Автореферат диссертации (393 кбайт)

На правах рукописи
ЛЕДЕНЕВ БОРИС БОРИСОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ
С МАЛОЙ МАССОЙ ТЕЛА, НЕПРЯМОЙ
ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ И ТРАНЗИТОРНОЙ
ИШЕМИЕЙ МИОКАРДА
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
14.01.08 - педиатрия
Волгоград - 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Ледяев Михаил Яковлевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Гавриков Леонид Константинович
доктор медицинских наук, профессор
Эйберман Александр Семенович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г.Астрахань
Защита состоится «
» декабря 2011 г. в
часов на заседании диссерта-
ционного совета Д 208.008.05. при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России по адресу 400131 г.Волгоград, площадь Павших борцов,1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВолгГМУ
Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан «____» ноября
2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
М.С.Селихова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Затяжной процесс депопуляции в Российской Федерации, продолжающийся в течение почти двух десятков лет, характеризуется превышением
уровня смертности (14,2 на 1000 населения в 2009 году) над уровнем рождаемости (12,4). Обеспечение должного качества акушерской и перинатальной
помощи и совершенствование организации службы материнства и детства
является фактором демографического развития, от которого зависит будущее
нации (Суханова Л.П., Кузнецова Т.В., 2010 год).
Масштаб нарушений здоровья рождающихся сегодня детей (болен
каждый третий ребенок) (Самсыгина Г.А., Дементьева Г.М., 1999, Суханова
Л.П., Кузнецова Т.В., 2010), высокий уровень предотвратимой перинатальной патологии, на фоне которой в последующем формируется инвалидность
детей, диктует необходимость поиска новых эффективных методов диагностики и средств коррекции патологии перинатального периода (Таболин
В.А., Котлукова Н.П. и др., 2000, Школьникова М.А., Макаров Л.М. и др.,
2001).
Одним из важных параметров здоровья новорожденных является масса
тела при рождении, поскольку отражает условия внутриутробного развития
плода. Число родившихся детей с массой тела менее 2500 грамм эксперты
ВОЗ считают объективным критерием социально-экономического благополучия населения (Самсыгина Г.А., Дементьева Г.М., 1999, Суханова Л.П.,
Кузнецова Т.В., 2010). Эти дети рождаются с синдромом задержки внутриутробного развития (ЗВУР), что в свою очередь предопределяет высокий
уровень заболеваемости детей и рост уровня детской инвалидности, поскольку именно этот контингент детей обуславливает хронические патологические
состояния на последующих этапах развития ребенка. Исходя из вышесказанного, поиск новых методов коррекции метаболического статуса у детей с малой массой тела является перспективным направлением в целях снижения
3
уровня заболеваемости в будущем (Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. и др.,
2001).
За последние годы отмечена тенденция к более длительному течению
конъюгационной желтухи, зачастую продолжительность которой превышает
первый месяц жизни. При этом обращает на себя внимание длительно выявляемый высокий уровень непрямого билирубина (Яцык Г.В., Белеева И.А.,
2007, Меredith L. Porer., 2002). Непрямой билирубин является нейротоксическим ядом, поражающим мембраны клеток и способствующим развитию дегенеративных изменений в них, что диктует необходимость проведения лечебных мероприятий по снижению уровня билирубина у данной группы детей (Щодрин О.Г., 2010).
Большой интерес, в последнее время, вызывает поражение сердечнососудистой системы у новорожденных после перенесенной ими гипоксии.
Частота встречаемости этой патологии у новорожденных составляет от 40 до
70%. При этом нарушена вегетативная регуляция сердца и сосудов, патологические изменения наблюдаются в клетках миокарда и проводящей системы
сердца (Симонова Л.В., Котлукова Н.П. и др., 2004, Прахов А.В., 2008, Гнусаев С.Ф., Шибаев А.Н. и др. 2007, S Costa et al., 2007). Возникающие изменения сердечной деятельности требуют изыскания эффективных и безопасных средств метаболической коррекции постгипоксической ишемии миокарда (Прахов А.В., 2008, Гнусаев С.Ф., Шибаев А.Н. и др. 2007, S Costa et al.,
2007).
Одну из главных ролей в развитии многих заболеваний новорожденных
играет нарушение энергетического обмена клетки, что диктует необходимость применения средств метаболической терапии в комплексном лечении
вышеуказанных заболеваний. В последние годы накоплен большой клинический материал использования в качестве энерготропной терапии препаратов
карнитина (Баженова Л.К. и др., 2003, Кешишян Е.С., Алямовская Г.А., 2002,
Чугунова О.Л. и др., 2004, Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А., 2002, Брин И.Л., 2005).
Однако еще не исследовалось применение препаратов левокарнитина у ново4
рожденных с малой массой тела, непрямой гипербилирубинемией и транзиторной ишемией миокарда.
Цель исследования: повышение эффективности терапии новорожденных с малой массой тела, непрямой гипербилирубинемией и транзиторной
ишемией миокарда.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность препарата Элькар в комплексной терапии
новорожденных с малой массой тела.
2. Оценить динамику усвоения белка путем расчета коэффициента его
усвоения у новорожденных с малой массой тела на фоне применения препарата Элькар.
3. Оценить эффективность применения препарата Элькар в комплексной терапии непрямой гипербилирубинемии новорожденных.
4. Оценить динамику клинических признаков и электрокардиографических маркеров транзиторной ишемии миокарда новорожденных на фоне
применения препарата Элькар.
5. Оценить показатели вариабельности ритма сердца у новорожденных
с транзиторной ишемией миокарда и оценить их динамику на фоне применения препарата Элькар.
Научная новизна.
Впервые проведена оценка эффективности препарата Элькар в комплексной терапии новорожденных с малой массой тела с расчетом коэффициента усвоения белка.
Впервые оценено влияние препарата Элькар в составе комплексной терапии на уровень непрямого билирубина при гипербилирубинемии новорожденных.
Впервые представлены параметры вариабельности сердечного ритма у
новорожденных с транзиторной ишемией миокарда.
Впервые оценена динамика электрокардиографических маркеров транзиторной ишемии миокарда у новорожденных под влиянием препарата Эль5
кар.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования.
1.
В результате проведенного исследования показан хороший анаболиче-
ский эффект препарата Элькар, выражающийся в лучшем усвоении пищевого
белка, что позволяет рекомендовать препарат в комплексном лечении новорожденных с малой массой тела.
2.
Выраженное снижение уровня непрямого билирубина в крови при ле-
чении препаратом Элькар позволяет использовать его при непрямой гипербилирубинемии у новорожденных.
3.
Полученные в результате исследования показатели вариабельности
ритма сердца при транзиторной ишемии миокарда новорожденных, позволяют использовать их как один из критериев диагностики транзиторной ишемии миокарда.
4.
Положительная динамика электрокардиографических критериев тран-
зиторной ишемии миокарда у новорожденных на фоне применения препарата
Элькар позволяет рекомендовать его с целью лечения гипоксического повреждения миокарда, а так же профилактики постишемических изменений.
Полученные результаты об использовании препарата Элькар в комплексной терапии гипербилирубинемии новорожденных, новорожденных с
малой массой тела и при транзиторной ишемии миокарда используются в работе клиник г.Волгограда (детская городская клиническая больница №8,
клиническая больница №5), используются в учебном процессе на кафедрах
детских болезней, педиатрии и неонатологии ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ
Минздравсоцразвития РФ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Препарат левокарнитина Элькар оказывает положительный клинический эффект у новорожденных с малой массой тела при
рождении за счет увеличения среднесуточных прибавок массы
тела. Препарат способствует более быстрому восстановлению
6
транзиторной убыли массы тела.
2. Анаболический эффект препарата Элькар реализуется путем
улучшения белкового обмена, что подтверждается достоверным
увеличением уровня общего белка в сыворотке крови, а так же
лучшим усвоением белка, поступающего с пищей.
3. Препарат Элькар ускоряет уменьшение интенсивности желтухи
при непрямой гипербилирубинемии новорожденных за счет снижения как абсолютного количества непрямого билирубина, так и
за счет повышения темпов снижения уровня билирубина.
4. При применении препарата Элькар у новорожденных с транзиторной ишемией миокарда достоверно уменьшается выраженность электрокардиографических маркеров постгипоксической
кардиопатии.
5. При анализе вариабельности ритма сердца при транзиторной
ишемии миокарда у новорожденных выявлено нарушение нейрогуморальной регуляции деятельности сердца.
6. Применение препарата Элькар у новорожденных с ТИМ приводит к улучшению вегетативной регуляции сердца, что проявляется в повышении показателей ВСР по сравнению с группой контроля.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (г.Москва, 2003), на 61 итоговой научной конференции
студентов и молодых ученых ВолГМУ (г. Волгоград, 2003). ), на региональной конференции «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» (Нижний Новгород, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), XIV Российском Нацио7
нальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007), региональных
конференциях молодых исследователей Волгоградской области «Клинические аспекты медицины» (2006, 2007), на 55 юбилейной региональной научной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ
«Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области». (Волгоград, 2008) и на IX российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии (г. Москва, 2010)
Публикации результатов работы
По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающих основное
содержание работы, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ
для опубликования основных материалов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на
страницах машинописного
текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий
отечественных и
таблицами,
зарубежных источников. Работа иллюстрирована
диаграммами и
рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объем материала и методы исследования.
В основу работы положены клинические наблюдения и исследования,
выполненные на базе кафедры детских болезней (зав. кафедрой профессор
М.Я.Ледяев) и отделения патологии новорожденных Городского перинатального центра на безе клинической больницы №5 (главный врач к.м.н., доцент
Иноземцев А.В.) в период с 2007 по 2011 год. Под наблюдением находилось
103 ребенка в возрасте от 4 до 30 дней жизни (средний возраст 17,04±1,4
дня). Все дети находились в отделении совместно с матерями. Мальчиков
было – 47 (46%), девочек – 56 (54%).
8
Дизайн исследования: рандомизированное контролируемое открытое
клиническое исследование, рандомизация методом конвертов.
В соответствии с целями и задачами работы, проведено комплексное
обследование новорожденных детей. На первом этапе собиралась информация о родителях ребенка: возраст матери, профессия, образование, ее акушерско-гинекологический и соматический анамнез, учитывался паритет беременности и родов, особенности течении настоящей беременности и родов,
способ родоразрешения, осложнения в родах.
На втором этапе оценивали данные клинического обследования новорожденного: состояние при рождении (оценка по шкале Апгар), антропометрические данные. Учитывались результаты ежедневного клинического
осмотра новорожденного: общее состояние, становление функций дыхания и
кровообращения, неврологическая симптоматика, наличие желтушного синдрома и степень его выраженности, максимальная убыль массы тела и ее
восстановление ко дню выписки, сроки отпадения пуповины.
Для оценки состояния метаболического и гематологического гомеостаза новорожденным проводились общий анализ крови, мочи, биохимическое
исследование крови (уровень глюкозы, билирубина и его фракций, общего
белка, мочевины, АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы), кислотно-основного
состава крови (рН, рСО2, рО2, ВЕ). По показаниям детям проводились нейросонография, ЭХО кардиография, ультразвуковое исследование печени и
желчного пузыря, рентгенография грудной клетки, электрокардиография,
оценивалась вариабельность сердечного ритма. Всем детям проводились
контроль и коррекция питания в соответствии со среднесуточными физиологическими потребностями в пищевых веществах и энергии, согласно рекомендациям Национальной Программы оптимизации вскармливания детей
первого года жизни в Российской Федерации (Союз педиатров России, 2010).
У всех матерей (всего 99 человек) проведен анкетный опрос для оценки
факторов риска развития патологии перинатального периода. Средний воз-
9
раст матерей – 274,1 года. Среднее образование имели – 32,1%, неполное
среднее – 12,3%, среднее специальное – 42,1%, высшее – 13,6% матерей.
Средний гестационный возраст в 1 группе - 38,91,9 недель, во 2
группе -39,721,89 недель, в 3 группе – 39,20,85 недель.
В антенатальном анамнезе имели место следующие состояния: гестационная анемия – 34 случая (34,3%), гестоз – 43 (43,4%), угроза прерывания
беременности – 47 (47,5%), инфекции (ОРВИ, кольпит, пиелонефрит) - 68
(68,7%), ожирение – 15 (15,1%), варикозная болезнь – 6 (6,1%). Не обследовались во время беременности – 2 человека (2%).
Курение родителей отмечалось у 67 (67,7%) пациентов, артериальная
гипертензия в семье – у 37 (37,4%) пациентов. Хроническая гипоксия плода
отмечалась в 70 (68%), обвитие пуповины вокруг шеи плода в 38 (36,9%).
Родоразрешение через естественные родовые пути – у 77 (77,8%) пациентов, путем кесарева сечения – 22 (22,2%). В ягодичном предлежании родилось 5 (4,8%) детей, в заднем виде затылочного вставления – 1 (0,97%), в лицевом вставлении – 1 (0,97%). Роды двойней – 4 случая.
Оценка по Апгар на 1 минуте в первой группе составляла в среднем
6,80,09, во второй группе – 6,90,03, в третьей группе – 6,20,05.
На исключительно грудном вскармливании находилось 68 детей (66%),
на смешанном – 20 (19,4%), на искусственном – 15 (14,6%).
В интранатальной асфиксии средней тяжести родилось 70,3% (19) детей из 1 группы, 79,4% (27) детей из второй группы, 73,8% (31) пациентов из
третьей группы. Синдром дыхательных расстройств
I - II степени в пер-
вые сутки жизни отмечался у 29% (6) пациентов 1 группы, 14,7% (5) новорожденных из второй группы, 21,4% (9) новорожденных третьей группы.
Ни у кого из новорожденных мы не прекратили досрочно наблюдения
из-за выраженного дискомфорта или побочных эффектов.
Основные характеристики исследуемых групп приведены в таблице 1.
10
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов (n=103,
Mσ).
Параметры
Новорожденные с Новорожденные с Новорожденные с
малой массой тела непрямой гиперби- транзиторной ишеn=27
лирубинемией n=34 мией миокарда n=42
Возраст матерей
24,74,9
25,33,8
313,6
Гестационный воз38,91,9
39,721,89
39,20,85
раст (нед.)
Вес при рождении,
233617
332524
312025,6
г.
Рост см.
48±1
50±1,26
51,64±2,14
Пол М/Д
12/15
15/19
20/22
Оценка по шкале
6,80,09
6,90,03
6,20,05
АПГАР
Статистическая обработка данных.
Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием статистической программы “STATISTICA 6.0”.
Для графического анализа результатов исследования использовали приложение “MS Excel 2003”.
Эффективность препарата элькар у новорожденных с малой массой тела.
Первоначально мы провели оценку клинической эффективности препарата метаболического действия Элькар у новорожденных находящихся на
обследовании и лечении в отделении патологии новорожденных с малой
массой тела при рождении (всего 27 детей). Диагноз устанавливался согласно
общепринятым критериям (Шабалов Н.П., 2006; Неонатология. Национальное руководство, 2007), согласно которым ребенком с малой массой тела
считается новорожденный при любом сроке гестации с массой тела менее
2500 грамм. Диагнозы по МКБ 10: P05.0 «Маловесный" для гестационного
возраста плод, P05.1 Малый размер плода для гестационного возраста. Обследование пациентов проводилось согласно приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13 марта 2006
года № 147 «Стандарт оказания медицинской помощи больным, связанным с
11
укорочением срока беременности и малой массой тела при рождении, замедленном росте и недостаточном питании плода».
Все обследованные дети были разделены на две группы, одна из которых получала стандартную терапию (приказ МЗиСР РФ от 13.03.2003 №147)
- 10 человек (группа контроля), вторая (n=17) помимо стандартной терапии
получала препарат Элькар в суточной дозе 100 мг/кг. Исследование проводилось в течение трех недель.
При оценке динамики массы тела ребенка во время исследования учитывалась среднесуточная прибавка данного параметра, скорость восстановления первоначальной убыли массы тела в обеих группах. Для оценки усвоения пищевого белка применялся коэффициент усвоения белка (КУБ), который рассчитывался как величина ежедневной прибавки массы тела в граммах
на один грамм потребляемого пищевого белка, показатели которого определяли при расчете питания. Динамика этих показателей в обеих группах представлена в таблицах №2,3.
Как видно из представленных таблиц, Элькар обладает хорошим анаболическим действием, а также улучшает усвоение пищевого белка. При
оценке динамики лабораторных показателей обращали на себя внимание
уровень гемоглобина крови, который оценивался в процентном отношении
от возрастной нормы (Шабалов Н.П., 2004; Неонатология, Национальное руководство, 2007) и общий белок плазмы крови. Динамика данных показателей представлена в таблицах №4 и 5.
Таблица №2 Динамика массы тела у маловесных к сроку гестации
новорожденных
Показатели динамики Группа, прини- Группа контроля Степень
достомассы тела
мающая препа- (n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=17)
Mσ
Максимальная убыль
первоначальной массы
р>0,05
8,12,4
7,22,5
тела (%)
Сроки восстановления
р<0,05
7,82,9
10,94,6
массы тела после убыли (дни)
12
Среднесуточные прибавки массы тела до
лечения (грамм)
Среднесуточные прибавки массы тела на 3
неделе
лечения
(грамм)
Общая прибавка массы
тела за исследование
(грамм)
13,82,9
12,43,8
р>0,05
38,510,5
20,15,4
р<0,05
761,8146,2
541157,1
р<0,05
Таблица №3 Динамика коэффициента усвоения белка (КУБ) у новорожденных
Сроки наблюдения
Через 1 нед.
Через 2 нед.
Через 3 нед.
Показатели КУБ (единиц)
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=17)
Mσ
р>0,05
1,10,7,2
1,20,6
р<0,05
3,71,1
2,10,5
р<0,05
3,71,1
2,40,3
Таблица №4 Динамика уровня гемоглобина у новорожденных
Сроки наблюдения
До лечения
Через 1 нед.
Через 2 нед.
Через 3 нед.
Уровень гемоглобина крови
(в процентах от возрастной нормы)
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
p
(n=17), Mσ
р>0,05
78,89,2
80,26,7
р>0,05
81,88,2
79,16,95
р<0,05
92,94,2
74,39,63
р<0,05
100,72,6
84,62,7
Таблица №5 Динамика общего белка сыворотки крови у новорожденных
Сроки наблюдения
До начала лечения
Вторая неделя лечения
Третья неделя лечения
Уровень общего белка г/л
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=17)
Mσ
р>0,05
55,18,9
54,48,9
р<0,05
66,24,8
55,04,3
р<0,05
69,86,96
59,62,12
Как видно из таблиц при применении препарата Элькар нормализуется
уровень гемоглобина крови, а также уровень общего белка сыворотки, что
подтверждает благоприятное влияние левокарнитина на нутритивный статус
новорожденных, особенно на обмен белков. Нормализуя обмен белков, пре13
парат оказывает положительное действие на показатели массы тела новорожденных. Это позволяет рекомендовать препарат в комплексной терапии
новорожденных с малой к гестационному сроку массой.
Далее проводилось исследование с целью определения эффективности
препарата Элькар в комплексной терапии непрямой гипербилирубинемии
новорожденных. С этой целью были обследованы 34 ребенка в возрасте от 4
дол 32 дней жизни, поступившие в отделение патологии новорожденных с
патологической непрямой гипербилирубинемией – диагнозы по МКБ 10:
P58.0 Неонатальная
желтуха,
обусловленная
кровоподтеками,
P58.2 Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией, P58.3 Неонатальная
желтуха, обусловленная полицитемией, P58.5 Неонатальная желтуха, обусловленная заглатыванием материнской крови, P58.8 Неонатальная желтуха,
обусловленная другими уточненными формами чрезмерного гемолиза,
P
59.9 Неонатальная желтуха неуточненная. В исследование включались доношенные новорожденные дети с высоким уровнем общего билирубина за
счет непрямой фракции (более 270 мкмоль/л), «затянувшимися» (продолжительностью более 3-х недель) и волнообразно протекавшими неонатальными
желтухами (Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей РАСПМ, 2006). Критерием исключения были наличие у
пациентов гемолитической болезни новорожденных, гипотиреоза, врожденного гепатита, обструкции желчевыводящих путей. Так же в исследование не
включались дети, получавшие заменное переливание крови. Всем новорожденным проводилось стандартное клинико-биохимическое обследование
(«Стандарт оказания медицинской помощи больным при гемолитической болезни плода и новорожденного»). Всем новорожденным детям проводили
стандартную терапию в соответствии с вышеуказанными нормативными документами.
Исследуемые новорожденные были разделены на две группы. Первая
группа (24 ребенка) получала помимо стандартной терапии получала препа-
14
рат Элькар в суточной дозе 100 мг/кг. Вторая группа (10 новорожденных),
получавшая только стандартную терапию, являлась группой контроля.
При оценке иктеричности кожи отмечалось более раннее обратное
развитие симптомов желтухи. Так, в группе новорожденных, получающих
Элькар уменьшение иктеричности кожи наблюдалось уже на 2-3 сутки лечения, а полное исчезновение – в среднем на 5-6 сутки. В группе контроля обратное развитие симптомов наблюдалось на 2-4 суток позднее.
Динамика уровня непрямого билирубина в процессе исследования
представлена в таблице №6. Особенно выраженные изменения абсолютных
значений непрямого билирубина отмечались на первой неделе лечения.
Таблица №6. Динамика уровня непрямого билирубина у новорожденных на фоне терапии препаратом Элькар
Срок наблюдения
До начала лечения
Уровень непрямого билирубина (мкмоль/л)
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=24)
Mσ
р>0,05
275,787,2
281,253,7
Третьи сутки лечения
Пятые сутки лечения
234,788,2
161,268,7
210,251,7
168,836,1
р>0,05
р>0,05
Седьмые сутки лечения
35,1211,3
60,411,8
р<0,05
Как видно из представленной таблицы в обеих группах на фоне терапии отмечалось снижение уровня непрямого билирубина, однако темпы снижения были выше в группе детей, получающих Элькар. С целью оценки степени снижения уровня непрямого билирубина нами был использован коэффициент снижения непрямого билирубина, то есть на сколько в процентном
отношении он снизился от исходного уровня. При анализе динамики коэффициента снижения билирубина получены данные, приведенные в таблице
№7.
15
Приведенные в таблице данные показывают достоверно более высокие
темпы снижения уровня непрямого билирубина у новорожденных, получающих в составе комплексной терапии препарат Элькар.
Таблица №7 Динамика коэффициента снижения билирубина у новорожденных на фоне терапии препаратом Элькар
Срок наблюдения
Группа, прини- Группа
кон- Степень
мающая препа- троля(n=10)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=24)
Mσ
досто-
Третьи сутки лечения
33,815,1
16,38,3
р>0,05
62,610,8
35,110,5
р<0,05
83,34,9
59,39,7
р<0,05
Пятые сутки лечения
Седьмые сутки лечения
В результате нашего исследования были сделаны выводы о том, что на
фоне применения препарата Элькар отмечается более быстрый
регресс
симптомов непрямой гипербилирубинемии, как при клиническом осмотре,
так и при биохимическом обследовании.
Следующим этапом исследования была оценка эффективности препарата Элькар у новорожденных с транзиторной ишемией миокарда. С этой целью было проведено динамическое обследование 42 новорожденных в возрасте от 7 до 28 дней, родившихся на сроках гестации 37-40 недель, находившихся в отделении патологии новорожденных по поводу нарушений церебрального статуса новорожденного (P91 по МКБ 10) и постгипоксической
кардиопатии (P29.4 Преходящая ишемия миокарда у новорожденного).
Большинство новорожденных родились в состоянии интранатальной
асфиксии 31 (74%), средняя оценка по шкале Апгар составила 6,20,05, в том
числе, с асфиксией тяжелой степени – 4 ребенка (10%) (оценка по шкале
Апгар менее 3 баллов). Респираторный дистресс-синдром в первые сутки
жизни отмечен у 9 (21%) новорожденных.
16
Диагноз «нарушения церебрального статуса новорожденного» был
установлен у всех детей на основании клинико-анамнестических данных, динамики неврологических симптомов, данных нейросонографии, допплерографии церебральных сосудов в соответствии с Национальными рекомендациями.
Помимо перинатального поражения ЦНС у обследованных ново-
рожденных диагностированы: неонатальные желтухи, задержка внутриутробного развития, анемии.
Диагноз транзиторной ишемии миокарда выставлялся в соответствии с
имеющимися рекомендациями (Симонова Л.В., Котлукова Н.П. и др., 2000,
Прахов А.В., 1998, 2008) на основе клинико-инструментального обследования. Помимо клинического осмотра всем обследованным детям проводилась
динамическая запись ЭКГ в стандартных и 6 грудных отведениях, а также
ЭХО-кардиография по стандартной методике (ALOKA Echo Camera SSD –
500, секторальный датчик 5,0 МГц в М-режиме) и рентгенография органов
грудной клетки. Эти исследования проводились до начала лечения и на 3 неделе от начала лечения.
Клиническим симптомами нарушения постнатальной перестройки кровообращения на фоне ТИМ были: внезапные приступы беспокойства у 32
(76%) новорожденных, бледность и/или цианотичность кожных покровов у
24 (57%), приглушенность тонов сердца у 35 (83%), систолический шум недостаточности атриовентрикулярных клапанов у 28 (67%), расширение границ относительной сердечной тупости у 24 (57%), гепатомегалия у 12 (28%),
пастозность подкожно-жирового слоя у 9 (21%), дизритмии у 9 (21%). Большинство обследованных новорожденных родились маловесными для гестационного возраста.
Оценивались следующие ЭКГ критерии ТИМ (Прахов А.В., 1998,
2008): деформация желудочкового комплекса QRS, расширение и зазубренность его зубцов, нарушения внутрижелудочковой проводимости, единичные
суправентрикулярные экстрасистолы, отклонения сегмента SТ от изолинии
более чем на 2 мм в 2-х и более прекордиальных отведениях, изоэлектричные
17
или интервертированные зубцы Т. Рассчитывались показатели количественной оценки электрокардиографических изменений при ТИМ, предложенные
А.В. Праховым (Прахов А.В., 1998, 2008). Этими показателями являлись: показатель суммарного значения отклонения амплитуды зубца Т (ПСА-Т), который рассчитывался как сумма средних отклонений амплитуды Т от возрастных нормативных величин в каждом из грудных отведений, показатель
среднего суммарного отклонения сегмента SТ от изолинии (ПСО-ST) в мм. в
прекордиальных отведениях и показатель суммарного значения деформации
желудочкового комплекса QRS (ПСД-QRS) как сумма средних значений патологических изменений зубцов в каждом из грудных отведений.
Для оценки вегетативного обеспечения деятельности сердца и степени
адаптации нейрогуморальных механизмов при транзиторной ишемии миокарда применялся анализ вариабельности сердечного ритма, который проводился путем автоматического анализа 10-минутной записи ЭКГ аппаратом
«Кардиотехника-04-3» (ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург, зарегистрированный ФС по надзору в сфере здравоохранения и соцразвития №
022622004/0046-04 от 16.06.2004 до 16.06.2014). Оценивались основные показатели ВСР в соответствии с рекомендациями (Баевский Р.М., Иванов Г.Г.,
Чирейкин А.В. с соав., 2001): SDNN – стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов, RMSSD – квадратный корень из суммы разностей
ряда кардиоинтервалов, PNN50 – число пар кардиоинтервалов более 50 мс в
% к общему числу кардиоинтервалов в массиве, CV – коэффициент вариации; показатели вариационной пульсометрии (Мо, АМо, дельта х, ИН, триангулярный индекс- TINN ); проводилась визуальная оценка показателей корреляционной ритмографии – скатерографии .
Все участвующие в исследовании новорожденные были разделены на
две группы. Первая группа (29 детей) помимо стандартной терапии получала
препарат Элькар в рекомендуемой для новорожденных суточной дозе 100
мг/сутки. Вторая группа (13 новорожденных) являлась группой контроля.
18
В обеих группах новорожденных на фоне проводимого лечения в конце
3-й недели отмечена положительная динамика клинических симптомов:
уменьшение бледности и цианоза кожи, восстановление звучности сердечных тонов, исчезновение нарушений ритма сердца. Частота регистрации других нарушений ритма (брадиаритмии, желудочковые и предсердные экстрасистолии, суправентрикулярные тахикардии) в обеих группах на фоне лечения снижалась одинаково.
При анализе количественных критериев изменений на ЭКГ при ТИМ
получены следующие данные (таблицы № 8,9)
Таблица №8 Динамика ПСА-Т у новорожденных на фоне терапии
препаратом Элькар
Срок наблюдения
До начала лечения
После лечения
Показатель суммарного значения отклонения амплитуды
зубца Т (ПСА-Т), мм
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=13)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=29)
Mσ
р>0,05
3,70,76
3,450,82
1,470,67
2,40,69
р<0,05
Таблица №9 Динамика ПСО-ST у новорожденных на фоне терапии препаратом Элькар
Срок наблюдения
До начала лечения
После лечения
Показатель среднего суммарного отклонения сегмента
SТ от изолинии (ПСО-ST),мм
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=13)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=29)
Mσ
р>0,05
0,520,13
0,490,1
р<0,05
0,150,05
0,30,01
Отмечено уменьшение деформаций комплекса QRS в динамике, снижение ПСД –QRS у детей в обеих группах, что свидетельствует об отсутствии прогрессирования дистрофических изменений миокарда на фоне лечения. На 3-й неделе от начала лечения Элькаром у13 (55%) новорожденных
сегмент ST возвратился на изолинию, у 9(31%) имело место умеренное сни-
19
жение ПСО-ST в процессе лечения, и только у 4(14%) существенной динамики показателя не отмечено.
Значение показателя SDNN, как интегрального параметра вариабельности сердечного ритма сравнивались у новорожденных с транзиторной ишемией миокарда по сравнению с нормативными значениями в неонатальном
периоде (Кравцова Л.А., Макаров Л.М., Школьникова М.А, 2000) (таблица
№10)
Таблица 10. Сравнение SDNN у новорожденных с ТИМ по сравнению с нормативными значениями
Показатель вариабель- Новорожденные с Нормативные
Степень
достоности ритма сердца
ТИМ
верности
данные (КравцоMσ
ва Л.А., Макаров р
Л.М., Школьникова М.А., 2000)
Mσ
SDNN – стандартное
р<0,05
18,538,13
47,64,5
отклонение
полного
массива кардиоинтервалов, мм
Динамика основных показателей вариабельности сердечного ритма на
фоне терапии препаратом Элькар приведен в таблицах №№ 11,12.
Таблица №11 Динамика SDNN у новорожденных на фоне терапии
препаратом Элькар
Срок наблюдения
До начала лечения
После лечения
SDNN – стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов, мм
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=13)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=29) Mσ
р>0,05
18,577,27
18,4310,5
р<0,05
32,08,13
14,427,16
Анализ динамики показателей ВРС выявил изменения, в целом характеризующие процесс восстановления нейрогуморальных механизмов регуляции сердечного ритма и постнатального созревания сердечно-сосудистой системы, в основе которого лежит процесс становления кардио-церебральных
взаимодействий и улучшения адаптивных резервов сердечной деятельности.
У большинства детей на фоне лечения Элькаром отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, снижение реактивности сердечного ритма,
стабилизация процессов реполяризации, миокарда, снижение частоты встре20
чаемости нарушений ритма. У новорожденных, получавших Элькар обнаружено достоверное увеличение SDNN, отражающего суммарный эффект вегетативной регуляции, и его нормированного показателя – CV. В то же время в группе контроля эти показатели на фоне лечения несколько уменьшились, что вероятно является отражением сохраняющегося напряжения симпатоадреналовой системы и ригидности ритма сердца, высокого уровня
напряжения адаптационных механизмов у новорожденных с ТИМ, не получавших Элькар.
Таблица №12 Динамика CV у новорожденных на фоне терапии
препаратом Элькар
Срок наблюдения
До начала лечения
После лечения
Показатель среднего суммарного отклонения сегмента
SТ от изолинии (ПСО-ST), мм
Группа, прини- Группа
кон- Степень
достомающая препа- троля(n=13)
верности
рат
Элькар Mσ
р
(n=29), Mσ
р>0,05
4,392,12
4,471,92
р<0,05
7,82,2
3,61,4
Показатели фракции выброса при эхокардиографии (Эхо-КГ) у новорожденных в исследовании были в пределах возрастной нормы и составили
674%, что по-видимому объясняется менее тяжелым состоянием новорожденных, участвующим в исследовании по сравнению с другими работами,
при которых отмечено снижение фракции выброса при Эхо-КГ (Крючко
Д.С., 2008). Рентгенография органов грудной клетки с расчетом кардиоторакального индекса так же не выявило изменений сердца, что и подтверждает
вспомогательную значимость метода и согласуется с данными литературы
(Крючко Д.С., 2008, Прахов А.В.,2008).
Выводы
1. У новорожденных с малой массой тела при рождении на третьей
неделе терапии препаратом «Элькар» отмечен достоверно более
выраженный анаболический эффект, чем в группе сравнения в
виде большей среднесуточной прибавки массы тела (38,5±10,5 г
21
против 20,1±5,4 г) и большего коэффициента усвоения белка
(3,7±0,7 против 2,4±0,3).
2. У новорожденных с непрямой гипербилирубинемией на фоне терапии препаратом Элькар, по сравнению с группой сравнения,
уже на 7 день терапии отмечены достоверно более низкий уровень непрямого билирубина (35,1211,3 мкмоль/л против
60,411,8 мкмоль/л) и более высокие темпы снижения непрямого
билирубина (83,34,9% против 59,39,7%).
3. У новорожденных с транзиторной ишемией миокарда на третьей
неделе терапии препаратом Элькар отмечено статистически достоверное уменьшение выраженности электрокардиографических
маркеров ишемии: снижение показателя суммарного значения
отклонения зубца Т (ПСА-Т) до 1,470,67 мм против 2,40,69 мм
в группе сравнения. Показатель среднего суммарного отклонения
сегмента SТ от изолинии (ПСО-ST) был достоверно меньше, чем
в группе сравнения (0,150,05 мм против 0,30,01 мм).
4. У новорожденных с транзиторной ишемией миокарда наблюдается снижение интегрального показателя вариабельности ритма
сердца SDNN до 18,538,13, и его нормированного показателя
СV до 4,392,12, что свидетельствует о гиперактивации симпатоадреналовой системы и формировании ригидного ритма сердца.
5. Через 3 недели терапии препаратом Элькар у новорожденных с
ТИМ отмечено статистически достоверное увеличение SDNN до
32,08,13, и его нормированного показателя СV до 7,82,2, что
свидетельствует об улучшении нейрогуморальной регуляции
сердечной деятельности. В группе сравнения подобных изменений не наблюдалось.
22
Практические рекомендации:
1.
Препарат Элькар может быть рекомендован для перорального
приема в дозе 100 мг/кг в сутки в составе комплексной терапии
у маловесных для гестационного возраста новорожденных.
2.
При непрямой гипербилирубинемии («Неонатальная желтуха
неуточненная», шифр по МКБ-10 Р59.9) с уровнем билирубина
285,787,2 мкмоль/л может быть рекомендован препарат Элькар в составе комплексной терапии.
3.
Показатели вариабельности ритма сердца (SDNN, CV) можно
использовать в качестве критериев оценки выраженности
нарушения нейрогуморальной регуляции деятельности сердца
при транзиторной ишемии миокарда у новорожденных.
4.
Препарат Элькар в дозе 100 мг/кг в сутки рекомендуется использовать при транзиторной ишемии миокарда у новорожденных для коррекции постгипоксических изменений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Леденев Б.Б., Заячникова Т.Е., Ледяев М.Я. Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных – возможности метаболической
коррекции. Профилактическая медицина, 2010. №6. С.92.
2. М.Я.Ледяев,
Т.Е.Заячникова,
Т.А.Сафанеева,
Б.Б.Леденев,
И.Н.Бурзак. Современные подходы к диагностике патологических состояний у недоношенных новорожденных. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2010.
№2. С.21-24.
3. В.И.Петров, М.Я.Ледяев, Т.Е.Заячникова, Б.Б.Леденев. Динамика параметров электрокардиограммы и вариабельности сердечного ритма у новорожденных с транзиторной ишемией миокарда на фоне лечения препаратом Элькар. Педиатрическая
фармакология, 2003. №3. С.60-64.
23
4. Б.Б.Леденев. Влияние препарата Элькар на показатели электрокардиограммы при транзиторной ишемии миокарда у новорожденных
детей. Материалы девятого российского конгресса «Инновационные
технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 19-21 октября 2010 года. С.89
5. М.Я.Ледяев, Т.Е.Заячникова, Б.Б.Леденев. Опыт применения препарата «Элькар» в практике неонатолога. ТЕRRA MEDICA, 2003. №3
(31). С23-25
6. М.Я.Ледяев, Т.Е.Заячникова, Б.Б.Леденев. Динамика параметров
ВРС у новорожденных с ТИМ на фоне терапии препаратом «Элькар». Материалы конференции «Фармакотерапия в педиатрии». 2324 сентября 2003 года. Т.2. пр.2.. С.58
7. М.Я.Ледяев, Т.Е.Заячникова, Б.Б.Леденев. Динамика электрокардиографических критериев ТИМ у новорожденных на фоне терапии
препаратом «Элькар». Материалы конференции «Фармакотерапия в
педиатрии». 23-24 сентября 2003 года. Т.2. пр.2.. С.57
8. Б.Б.Леденев, В.И.Тарасова. К вопросу о диагностике постгипоксического синдрома дезадаптации. Материалы 61-й итоговой научной
конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. 21-25 апреля
2003 года. С.34
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВСР – вариабельность сердечного ритма
КУБ – коэффициент усвоения белка
ТИМ– транзиторная ишемия миокарда
ЭКГ - электрокардиография
24