Диагностика и лечение рака яичников В.П. Козаченко

Диагностика и лечение рака яичников
В.П. Козаченко
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (дир. - акад. Н.Н.
Трапезников)
В структуре причин смертности женщин ведущее место среди новообразований
половых органов занимают злокачественные опухоли яичников. Они составляют 20% всех
злокачественных опухолей женских половых органов. В настоящее время отмечается
увеличение уровня заболеваемости злокачественными опухолями яичников и смертности
от них [1]. В ряде экономически развитых стран летальность от них опережает в своем
росте смертность от рака молочных желез.
Заболеваемость злокачественными опухолями яичников в Российской Федерации
достигает 16,4, а летальность - 8,2 на 100 000 чел. женского населения. Пятилетняя
выживаемость составляет всего 30%, что обусловлено поздним выявлением заболевания.
75% больных злокачественными опухолями яичников поступают в онкологические
учреждения, имея III или IV стадии заболевания. Характерными особенностями
злокачественных опухолей яичников являются раннее обширное метастазирование,
большое разнообразие гистологических вариантов и вариабельность клинического
течения.
Анализ историй болезней показывает, что злокачественные опухоли яичников чаще
возникают у женщин с ранним менархе и поздней менопаузой (длительный
репродуктивный период жизни), поздним началом половой жизни или полным ее
отсутствием, небольшим числом родов, наличием преморбидного фона в виде
гиперпластических процессов в половых органах, обменных нарушений, отягощенного
семейного анамнеза [2].
Диагностика рака яичников
Разработка и комплексное применение различных диагностических методов
распознавания рака яичников являются весьма актуальными.
Уточняющие методы диагностики необходимы и при оценке эффективности
проводимого лечения.
Для более точной оценки степени распространенности опухоли и контроля
эффективности различных методов лечения используется комплекс диагностических
методик. Наряду с анализом клинических данных применяются: ультразвуковое
сканирование, рентгеновская и компьютерная томография, магнитно-резонансная
томография, лапароскопия, биохимические и иммунологические исследования [3,4].
Ультразвуковое исследование занимает важное место в распознавании опухолей
яичников. Его применение позволяет уточнить распространенность опухолевого процесса,
определить размеры и локализацию опухоли. Важное диагностическое значение имеет
применение ультразвукового метода для оценки особенностей строения опухоли: наличие
солидного и жидкостного компонентов, сосочковых структур на внутренней и наружной
поверхностях капсулы.
Достоинствами ультразвукового исследования являются простота проведения,
объективность информации с аппаратным документированием полученных данных,
быстрота оценки, отсутствие болезненности самого исследования, безвредность для
организма пациентки, возможность многократного применения по показаниям.
Рентгеновская и компьютерная томография позволяет получать важную в
диагностическом отношении информацию. При ее использовании выявляется точная
картина локализации и распространенности ракового процесса, создается возможность
судить о размерах опухоли. Однако имеется отрицательная сторона рентгеновской и
компьютерной томографии, которая заключается в большой лучевой нагрузке на организм
больной, а также в дороговизне диагностического оборудования.
Одним из современных информативных диагностических методов при обследовании
больных с новообразованиями яичников является магнитно-резонансная томография.
Она основана на эффекте ядерно-магнитного резонанса (избирательного поглощения
электромагнитного излучения различными тканями). Наиболее доказательными
получаются результаты при исследовании состояния мягких тканей. При этом метод
имеет минимальное вредное воздействие на организм женщины в связи с низкой энергией
излучения. Ограничение к широкому использованию магнитно-резонансной томографии
связано с высокой стоимостью аппаратуры.
Лапароскопия обоснованно зарекомендовала себя как важный диагностический метод
при распознавании новообразований яичников. Она с успехом используется как до начала
лечения больной, так и для оценки его эффективности. С помощью лапароскопии удается
визуально рассмотреть висцеральную и париетальную брюшину. При этом оценивается
состояние нижней поверхности диафрагмы, большого и малого сальника, печени и других
органов брюшной полости. Удается четко характеризовать размеры яичников, наличие
опухолевых разрастаний на их наружной поверхности, степень вовлечения в опухолевый
процесс кишечника и другие особенности. Чрезвычайно важна возможность получения
материала для цитологического и гистологического исследований.
К сожалению, имеются ограничения для проведения лапароскопии в виде выраженного
спаечного процесса в брюшной полости, включая малый таз. Это может быть обусловлено
перенесенным ранее воспалительным процессом, оперативным вмешательством или же
распространением опухолевого процесса.
Биохимические и иммунологические исследования
Выявление опухолеассоциированных антигенов и использование моноклональных
антител дало возможность улучшить диагностику новообразований яичников и раннего
распознавания рецидивов опухоли. Как показали исследования, проведенные в нашей
клинике, у здоровых женщин уровень маркера СА-125 в среднем составлял 25,9 МЕ/мл. У
пациенток с серозной цистаденокарциномой величины этого маркера колебались в
широких пределах, причем повышенные значения его выявлены у 88,8% больных.
У больных раком яичников I стадии показатели СА-125 практически не отличались от
нормы, что свидетельствует о сомнительной эффективности теста при ранней диагностике
заболевания.
При запущенных стадиях заболевания уровень маркера был значительно повышен и
достоверно отличался от показателей маркера у больных доброкачественными опухолями
яичника.
Заслуживает внимания важное прогностическое значение определения скорости
нарастания уровня антигена СА-125 в сыворотке крови больных раком яичников.
Установлена закономерность, заключающаяся в более высокой выживаемости больных, у
которых произошла нормализация уровня антигена в первые недели после лечения.
При рецидиве рака яичников у 91% пациенток отмечается повышение уровня антигена
СА-125, что свидетельствует о необходимости проведения мониторинга всех больных,
находящихся в ремиссии.
Использование моноклональных антител, меченных радиоактивным йодом, позволяет
уточнить стадию опухолевого процесса, степень распространения опухоли и судить о
гистологическом ее типе.
Простагландины серии Е (ПГЕ) являются биологически активными веществами,
принимающими активное участие в процессе жизнедеятельности организма. Процесс
злокачественного превращения клеток сопровождается значительным увеличением
синтеза ПГЕ, влияющих на состояние противоопухолевого иммунитета и механизмы
метастазирования.
Проведенные в нашей клинике исследования совместно с сотрудниками лаборатории
клинической биохимии показали, что содержание ПГЕ в первичных злокачественных
эпителиальных опухолях яичников и их метастазах значительно выше, чем в
доброкачественных опухолях.
Частота возникновения рецидивов опухоли в течение первого года наблюдения была
достоверно выше в группе пациенток, в опухолях которых содержание ПГЕ превышало
1000 пг/г ткани.
Важную роль в течении опухолевого процесса играют протеолитические ферменты,
способствующие диссеминации неопластических клеток. Тиоловые протеиназы катепсины B и L в немалой степени определяют метастатический потенциал
злокачественных новообразований яичников.
Активность катепсина B достаточно высока в первичной опухоли (983 + 99,3
пмоль/мин/мг белка) и ее метастазах (1393 + 203 пмоль/мин/мг белка) в сравнении с его
активностью в доброкачественных новообразованиях (520 + 9,3 пмоль/мин/мг белка) и
неизмененных яичниках (76,7 + 3,4 пмоль/мин/мг белка).
Исходный уровень активности катепсина В является немаловажным прогностическим
фактором. При уровне активности катепсина В выше критического, составляющего 723,5
пмоль/мин/мг белка, в течение первого года после лечения рецидив опухоли возникает в 2
раза чаще. чем у больных с низкой активностью этого фермента. Следовательно,
определение активности катепсина В в опухолевой ткани позволяет составить суждение о
степени злокачественности опухоли и уточнить тактику лечения больных раком яичника.
Индивидуальная тактика ведения больных
Особенности клинического течения и трудности в определении прогноза требуют
поиска
объективных
биологических
критериев,
позволяющих
выработать
индивидуальную тактику ведения пациентки.
В нашей клинике И.В. Паниченко (1998) проведено исследование с применением
метода ДНК-проточной цитофлюорометрии. С помощью этого метода возможно
определение ДНК в клетках опухоли, ее плоидности, соотношения клеток, находящихся в
различных фазах митотического цикла. Это позволяет уточнить особенности
пролиферации в клетках опухоли, исключив элементы субъективизма.
И.В. Паниченко обнаружил, что плоидность ядер опухолевых клеток при раке яичников
является важным прогностическим признаком. Так, двухлетняя выживаемость больных с
диплоидным набором хромосом составляет 93,5 + 7,4%, что достоверно выше по
сравнению с выживаемостью больных, имеющих полиплоидный набор (67,7 + 7,4% при
р< 0,005) [5].
До настоящего времени нет ясного представления о механизме возникновения
лекарственной резистентности раковой опухоли яичника. С целью изучения роли
глютатиона и глютатион-зависимых ферментов А.Г. Блюменберг (1995) было проведено
исследование 20 больных. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем
общего глютатиона и эффективностью лекарственного противоопухолевого лечения.
Активность глютатион-5-трансферазы, которая является основным детоксикационным
ферментом, оказалась выше в клетках опухоли больных, у которых химиотерапия была
более эффективной. Таким образом, выявлена зависимость между уровнем глютатиона и
повышенной активностью глютатион-5-трансферазы в ткани яичниковых опухолей и
чувствительностью опухоли к химиотерапии с использованием препаратов платины [6].
Одним из факторов риска, играющим существенную роль в возникновении рака
яичников, является наследственность. В настоящее время активно исследуются
молекулярно-генетические особенности опухолей яичников. В отделении хирургической
онкогинекологии ОНЦ РАМН совместно с лабораторией клинической онкогенетики и
лаборатории регуляции вирусных и клеточных онкогенов выполнены исследования по
изучению особенностей клинического течения семейного рака яичников в сравнении с
таковыми при спорадических формах и выявлению маркеров, позволяющих уточнить
наследственную природу рака яичников на основе молекулярно-генетического анализа [2,
7].
Проведенный в нашей клинике Т.Н. Чимитдоржиевой сравнительный анализ анамнеза
больных показал, что у пациенток с семейным раком яичников отмечается тенденция к
более раннему наступлению менархе. Так, у пациенток с семейным раком менархе до 12
лет отмечалось у 21%, а у больных спорадическим раком яичников - у 11,7%; менархе
после 14 лет было у 17,2% первой группы и у 41,6% второй группы. Этот факт
свидетельствует, что если гипотеза о роли гиперэстрогении в генезе рака яичников
является правомерной, то этот фактор у носителей гена предрасположенности к
возникновению опухоли проявляется рано в виде более раннего полового созревания.
Средний возраст больных семейным раком яичников составляет 48,5 лет, а при
спорадическом раке он равняется 58,3 года.
Семейный рак характеризуется более ограниченной распространенностью опухолевого
процесса в отличие от спорадических форм. Так, метастазы опухоли в большой сальник
обнаружены у 41,4% больных семейным раком и у 68,3% больных спорадическим раком,
метастазы в печень - у 10,3 и 16,6%, асцит - у 43,1 и 56,6% больных соответственно.
Выживаемость больных семейным раком яичников значительно выше по сравнению с
таковой больных спорадическими формами. Об этом убедительно свидетельствуют
данные двух-, трех- и пятилетней выживаемости: 70,4 и 30,5%, 54,0 и 22,7%, 43,6 и 15,9%
соответственно.
Выживаемость больных семейным и спорадическим раком яичников III и IV стадии
заболевания весьма различны. Двух, трех- и пятилетняя выживаемость составляет
соответственно 68,2 и 22,2%, 49,2 и 12,3%, 36,4 и 4,9%. Следует отметить, что
выживаемость больных семейным раком яичников III и IV стадии соответствует таковой у
больных спорадическим раком яичников I и II стадий.
Достоверно выше оказался также показатель безрецидивной двух-, трех- и пятилетней
выживаемости больных первой группы по сравнению с таковой во второй группе: 44,6 и
13,3%, 33,9 и 9,5%, 31,9 и 7,6% соответственно.
В настоящее время появилась возможность проведения молекулярно-биологических
исследований, вносящих существенный вклад в решение перспективных задач
молекулярной онкологии.
Онкогены и гены-супрессоры играют решающую роль в процессе канцерогенеза.
Повреждение генов-супрессоров служит основой наследственной предрасположенности к
возникновению злокачественной опухоли.
В результате проведения молекулярно-генетического анализа обнаружена потеря
гетерозиготности (утрата одной из аллелей микросателлитных маркеров, расположенных
в области генов). Так, при раке яичников имеют место делеции хромосомных локусов на
участках 7q31, 17q11-21 и 18q21. Обнаруживается 10% делеций на участке 17q31 в зоне
локализации онкогена c-met. Максимальная частота делеций (65%) наблюдается у
больных как семейным, так и спорадическим раком яичников на 17-й хромосоме в зоне
локализации гена-супрессора BRCAI.
Лечение
При лечении больных со злокачественными новообразованиями яичников находят
применение три основных способа: хирургический, лекарственный и лучевой. Попытки
проведения гормональной и иммунной терапии до сих пор не оправдали возлагавшихся на
них надежд. Возможно, в будущем они смогут найти свое применение.
Лечение больных злокачественными опухолями яичников следует, как правило,
начинать с хирургического вмешательства с целью максимального удаления опухолевых
масс. При этом определяется стадия опухолевого процесса. Операция заключается в
удалении матки с придатками и большого сальника. Обязательно тщательно обследуется
брюшная полость, по показаниям проводится биопсия измененных участков на брюшине,
цитологическое исследование аспирата и смывов.
Выживаемость больных улучшается при максимальном удалении во время операции
опухолевых масс. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных при раке яичников
Ia и Iв стадиях при чисто хирургическом лечении составляет 90%, не отличаясь от
результатов комбинированного лечения, при котором дополнительно использовалась
химиотерапия. Для повышения выживаемости больных при других стадиях рака яичников
целесообразно использование адъювантной химиотерапии [8].
Выбор химиопрепаратов зависит от гистологического типа опухоли, степени ее
распространения, общего состояния пациентки и функции отдельных ее органов, а также
от особенностей побочного действия лекарств.
В последние годы производные платины и таксонов нашли широкое применение в
лечении больных злокачественными опухолями яичников.
Роль лучевой терапии в различные периоды формирования комбинированных и
комплексного методов лечения больных раком яичников неоднократно менялась: от
широкого применения в период малой эффективности монохимиотерапии
алкилирующими препаратами до почти полного отказа от ее использования на фоне
быстроразвивающегося в последние годы лекарственного лечения.
В настоящее время появляются сообщения о благоприятной роли лучевой терапии в
комплексном лечении больных злокачественными новообразованиями яичников. Как
показали результаты исследований, применение лучевого лечения в качестве одного из
компонентов комплексной терапии позволило достоверно увеличить показатели
продолжительности жизни пациенток со злокачественными новообразованиями яичников
[9,10].
Пограничные опухоли яичников
Особое место среди новообразований яичников занимают пограничные опухоли. В
качестве самостоятельной нозологической единицы они были введены в Международную
гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 г. Эти новообразования имеют синонимы:
опухоли потенциально низкой степени злокачественности, карцинома низкой степени
злокачественности.
Выделяют следующие формы пограничных опухолей яичников: серозная, муцинозная,
эндометриоидная, светлоклеточная (мезонефроидная), опухоль Бреннера и смешанная.
Пограничные опухоли яичников составляют 10-15% всех новообразований органа. При
исследовании 87 пациенток, проведенном О.В. Губиной в нашей клинике, оказалось, что
серозная опухоль обнаружена у 53 (60,9%) больных, муцинозная - у 30 (34,5%),
эндометриоидная - у 1 (1,1%), опухоль Бреннера - у 1 (1,1%), смешанная - у 2 (2,3%).
Средний возраст больных серозной пограничной опухолью яичника составил 46,1 + 3,4
года.
В соответствии с классификацией FIGO 73,6% больных имели I стадию заболевания, II 7,5%, а III - 18,9% [11].
Диагностика пограничных опухолей яичника остается прерогативой исключительно
патогистологического метода исследования. Важная в диагностическом отношении
информация получается при использовании ультразвуковой томографии. Высокая
разрешающая
способность
ультразвуковой
аппаратуры
позволяет
составить
представление об особенностях опухоли яичника. Лапароскопия не позволяет установить
диагноз пограничной опухоли яичника даже при исследовании мазков, полученных из
брюшной полости. Это объясняется тем, что цитологически трудно дифференцировать
элементы мезотелия и элементы имплантантов пограничной опухоли. Распознать
пограничную опухоль яичника, основываясь только на визуальной оценке при
лапароскопии или лапаротомии, невозможно.
Лечение больных серозной пограничной опухолью яичника заключается прежде всего в
оперативном
вмешательстве.
Проведение
химиотерапии
на
втором
этапе
комбинированного лечения пациенток с серозной пограничной опухолью яичника II и III
стадий, по нашим данным, оказывает благоприятное влияние на резорбцию диссеминатов.
При этом выживаемость больных достигает 92,3%. В то же время проведение
химиотерапии не предотвращает появления поздних рецидивов опухоли, возникающих у
13,2% больных, поскольку рецидивы возникают либо de novo из мезотелиального покрова
брюшины малого таза, либо в оставшемся яичнике.
Муцинозная пограничная опухоль яичника характеризуется преимущественно
односторонним
поражением,
интравертным
ростом,
выраженной
пестротой
микроструктуры с чередованием участков разной степени зрелости. У 23,3% больных
возникает псевдомиксома брюшины.
На основании результатов наших исследований следует прийти к заключению, что у
больных молодого возраста, страдающих пограничной опухолью яичника, объем
оперативного вмешательства можно ограничить удалением придатков матки с одной
стороны. При серозной пограничной опухоли яичника необходима обязательно резекция
противоположного яичника со срочным гистологическим исследованием и биопсиями из
различных участков брюшины. Показано также удаление большого сальника, поскольку
при серозной пограничной опухоли яичника у 18,9% больных при визуально не
измененном
сальнике
при
микроскопическом
исследовании
выявляются
микродиссеминаты.
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что группа пограничных опухолей
яичника, хотя и является объединенной в самостоятельную нозологическую единицу по
своим морфологическим признакам, клинически не однородна. При этом больные с
различными морфологическими вариантами опухоли нуждаются в индивидуальном
подходе при выборе лечебной тактики и осуществлении наблюдения в последующем.
Углубление наших представлений об этиологических и патогенетических факторах
возникновения и развития опухолей яичников может позволить улучшить отдаленные
результаты лечения пациенток с этой патологией при условии усовершенствования
ранней диагностики и разработки новых методов терапии.
Литература:
1. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Некоторые эпидемиологические показатели и
диагностика злокачественных опухолей яичников. Материалы пленума проблемной
комиссии 01.04 “Диагностика и лечение гинекологических заболеваний”. Иркутск,
28-29 сентября 1998. с. 111-7.
2. Чимитдаржиева Т.Н. Особенности клинического течения “семейного” рака
яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1998.
3. Kainz Ch. Fruherkennung und praoperative Diagnostik des
Ovarialkarzinoms.//Wien.med.Wochenschr. 1996; 146:S. 2-7.
4. Schwartz P.E. Is early detection of ovarian cancer possible? Ann. Med. 1995; 27: 51928.
5. Паниченко И.В. Факторы прогноза у больных раком яичников. Дис. ... канд. мед.
наук. М., 1998.
6. Блюменберг А.Г. Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии у
больных раком яичников III-IV стадий с использованием препаратов цисплатина и
платин и их сравнительная оценка. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1995.
7. Коржевская Е.В. Эндометриоидный рак яичников (факторы прогноза). Дис. ...
канд. мед. наук. М., 1998.
8. Qazi F., McGuire W.P. The Treatment of epithelial ovarian cancer. CA Cancer J. Clin.
1995; 45(2): 88-101.
9. Воронина Л.А. Роль лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных
опухолей яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1998.
10. Винокуров В.Л., Юркова Л.Е. Лучевая терапия рака яичников. Новые подходы к
лечению гинекологического рака. - СПб. 1993. с.97 - 106.
11. Губина О.В. Особенности клинического течения и лечения пограничных опухолей
яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1995.