В основу генетической классификации наследственных
advertisement
В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер взаимодействия со средой. Всю наследственную патологию можно разделить на 5 групп: генные болезни, хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью (синонимы: мультифакториальные, многофакторные), генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. Каждая из этих групп в свою очередь подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования. Генные и хромосомные болезни Как известно, в зависимости от уровня организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в зависимости от типа клеток - гаметические и соматические. Наследственные болезни в строгом смысле слова подразделяют на две большие группы: генные и хромосомные. Генные болезни - болезни, вызываемые генными мутациями. Хромосомные болезни определяются хромосомными и геномными мутациями. Деление наследственных болезней на эти две группы не формальное. Генные мутации передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя, в то время как большинство хромосомных болезней, обусловленных анеуплоидиями, вообще не наследуется (летальный эффект с генетической точки зрения), а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, возникающими в мейозе носителя перестройки. Болезни с наследственной предрасположенностью Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Для их реализации недостаточно только соответствующей генетической конституции индивида - нужен ещё фактор или комплекс факторов среды, «запускающих» формирование мутантного фенотипа (или болезни). С помощью средового фактора реализуется наследственная предрасположенность. Генетические болезни соматических клеток Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно. Поводом к этому послужило обнаружение при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов (ретинобластома, опухоль Вильмса). Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопатогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Уже имеются первые доказательства того, что спорадические случаи врождённых пороков развития являются результатом мутаций в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Следовательно, такие случаи можно рассматривать как генетическую болезнь соматических клеток. Весьма вероятно, что аутоиммунные процессы и старение могут быть отнесены к этой же категории генетической патологии. Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам, развиваются в результате иммунной реакции матери на антигены плода. Кровь плода в небольшом количестве попадает в организм беременной. Если плод унаследовал от отца такой аллель антигена (Аг+), которого нет у матери (Аг-), то организм беременной отвечает иммунной реакцией. Антитела матери, проникая в кровь плода, вызывают у него иммунный конфликт. Наиболее типичное и хорошо изученное заболевание этой группы - гемолитическая болезнь новорождённых, возникающая в результате несовместимости матери и плода по Rh-Ar. Болезнь возникает в тех случаях, когда мать имеет Rh- группу крови, а плод унаследовал Rh+ аллель от отца. Иммунные конфликты различаются и при несовместимых комбинациях по антигенам группы АВО между беременной и плодом. В целом эта группа составляет значительную часть патологии (в некоторых популяциях у 1% новорождённых) и довольно часто встречается в практике акушера-гинеколога и в медикогенетических консультациях. Серповидно-клеточная анемия Серповидно-клеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидно-клеточной анемии. Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга. Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У носителей, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело. Серповидно-клеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидно-клеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях. Симптомы * Усталость и анемия * Приступы боли * Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит * Бактериальные инфекции * Тромбоз крови в селезенке и печени * Легочные и сердечные травмы * Язвы на ногах * Асептический некроз * Повреждение глаз Симптомы серповидно-клеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать жел­туху (связанную с чрезмерным распадом гемогло­бина). Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов. Почти невозможно описать «типичного пациен­та», страдающего серповидно-клеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьиру­ются. Некоторые характерные особенности являют­ся общими почти для всех пациентов с серповидно-клеточной анемией. Обычно новорожденные вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного воз­раста. Первыми признаками серповидно-клеточной анемии у младенца обычно являются опухание и бо­лезненность кистей рук или стоп, слабость и искрив­ление конечностей и иногда, несколько позднее, от­каз от ходьбы. Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эрит­роциты выпадают из жидкой части крови и отклады­ваются в капиллярах в виде осадка. Скопление эрит­роцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется по­мощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить воз­можные сопутствующие заболевания. Ребенок с сер­повидно-клеточной анемией обычно выглядит блед­ным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров. Единственным очень серьезным осложнением серповидно-клеточной анемии у ребенка до 5летне­го возраста является инфекция. Скопление эритро­цитов и закупорка капилляров в селезенке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кро­вотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребенка особенно восприимчивым к смер­тельному заражению крови — сепсису. Поэтому ро­дителей маленьких детей, страдающих серповидно-клеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симпто­мов инфекции, таких как раздражительность, нер­возность, повышенная температура и плохой аппе­тит. Родители должны немедленно обращаться за ме­дицинской помощью, если у ребенка наблюдается какой-либо из этих симптомов. Если при заражении крови достаточно рано начинать применять антиби­отики, фатальных осложнений можно избежать. По­сле 5-летнего возраста, когда у ребенка уже вырабо­тались соответствующие естественные антитела к та­кого рода бактериям, вероятность смертельной бак­териальной инфекции существенно снижается. Проблемой детей школьного возраста с серповид­но-клеточной анемией обычно является эпизодиче­ская закупорка эритроцитами капилляров больших костей. В большинстве случаев эти эпизоды протека­ют относительно легко, наблюдаются лишь слабые ноющие боли в костях. С возрастом процесс закупорки капилляров мо­жет затрагивать и другие органы. Если это произой­дет, например, в легких, развивается серьезное ре­спираторное заболевание. Очень редкое осложне­ние, которое бывает меньше чем у 10% больных с серповидно-клеточной анемией — закупорка сосу­дов мозга, приводящая к инсульту. Подростки с серповидно-клеточной анемией ис­пытывают беспокойство и озабоченность изза того, что их физическое развитие обычно задерживается на 2-3 года. Такие подростки обычно меньше рос­том, чем их одноклассники, их часто дразнят за за­паздывание в сексуальном развитии. Однако со вре менем половая зрелость все же наступает, и исследо­вания показывают, что женщины с серповидно-кле­точной анемией имеют нормальную возможность к деторождению. Женщины с серповидно-клеточной анемией, безусловно, способны вынашивать и ро­жать нормальных детей, но во время беременности у них повышается риск осложнений, которые могут привести к выкидышу, преждевременным родам или усилению анемии у матери. Такие беременные жен­щины должны находиться под наблюдением гинеко­лога, имеющего специальный опыт по беременности с повышенным риском. В течение беременности та­ким женщинам может потребоваться переливание крови. У взрослых с серповидно-клеточной анемией мо­гут обнаруживаться симптомы хронической (посто­янной или длительной) закупорки капилляров лег­ких и почек, и может развиться хроническая легоч­ная или почечная недостаточность. Эти два осложне­ния приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидно-клеточной анемией. У других больных может происходить закупорка капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге мо­жет привести к слепоте. Хотя все эти осложнения (почечная и легочная недостаточность, слепота, серьезная инфекция и по­вторяющиеся костные кризы) характерны для стра­дающих серповидноклеточной анемией, крайне ре­дко бывает так, чтобы все они наблюдались у одного пациента.
