ЛЕКЦИЯ № 5

ЛЕКЦИЯ № 5
Эмбриотоксическое действие излучений
Данные о действии ионизирующих излучений на эмбрион и плод человека получены в
результате изучения последствий лучевой терапии (при облучении области живота
беременных женщин) и исследований детей, подвергшихся внутриутробному облучению
в Хиросиме и Нагасаки. Общий вывод из этих наблюдений однозначен –
радиочувствительность плода высокая и она тем больше, чем он моложе.
У выживших детей повреждающее действие радиации проявляется в виде различных
уродств, задержки физического и умственного развития или их сочетаний. Наиболее
частые уродства – микроцефалия, гидроцефалия и аномалии развития сердца.
Пороки развития и уродства, возникающие вследствие облучения in utero,
объединяются термином тератогенные эффекты. С одной стороны, их можно
рассматривать как стохастические эффекты, имея в виду вероятностный характер их
проявления в зависимости от стадии эмбриогенеза, на которой произошло облучение.
Однако правильнее их отнести к разновидности соматических эффектов, так как они
возникают у ребенка в результате его непосредственного облучения в состоянии
эмбриона или плода. Во всяком случае, тератогенные эффекты не следует смешивать с
наследственными эффектами, возникающими в не подвергавшемуся непосредственному
радиационному воздействию потомстве облученных родителей.
Имеющихся прямых данных у человека явно недостаточно для установления
предельно допустимой дозы облучения плода, поэтому в действительности приходится
прибегать к экстраполяции на человека результатов, полученных в экспериментах на
животных.
Крайне высокая радиочувствительность организма в антенатальном, внутриутробном
периоде развития легко объяснима, так как в это время он представляет собой
конгломерат из делящихся и дифференцирующихся клеток, обладающих наибольшей
радиочувствительностью.
Кроме того, при оценке биологического действия ионизирующего излучения на
эмбрион возникают совершенно новые проблемы, так как он крайне мозаичен и
находится в постоянном развитии. Поэтому в зависимости от времени закладки,
формирования и дифференцировки тех или иных тканей, органов или систем любая из
них
может
оказаться
крайне
радиочувствительной,
независимо
от
ее
радиочувствительности во взрослом состоянии.
Например, весьма частым последствием облучения эмбриона является микроцефалия
или вообще отсутствие ЦНС, возникающие при облучении уже в дозах 0,5–2 Гр, хотя во
взрослом организме подобное не наблюдается и при самых высоких дозах.
При мозаике развивающихся центров, каждый из которых жизненно необходим
для выживания эмбриона, облучение в дозах, летальных для любого центра, будет
смертельным для всего организма в целом. В этом случае радиочувствительность
эмбриона определяется наиболее чувствительной системой, находящейся в данный
момент в состоянии активного развития.
В то же время эмбрион обладает важной особенностью, не обнаруживаемой на иных
стадиях жизненного цикла – выраженной способностью к восстановлению, регенерации и
перестройке. Уже на самых ранних стадиях эмбрион содержит активные фагоциты,
способные поглощать и устранять продукты клеточного распада и остатки разрушенных
облучением клеток. После их удаления «организм в целом» старается по мере
1
возможности заполнить образующийся дефицит оставшимися недифференцированными
и не разрушенными первоначальными клетками, благодаря чему эмбрион в
топографическом отношении формируется нормально, но уменьшается его масса или
отдельные его органы за счет разрушенных облучением клеток. Это приводит к
микрофтальмии, микроцефалии, замедлению роста и другим признакам потери
образующихся «строительных материалов». В этих случаях эмбрион или новорожденный
выглядит внешне нормальным, но отличается меньшими размерами. Отклонения от
нормы могут быть также обнаружены при цитологическом или гистологическом анализе,
по поведенческим тестам и укороченной продолжительности жизни. При изучении
развития эмбрионов рыб, лягушек, мышей, крыс или человека наряду с некоторым
сходством обнаружены и очень важные различия даже между близкими видами, которые
и определяют в последующем строгую специфичность вида. Они же обусловливают и
возрастно-специфические реакции на облучение.
Различают три основных периода внутриутробного развития организма, в течение
которых изучают повреждающее действие ионизирующих излучений: до имплантации,
период основного органогенеза, плодный период.
Кроме того, эмбриогенное действие радиации изучают при облучении самок
непосредственно перед оплодотворением. Такое облучение вызывает гибель эмбрионов
вследствие летального повреждения яйцеклетки.
Облучение на ранних стадиях (до имплантации и в начале органогенеза), как правило,
заканчивается внутриутробной гибелью или гибелью новорожденного (при облучении в
середине периода органогенеза). Воздействие в период основного органогенеза вызывает
уродства, а облучение плода – лучевую болезнь новорожденного.
Убедительно показано, что эмбриогенное действие радиации является
преимущественно прямым, возможность дистанционного влияния на нарушение развития
плода составляет не более 5% от общего повреждающего действия радиации. Ярким
доказательством справедливости этого заключения могут быть, например, данные о том,
что заметные отклонения эмбриона от нормы могут быть легко вызваны на 7–8-е сут
беременности облучением в дозах 0,1–0,25 Гр, на которое материнский организм, по
существу, не реагирует. В то же время при облучении матери перед зачатием в заведомо
повреждающих дозах (до 4 Гр) не обнаруживается никаких признаков повреждения
развивающегося плода.
По наблюдениям И. А. Пионтковского (1969), изменения, возникающие в
нейробластах зародыша, обнаруживаются уже через 2 ч после облучения, т. е.
значительно раньше, чем развивается лучевой синдром у матери. Наконец, о
непосредственном травмирующем действии радиации на эмбрион свидетельствует
прямая зависимость тератогенного эффекта от степени радиочувствительности эмбриона,
определяемая радиочувствительностью конкретных систем на разных стадиях развития.
Эмбрионы до имплантации (до 5-х сут) наиболее радиочувствительны к облучению –
от 80 до 40% из них погибают до рождения, причем даже в этот период (с 1-х по 5-е сут)
радиочувствительность с возрастом заметно понижается. Выжившие эмбрионы обычно
не имеют заметных уродств. Затем следует период 5,5–12,5 сут, когда облучение
вызывает наибольшую частоту уродств при минимальной внутриутробной смертности и
наибольшей гибели новорожденных. При дозе 2 Гр гибель бывает наивысшей, если
облучение происходит в период от 9,5 до 10,5 сут и не отличается от контроля при
облучении до 7,5 или после 11,5 сут. Таким образом, период основного органогенеза (6,5–
12,5 сут) следует рассматривать как наиболее радиочувствительный для большинства
2
органов и систем организма, облучение которых (в зависимости от их жизненной
значимости) приводит к гибели плода, новорожденного или возникновению уродств.
Это не является чем-то неожиданным, так как еще раз подтверждает общую связь
радиочувствительности клеток с такими процессами их жизни, как деление и
дифференцировка.
При
этом
самыми
радиочувствительными
являются
дифференцирующиеся клетки; именно они определяют наиболее радиочувствительные
стадии в развитии определенной ткани, органа, системы. Вот почему ионизирующее
излучение является великолепным инструментом в руках эмбриологов, с помощью
которого удается со значительно большей точностью, чем посредством ранее
применявшейся экстирпации, определять предполагаемые зоны формирования того или
иного органа в эмбрионе на ранних стадиях развития, так как известно, что
дифференциация органа может предшествовать видимому появлению его зачатка.
Аномалии развития плода человека, вызываемые облучением экспериментально
удается воспроизвести при облучении эмбрионов мыши и крысы на сравнимых стадиях
развития. Сопоставляя стадии их эмбриональных структур в двух периодах
беременности, можно построить соответствующую кривую. И хотя скорости развития
эмбриона мыши и человека различаются с возрастом, экстраполяция результатов
облучения эмбрионов мыши на эффекты у плода человека обладает большой долей
вероятности, что и позволяет получать информацию о специфической чувствительности к
излучению отдельных органов человека.
Период наибольшей радиочувствительности эмбриона человека сильно растянут во
времени. Он начинается, вероятно, с зачатия и кончается приблизительно на 38-е сут
после имплантации; в этот период развития у эмбрииона человека начинают
формироваться зачатки всех органов посредством быстрой дифференцировки из клеток
первичных типов. Подобные превращения у эмбриона человека в период между 18-ми и
38-ми сут происходят почти в каждой из тканей. Так как переход любой клетки из
эмбрионального состояния в состояние зрелости – наиболее радиочувствительный период
ее формирования и жизни, все ткани в это время оказываются высоко
радиочувствительными.
Мозаичность процесса дифференциации эмбриона и связанное с этим процессом
изменение числа наиболее радиочувствительных клеток определяют степень
радиочувствительности той или иной системы или органа и вероятность появления
специфической аномалии в каждый момент времени. Поэтому фракционированное
облучение плода приводит к более тяжелым повреждениям, так как воздействие
захватывает разнообразные типы зародышевых клеток и их различное распределение, что
вызывает повреждение большого количества зачатков органов, находящихся на
критических стадиях развития. В этот период максимальное поражение может быть
спровоцировано очень малыми дозами ионизирующего излучения; для получения
аномалий в более поздний период эмбрионального развития требуется воздействие
больших доз.
Приблизительно через 40 сут после зачатия грубые уродства вызвать трудно, а после
рождения – невозможно. Однако следует помнить, что в каждый период развития
эмбрион и плод человека содержат некоторое количество нейробластов, отличающихся
высокой радиочувствительностью, а также отдельные зародышевые клетки, способные
аккумулировать действие излучения.
Как показали результаты изучения последствий облучения беременных женщин во
время атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, степень проявления аномалий и
3
их особенности в основном соответствовали ожидаемым. Так, согласно одному из
обследований, у 30 женщин, находившихся в 2 км от эпицентра взрыва и имевших
серьезные симптомы лучевого воздействия, примерно в половине случаев отмечена
внутриутробная смертность плода, гибель новорожденных или младенцев, а у четырех из
16 выживших детей наблюдалась умственная отсталость. Согласно данным другого
наблюдения, почти у половины детей, родившихся от матерей, подвергшихся облучению
при сроках беременности 7–15 недель, имелись признаки умственной отсталости.
Кроме того, у потомства женщин, перенесших облучение в первой половине
беременности, отмечены микроцефалия, задержка роста и врожденные пороки сердца,
частота и степень аномалий были выше в тех случаях, когда пострадавшие матери
находились на расстоянии менее 2 км от эпицентра взрыва. Но и в этих случаях не
наблюдалось таких резких неврологических нарушений, какие были получены при
облучении мышей, что, вероятно, связано с малой выживаемостью таких детей. Эти
наблюдения относятся лишь к 6–7-летним детям, а в этом возрасте еще не проявляются
многие нарушения, которые могут быть обнаружены только в юношеском и более
позднем возрасте.
После уточнения индивидуальных доз было установлено, что в Хиросиме
тератогенный эффект радиации проявлялся уже в диапазоне доз от 0,1 до 0,2 Гр.
Наибольший риск развития умственных расстройств наблюдается при облучении
плода в период от 8 до 15 нед после зачатия.
Следует иметь в виду, что облучение эмбриона в малых дозах может вызвать такие
функциональные изменения в клетке, которые невозможно зарегистрировать
современными методами исследования, но которые способствуют развитию болезненного
процесса через много лет после облучения. Следовательно, все отдаленные последствия
облучения эмбриона могут быть выражены в большей степени, нежели при облучении
взрослого организма. Так, например, согласно данным статистического анализа, частота
лейкемий у потомства матерей, подвергавшихся рентгеновскому облучению во время
беременности, приблизительно удваивается.
Облучение эмбриона в первые 26 нед при дозе > 0,1 Гр чревато рождением
неполноценных детей, в связи с чем подобная ситуация может служить основанием для
аборта по медицинским показаниям.
Заслуживают внимания сведения о последствиях облучения матерей во второй
половине беременности. К ним относятся данные о повышенной заболеваемости и
смертности таких детей в Нагасаки, а также сообщения об аномалиях развития,
наблюдавшихся при рентгенотерапевтических процедурах, проводимых на разных сроках
беременности матерей.
Приведенные данные позволяют сделать заключение, что уродства, индуцируемые
действием ионизирующего излучения на эмбрион и плод, никогда не могут иметь место
при облучении организма после рождения. Однако легко себе представить появление
функционально-морфологических нарушений в отдельных тканях или системах
развивающегося организма, которые на момент облучения еще не закончили своего
формирования.
Типичным примером такого рода может служить мозжечок, который
дифференцируется последним из отделов ЦНС и потому радиоустойчив до последней
трети беременности, но становится высоко радиочувствительным в течение нескольких
недель после рождения благодаря наличию нейробластов.
Механизмы радиоэмбриологического эффекта аналогичны рассмотренным при
описании основных радиобиологических реакций клеток. Исключительная особенность
4
эмбриона определяется наличием большого числа недифференцированных первичных
клеток, направленных на компенсацию клеточных утрат, благодаря чему облученный
организм продолжает развиваться как целое, хотя неминуемым следствием облучения
является возникновение состояния недостаточности (неполноценности), переносимость
которой организмом зависит от степени замещения пораженных клеток клетками,
остававшимися недифференцированными.
Исход поражения эмбриона, таким образом, выражается неким равновесием между
начальным эффектом облучения и способностью «организма как целого» восстановить от
поражения отдельные его части, регенерирующие посредством вновь ориентированных
жизнеспособных первичных клеток.
Например, облучение в дозе 0,5 Гр может вызвать гибель практически всех клеток
сетчатки глаза эмбриона мыши, но они замешаются путем такого рода регенерации, и
мышонок оказывается зрячим.
Эмбрионы, не выживающие после облучения, обычно погибают вследствие
поражения одной или нескольких жизненно важных систем, их поражение вызывает
гибель других систем, способных выжить в нормальной окружающей среде.
Трансплантация органов от облученных эмбрионов интактным реципиентам давала
возможность этим органам выжить и развиваться нормально.
Каков же внутренний механизм аномалий, возникающих при облучении эмбриона?
Прежде всего следует отметить, что описанные аномалии развития не являются
специфической особенностью действия только ионизирующего излучения. Они
наблюдаются также и под влиянием некоторых ферментативных ингибиторов и
радиомиметических веществ, например иприта и других алкилирующих соединений.
Однако из-за высокой проникающей способности ионизирующей радиации разнообразие
пострадиационных аномалий по сравнению с любым другим агентом внешней среды
значительно шире.
Независимо от деталей механизма радиоэмбриологического эффекта последствия
облучения эмбриона или плода таковы, что неизбежно приводят к выводу о
необходимости любой ценой предотвращать лучевые воздействия в этом периоде.
Пороговая доза излучения, вызывающая аномалию плода человека, пока не установлена,
но облучение в дозе 0,05 Гр повышает частоту резорбции оплодотворенного яйца у мыши
на очень ранней стадии (перед стадией дробления).
Есть основания полагать, что даже диагностические облучения беременных женщин
(при дозах 0,001–0,2 Гр) могут вызвать значительные уродства, особенно если это
происходит в период ранней стадии развития ЦНС (до 38-го дня после имплантации).
По данным А. Стюарта (1973), в первые 10 лет жизни у 15 млн одиночных детей и 350
тыс. близнецов, подвергшихся облучению во внутриутробном состоянии, относительный
риск заболевания лейкемией или солидными опухолями возрастает в 1,5 раза для
одиночных детей и соответственно в 2,2 и 1,6 раза для близнецов.
Суммируя все имеющиеся данные, в последнем обзоре 1997 г. Долл и Векфорд
пришли к следующему заключению. Облучение в утробе в малых дозах, особенно в
последний триместр, увеличивает риск детского рака. Уже при дозе около 0,01 Гр (1 рад)
риск детского рака увеличивается на 40% выше спонтанного уровня. Увеличение
абсолютного риска при этом составляет около 6% на 1 Гр, что не сильно отличается от
риска выживших после бомбардировки взрослых японцев.
При облучении зачатков половых органов у эмбрионов на ранней стадии развития
можно ожидать иных последствий, чем при облучении гонад взрослого организма, хотя
бы из-за различия радиочувствительности их половых клеток. Кроме того, изменения в
5
небольшом числе таких зачаточных половых клеток эмбриона окажут гораздо больший
эффект, так как они являются предшественниками огромного числа клеток эпителия
половых желез взрослого человека, следовательно, любое воздействие излучения на
первичную зародышевую клетку эмбриона передается всем клеткам ее последующих
поколений.
Все изложенное дает основание для подтверждения справедливости раннего (1962)
высказывания одного из основоположников радиационной эмбриологии Р. Рафа:
«...ионизирующее излучение является и будет оставаться в будущем важнейшим орудием
в деле расцвета цивилизации, как это уже было показано в медицине, в других областях
науки и техники. Средняя продолжительность жизни человека увеличилась в
значительной степени благодаря развитию радиологии. Тем не менее задача каждого
радиоэмбриолога – подчеркивать, что эмбрион крайне радиочувствителен и что
облучение его может вызвать далеко идущие последствия».
РЕЗЮМЕ
• Организм эмбриона и плода обладает крайне высокой радиочувствительностью.
Облучение в этот период даже в незначительных дозах (> 0,1 Гр) вызывает тератогенные
эффекты в виде различных пороков развития, задержки умственного развития и уродств.
• Вероятность появления конкретных тератогенных эффектов зависит от того, на
какой стадии эмбрионального развития произошло облучение, а число и тяжесть
эффектов – от дозы.
• Наиболее чувствительным периодом является период от 8 до 15 нед после зачатия.
• Эмбриогенные эффекты облучения в основном являются следствием прямого
воздействия, на опосредованное действие радиации через организм матери приходится не
более 5%.
• Облучение эмбриона даже в малых дозах в 1,5–2 раза увеличивает спонтанный
уровень детского рака.
• Диагностическое применение ионизирующих излучений в период беременности
должно производиться только в исключительных случаях по строгим медицинским
показаниям, учитывающим вероятность развития тератогенных эффектов.
6