автореферат (467 кб) - Волгоградский государственный
реклама
На правах рукописи ТРУБИНА Наталья Витальевна НАРУШЕНИЯ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И ДИАГНОСТИКЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 14.00.05 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград, 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, з.д.н. РФ Осадчук Михаил Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» Защита состоится «____»______________ 2009 г. в «________» заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при часов на ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава». Автореферат разослан «____ »___________________ 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.008.02, доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования обусловлена высокой распространенностью функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ), прежде всего, функциональной диспепсии (ФД) и синдрома раздраженного кишечника (СРК), значительными экономическими потерями от этих заболеваний, трудностями объективной диагностики и дифференциальной диагностики данной патологии (Ивашкин В.Т, 2001, Шептулин А.А., 2004). Частота желудочной и кишечной диспепсии в популяции по усредненным данным составляет 30-40%, при этом на долю функциональных расстройств приходится 50-65% всех случаев (Комаров Ф.И. и др., 2003, Talley, 2000, Drossman, 2006). ФЗ ЖКТ вносят существенный вклад в структуру временной нетрудоспособности, они в значительной мере снижают качество жизни пациентов, требуя больших финансовых затрат на обследование и реабилитацию этой группы больных. Полиморфизм клинических проявлений функциональных расстройств ЖКТ, высокая частота внеорганных поражений, отсутствие объективных признаков поражения ЖКТ делают весьма актуальной задачу поиска новых клинических и лабораторных критериев функциональной патологии ЖКТ (Осадчук М.А., 2003, Козлова И.В., 2004, Рапопорт С.И., 2007, Grundy D., 2008) Несмотря на то, что механизм развития функциональных синдромов пищеварительного тракта изучается много лет и идет активный поиск биологических маркеров этой патологии, генез ФЗ ЖКТ остается неясным. Основную трудность в плане уточнения механизмов развития этих расстройств представляет отсутствие четкого морфологического субстрата, что, в свою очередь, отражается на качестве диагностики. Современные исследования дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции и межклеточного взаимодействия в патогенезе функциональных расстройств (Crowell, 2004, Coates, Mahoney, 2004, Kohen, 2009). Снижение уровня нейромедиаторов серотонина и мелатонина является частым феноменом, сочетающимся с тяжелыми психологическими и вегетативными расстройствами (Каракулов Ю.В., Шутов А.А., 2005, Juhl , 2001, Lu , 2005, Mulak, 2005, Cammileri, 2009) В последние годы обсуждается возможность использования в клинической практике показателей, отражающих состояние нейрогуморальной регуляции вегетативного статуса, к которым относится уровень эндогенных нейротрансмиттеров, в том числе, серотонина и мелатонина (Рапопорт С.И., 2007, Осадчук А.М., 2006, Spiller R., 2008). Целый ряд исследований демонстрирует связь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии, фибромиалгического синдрома (Chang, 2001, Mawe et.al., 2006, Garvin B., Willey JW, 2008). Получены данные, свидетельствующие о роли эндогенного мелатонина в развитии депрессии и ассоциированных с ней соматических расстройств. Более того, установлено, что лечение мелатонином приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера (Song et. al., 2005, Saha L. et.al., 2007). Указанное выше говорит об актуальности изучения нарушений нейрогуморальной регуляции у больных ФЗ ЖКТ. Цель исследования Целью исследования является совершенствование диагностики и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции у больных с данной патологией. Основные задачи исследования 1. Оценить информативность методов объективной диагностики наиболее распространенных форм функциональных расстройств ЖКТ. 2. Провести сравнительный анализ внеорганных проявлений заболевания у больных с функциональными поражениями ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ – язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК). 3. Провести анализ клинических проявлений фибромиалгического синдрома и психологических расстройств в указанных группах. 4. Изучить уровень эндогенного серотонина в крови больных ФЗ ЖКТ в сравнении с пациентами, страдающими органическими поражениями ЖКТ. 5. Изучить уровень эндогенного мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ в сравнении с пациентами, страдающими органическими поражениями ЖКТ. 6. Оценить связь между различными формами клинических проявлений ФД и СРК с уровнем эндогенного серотонина и мелатонина. Научная новизна исследования Впервые в настоящем исследовании изучена частота и характер системных проявлений функциональных расстройств ЖКТ, включая нарушения психологического статуса пациентов. Впервые проведено параллельное исследование содержания нейромедиаторов серотонина и мелатонина в крови больных ФД и СРК с анализом их взаимосвязи при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые сопоставлены клинические и лабораторные данные в каждой группе с анализом их диагностической информативности. Наряду с этим проведен сравнительный анализ клинических симптомов и лабораторных сдвигов в группах больных с функциональными расстройствами и органическими поражениями ЖКТ. На основании полученных данных впервые установлено, что при наиболее распространенных формах ФЗ ЖКТ – ФД и СРК – имеет место снижение уровня как серотонина, так и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови – с другой стороны. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более, чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Практическая значимость Полученные нарушением результаты функционального позволяют состояния установить ЖКТ и связь между нейрогуморальным дисбалансом. На основании полученных данных возможна разработка новых диагностических подходов, основанных на оценке психологического статуса, выраженности фибромиалгического синдрома, а также нарушений нейрогуморальной регуляции путем определения уровня эндогенного серотонина и мелатонина в крови больных. Использование метода определения уровня серотонина и мелатонина в крови с помощью иммуноферментного анализа позволит объективизировать диагностику ФД и СРК, повысить качество дифференциальной диагностики, оценить тяжесть заболевания, эффективность проводимого лечения. Выявленные закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции нейрогуморального дисбаланса при ФЗ ЖКТ. Основные положения, выносимые на защиту 1. Системные проявления заболевания, такие как фибромиалгический синдром, вегетативные выявленные у нарушения, психологические расстройства, 56,3-66,7% больных ФД и больных 58,4%-86,7% СРК, в значительной мере определяют клиническую картину заболевания и тяжесть его течения и низкую эффективность стандартных лечебных мероприятий. 2. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,3% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно. 3. У 80-83,3% обследованных пациентов выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина либо мелатонина – с другой стороны. Наиболее тесная связь наблюдалась между интенсивностью эпигастрального болевого синдрома, выраженностью метеоризма, интенсивностью диффузной мышечной боли, уровнем депрессии, с одной стороны, и степенью снижения эндогенного серотонина и мелатонина – с другой. 4. Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28% больных ФД и 36,7% больных СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК. Внедрение результатов работы в практику Методы диагностики и лечения ФЗ ЖКТ используются в работе клиники факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в материалах лекций и практических занятий на кафедре факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в работе МУЗ «Клиническая поликлиника №11» и МУЗ «Клиническая поликлиника №7» г. Волгограда. Апробация работы Основные положения диссертации доложены на Четырнадцатой Российской конференции Гастроэнтерологической Неделе гастроэнтерологов Южного (Москва, 2008 федерального г.), VII округа (Железноводск, 2008 г.) и 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2008 г.). Материалы диссертации были представлены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.), VII съезде Научного общества гастроэнтерологов РФ (Москва, 2008 г.), 16-ой научнопрактической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2008 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008 г.) и 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009 г.). Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Список использованной литературы включает 81 источник отечественной и 46 – зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 8 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В исследование включено 160 пациентов, из них – 60 больных ФД, 60 больных СРК, 20 больных ЯБЖ и 20 больных НЯК в возрасте от 18 до 45 лет. Больные из основных групп и групп сравнения были сопоставимы между собой по возрасту и полу. Контрольную группу составили 45 здоровых лиц (мужчины: женщины = 15:30, в возрасте от 19 до 45 лет, средний возраст 26,94,2 года). Отбор больных ФЗ ЖКТ осуществлялся с использованием Римских критериев III (2006) после тщательного клинического, лабораторного и инструментального обследования. Наличие у больного ЯБЖ верифицировали после выполнения ЭФГДС с последующим гистологическим подтверждением. Диагноз НЯК устанавливали на основании клиниколабораторных и инструментальных данных, морфологического заключения с использованием диагностических критериев Lennard-Jones (1989) диагноза НЯК. Критериями включения в исследовании были: возраст от 18 лет до 45 лет; соответствие Римским критериям III (2006) диагноза ФД и СРК; согласие пациента на обследование. Критериями органической исключения патологии ЖКТ; из исследования симптомы являлись: «тревоги», наличие позволяющие заподозрить органическое заболевание (немотивированная потеря массы тела; дисфагия; рвота с кровью; мелена, гематохезия; симптомы диспепсии, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет); сопутствующий прием лекарственных средств, потенциально способных приводить к нарушению функции ЖКТ; прогрессирующее течение заболевания; лихорадка; изменения в объективном статусе (гепатомегалия, спленомегалия и т.д.), лабораторные сдвиги (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимии крови и т.д.), а также наличие любых острых заболеваний или обострений хронических процессов. Все пациенты обследованы по единой программе, включающей в себя обязательные инструментальные исследования (ЭФГДС, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, УЗИ щитовидной железы, эндоскопия толстой кишки и ирригография) и диагностический лабораторный минимум по общепринятым методикам (общий анализ крови и мочи, общий белок и белковые фракции крови, глюкоза крови, электролиты, биохимическое исследование крови – билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин). У всех обследуемых выраженности симптомов больных проводился фибромиалгии анализ (критерии наличия АКР, и 1990). Интенсивность облигатных симптомов ФЗ ЖКТ и фибромиалгии оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы и выражали в баллах от 0 до 10. Психологический статус пациентов оценивали с помощью общепринятых психологических методик. Для оценки выраженности депрессивного синдрома использовали шкалу депрессии Цунга. Для выявления личностной (ЛТ) и реактивной (РТ) тревоги использовали шкалу самооценки Спилберга в модификации Ю.Л. Ханина. Всем участникам исследования проводилось количественное определение уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью диагностических тест-систем Serotonin ELISA («IBL Hamburg», Германия) и Mеlatonin ELISA («IBL Hamburg», Германия). Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением программы «Биостат». Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки взаимосвязи отдельных признаков проводили корреляционный анализ. Результаты исследования и их обсуждение В настоящем исследовании нами была поставлена задача провести детальный анализ клинических особенностей заболевания у 60 больных ФД и 60 больных СРК. Этот анализ был направлен на оценку всего многообразия клинических проявлений ФД и СРК, с учетом наличия и выраженности симптомов, характерных для поражения ЖКТ, а также проявлений, которые выходят за рамки патологии пищеварительной системы. Важным моментом клинической части нашего исследования была попытка выделить ведущие системные, либо внеорганные синдромы, присутствующие в клинической картине ФД и СРК. Все пациенты основной группы удовлетворяли современным диагностическим критериям ФД либо СРК. Контрольные группы были представлены пациентами ЯБЖ (20 человек), НЯК (20 человек) и 45 практически здоровыми лицами (доноры). Выбор групп контроля был обусловлен необходимостью сравнения клинических проявлений и нейгогуморального статуса пациентов с функциональной и органической патологией ЖКТ, а также сопоставления этих данных с группой практически здоровых лиц. Анализ клинической картины заболевания показал, что пациенты с ФД характеризовались типичными для этого заболевания синдромами – эпигастральными болями, диспептическим синдромом, чувством дискомфорта в верхней части живота. В зависимости от преобладания того или иного симптома были выделены варианты ФД: ФД-ЭБС, характеризующийся хронической эпигастральной болью, и ФД-ПДС, для которого более специфичен постпрандиальный дискомфорт. В соответствии с этим у 38 (63%) пациентов была диагностирована ФД-ПДС и у 22 (37%) верифицирован диагноз ФД-ЭБС. Что касается пациентов СРК, то эта группа также была разделена на подгруппы в зависимости от того, какой симптом преобладал в клинической картине: хронические запоры или диарея. Исходя из этого, было установлено, что 35 пациентов соответствовали диагнозу СРК-З и 23 человека – СРК-Д, у двух пациентов имел место неспецифический вариант СРК без четкого преобладания диареи либо констипации. В результате учета клинических признаков органных проявлений заболевания, а также количественной оценки их интенсивности по ВАШ, в группах больных ФД и СРК установлено следующее. Частота обнаружения алгического синдрома соответствующей локализации у пациентов с ФД и СРК достоверно не отличалась от таковой у пациентов с органической патологией ЖКТ – ЯБЖ и НЯК. Кроме того, интенсивность болевого синдрома у пациентов с ФД-ЭБС не уступала по выраженности этому показателю в группе больных ЯБЖ. Следует подчеркнуть, что выраженность абдоминалгий у пациентов с СРК также была сопоставима с таковой у больных НЯК. Аналогичная картина наблюдалась при анализе выраженности ведущих симптомов ФД и СРК в сопоставляемых группах. Достоверных различий между пациентами с ФЗ ЖКТ, с одной стороны, и группами пациентов с ЯБЖ и НЯК – с другой, мы не обнаружили. Несколько иной была картина при сравнении внеорганных проявлений заболевания в указанных группах. Более половины пациентов из групп ФД и СРК предъявляли жалобы на диффузную скелетно-мышечную боль против 15,0% в группе ЯБЖ и 20,0% в группе НЯК. Частые кардиалгии имели около трети больных у ФЗ ЖКТ против 15,0% в группе ЯБЖ и 5,0% в группе НЯК. Такая же ситуация наблюдалась по частоте головной боли, представленной мигренью и головной болью напряжения. Боли в области суставов (хронические артралгии) выявлены у больных всех клинических групп, однако обращает на себя внимание большая их частота выявления в группе НЯК (60,0% против 10,0% случаев в группе ЯБЖ), а также в 30,0% и 26,67% случаев в группе СРК и ФД соответственно. Важным объективным параметром наличия хронического мышечного алгического синдрома является обнаружение локальной болезненности при пальпации специфических точек, называемых точками чувствительности или болезненными точками. Наличие указанных точек наряду с диффузной мышечной болью трактуется как синдром фибромиалгии, часто сопровождающий другие болезни, либо существующий как самостоятельное заболевание. Следует отметить, что боль при пальпации специфических болезненных точек наблюдалась у 48,3% больных из группы ФЗ ЖКТ (из них – 28 больных ФД и 30 больных СРК) против 25,0% в группе ЯБЖ и 30,0% в группе НЯК. Более того, около трети пациентов ФД и СРК соответствовали критериям диагноза первичной фибромиалгии. Наряду с этим у пациентов ФД и СРК часто присутствовали другие, характерные для фибромиалгии проявления, – синдром хронической усталости, быстрая утомляемость, расстройства сна (рис. 1, 2). 60 * ** * ** 50 40 * ** * ** 30 20 * * 10 0 Диффузная скелетномышечная боль ФД Болезненные точки ЯБЖ Утренняя скованность * Нарушения сна Контрольная группа Рис 1. Частота обнаружения облигатных симптомов фибромиалгии у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ. * ** 60 50 * ** 40 30 * 20 * ** * ** * * * 10 0 Диффузная скелетномышечная боль Болезненные точки СРК НЯК Утренняя скованность Нарушения сна Контрольная группа Рис 2. Частота обнаружения облигатных симптомов фибромиалгии у больных СРК, НЯК и в контрольной группе. Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с НЯК. Наряду с синдромом фибромиалгии у обследованных больных ФД и СРК выявлена высокая частота встречаемости разнообразных вегетативных, сосудистых и функциональных нарушений. Следует подчеркнуть, что большинство изучаемых симптомов у больных ФД и СРК, а также в общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ, встречались намного чаще, чем у здоровых лиц. Вегетативные нарушения были представлены как хроническими, так и пароксизмальными расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы (лабильность АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, синдром Рейно), дыхательной системы (гипервентиляционный синдром), половой сферы (предменструальный синдром), мочевыделительной системы (синдром раздраженного мочевого пузыря). Важным аспектом нашего исследования был анализ частоты и характера психологических расстройств в группе больных ФД и СРК с сопоставлением этих данных с таковыми в группах контроля. Полученные нами результаты убедительно свидетельствуют о том, что, несмотря на отсутствие серьезных органических поражений и относительно благоприятное течение заболевания, психологическое состояние пациентов с ФЗ ЖКТ было значительно хуже, чем у представителей групп контроля, в том числе у пациентов с такими тяжелыми заболеваниями , как ЯБЖ и НЯК. Так, частота выявления депрессии различной степени у больных ФД и СРК составила 66,7% и 86,7% соответственно (рис. 3, 4). 100 80 60 40 20 0 Менее 50 баллов 50-59 баллов ФД ЯБЖ 60-69 баллов Более 70 баллов Контрольная группа Рис 3. Уровень депрессии по шкале Цунга у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе 100 80 60 40 20 0 Менее 50 баллов 50-59 баллов СРК НЯК 60-69 баллов Более 70 баллов Контрольная группа Рис 4. Уровень депрессии по шкале Цунга у больных СРК, НЯК и в контрольной группе В большинстве случаев депрессия скрывалась под маской самых различных проявлений вегетативных, соматических (маскированная, и многочисленных соматизированная депрессия болевых 60УД69 баллов); примерно у трети пациентов имела место легкая депрессия ситуативного генеза (50<УД59 баллов). В то же время характер депрессивных расстройств и частота их выявления у больных с органической патологией желудка и кишечника были сопоставимы с группами пациентов с ФД и СРК. У 34 (66,67%) из 60 тестированных больных ФЗ ЖКТ депрессивные расстройства сочетались с тревожными нарушениями. При изучении уровня тревожности у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц получены следующие результаты (рис. 5). Все больные ФД и СРК имели симптомы тревоги разной степени тяжести, причем, подавляющее число из них – умеренной и высокой степени (уровень тревожности 31 балла). Среди здоровых лиц оказалось лишь 3 человека, имевших симптомы РТ и ЛТ низкой степени выраженности, что достоверно ниже по сравнению с больными других групп. 70 60 50 40 30 20 10 0 ЛТ РТ *** *** *** * ЛТ *** * * ** *** *** * * * ФД Умеренная тревожность (31-45 баллов) СРК ЛТ ЯБЖ НЯК РТ *** *** ** * ** Низкая тревожность (менее 30 баллов) ** РТ *** *** * ** *** *** Высокая тревожность (более 46 баллов) Контрольная группа Рис 5. Уровень тревожности по шкале Спилберга в модификации Ю.П. Ханина у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц. Примечание: * – достоверность по сравнению с группой ЯБЖ; ** – достоверность различий показателей по сравнению с группой НЯК; *** – достоверность различий показателей по сравнению с контролем. Параллельный анализ вариантов тревожности установил, что незначительно больший удельный вес среди больных ФД и СРК принадлежал реактивной тревоге, нежели личностной. При этом характер и степень выраженности тревожных расстройств у больных ФД и СРК были вполне сопоставимы с группами ЯБЖ и НЯК соответственно. Из этого следует, что депрессия и тревожность, как состояния и особенности личности, не всегда отражают характер и тяжесть заболевания, в том числе тяжесть органического поражения ЖКТ, поскольку они могут наблюдаться при любом варианте патологии желудка и кишечника. Наличие серьезных психологических расстройств у пациентов обследуемой клинической группы явилось еще одним аргументом в пользу целесообразности изучения состояния серотонин-мелатонинергической системы при ФЗ ЖКТ. Этот вопрос весьма актуален и в связи с современными доказательствами связи депрессивного синдрома с изменениями уровней серотонина и мелатонина в крови. Как известно, у пациентов с истинными депрессивными расстройствами имеет место снижение уровня эндогенного серотонина. Аналогичные данные были получены и при синдроме первичной фибромиалгии. Уровень мелатонина также в значительной степени определяет психологическое состояние личности, наличие синдрома диссомнии, вегетативной дисфункции. Результаты анализа содержания эндогенного серотонина и мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ показали общую для данной клинической группы тенденцию к снижению уровня этих нейротрансмиттеров по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (рис. 6). Содержание серотонина, нг/мл 350 * 300 250 200 * Содержание мелатонина, пг/мл 25 20 * 15 150 * * * 10 100 5 50 0 0 ФЗ ЖКТ ЯБЖ НЯК Контрольная группа ФЗ ЖКТ ЯБЖ НЯК Контрольная группа Рис 6. Среднее значение концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группе Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем. Достоверное уменьшение содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови наблюдалось при обоих клинических вариантах ФЗ ЖКТ, включенных в исследование (рис. 7). При этом самые низкие уровни исследуемых нейротрансмиттеров среди обследованных групп обнаружены у больных СРК (по уровню мелатонина) и у больных ФД (по уровню серотонина). Напротив, больные ЯБЖ и НЯК характеризовались достоверным повышением среднего показателя сывороточного серотонина и снижением содержания сывороточного мелатонина по сравнению с контрольными лицами, а также больными ФД и СРК. Содержание мелатонина, пг/мл Содержание серотонина, нг/мл 350 * 300 250 200 25 * 20 * * * * 15 150 * * 10 100 5 50 0 0 ФД СРК ЯБЖ НЯК ФД Контрольная группа СРК ЯБЖ НЯК Контрольная группа Рис 7. Концентрация серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группе Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем. Выявленная закономерность, на наш взгляд, позволяет обсуждать использование сывороточного показателя содержания мелатонина в сывороточного дифференциальной серотонина и диагностике функциональной и органической патологии желудка и кишечника. В соответствии со средними значениями уровня серотонина и мелатонина, полученными при исследовании образцов крови здоровых лиц, нами был проведен анализ частоты обнаружения повышенного либо сниженного уровня серотонина и мелатонина в группах больных ФД и СРК по сравнению с группами ЯБЖ, НЯК и здоровыми лицами. Значения, выходящие за пределы М±δ, учитывали как повышенные либо сниженные соответственно. Согласно полученным данным, у 85,0% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ (50 больных ФД и 52 больных СРК) из 120 обследованных обнаружено изменение содержания серотонина и/или мелатонина в сыворотке крови. При этом снижение уровня сывороточного серотонина в группе больных ФЗ ЖКТ выявлено в 55,83% случаев (67 человек), сывороточного мелатонина – в 81,67% случаев (98 человек) против 6,6% случаев по серотонину и 4,4% случаев по мелатонину в контрольной группе здоровых лиц. Одновременное уменьшение концентрации эндогенного серотонина и эндогенного мелатонина у каждого отдельного больного выявлено в 31,67% (38 человек) случаев. В группе ФД число больных со снижением концентрации серотонина и/или мелатонина составило 80,0% (48 человек). В группе СРК количество таких пациентов оказалось равным 83,3% (50 человек). Пониженный уровень серотонина был выявлен у 35 больных ФД (58,33%) и 32 больных СРК (53,33%). Частота обнаружения сниженного содержания мелатонина в группе ФД составила 73,3% случаев (44 человека), тогда как в группе здоровых лиц она оказалось равной 4,4% (2 человека). При исследовании концентрации мелатонина в группе СРК значения ниже установленной нормы имели место у 65,0% (39 пациентов). Повышенный уровень серотонина был обнаружен у 17 (28,33%) больных ФД и у 22 (36,67%) больных СРК, между тем, в контроле значение сывороточного серотонина выше нормы выявлено у 8 (16%) человек из группы здоровых лиц. Разница между частотой обнаружения повышенного уровня серотонина была достоверной лишь между группами СРК и здоровых лиц. Процент обнаружения увеличенной сывороточной концентрации серотонина составил 55% (11 больных) и 80% (16 больных) случаев в группах ЯБЖ и НЯК соответственно. Анализ выявленных сдвигов при различных клинических вариантах ФД и СРК установил следующую закономерность (рис. 8, 9). Особенностью ФД-ПДС было более частое обнаружение снижения эндогенного серотонина, в то время как повышение серотонина чаще обнаруживалось при СРК-Д. В связи с этим при сравнении средних значений содержания серотонина в крови больных с различными вариантами функциональных расстройств оказалось, что в группе больных с диарейным вариантом СРК он был повышен по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых лиц. Содержание серотонина, нг/мл * 300 250 200 150 Содержание мелатонина, пг/мл 70 * 60 * ** *** 50 * *** 40 30 100 20 50 10 0 0 ФД-ПДС ФД-ЭБС ЯБЖ Контрольная группа * ** *** * *** ФД-ПДС ФД-ЭБС ЯБЖ Контрольная группа Рис 8. Концентрация серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС и в контрольной группе, M±m Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с ФД-ПДС; *** – достоверность различий показателей с ЯБЖ. Содержание серотонина, нг/мл 350 250 150 * 80 * 300 200 Содержание мелатонина, пг/мл 60 * ** * 40 100 20 50 0 СРК-З * 0 СРК-Д НЯК Контрольная группа СРК-З СРК-Д НЯК Контрольная группа Рис 9. Концентрация серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных с различными вариантами СРК, НЯК и в контрольной группе Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с СРК-З; *** – достоверность различий показателей с НЯК. Между степенью снижения серотонина и мелатонина, с одной стороны, и основными органными клиническими проявлениями ФД и СРК – с другой, имелась зависимость средней силы (табл. 1). При нарастании уровня серотонина более выраженной была связь между этим показателем и интенсивностью абдоминалгий. Обнаруженная корреляционная зависимость говорит о важном значении серотонин-мелатонинергической системы в формировании клинической картины ФД и СРК, а также подчеркивает важность исследования данных лабораторных параметров для верификации диагноза ФЗ ЖКТ и оценки тяжести функциональных расстройств. Таблица 1 Корреляционный анализ ведущих органных симптомов и сниженного уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД Клинические показатели Коэффициент корреляции Серотонин Мелатонин Интенсивность эпигастралгии -0,89 -0,68 Интенсивность эпигастрального жжения -0,54 -0,61 Интенсивность тошноты -0,67 -0,54 Интенсивность переполнения в подложечной области -0,39 -0,58 Интенсивность абдоминалгий -0,49 -0,68 Интенсивность абдоминального дискомфорта -0,63 -0,72 Интенсивность метеоризма -0,82 -0,81 ФД СРК Полученные результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что уровни серотонина и мелатонина взаимосвязаны с выраженностью внеорганных проявлений ФД и СРК. Как следует из результатов исследования, корреляция средней силы выявлена между степенью интенсивности хронической усталости, утомляемостью, нарушением сна, хронической головной болью с одной стороны и снижением уровня серотонина – с другой, что касается интенсивности диффузной мышечной боли, то по этому показателю связь была тесной. Снижение уровня мелатонина также было связано с указанными внеорганными признаками болезни, причем, наиболее тесная связь обнаружена с диссомнией. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что ФД и СРК характеризуются многообразными внеорганными проявлениями, в том числе, синдромом фибромиалгии и психологическими расстройствами, выходящими за рамки патологии ЖКТ. Частота и интенсивность внеорганных проявлений не уступает, а порой по ряду показателей превосходит таковые в группах пациентов с органической патологией ЖКТ. Наличие системных нарушений в общей группе больных ФД и СРК сочеталось со снижением уровня мелатонина и серотонина в сыворотке крови. В ряде случаев наблюдалось повышение уровня серотонина, главным образом, при диарейном варианте СРК. Установленные факты подтверждают положение о значительной диагностической ценности изучения внеорганных проявлений, в первую очередь, ФМ, у больных с функциональной патологией ЖКТ. Более того, тяжесть экстраорганных симптомов ФЗ ЖКТ следует оценивать не только путем клинического анализа, но и с учетом состояния серотонинмелатонинергической системы. Выводы 1. В общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ различные внеорганные проявления заболевания встречались достоверно чаще, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Признаки синдрома ФМ, вегетативные нарушения и психологические расстройства были выявлены у 56,3-66,7% больных ФД и у 58,4-86,7% больных СРК. 2. Выраженность симптомов ФМ в группах больных ФД и СРК была значительно выше, чем группах пациентов ЯБЖ и НЯК. Специфические болезненные точки, характерные для ФМ, были обнаружены у 48,3% больных ФЗ ЖКТ. 28,3% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ соответствовали достоверному диагнозу первичной ФМ. 3. Частота обнаружения психологических расстройств у пациентов с ФД и СРК была достоверно выше, чем у здоровых лиц и была сопоставима с этими показателями в группах пациентов ЯБЖ и НЯК. В целом показатели уровня депрессии и тревоги у больных ФД и СРК достоверно отличались от таковых у пациентов ЯБЖ и НЯК. При этом число больных с маскированным вариантом депрессии в группе больных ФД и СРК оказалось значительно большим по сравнению с группами пациентов с ЯБЖ и НЯК. 4. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,3% больных ФД, а также у 53,3% и 65,0% больных СРК соответственно. 5. У 80,0-83,3% выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина либо мелатонина – с другой стороны. Наиболее тесная связь наблюдалась между интенсивностью эпигастрального болевого синдрома, выраженностью метеоризма, интенсивностью диффузной мышечной боли, уровнем депрессии, с одной стороны, и степенью снижения эндогенного серотонина и мелатонина – с другой. 6. Изменение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженное снижение серотонина и мелатонина имело место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28,0% больных ФД и 36,7% больных СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК. Практические рекомендации 1. При проведении функциональными клинического расстройствами ЖКТ, обследования в частности больных ФД и с СРК, целесообразно учитывать весь спектр внеорганных проявлений заболевания, прежде всего, наличие синдрома ФМ, психологических расстройств, вегетативных нарушений со стороны различных органов и систем, т.к. эти признаки отражают особенности течения заболевания и тяжесть состояния пациента. 2. В связи с тем, что при указанных формах ФЗ ЖКТ обнаружено изменение уровня эндогенного серотонина и мелатонина, для объективизации диагностики ФД и СРК могут быть рекомендованы лабораторные тесты количественного определения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови с помощью стандартных тест систем для ИФА. Значения нормы должны быть рассчитаны для каждой тест-системы на образцах сыворотки крови здоровых лиц. 3. Определение уровня серотонина крови может быть использовано с целью проведения дифференциальной диагностики функциональных и органических расстройств ЖКТ: для ФД и констипационного варианта СРК характерно снижение концентрации этого медиатора в крови, тогда как для ЯБЖ и НЯК – увеличение содержания эндогенного серотонина в крови. 4. В связи с тем, что степень снижения уровня серотонина и мелатонина зависит от выраженности функциональных расстройств, анализ содержания этих медиаторов в крови может быть использован для объективизации тяжести течения ФД и СРК. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р., Гальченко О.Е. Клиническое значение оценки нейромедиаторов и цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта//Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.-Вып. 3 (27).-2008.-с.4447. 2. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Взаимоотношения хеликобактерной инфекции и функциональной диспепсии с позиций доказательной медицины//Вестник СанктПетербургского университета.-Вып. 4 (11).-2008.- с. 44-47. 3. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Состояние функциональными серотонин-мелатониновой заболеваниями системы у больных желудочно-кишечного тракта//Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск.-2008.-с. 20-23. 4. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта//Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. – 2008. – с. 16-19. 5. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Оценка влияния терапии антидепрессантами на интенсивность внегастритических симптомов у больных функциональной диспепсией//Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва.-2008-с. 330. 6. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изучение клинической эффективности антидепрессантов у больных функциональной диспепсией//Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва.–2008.–с. 330. 7. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В. Содержание нейротрансмиттеров в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта//Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград.-2008.-с.125. 8. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности функциональными тракта//Российский нейрогуморальной заболеваниями журнал регуляции у больных желудочно-кишечного гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. Том XVIII. Приложение №32.-2008.-с.55. Материалы Четырнадцатой Недели, Москва.-2008.-с. 35. Российской Гастроэнтерологической 9. Изменения нейрогуморального статуса у больных функциональными заболеваниями Всероссийской желудочно-кишечного научно-практической тракта//Материалы конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита.-2008.с.125. 10. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Нейрогуморальный и цитокиновый дисбаланс у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта//Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 4.2008.-с.44-46. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АПУД-система – аббревиатура от англ. слов Amine Precursor Uptake Decarboxylase ЖКТ – желудочно-кишечный тракт НЯК – неспецифический язвенный колит СРК – синдром раздраженного кишечника ФД – функциональная диспепсия ФЗ – функциональные заболевания ЯБЖ – язвенная болезнь желудка
