие значения ХС являются индивидуально повышенными и требуют
дальнейшего снижения. Лиц с исходными значениями ХС ЛНП <75 мг/дл не
было (рис. 2).
14
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп больных, вошедших в
исследование.
ПоказаСимгал
Зокор
тель
Число
30
30
больных
Возраст,
61,8±8
59,1±7,6
лет
(M±SD)
Мужчи46,7
16,6
ны, (%)
В анамнезе:
Курение,
37
23
(%)
Гиперто90
90
ния, (%)
Инфаркт
13,3
6,7
миокарда, (%)
Стенока46,6
36,6
рдия, (%)
ОНМК,
6,7
3,3
(%)
СД/НТГ,
16,7
10
(%)
Исходные показатели (M±SD):
ИМТ,
28,6±3,7
27,7±3,6
кг\м²
ХС ЛНП, 141,5±32,3 152,6±18,7
мг/дл
ХС ЛВП, 57,5±21,1
61,5±11,3
мг/дл
ТГ, мг/дл
142±71,3
108,3±36,6
СРБ,
3,2 (2,0;7,0) 3,6 (1,6;5,2)
мг/л#
КФК, Е/л 137,4±46,8 105,6±33,2
АСТ, Е/л
28,9±14,3
28,5±8,6
АЛТ, Е/л
32,7±19,6
29,4±14,2
ТИМ, мм 1,03±0,27
1,12±0,34
ФВ, %
61,5±7,3
64,7±3
Исходное лечение:
Антиаг33,3
33,3
реганты,
(%)
ББ, (%)
76,3
70
Антаго43,3
23,3
нисты
кальция,
(%)
ИАПФ,
63,3
53,3
(%)
Зокор +
эзетимиб
30
Аторвастатин
30
Розувастатин
30
Контроль
57,5±8,5
59,1±7,9
57,2±7,5
55,4±9,9
46,7
53,3
63,3
23,3
40
27
33
37
83,3
93,3
83,3
83,3
10
6,7
10
0
20
33,3
36,6
16,6
3,3
3,3
0
6,7
10
26,7
33,3
23,3
28,0±5,5
30,3±4,8
30,4±4,9
27,8±6,5
168,8±43,3
165,2±40,6
143,7±41,1
146,8±45,7
55,6±13,3
60,4±13,2
58±11,8
60,6±12,5
153,6±77,1
2,6 (1,6;4,7)
119,8±49,9
29±11
34,4±26
1,05±0,27
63,9±4,2
150,9±59,9
4,0
(2,5;4,9)
118,8±69,3
29,7±8,5
31,6±12,4
1,15±0,025
64,0±3,9
184,3±11,9
2,1
(0,6;4,0)
116,3±49,4
32±11,5
28,6±13,8
1,12±0,35
64,0±3,9
122,4±44,4
3,1
(1,6;9,0)
156,4±130
30,8±12,4
30,6±20,5
0,92±0,28*
65,6±3,1
40
20
46,7
16,7
46,7
16,7
66,7
26,7
65,5
40
53,3
26,7
40
56,7
43,3
50
15
30
БРА II,
13,3
3,3
26,7*
10
30*
6,7
(%)
Гипогли13,3
3,3
6,7
0
23,3
0
кемичес
кие, (%)
Диурети
26,7
40
26,7
36,7
23,3
43,3
ки, (%)
Нитраты,
6,7
3,3
6,7
0
3,3
0
(%)
Примечания: ББ – бета-адреноблокаторы, БРА II – блокаторы рецептора
ангиотензина II, ИАПФ – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента,
НТГ – нарушение толерантности к углеводам, ОНМК – острое нарушение мозгового
кровообращения, СД – сахарный диабет, ФВ – фракция выброса левого желудочка;
# указаны медианы (в скобках 25 и 75 перцентили распределения показателя);
* р<0,05 по сравнению с группами больных, не помеченными звездочкой.
Зокор + эзетимиб
Аторвастатин
Симгал
Зокор
Розувастатин
Контроль
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
7,7
6,9
0
8,3
3,8
12,5
0
0
0
0
0
0
0
<100 мг/дл
<75 мг/дл
Рисунок 2. Доля больных с исходно низким холестерином ЛНП.
Доза симгала составила от 10 до 20 мг (в среднем 19,0±3,1 мг), зокора от
10 до 40 мг (в среднем 18,0±6,1 мг), зокора в сочетании c эзетимибом от 10 до
20 мг (в среднем 12,3±4,3 мг), эзетимиб использовался в стандартной
дозировке 10 мг, аторвастатина от 10 до 20 мг (в среднем 13,3±4,8 мг),
розувастатина от 10 до 20 мг (в среднем 11,0±3,8 мг).
Данные об изменениях уровня ХС ЛНП в ходе исследования
представлены на рис. 3 и в табл. 2 и 3. Высокодостоверное снижение уровня
ХС ЛНП по сравнению с исходным произошло во всех группах, получавших
16
гиполипидемическую терапию (медиана – не менее 30%). Оно отмечалось, по
меньшей мере, через 6 недель от начала лечения и сохранялось как минимум
9 месяцев. В контрольной группе уровень ХС ЛНП статистически значимо
снизился через 2,5 месяца после назначения гиполипидемической диеты,
однако в дальнейшем средние значения показателя существенно не
отличались от исходного. Через 6 недель от начала лечения достоверное
преимущество перед группой контроля отмечено только у больных,
получавших сочетание зокора с эзетимибом, а после 6 месяца – во всех
группах гиполипидемического лечения. В целом степень снижения ХС ЛНП
под
влиянием
использованных
розувастатина соответствует
доз
симвастатина,
результатам
аторвастатина
и
сравнения этих препаратов в
рамках рандомизированных исследований [Jones P.H., 2003].
Таблица 2. Динамика средних значений ХС ЛНП в крови (мг/дл).
Группа
лечения
Исходно
Через 6
недель
90,2±39,1
Р по
сравне
нию с
исход
ным
<0,001
Симгал
141,5±32,3
Зокор
152,6±18,7
98,8±38,8
Зокор
+эзети
миб
Аторва
статин
Розува
статин
Конт
роль
168,8±43,4
Через 6
месяцев
95,7±29,7
Р по
сравне
нию с
исход
ным
<0,001
Через 9
месяцев
104,2±25,9
Р по
сравне
нию с
исход
ным
0,005
<0,001
87,8±16,4
<0,001
103,5±30,4
<0,001
82,8±23,6
<0,001
81,5±23,6
<0,001
79,2±22,1#
<0,001
143,7±41,1
92,5±24,6
<0,001
107,9±40,1
0,003
94,8±26,9
<0,001
163,4±41,6
92,8±31,1
0,001
99,6±29,8
<0,001
95,7±36
<0,001
146,8±45,7
132,8±26,4*
0,01
140,7±42,4
*
0,90
151,7±43,6
*
0,29
Примечания: данные представлены как M±SD;
* р<0,05 по сравнению с группами гиполипидемического лечения;
# р<0,05 по сравнению с группами симгала и зокора.
В числовом отношении наиболее
выраженное снижение ХС ЛНП
(медиана – более 50%) произошло в группах сочетания зокора с эзетимибом
и
розувастатина.
17
Однако, несмотря на видимое несовпадение выраженности снижения ХС
ЛНП в различных группах гиполипидемического лечения, достоверные
различия отмечались только через 9 месяцев лечения между группой
сочетания зокора с эзетимибом и группами
симгала и зокора (медиана
снижения уровня ХС ЛНП в крови 55,9, 29,4 и 33,5%, соответственно).
Достоверных различий по относительному снижению ХС ЛНП по
отношению к его исходным значениям через 6 недель, 6 и 9 месяцев в
пределах каждой из групп гиполипидемического лечения не отмечалось.
Зокор + эзетимиб
Аторвастатин
Симгал
Зокор
p≤0,001
p≤0,001
Розувастатин
Контроль
нд
p=0,01
p≤0,001
нд
0
-3,5
-10
-9,0
-12,9
-20
-30
-30,6*
-32,8
-32,9
-37,0*
-40,9*
-40
-43,3
-29,4*#
-33,4*#
-35,2*
-44,0*
-50
-48,9*
-53,2*
-52,5*
-52,5*
-55,9*
-60
6 недель
6 месяцев
9 месяцев
Рисунок 3. Изменение ХС ЛНП в крови.
Примечания: * p<0,05 для различий с группой контроля;
#
p<0,05 для различий с группой сочетания зокора с эзетимибом;
нд – не достоверно.
Доля больных, достигших уровня ХС ЛНП <100 мг/дл, представлена на
рис. 4.
При использовании гиполипидемических препаратов, доля лиц,
достигших целевых значений этого показателя, была достоверно выше, чем
в группе контроля, и колебалась от 48,0 до 89,3%. По числу подобных
больных через 6 недель и 6 месяцев не было достоверных различий между
больными, получавшими различное гиполипидемическое лечение. Через 9
18
месяцев доля больных, достигших целевых значений ХС ЛНП, получавших
сочетание симвастатина с эзетимибом
была достоверно выше, чем при
других подходах к гиполипидемической терапии (89,3 против 48,3-71,4%
соответственно).
Зокор + эзетимиб
Аторвастатин
Симгал
Зокор
Розувастатин
Контроль
100
89,3
90
76,9
80
68
70
78,3
76,7
*
71,4
64,4 65
*
60,962,5
60,7
60
50
*
48,3
48
50
*
58,3
40
30
20
10
11,1
10
7,7
0
6 недель
6 месяцев
9 месяцев
Рисунок 4. Доля больных с ХС ЛНП в крови <100 мг/дл.
Примечания: для всех групп лечения p<0,05 по сравнению с исходными
значениями и группой контроля; * p<0,05 по сравнению с группой сочетания зокора с
эзетимибом.
Доля больных, достигших уровня ХС ЛНП <75 мг/дл, представлена на
рис. 5. При использовании гиполипидемических препаратов, доля лиц,
достигших целевых значений этого показателя, была достоверно выше, чем
в группе контроля, и колебалась от 12,5 до 46,7%. По числу подобных
больных через 6 недель и 6 месяцев достоверных различий между группами,
получавшими различное гиполипидемическое лечение,
не было. Через 9
месяцев доля подобных больных, достигших целевых значений ХС ЛНП,
получавших сочетание симвастатина и эзетимиба было достоверно выше,
чем при использовании симгала или зокора (42,9 против 12,5 и 17,2%
соответственно). При этом, хотя численно у сочетания симвастатина с
19
эзетимибом отмечалось преимущество также перед группами монотерапии
аторвастатином и розувастатином, достоверных различий между ними не
было.
Зокор + эзетимиб
Аторвастатин
Симгал
Зокор
Розувастатин
Контроль
100
90
80
70
60
46,7
50
40
30,8
30
20
42,9
35
18,3
28,627,3
28
20,8
28,629,2
24
*
*
13
17,2
12,5
10
7,7
0
3,7
0
* p<0,05
6 недель
6 месяцев
9 месяцев
Рисунок 5. Доля больных с ХС ЛНП в крови <75 мг/дл.
Примечания: для всех групп лечения p<0,05 по сравнению с исходными
значениями и группой контроля; * p<0,05 по сравнению с группой сочетания зокора с
эзетимибом.
Данные об уровнях СРБ в крови в ходе исследования представлены на
рис. 6 и табл. 4. Достоверные изменения – уменьшения значений показателя
– отмечены только через 9 месяцев лечения сочетанием зокора с эзетимибом
(медиана исходного значения 2,6 мг/л, медиана в конце исследования 1,4
мг/л,
медиана
изменения
48%;
р=0,001).
Более
выраженному
гиполипидемическому действию сочетания симвастатина с эзетимибом в
данном исследовании соответствуют результаты определения уровня СРБ в
крови, который достоверно уменьшился только в группе сочетания зокора с
эзетимибом. При этом можно предположить, что эффект был достигнут за
счет добавления к лечению эзетимиба, поскольку монотерапия более
высокими дозами симвастатина оказалась с этой точки зрения безуспешной.
20
Характерно, что выраженность снижения СРБ в данном исследовании
(медиана 48%), выполненном на больных с нетяжелой гиперлипидемией, и
выраженность снижения СРБ при сочетании эзетимиба с высокой дозой
симвастатина (80 мг в сутки) у больных с семейной гиперлипидемией в
исследовании ENHANCE оказались аналогичными [Taylor A.J., 2004].
Отсутствие
изменений
СРБ
при
монотерапии
статинами
в
нашем
исследовании можно отнести на счет применения недостаточно высоких доз
препаратов. Кроме того, выявлению достоверного эффекта наряду с
небольшим числом больных и выраженным разбросом значений показателя
могло способствовать то, что исходный уровень СРБ был невысоким
(медиана 3,0 мг/л).
Таблица 4. Динамика уровня СРБ в крови (мг/л).
Группа лечения
Исходно
Через 6
месяцев
Р по
Через 9
Р по
сравнению
месяцев
сравнению
с
с
исходным
исходным
Симгал
3,2 (2,0; 7,0) 3,3 (1,8; 6,0)
0,62
3,1 (2,3; 5,2)
0,4
Зокор
3,6 (1,6; 5,2) 3,4 (2,1; 4,1)
0,50
2,2 (1,3; 4,7)
0,07
Зокор+эзетимиб 2,6 (1,6; 4,7) 2,5 (1,8; 5,4)
0,51
1,4 (0,95; 2,6)
0,001
Аторвастатин
4,0 (2,5; 4,9) 2,1 (1,5; 6,0)
0,46
2,8 (1,1; 4,1)
0,34
Розувастатин
2,1 (0,6; 4,0) 1,1 (0,5; 4,7)
0,83
2,9 (1,9; 4,7)
0,27
Контроль
3,1 (1,6-9)
4,5 (0,3; 6,1)
0,65
3,3 (2,1; 4,9)
0,67
Примечание: указаны медианы (в скобках 25 и 75 перцентили распределения
показателя).
21
исходно
6 месяцев
9 месяцев
12
p=0,001
10
8
6
4
2
0
Симгал
Зокор
Зокор + Аторвастатин
Контроль
Розувастатин
эзетимиб
Рисунок 6. Уровень С-реактивного белка в крови.
Примечания: горизонтальные линиями показаны медианы, прямоугольниками –
интерквартильный размах, тонкими линиями – минимальные и максимальные значения
показателей.
Данные о динамике ТИМ сонных артерий представлены на рис. 7 и в
табл. 5. Существенного изменения ТИМ в правой и левой сонных артериях в
группах гиполипидемического лечения не произошло, в то время как в
группе контроля этот показатель высокодостоверно увеличился (в среднем с
0,96 до 1,06 мм справа и 1,01 до 1,19 мм слева; р=0,001). Ни один из режимов
гиполипидемического лечения не сопровождался уменьшением ТИМ сонных
артерий. Очевидно, это во многом связано с недостаточно высокой дозой
статинов. По-видимому, регресса каротидного атеросклероза можно ожидать
при поддержании достаточно низких значений ХС ЛНП (75-80 мг/дл и ниже).
Так, по данным исследования ARBITER, ТИМ не увеличивалась при уровне
ХС ЛНП 110±30 мг/дл на фоне 12-месячного использования 40 мг
правастатина, в то время как при ХС ЛПН 76±23 мг/дл при приеме 80 мг
аторвастатина ТИМ достоверно уменьшилась [Amarenso P., 2009]. В нашем
исследовании уровень ХС ЛНП через 9 месяцев от начала приема статинов
составлял в среднем 105,3±39,2 мг/дл. Близкие к желаемым значения были
22
получены только при сочетании симвастатина с эзетимибом – в среднем 79,2
мг/дл, хотя разброс значений здесь был достаточно выраженным (от 39,2 до
150,8 мг/дл). Представляется, что отсутствие влияния на ТИМ сонных
артерий в этой группе больных соответствует результатам исследования
ENHANCE, в которых более выраженное итоговое снижение уровня ХС
ЛНП и СРБ, достигнутое за счет добавления эзетимиба к высокой дозе
статина, не приводило к дополнительному положительному влиянию на
признаки каротидного атеросклероза [Taylor A.J., 2004]. Тем не менее, с
учетом увеличения ТИМ сонных артерий в группе контроля, можно
предполагать, что невысокие дозы статинов в данном исследовании
способствовали замедлению прогрессирования каротидного атеросклероза.
Чтобы оценить роль поддержания низких значений ХС ЛНП на фоне
лечения статинами во влиянии на ТИМ, был проведен анализ объединенных
результатов исследования при исключении больных, получавших сочетание
зокора с эзетимибом. В целом не отмечалось статистически значимого
изменения ТИМ среди больных, получавших монотерапию статинами,
достигших и не достигших целевых значений ХС ЛПН через 9 месяцев от
начала исследования (табл. 6). При этом в подгруппе со значениями ХС ЛНП
<75 мг/дл имелась численная тенденция к уменьшению ТИМ, однако
различия не достигали статистической значимости (по-видимому, отчасти изза небольшого количества наблюдений). При корреляционном анализе
обнаружена
статистически
значимая
линейная
взаимосвязь
между
изменением ТИМ правой сонной артерии и ХС ЛНП (коэффициент
корреляции
Пирсона 0,33;
р=0,038), что
свидетельствует
в пользу
значимости выраженного снижения ХС ЛНП при использовании статинов.
Взаимосвязи между изменением ТИМ левой сонной артерии и ХС ЛНП не
обнаружено. В сонных артериях с нормальной исходной ТИМ (не более 0,9
мм) через 9 месяцев от начала приема статинов отмечалось ее достоверное
увеличение (с 0,76±0,08 до 0,89±0,27; р=0,001), в то время как существенных
изменений исходно увеличенной толщины ТИМ не произошло (1,31±0,20 и
23
1,27±0,23
соответственно;
р=0,28).
Наличие
подобных
различий
не
объясняется особенностями гиполипидемического действия статинов и их
влиянием на уровень СРБ: не было статистически значимых различий между
группами больных с исходно нормальной и повышенной ТИМ по уровням
ХС ЛНП (исходно 150,6±26,3 и 150,4±35,8 мг/дл соответственно, р=0,97;
через 9 месяцев 96,1±28,7 и 99,4±29,5 мг/дл, р=0,60), ХС ЛВП (исходно
58,7±15,1 и 58,4±14,3 мг/дл, р=0,92; через 9 месяцев 59,5±16,1 и 53,3±12,3
мг/дл, р=0,12) и СРБ (медианы исходно 4,0 и 2,7 мг/л, р=0,74; через 9 месяцев
3,0 и 3,0 мг/л соответственно, р=0,34).
Таблица 5. Динамика толщины комплекса интима-медия сонных
артерий.
Группа лечения
Правая сонная артерия, мм
Исходно
Через 9
Р
месяцев
Левая сонная артерия, мм
Исходно
Через 9
Р
месяцев
Симгал
1,03±0,27
1,01±0,25
0,68
1,13±0,29
1,16 ±0,34
Зокор
1,12±0,34
1,18±0,29
0,23
1,27±0,34
1,36±0,23
Зокор+эзетимиб 1,05±0,27
1,0±0,3
0,38
1,18±0,28
1,15±0,33
Аторвастатин
1,15±0,25
1,02±0,25
0,57
1,29±0,21
1,32±0,26
Розувастатин
1,12±0,35
1,08±0,32
0,11
1,21±0,25
1,20±0,29
Контроль
0,92±0,28*
1,06±0,27
0,001 1,01±0,32*
1,19±0,29
Примечания: данные представлены как M±SD;
* р<0,05 по сравнению с группами гиполипидемического лечения;
# р<0,05 по сравнению с группами симгала и зокора.
24
0,058
0,10
0,62
0,39
0,78
0,001
Исходно
Через 9 месяцев
2
р=0,001
1,5
1,36
1,27
1,18
1,16
1,13
1,12
1,32
1,29
1,211,2
1,18
1,15 1,15
1,13
1,12
1,08
1,05
1,02
1,03
1,01
р=0,001
1,19
1,06
1
1,01
0,92
0,5
П
Л
П
Л
П
Л
П
0
Симгал
Зокор
Л
П
Л
П
Л
Зокор + Аторвастатин
Контроль
Розувастатин
эзетимиб
Рисунок 7. Толщина комплекса интима-медия правой (П) и левой (Л)
сонных артерий (средние значения по группам).
Таблица 6. Динамика толщины комплекса интима-медия сонных
артерий у больных, получавших монотерапию статинами, в зависимости от
достигнутого уровня ХС ЛНП в крови.
ХС ЛНП
через 9 месяцев
Правая сонная артерия (мм)
Исходно
Через 9
Р
месяцев
1,08±0,32
1,09±0,30
0,89
100 мг/дл
<100 мг/дл
1,07±0,28
1,06±0,29
0,80
1,06±0,39
1,08±0,30
0,57
75 мг/дл
<75 мг/дл
1,18±0,32
0,98±0,17
0,13
Примечания: данные представлены как M±SD.
Левая сонная артерия (мм)
Исходно
Через 9
Р
месяцев
1,15±0,37
1,17±0,31
1,15±0,35
1,22±0,10
1,29 ±0,29
1,15±0,32
1,21±0,32
1,13±0,29
0,14
0,79
0,27
0,59
Отмечалось статистически значимое повышение АСТ в группе симгала
к 6 и 9 месяцам терапии (с 28,9±14,3 до 30,0±4,2 и 31,1±6,9 Е/л;
соответственно) и группе сочетания зокора с эзетимибом к 9 месяцу терапии
(с 29,0±11,0 до 34,7±7,6), однако ни в одном случае величина АСТ не
превышала верхней границы нормальных значений. В остальных группах
достоверных изменений АСТ обнаружено не было. Статистически значимых
изменений АЛТ в крови в ходе исследования не отмечено. В группе
розувастатина отмечалось статистически значимое повышение КФК через 6
25
недель от начала лечения (со 118,8±69,3 до 133,4±91,4 Е/л соответственно;
р=0,04), однако эти колебания находились в пределах нормальных значений,
и к концу исследования уровень КФК вернулся к исходному. В остальных
группах достоверных изменений КФК не обнаружено.
В ходе исследования
отмечалось небольшие
колебание уровня
креатинина в крови – этот показатель достоверно повысился в группах
симгала, зокора, сочетания зокора с эзетимибом и аторвастатина. Однако
данные изменения происходили в пределах нормальных величин и были
сопоставимы с отмечавшимися в контрольной группе.
Клинически выраженных побочных проявлений и неблагоприятных
исходов
заболевания
в
ходе
исследования
не
было.
Не
было
зарегистрировано ни одного случая вновь выявленного онкологического
заболевания.
26
Выводы
1.
Невысокие дозы статинов, применяемые в широкой врачебной
практике, позволяли существенно снизить уровень холестерина ЛНП в крови
больных с нетяжелым каротидным атеросклерозом, не имеющих выраженной
гиперлипидемии. Эффект лечения отмечался по меньшей мере через 6 недель
и заметно не изменялся на протяжении 9 месяцев.
2.
Гиполипидемическое действие сочетания симвастатина в средней
суточной дозе 12 мг с эзетимибом превосходил монотерапию более
высокими дозами симвастатина (симгал в средней суточной дозе 19 мг, зокор
средней суточной дозе 18 мг), монотерапию аторвастатином в средней
суточной дозе 13 мг и было по меньшей мере сопоставимо с монотерапией
розувастатином в средней суточной дозе 11 мг.
3.
(симгал)
Оригинальный препарат симвастатина (зокор) и его генерик
в
сопоставимых
средних
суточных
дозах
(19
и
18
мг
соответственно) существенно не различались по выраженности воздействия
на уровень холестерина ЛНП в крови.
4.
Лечение невысокими дозами статинов не сопровождалось
существенными изменениями уровня С-реактивного белка в крови. Его
достоверное снижение отмечалось только в группе больных, получавших
сочетание симвастатина и эзетимиба.
5.
дозами
Лечение больных с каротидным атеросклерозом невысокими
статинов
может
способствовать
замедлению
дальнейшего
прогрессирования поражения сонных артерий, но не позволяет уменьшить
толщину комплекса интима-медия.
6.
Добавление эзетимиба
к низким дозам статина не позволяет
добиться регресса каротидного атеросклероза.
7.
при
Использованные схемы гиполипидемического лечения безопасны
амбулаторном
лечении
больных
атеросклерозом.
27
с
нетяжелым
каротидным
Практические рекомендации
В амбулаторной практике у больных с нетяжелым каротидным
атеросклерозом,
не
имеющих
выраженной
гиперлипидемии,
можно
безопасно начинать лечение с невысоких (начальных) доз статинов.
Подобный
подход может способствовать заметному снижению уровня
атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых
значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на
изменение
уровня
С-реактивного
белка
в
крови
и
регресс
атеросклеротических изменений в сонных артериях. Тем не менее, не
исключено, что у данной категории больных невысокие дозы статинов
смогут обеспечить замедление дальнейшего утолщения комплекса интимамедия.
Для повышения эффективность гиполипидемической терапии к
невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Однако следует
учитывать, что помимо более выраженного положительного воздействия на
липиды крови такой подход обеспечивает снижение С-реактивного белка, но
не способствует регрессу каротидного атеросклероза.
28
Список работ, опубликованный по теме диссертации
1. Коновалов
Г.А., Покровский С.Н., Хаустов А.И., Коломенцева
М.В., Соколова Н.А., Маклакова Е.В. Аферез липопротеинов низкой
плотности и липопротеина (а) в лечение тяжелых форм атеросклероза//
Материалы XIV конференции московского городского общества гемафереза
«Трансфузионная
и
дезинтоксикационная
терапия
при
неотложных
состояних», 2006. С-20.
2. Маклакова Е.В., Соколова Н.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.
Исследование антиатерогенной эффективности симвастатина у больных с
каротидным атеросклерозом// Сердце 2007; 4 (№7): 243-246.
3. Соколова Н.А., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.,
Маклакова Е.В.
Невысокие дозы статинов и комбинация статина с
эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом: влияние на липиды
крови, маркеры воспаления и толщину комплекса интима-медия // Фарматека
2010; 5: 106-111.
4. Соколова Н.А., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.,
Маклакова Е.В Сравнительное исследование статинов и комбинации статина
с эзетимибом
у больных с каротидным атеросклерозом//
медицинский журнал 2010, принято к печати.
29
Русский
30