На правах рукописи Григорян Яна Самвеловна КЛИНИКО

На правах рукописи
Григорян Яна Самвеловна
КЛИНИКО-ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И
НАРУШЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ QT ИНТЕРВАЛА
У ПАЦИЕНТОВ С МАЛЫМИ АНОМАЛИЯМИ СЕРДЦА
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Ставрополь – 2011
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Ягода Александр Валентинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Павленко Владимир Васильевич
доктор медицинских наук, профессор
Бурдули Николай Михайлович
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
и социального развития Российской
Федерации
Защита состоится «6» февраля 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при Ставропольской государственной медицинской академии (355017, Ставрополь, ул. Мира,
310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «–––––» ––––––––––––––––– 2011 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
Д 208.098.01
доктор медицинских наук,
профессор
А.С. Калмыкова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Малые аномалии сердца занимают ведущее место в структуре патологии у людей молодого возраста
(Клеменов А.В., 2005; Трисветова Е.Л. и соавт., 2006; Нечаева Г.И. и
соавт., 2007). Как патологическое состояние МАС обычно трактуют
лишь в случаях манифестных форм (нарушений ритма, проводимости,
клинически значимой клапанной регургитации и др.) и редко рассматривают с этих позиций у людей молодого возраста – даже на этапе
профессиональной ориентации или военно-врачебной экспертизы.
Между тем МАС – один из видов патологии, следствием которой являются высокая частота нарушений ритма (от 50% до 90%), в том числе в молодом возрасте, и развитие при определенных условиях внезапной аритмической смерти (Яковлев В.М. и соавт., 2001).
Одним из факторов риска развития опасных аритмий и внезапной сердечной смерти является изменение продолжительности интервала QT (Макаров Л.М., 2004; Basso C. et al., 2003). Частота выявления
удлинённого интервала QT у лиц с наиболее изученной малой аномалией сердца – ПМК – достигает 33%. При этом обнаружена прямая
зависимость частоты и характера аритмий от степени удлинения интервала (Степура О.Б., 1998).
В литературе практически отсутствуют данные о частоте и клинической значимости нарушений интервала QT при других распространенных в популяции МАС – аномально расположенных хордах,
пролапсе трикуспидального клапана, аневризме межпредсердной перегородки и т. д. Недостаточно сведений о наличии и характере взаимосвязи структурно-функционального ремоделирования миокарда с патологическим QT у пациентов с МАС. Не представлены сведения о
клинико-диагностической значимости при малых сердечных аномалиях короткого интервала QT.
3
Несмотря на то, что сопряжённость МАС с экстракардиальными
проявлениями ДСТ представляется вполне очевидной, вопрос о характере диспластических синдромов и фенотипов у данной категории пациентов и их возможной связи с электрической систолой желудочков
не рассматривался. Отсутствие чётких алгоритмов диагностики нарушений длительности интервала QT в неоднородной группе пациентов
с МАС при различных диспластических синдромах и фенотипах зачастую приводит к рекомендациям медикаментозного лечения препаратами, удлиняющими QT.
Представляется актуальной ранняя диагностика нарушений
длительности интервала QT у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца на основе методологии клинико-фенотипического анализа,
что позволит повысить эффективность профилактических мероприятий, в том числе в виде исключения приёма лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT.
Цель: на основе клинико-фенотипического анализа разработать
принципы ранней диагностики удлинённого/укороченного интервала
QT у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца.
Задачи исследования:
1. Оценить распространённость диспластических синдромов и
фенотипов у пациентов с МАС.
2. Выявить частоту и характер нарушений электрокардиографического интервала QT у пациентов с различными вариантами МАС.
3. Определить взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с патологическим интервалом QT.
4. Установить ассоциации патологического интервала QT с характером диспластического фенотипа у пациентов с МАС.
5. Выявить возможности предикции удлинения интервала QT у
пациентов с МАС при назначении анксиолитиков.
Научная новизна. Впервые продемонстрировано частое выявление МАС как при диспластических синдромах и фенотипах, так и в
случаях повышенной диспластической стигматизации. Впервые выяв-
4
лена высокая частота встречаемости патологического QT (преимущественно удлинённого) и определены его наиболее характерные клинические варианты у пациентов с МАС. Впервые установлена ассоциация нарушенной длительности QT с конкретными внутрисердечными
аномалиями и определена диагностическая значимость последних,
особенно индекса массы миокарда левого желудочка, в верификации
патологического (удлинённого) QT-интервала. Впервые охарактеризована тесная взаимосвязь патологического QT с различными синдромами и фенотипами ДСТ, предложен алгоритм его диагностики. Впервые
продемонстрировано влияние анксиолитика Атаракса на продолжительность QT у большинства пациентов с МАС и исходно нормальным
интервалом. Уточнена различная подверженность этому влиянию препарата больных в зависимости от того или иного синдрома или фенотипа.
Практическая значимость работы. Высокая частота встречаемости диспластического синдрома ПМК, неклассифицируемого фенотипа и повышенной диспластической стигматизации в случаях МАС
указывает на необходимость детального фенотипического анализа у
данной категории пациентов. Распространённость патологического
интервала QT, преимущественно бессимптомного, должна учитываться при анализе ЭКГ у молодых пациентов с МАС.
Установленная взаимосвязь ПМК, АРХ, двустворчатого аортального клапана, открытого овального окна и пролапса трикуспидального клапана, а также индекса массы миокарда левого желудочка
≥112,5 г/м2 с патологическим QT позволяет использовать комплекс
указанных эхокардиографических параметров для выявления группы
риска молодых людей с потенциальной склонностью к развитию аритмий, внезапной сердечной смерти и определять необходимость их
диспансерного наблюдения. Положенные в основу алгоритма данные
об ассоциации миксоматозного ПМК, марфаноподобного фенотипа и
доброкачественной гипермобильности суставов с патологическим QT
могут использоваться врачами всех специальностей, в том числе при
5
назначении лекарственных препаратов, потенциально влияющих на
длительность QT.
Полученные результаты позволяют выработать дифференцированную тактику ведения пациентов с МАС и повысить качество их
лечения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Варианты МАС, ассоциированные с диспластическими синдромами и фенотипами.
2. Высокая частота встречаемости патологического QT при
МАС и его клинические варианты.
3. Взаимосвязь различных вариантов МАС и структурнофункционального ремоделирования миокарда с длительностью QT.
4. Распространённость патологического QT с учётом характера
диспластического фенотипа у пациентов с МАС.
5. Комплекс предикторов развития удлинённого QT на фоне
медикаментозной терапии у пациентов с МАС.
Личный вклад автора. Диссертантом лично составлен обзор
литературы, охватывающий сведения о роли МАС и нарушений продолжительности интервала QT в возникновении сердечно-сосудистых
осложнений. Автор самостоятельно провела сбор и анализ жалоб обследуемых, анамнестических данных, выполнила антропометрические
измерения, фенотипический анализ, регистрацию и анализ ЭКГ в 12-ти
отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, эходопплеркардиографию. Курировала больных в течение всего времени наблюдения. Автором лично проведён анализ полученных результатов на основе статистической обработки, сделаны объективные выводы и практические
рекомендации.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы врачей ГБУЗ СК
«Ставропольский краевой клинический центр специализированных
видов медицинской помощи», ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя.
6
Теоретические положения и практические рекомендации используются в программе обучения студентов 5 и 6 курсов лечебного
факультета, клинических ординаторов, аспирантов на кафедрах госпитальной терапии, поликлинической терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской
государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных
ВАК Минобрнауки РФ (Медицинский вестник Северного Кавказа,
2010; Сибирский медицинский журнал, 2011). Материалы исследования доложены и обсуждены на V межрегиональной научнопрактической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Ставрополь, 2011), IV Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные
вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани»
(Омск, 2011), II съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2011).
Апробация работы состоялась на совместном заседании проблемной комиссии «Дисплазия соединительной ткани в онтогенезе»,
кафедры госпитальной терапии и кафедры поликлинической терапии
Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь,
2011).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения,
обзора литературы, 2-х глав собственных наблюдений, обсуждения,
выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает
202 источника, из которых 98 отечественных и 104 иностранных. Работа изложена на 145 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 47 таблицами и 18 рисунками, 4 клиническими наблюдениями.
Диссертационное исследование выполнено на кафедре госпитальной терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии в
рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 18 «Про-
7
филактическая
медицина».
Номер
государственной
регистрации
01201064384.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под нашим наблюдением
находились 128 пациентов с МАС (мужчин – 78, женщин – 50, средний
возраст 23,2±0,3 лет), проходивших обследование в ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя.
Критерии включения: письменное информированное согласие
на участие в исследовании; наличие ЭхоКГ верифицированных МАС;
идентифицированное окончание зубца Т на ЭКГ; возраст от 18 до 35
лет. Критерии исключения: наследственные синдромы; другие заболевания и состояния, ассоциированные с удлинением интервала QT.
Эхокардиографически АРХ были выявлены у 94 пациентов,
ПМК – у 81, открытое овальное окно – у 23, аневризма межпредсердной перегородки – у 18, двустворчатый аортальный клапан – у 9, аневризма межжелудочковой перегородки – у 5, пролапс трикуспидального клапана – у 4 больных. Дополнительные группы папиллярных
мышц, диагональная трабекула, аневризма синусов Вальсальвы, пролабирование аортального клапана, подклапанная мембрана аорты и
увеличенная евстахиева заслонка определялись в единичных случаях.
МАС встречались как одиночные варианты (38,3% случаев), так сочетания по 2-5 (61,7%). Миксоматозные изменения ПМК отмечалась в 15
(18,5%) случаев. Митральная регургитация I степени имела место у 55
(67,9%), II степени – у 26 (32,1%) пациентов с ПМК. Пролабирование
трикуспидального и аортального клапанов соответствовало I степени с
минимальной регургитацией. АРХ локализовались в полости левого
желудочка, в 91 (96,8%) наблюдений они были единичными, в 3 (3,2%)
– множественными (по 2-3 АРХ).
Большинство пациентов с МАС (87,5%) предъявляли жалобы,
характерные для вегето-сосудистой дистонии.
С учетом превалирования в группе МАС клинических проявлений вегето-сосудистой дистонии были сформированы две группы
8
сравнения, сопоставимые по полу и возрасту: 1-я (23 человека – 18
мужчин, 5 женщин, средний возраст 21,7±0,8 лет) – с вегетососудистой дистонией без МАС и 2-я (20 человек – 12 мужчин, 8 женщин, средний возраст 21,9±0,9 лет) – здоровые люди.
Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием,
проводили эходопплеркардиографию («Vivid-3», Израиль), антропометрическое и фенотипическое обследование (Российские рекомендации «Наследственные нарушения соединительной ткани», 2009), регистрацию стандартной ЭКГ («Shiller AT-1», Швейцария) и его холтеровское мониторирование («Кардиотехника-04», Россия) с измерением
и расчётом длительности интервала QT и его производных – QTcor,
QTd, QTа, QTacor, сурдологическое исследование.
Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Biostat» и «AtteStat». Использовали t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия Ньюмена-Кейлса, критерий 2, точный критерий Фишера (F), коэффициент
линейной корреляции Пирсона (r), парный критерий Стьюдента. Оценивали отношения шансов (OR) и 95% доверительный интервал (CI).
Достоверными считали различия при p≤0,05. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение значений по группе, представлены как среднее значение и стандартная ошибка средней в виде:
средней±стандартная ошибка средней ( X  s x ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты с МАС представляли неоднородную группу, состоящую из ряда диспластических синдромов и фенотипов, а также имеющую недиагностические признаки нарушений соединительной ткани.
Наиболее распространёнными являлись синдром пролапса митрального клапана и неклассифицируемый фенотип, а также повышенная диспластическая стигматизация. В группе вегето-сосудистой дистонии
без МАС преобладали пациенты с повышенной диспластической
стигматизацией. Доброкачественная гипермобильность суставов в
этой группе диагностировалась в единичных случаях (табл. 1).
9
Таблица 1
Характер и частота (%) диспластических синдромов и
фенотипов у пациентов с МАС
Пациенты
Здорос ВСД без
Фенотип
вые
с МАС
МАС
(n=20)
(n=128)
(n=23)
Синдром ПМК
21,1*/**
–
–
Марфаноидная внешность
1,6
–
–
Марфаноподобный фенотип
6,3
–
–
Элерсоподобный фенотип
0,8
–
–
Смешанный фенотип
–
–
–
Синдром ГМС
–
–
–
Неклассифицируемый фенотип
30,5*/**
–
–
Доброкачественная ГМС
12,5
8,7
–
ПДС
27,3*
30,4*
–
Преимущественно висцеральная ПДС
–
–
–
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравнении с
группой ВСД без МАС (χ2).
Отклонение от нормативных лимитов длительности интервала
QT выявлено у 49 (38,3%; χ2=9,8, р=0,002) пациентов с МАС и у 5
(21,7%; р>0,05) в группе ВСД без МАС (рис. 1).
Рис. 1. Частота нарушений продолжительности QT интервала у пациентов с МАС, ВСД без МАС и у здоровых людей.
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (χ2).
Дисперсия интервала QT у пациентов с МАС и в группе вегетососудистой дистонии без МАС составила соответственно 62,8±3,4,
10
60,2±3,4 мс и оценивалась как идентичная (р>0,05), хотя и превышающая контрольные величины (38,7±2,9 мс; р<0,05). Показатели QTа и
QTacor у пациентов с МАС и вегето-сосудистой дистонией без МАС не
различались достоверно и соответствовали показателям у здоровых
людей (р>0,05).
Между длительностью QTcor и QТacor у пациентов с МАС обнаружена сильная корреляция (r=+0,85; р<0,001), что даёт возможность использовать последний в качестве дополнительного критерия
при «помехоустойчивости» измерений и в ряде случаев осуществлять
взаимозаменяемость QTcor.
Доминирующим нарушением продолжительности интервала QT
у пациентов с МАС явилось его удлинение (85,7% случаев изменений
QT). У пациентов с удлинённым QT не выявлено нарушений слуховой
функции.
Характерными клиническими вариантами патологического QT
являлись липотимия + удлинение интервала QT (38,8%) и бессимптомное течение удлиненного интервала QT (30,6%). Значительно реже
встречались синкопе + удлинение интервала QT (16,3%), липотимия +
укорочение интервала QT (8,2%) и бессимптомное течение укороченного интервала QT (6,1%).
Преобладание бессинкопальных форм удлинения или укорочения интервала QT явилось, по-видимому, одной из причин высокой
частоты (32,0%; р<0,05) впервые верифицированных в ходе нашего
исследования нарушений продолжительности общей электрической
активности желудочков у молодых пациентов с МАС. Становится очевидным, что при обследовании пациентов с МАС должна присутствовать настороженность в отношении выявления патологического QT.
Характерно, что у пациентов с МАС более чем в половине случаев (61,2%) нарушений длительности QT выявлялось его пограничное
удлинение (рис. 2).
11
Рис. 2. Характер и частота нарушений длительности интервала QT у пациентов с МАС.
Тот факт, что у больных с пограничными значениями QT сохраняется высокий риск развития тахикардии «пируэт» и внезапной смерти, также свидетельствует о важности своевременного и правильного
электрокардиографического диагноза (Макаров Л.М., 2008).
Все случаи нарушения длительности QT при суточном мониторировании ЭКГ, а именно QTcor более 450 мс или менее 250 мс, были
транзиторными. Продолжительность регистрации удлинённого интервала варьировала от 1% до 28%, а укороченного – от 1% до 6% времени суточного наблюдения. У 7 (14,3%) пациентов удлинение QT было
выявлено только при суточной регистрации ЭКГ, в то время как значения на ЭКГ покоя абсолютного и корригированного интервала QT
соответствовали норме.
Не было установлено взаимосвязи удлинения/укорочения QT с
нарушениями ритма сердца. Ранее некоторые исследователи также
сообщали об отсутствии корреляции удлинения интервала QT с нарушениями ритма сердца в группе ПМК (P.C. Negi и соавт., 1992; Z.R.
Bhutto и соавт., 1992). Вместе с тем наличие нарушений длительности
QT при отсутствии клинических проявлений заслуживает несомненного внимания, поскольку удлинение/укорочение QT является независимым фактором риска развития желудочковой аритмии и внезапной
смерти. Более того, клиническое значение аритмии значительно воз-
12
растает при наличии состояний, сопряжённых с риском развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти, когда даже единичные
экстрасистолы могут быть значимым фактором риска возникновения
последних (Макаров Л.М., 2008).
Наибольшая частота нарушений длительности интервала QT регистрировалась в популяциях пациентов с ПМК (37%; χ2=8,84,
р=0,003), АРХ (39,3%; χ2=9,93, р=0,002), с аневризмой межпредсердной перегородки (38,9%; χ2=7,12, р=0,008), двустворчатым аортальным
клапаном (66,7%; χ2=12,9, р=0,0001), открытым овальным окном
(26,1%; χ2=4,09, р=0,043) и пролапсом трикуспидального клапана
(100%; р=0,0001), что позволяет использовать данные варианты МАС
в качестве скрининга для поиска патологического QT интервала.
У пациентов с МАС и нарушением длительности QT показатели
конечного диастолического размера, конечного диастолического объёма и толщины межжелудочковой перегородки были значительно выше, чем у больных МАС с нормальным QT и у здоровых людей. После
нивелирования антропометрических особенностей у пациентов с МАС
и патологическим интервалом QT по сравнению с группой МАС и
нормальным QT отмечен более высокий показатель индекса массы
миокарда левого желудочка (табл. 2).
Таблица 2
Показатели ЭхоКГ у пациентов с МАС с учетом
патологического QT интервала ( X  s x )
Больные МАС
Здоровые
с патологическим
с нормальным
(n=20)
QT n=49)
QT (n=79)
2
ИЛП, см/м
1,8±0,04*
1,8±0,04*
1,5±0,03
ИКДО, мл/м2
65,8±2,1*
63,7±1,2*
55,2±1,3
ИКСО, мл/м2
24,3±1,3
21,7±0,5
20,4±1,2
ИММЛЖ, г/м2
104,4±5,4*/**
92,9±3,1
83,3±1,5
УИ, мл/м2
42,2±1,3*
40,8±0,8*
34,9±1,3
ИПП, см/м2
1,8±0,09
1,8±0,03
1,6±0,04
ИПЖ, см/м2
1,3±0,03
1,3±0,03
1,3±0,05
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравнении с
больными при нормальном QT (критерий Ньюмена-Кейлса).
Показатель
13
Установлена значимость ИММЛЖ ≥112,5 г/м2 в отношении патологического QT (OR 3,55; 95% CI 1,36-9,25).
Поскольку в настоящее время аспекты проблемы, связанные с
МАС, рекомендуется рассматривать с позиций диспластических синдромов и фенотипов, представляется актуальной разработка вопросов
ранней диагностики нарушений длительности интервала QT у данной
категории пациентов на основе характера диспластического фенотипа.
Нарушения длительности интервала QT достоверно часто регистрировались у пациентов с МАС при синдроме ПМК, марфаноподобном
фенотипе и доброкачественной гипермобильности суставов (табл. 3).
Таблица 3
Частота патологического QT при различных диспластических синдромах и фенотипах у пациентов с МАС
%
Диспластический синдром или фенотип
χ2
р
пациентов
Синдром ПМК (n=27)
44,4
9,7 0,002
Марфаноидная внешность (n=2)
50,0
F
0,091
Марфаноподопный фенотип (n=8)
87,5
18,9 0,0001
Элерсоподобный фенотип (n=1)
100,0
F
0,048
Смешанный фенотип (n=0)
–
–
–
Синдром гипермобильности суставов (n=0)
–
–
–
Неклассифицируемый фенотип (n=39)
20,5
3,2 0,076
Доброкачественная ГМС (n=16)
75,0
19,3 0,0001
ПДС (n=35)
22,9
3,67 0,055
Преимущественно висцеральная ПДС (n=0)
–
–
–
Вероятность нарушений длительности электрической систолы
желудочков существенно выше в группах миксоматозного ПМК (OR
3,79; 95% CI 1,21-11,8), марфаноподобного фенотипа (OR 13,0; 95% CI
1,55-109,2) и доброкачественной гипермобильности суставов (OR 6,08;
95% CI 1,83-20,1).
В группе удлинённого QT доминировали случаи с диагностированными диспластическими синдромами и фенотипами (61,9%;
р<0,05), а при укороченном QT частота диагностических и недиагно-
14
стических заключений о нарушениях соединительной ткани, была
практически одинаковой (42,9% и 57,1%; р>0,05).
Полученные результаты позволили предложить алгоритм ранней диагностики патологического QT, в том числе его транзиторного
удлинения/укорочения (рис. 3).
ПАЦИЕНТ С МАС
Фенотипическое определение
синдрома ПМК (миксоматозного)
или
марфаноподобного фенотипа,
или
доброкачественной ГМС
Имеется
Отсутствует
Анализ ЭхоКГ на наличие ПМК, АРХ,
двустворчатого аортального клапана,
аневризмы межпредсердной перегородки, открытого овального окна,
пролапса трикуспидального клапана
Нет
Есть
Расчёт ИММЛЖ
≥112,5 г/м2
ГРУППА РИСКА
ПАТОЛОГИЧЕСКОГО QT
< 112,5 г/м2
Вариант
нормы QT
Рис. 3. Алгоритм стратификации больных МАС и выделения
группы риска возникновения патологического интервала QT.
15
Синдром ПМК (миксоматозный), марфаноподобный фенотип и
доброкачественная гипермобильность суставов тесно ассоциированы с
патологическим QT, что позволяет стратифицировать больных с указанными фенотипами в группу риска удлинения/укорочения QT. Исходя из данных о высокой частоте встречаемости патологического интервала QT в популяции больных с ПМК, АРХ, двустворчатым аортальным клапаном, аневризмой межпредсердной перегородки, открытым овальным окном и пролапсом трикуспидального клапана, есть
основания полагать, что у пациентов с указанными вариантами МАС
также имеется риск возникновения удлинённого/укороченного QT.
Отсутствие указанных вариантов МАС диктует необходимость расчёта
ИММЛЖ. Случаи с показателями ИММЛЖ ≥112,5 г/м2 также позволяют формировать группу риска развития патологического QT. Отсутствие у пациентов с МАС указанных диспластических синдромов и
фенотипов, вариантов МАС и наличие ИММЛЖ менее 112,5 г/м2 может быть прогностическим показателем нормального QT.
Одним из направлений мониторинга пациентов с МАС и патологическим QT, несомненно, является профилактика удлинения QT, в
том числе в виде исключения препаратов способных удлинять QT.
Логично предположить, что вероятность развития лекарственноиндуцированного удлинения QT будет существенно выше среди больных МАС, имеющих диспластический фенотип, ассоциированный с
патологическим QT: синдром ПМК (миксоматозный), марфаноподобный фенотип и доброкачественная гипермобильность суставов.
Пациенты с МАС были разделены на 2 группы. В 1-ю группу
были включены 14 пациентов с диспластическими синдромами и фенотипами. Последние были представлены марфаноподобным фенотипом (1 человек), синдромом ПМК (8 человек), а также гипермобильностью суставов (5 человек). Во 2-ю группу вошли 6 пациентов с повышенной диспластической стигматизацией. Препарат Атаракс назначался исключительно по рекомендации невролога в дозе 50 мг/сут
(12,5 мг утром, 12,5 мг днём и 25 мг на ночь) и только при доказано
16
нормальной продолжительности QT. Повторная регистрация ЭКГ покоя и суточного профиля ЭКГ проводилась на 2-3 сутки приёма Атаракса (период полувыведения препарата 14 ч).
Назначение анксиолитика Атаракса в 1-й группе больных МАС
привело к достоверному увеличению QTcor (р=0,024) (рис. 4).
Рис. 4. Динамика продолжительности QTcor в двух группах
пациентов с МАС в ходе лечения Атараксом (парный критерий
Стьюдента).
У 71,4% (χ2=5,95, р=0,015) больных 1-й группы зарегистрировано увеличение QTcor свыше 450 мс, процентная представленность которого варьировала в диапазоне 0,7-28,4% времени суточного наблюдения. При этом в 42,8% наблюдений регистрировалось увеличение
продолжительности QTсor на критическую величину – более чем на 60
мс. Патологических изменений продолжительности QTcor в группе
пациентов с повышенной диспластической стигматизацией за период
данного наблюдения зарегистрировано не было.
Высокий риск лекарственно-индуцированного удлинения QT в
нашем наблюдении был обусловлен, с одной стороны, свойствами
анксиолитика, который блокирует быстрые калиевые HERG-каналы,
натриевые каналы и кальциевые каналы L-типа, вызывая таким образом функциональную недостаточность всех каналов сердца (Kiesecker
C. и соавт., 2006), и, с другой, присутствием генетических факторов
риска. Последние включают структурные изменения сердца в виде
17
МАС и характер диспластического фенотипа, ассоциированного с развитием патологического QT. Не исключено, что особенности биохимического профиля, свойственные ДСТ, также определяют особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарств, включая анксиолитики.
Таким образом, использование конкретных диспластических
синдромов и фенотипов, вариантов малых аномалий сердца позволяет
сделать диагностику изменений QT более специфичной и выделить
группу пациентов, требующих дальнейшего наблюдения и профилактики – преимущественно в виде исключения приёма препаратов способных удлинять QT. Риск развития нарушений электрической систолы желудочков у пациентов с МАС обусловлен суммарным воздействием ряда факторов: врождённой структурной патологией сердца,
ремоделированием миокарда, генерализованной соединительнотканной дисплазией и назначением лекарственных препаратов, потенциально удлиняющих QT. Информированность об этом ЭКГ-феномене
практических врачей, в первую очередь терапевтов и кардиологов,
будет способствовать ранней диагностике обсуждаемой патологии и
целенаправленному выбору лекарственных препаратов.
ВЫВОДЫ
1. Внешние стигмы дисморфогенеза у пациентов с малыми
аномалиями сердца формируют наряду с недиагностическими признаками соединительнотканных нарушений (39,8%) ряд диспластических
синдромов и фенотипов (60,2%), из которых наиболее распространены
синдром пролапса митрального клапана, неклассифицируемый фенотип и повышенная диспластическая стигматизация.
2. У больных с малыми аномалиями сердца выявлены высокая
частота встречаемости (38,3%) патологического интервала QT, преимущественно удлинённого, и увеличение его дисперсии. Характерными клиническими проявлениями патологического QT, не зависящими от его продолжительности, являются липотимия в сочетании с
18
удлинением интервала и бессимптомное удлинение QT. У пациентов с
удлинённым QT не выявлено нарушений слуховой функции.
3. Нарушения длительности интервала QT ассоциированы с такими малыми внутрисердечными аномалиями как пролапс митрального клапана, аномально расположенная хорда, двустворчатый аортальный клапан, аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно и пролапс трикуспидального клапана. Частота встречаемости
патологического QT не зависит от глубины пролабирования створок и
от выраженности митральной регургитации (I, II степени).
4. Малые аномалии сердца, сочетающиеся с патологическим
QT, отличаются в сравнительном аспекте более высокими показателями диастолических размера и объема левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки, индекса массы миокарда левого желудочка. Установлена диагностическая значимость индекса массы миокарда левого желудочка в отношении патологического (особенно
удлинённого) QT.
5. Обнаружена тесная взаимосвязь патологического QT с марфаноподобным фенотипом, доброкачественной гипермобильностью
суставов, синдромом пролапса митрального клапана при миксоматозной дегенерации створок. В группе удлинённого QT доминировали
случаи с диагностированным синдромом и фенотипом, а при укороченном QT частота диагностических и недиагностических заключений
о нарушениях соединительной ткани не различалась.
6. У большинства больных малыми аномалиями сердца (71,4%)
с марфаноподобным фенотипом, синдромом пролапса митрального
клапана, доброкачественной гипермобильностью суставов и исходно
нормальным QT применение анксиолитика Атаракса (гидроксизина)
приводит к увеличению продолжительности QT, причем почти в половине случаев – на «критическую» величину, превышающую 60 мс.
Наименее значимыми с позиции медикаментозного удлинения QT оказались случаи повышенной диспластической стигматизации.
19
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В случае назначения лекарственных препаратов, потенциально увеличивающих продолжительность интервала QT, проводить
ЭКГ-скрининг с расчетом показателей абсолютного и корригированного QT, его дисперсии, холтеровское мониторирование ЭКГ для
оценки времени манифестации максимальных и минимальных значений интервала.
2. Для выделения группы риска развития патологического QT в
популяции пациентов с малыми аномалиями сердца использовать
предложенный алгоритм диагностики. При наличии у больных миксоматозного пролапса митрального клапана, марфаноподобного фенотипа и доброкачественной гипермобильности суставов, определённых
вариантов МАС, а также индекса массы миокарда левого желудочка,
превышающего 112,5 г/м2, стратифицировать пациентов в группу риска патологического QT-интервала, осуществлять мониторинг сердечного ритма, воздействовать на модифицируемые причины нарушений
длительности интервала, включая лекарственные препараты.
3. Для профилактики неблагоприятного ответа в виде изменения продолжительности интервала QT на приём лекарственного препарата проводить у пациентов с малыми сердечными аномалиями контроль ЭКГ на ранней фазе лечения.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ягода, А. В. Вариации QT-интервала и соединительнотканная дисплазия сердца / А. В. Ягода, Я. С. Григорян, Н. Н. Гладких //
Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2010. - № 4. – С. 16-19.
2. Григорян, Я. С. Нарушение длительности QT-интервала и
структурно-функциональное ремоделирование миокарда у пациентов с
малыми аномалиями сердца / Я. С. Григорян, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – № 3. – С. 34-37.
20
3. Ягода, А. В. Диспластические синдромы и фенотипы в оценке изменений интервала QT при малых аномалиях сердца / А. В. Ягода,
Н. Н. Гладких, Я. С. Григорян // Архивъ внутренней медицины. – 2011.
- № 1. – С. 44-47.
4. Ягода, А. В. Диагностика субклинических форм нарушения
длительности QТ-интервала у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Я. С. Григорян, Н. Н. Гладких // Профилактическая
кардиология
2011:
материалы
Всерос.
науч.-
образовательного форума (Москва, 15-17 фев. 2011 г.) / МЕДИ Экспо.
– Москва, 2011. – С. 107-108.
5. Григорян, Я. С. Распространенность нарушений QT-ритмов у
молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Я. С. Григорян //
Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани : материалы IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Омск, 2-3 июня 2011 г.) / ОмГМА. - Омск, 2011. – С. 111-112.
6.
Гладких, Н. Н. Возможности предикции нарушений QТ-
ритмов у молодых пациентов с диспластическими синдромами и фенотипами / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода, Я. С. Григорян // Материалы II
съезда терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 29-30 сент. 2011 г.) /
Бионика. – Москва, 2011. – С. 55-56.
7. Ягода, А. В. Суточное мониторирование ЭКГ в оценке длительности QT интервала у пациентов с малыми аномалиями сердца / А.
В. Ягода, Я. С. Григорян, Н. Н. Гладких // Материалы VI нац. конгресса терапевтов (Москва, 23-25 ноября, 2011 г.) / Бионика. – Москва,
2011. – С. 256.
8. Григорян, Я. С. Диагностика и стратификация риска развития патологического QT интервала у пациентов с малыми аномалиями
сердца / Я. С. Григорян // Современные проблемы военной медицины,
обитаемости и профессионального отбора : материалы Всерос. науч.практ. конф. (Санкт-Петербург, 17-18 ноября, 2011 г.) / СанктПетербург, 2011. – С. 204-205.
21
СОКРАЩЕНИЯ
АРХ
– аномально расположенная хорда
ВСД
– вегето-сосудистая дистония
ГМС
– гипермобильность суставов
ДСТ
– дисплазия соединительной ткани
ИКДО
– индекс конечного диастолического объема
ИКСО
– индекс конечного систолического объема
ИЛП
– индекс размера левого предсердия
ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка
ИПЖ
– индекс правого желудочка
ИПП
– индекс правого предсердия
МАС
– малые аномалии сердца
ПДС
– повышенная диспластическая стигматизация
ПМК
– пролапс митрального клапана
УИ
– ударный индекс
ЭКГ
– электрокардиограмма
ЭхоКГ
– эхокардиография
CI
– доверительный интервал
OR
– отношение шансов
QTa
– интервал от точки начала QRS до вершины зубца Т
QTacor
– корригированное значение QTa
QTcor
– корригированный интервал QT
QTd
– дисперсия интервала QT
22