Лекция 4. Повторное применение лекарственных средств

Лекция 4.
Повторное применение лекарственных средств
Действие может изменяться как в сторону увеличения, так и в сторону
уменьшения эффекта.
1. Кумуляция (накопление). Различают материальную кумуляцию, т. е. накопление
препарата в организме (депонирование его в жировой, костной, соединительной ткани).
Препарат медленно выводится и стойко связывается в организме. При повторных
назначениях может развиться токсическое действие, в связи с этим препараты должны
дозировать с учетом кумуляции – постепенно уменьшать их дозу или увеличивать
интервал между приемами. Функциональная кумуляция – накопление не вещества, а
эффекта. При алкоголизме суммируются изменения функций ЦНС, что приводит к
развитию белой горячки, хотя спирт в организме быстро окисляется и не
задерживается. Ингибиторы МАО.
2. Привыкание (толерантность, устойчивость) – снижение эффективности ЛС при
повторном приеме (наркотические анальгетики, гипотензивные, нитраты, снотворные,
слабительные). Может быть связано с уменьшением количества рецепторов, с потерей
чувствительности этих рецепторов, с повышением метаболизма ЛС в печени, с
уменьшением всасывания ЛС или с увеличением его выведения, встречается
природная толерантность обусловленная генетическими наследственными факторами.
Перекрестное привыкание к веществам действующим на тот же рецептор (имеющим
одну химическую структуру). Тахифилаксия – быстрое привыкание (эфедрин).
3. Лекарственная зависимость – это состояние психики, а иногда и физическое состояние
человека, являющееся следствием взаимодействия живого организма (главным образом
ЦНС) и ЛС и характеризующееся определенными поведенческими и другими
реакциями, в число которых входит потребность длительно или периодически
принимать препарат, чтобы получить определенный эффект в отношении психики или
избежать психического и физического дискомфорта при отсутствии препарата в
организме (ВОЗ). Развивается к препаратам, действующим на психику человека,
которые применяются с целью улучшить настроение и достичь эйфории (первый этап)
– психическая зависимость, а так же для устранения серьезных нарушений со стороны
многих систем организма, которые при отмене препарата могут привести к
смертельному исходу (второй этап) – физическая зависимость. Проявляется
непреодолимым стремлением к приему препарата. Психическая зависимость
появляется первой, характеризуется тем, что при приеме препарата – хорошее
настроение (эйфория), без препарата - дисфория. Физическая - развивается после
психической, без нее не бывает, без препарата не функционируют нормально жизненно
важные органы и системы. Синдром абстиненции (лишения) развивается при резком
прекращении приема ЛС, вызывающих лекарственную зависимость. Проявления
синдрома обычно противоположны эффектам, которые вызывает препарат. Термин
«Лекарственная зависимость» можно заменить термином «наркомания» (ВОЗ).
Классификация ЛС, вызывающих лекарственную зависимость:
 Тяжелая физическая и психическая лекарственная зависимость – наркотические
анальгетики, барбитураты, мепробамат, ноксирон, циклодол, этанол.
 Тяжелая психическая и средняя физическая зависимость – транквилизаторы,
психостимуляторы, анорексигенные средства, агонисты-антагонисты опиатных
рецепторов
 Психическая зависимость и физическая при длительном примемении – кокаин,
конопля, галлюциногены (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцибин), кофеин,
никотин.
4. Аллергия
5. Абсолютная передозировка
6. Относительная передозировка – назначение без учета индивидуальных особенностей
организма, которые изменяют фармакокинетику вещества (всасывание, метаболизм,
белки переносчики, депонирование, выведение).
Взаимодействие лекарственных средств
ВЛС наблюдается при одновременном назначении двух и более ЛС одному
больному и заключается в ом, что эффект рассматриваемой комбинации отличается от
эффектов каждого ЛС, назначаемого отдельно.
Проблема ВСЛ актуальна, так как широко распространена комплексная и
комбинированная терапия. Идеальным способом лечения была бы моно терапия, но, к
сожалению, она не всегда возможна.
Комплексная терапия – одновременное лечение у одного больного нескольких
заболеваний (ЯБ и гипертония).
Комбинированная терапия – использование нескольких ЛС для лечения одного
заболевания.
Полипрагмазия – одновременное использование большого количества ЛС, когда
их комбинация необоснованна. При использовании до 5 ЛС у одного больного побочное
действие от совместного применения ЛС проявляется у 4%, а при использовании 15 ЛС
одновременно – у 54%. Причины полипрагмазии:
 Избыточное назначение ЛС для устранения вполне переносимых симптомов болезни –
лихорадки, кашля, боли.
 Мнимое предупреждение побочных действий ЛС, которые уже назначены
 Назначение плацебо-лекарств плацебо-реакторам, или назначение ЛС взамен
психотерапии больному-фармакоману
 Синдром «принятых мер» со стороны врача или терапия-алиби
ВЛС может быть благоприятным и использоваться в клинической практике. Вся
комбинированная терапия построена на этом принципе. А может иметь нежелательные и
негативные последствия.
По результирующему эффекту можно выделить 3 типа лекарственного
взаимодействия.
1. Синергизм – однонаправленное действие ЛС, проявляющееся усилением конечного
эффекта. Бывает двух видов суммация и потенцирование.
Суммация – вид, синергизма при котором конечный эффект комбинации ЛС равен
сумме эффектов отдельно взятых ЛС.
Потенцирование – вид синергизма, при котором конечный эффект комбинации ЛС
больше суммы эффектов отдельно взятых ЛС.
2. Антагонизм – разнонаправленное по фармакологическому эффекту взаимодействие
ЛС, при котором конечный эффект комбинации ЛС меньше суммы эффектов отдельно
взятых лекарств.
3. Синергоантагонизм - заключается в проявлении синергизма в отношении одних и
антагонизма в отношении других фармакологических эффектов при комбинации ЛС.
Существуют два варианта ВЛС – фармацевтическое и фармакологическое.
Фармацевтическим - называют лекарственное взаимодействие, происходящее вне
организма человека (при приготовлении, хранении, смешивании). Изучается
фармацевтами и провизорами.
Фармакологическим – называют взаимодействие, происходящее в организме
человека.
1.
2.
3.
4.
Фармацевтическое взаимодействие по механизму действия является  Физико-химическое или химическое взаимодействие ЛС. При приготовлении
растворов в условиях клиники, в шприцах и капельницах может наблюдаться
антагонизм между ЛС или ЛС и растворителем. Выражается в уменьшении
активности одного из ЛС или уменьшение растворимости и выпадение осадка
(глюкоза, фруктоза, левулеза имеют кислую реакцию и несовместимы с
основаниями, кроме норадреналина. Самый нейтральный растворитель физраствор, имеющий слабощелочную или нейтральную реакцию). Следует
предпочитать растворители прилагающиеся к ЛС, поскольку в этом случае
взаимодействие исключено. Важен выбор концентрации растворителя:
бензилпенициллин растворяют в 0,25% растворе новокаина, если процент
больше то образуется новокаиновая соль, которая имеет другие
фармакокинетические характеристики. Концентрированные растворы глюкозы
быстро окисляют сердечные гликозиды, и они теряют часть своей активности.
Фармакологическое взаимодействие по механизму действия может быть  Фармакокинетическое взаимодействие ЛС – когда одно ЛС изменяет
фармакокинетику другого:
при поступлении – рН желудка и кишечника, моторика, активность ферментных
систем (изменение биодоступности). Чаще нежелательное, положительное при
отравлении для уменьшения всасывания (активированный уголь, антациды, ЛС,
содержащие ионы прекращают абсорбцию тетрациклинов, холестерамин – сердечных
гликозидов и непрямых антикоагулянтов). ЛС-слабые кислоты при снижении рН
абсорбируются быстрее и полнее, а ЛС-слабые основания - наоборот. Циметидин
(антисекреторные средства) уменьшает скорость абсорбции дигоксина (слабая
кислота).
при распределении – изменение объема распределения ЛС или связи с плазменными и
тканевыми белками. При применении диуретиков наблюдаются более высокие
концентрации ЛС, имеющих небольшой объем распределения. Клиническое значение
имеет связь с альбуминами плазмы (чем с липопротеинами, гамма-глобулинами), если
ЛС связывается более чем на 80% (диазепамовая точка, дигитоксиновая точка,
бутадионовая точка). Аспирин и бутадион вытесняют непрямые антикоагулянты или
противодиабетические ЛС. Хинидин, верапамил, амиодарон вытесняют дигоксин и
дигитоксин из связи с тканевыми и плазменными белками.
при
биотрансформации – угнетение антибиотиками кишечной палочки ведет к
снижению расщепления сердечных гликозидов, следовательно полнота абсорбции
будет возрастать и концентрация увеличиваться. При угнетении печеночного
кровотока (НА, мезатон, циметидин, бета-блокаторы) биотрансформация лидокаина
уменьшается, при усилении печеночного кровотока (теофиллин, дофамин, добутамин,
СГ, изадрин) – увеличивается. Индукторы микросомальных ферментов: фенобарбитал,
диазепам. Ингибиторы:циметидин, аминазин, бутадион. Аллопуринол (ингибитор
ксантиноксидазы)
угнетает метаболизм теофиллина, кофеина, меркаптопурина,
азатиоприна. Ниаламид (ингибитор моноаминоксидазы) замедляет метаболизм А,
НА,изадрина, дофамина. Метронидазол, хлорпропамид, левомицетин, бета-блокаторы,
фуразолидон (ингибиторы ацетальдегидрогеназы) усиливают токсические эффекты
этапола.
при экскреции – печенью и почками. Энтерогепатическая циркуляция нарушается при
использовании антибиотиков (СГ, оральные конрацептивы). Ускоряют фильтрацию в
почках дофамин, маннитол, СГ, теофиллин. Секрецию пенициллина нарушает
пробенецид (конкуренция за системы транспорта). Применение веществ
подкисляющих мочу усиливает экскрецию ЛС-оснований, так как в кислой среде они
хуже реабсорбируются. Применение веществ подщелачивающих мочу усиливает
экскрецию ЛС-кислот. При отравлении салицилатами и ли барбитуратами моча должна
быть щелочной (допинг-контроль в спортивной медицине). Подкисляющие мочу –
витами С, метионин, аония хлорид. Подкисляющие мочу – натрия гидокарбонат,
диакарб, щелочные воды.
 Фармакодинамическое взаимодействие ЛС - когда одно ЛС изменяет
фармакодинамику другого:
1. в области рецепторов – ЛС воздействуют на один и тот же рецептор,
2. на уровне систем усиления и передачи первичного и вторичного стимулов – изменяют
кинетику вторичных внутриклеточных передатчиков, влияя на разные рецепторы.
Сальбутамол и теофиллин повышают цАМФ разными путями (бронхи расширяются).
3. на уровне эффекторных систем клеток и органов – оральные контрацептивы
уменьшают антикоагулянтный эффект дикумрина, повышая синтез прокоагулянтов в
печени, фторотан сенсибилизирует миокард к действию А, пилокарпин и А проявляют
синергизм в отношении глаукомы, комбинация фентанила и дроперидола.
4. на уровне физиологических систем организма – гипотиазид, бета-блокаторы,
клофелин, резерпин при ГБ, циметидин, антациды – при ЯБ.
Побочные действия лекарственных средств
Нежелательное действие ЛС – любое действие ЛС, вредное и нежелательное для
организма, которое возникает при использовании доз, применяемых для лечения,
диагностики и профилактики заболеваний (ВОЗ). Побочное действие ЛС – все виды
органических и функциональных расстройств, не отвечающих задачам лечения.
Любое проявление действия ЛС может быть желаемым (терапевтическим) и
нежелаемым (побочным), а отнесение этого проявления к побочному или
терапевтическому действию будет зависеть от задач лечения (верапамил АV-Блокада и
антигипертензивное действие).
По патогенетическому виду разделяют:
1. фармакодинамические
2. токсические
3. иммунные и аллергические
4. фармакогенетические
5. вследствие резкого прекращения приема
6. мутагенные, онкогенные, эмбриотоксические, тератогенные, фетотоксические
7. лекарственная устойчивость и толерантность
 Фармакодинамические ПД – связаны с фармакодинамикой ЛС. Она дозозависимы,
легкопредсказуемы, практически всегда обратимые, часто встречаемы. Различают
первичные – связаны непосредственно с фармакодинамикой, и вторичные, которые
являются следствием первичных (дисбактериоз, гиповитаминоз, бактериальные,
вирусные, грибковые, протозойные инфекции)
 Токсические ПД – связаны с непосредственным повреждением тканей и органов.
Зависят от дозы и длительности применения (обычно при больших дозах),
труднопредсказуемы, могут быть обратимыми и необратимыми. Подразделяется на
местное и системное (биохимическая и структурная). Избирательная токсичность
(ототоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность).
 Иммунные и аллергические ПД связаны с выработкой и накоплением антител или
сенсибилизированных Т-лимфоцитов к ЛС. Часто встречается (практически все ЛС), не
зависит от дозы, длительности лечения, непредсказуемы, чаще обратимы.







Фармакогенетические ПД – связаны с энзимопатией (ферментопатией, идиосинкразия).
Встречается редко, не связан с дозой и длительностью приема, непредсказуем, чаще
обратим.
Внезапное прекращение приема ЛС – развивается при одномоментной отмене ЛС.
Зависит от дозы и длительности лечения (одномоментная отмена, высокая доза,
длительное применение, тяжелое течение заболевания), лекгопредсказуем и обратим.
Синдром абстиненции и синдром отмены.
Онкогенные (канцерогенные) ПД – мало зависят от дозы, длительности приема,
труднопредсказуемы. В клинике не используются. Эстрогены – рак эндометрия в
менопаузе.
Мутагенные ПД – возникновение мутаций в геномном аппарате гамет. Мало зависят от
дозы, длительности приема, труднопредсказуемы. На мужские клетки воздействие
меньше (сперматогенез 64 дня), чем на женские. Антибластомные средства,
фенобарбитал, дифенин, гексамедин, триметоприм, бутадион. Неспособность гамет к
оплодотворению, внутриутробная гибель плода,тератогенез.
Эмбриотоксичность – на зиготу и бластоцисту в просвете фаллопиевых труб или
вполости матки. До имплантации в первые 3 недели. Эмбрион питается секретом
эндометрия и ЛС попадает в секрет. Приводит к гибели плода.
Тератогенность – нарушение нормального развития эмбриона и возникновение
различных аномалий (3-8 неделя). В конце эмбриогенеза развиваются более легкие
пороки. Чем больше доза и длительность, тем больше риск. Нарушение функции
печени и почек. Возраст до 17 и после 35 лет. Генетические особенности.
Фетотоксичность – фармакодинамические или токсические ПД ЛС возникающие у
плода. После 12 недель.
Особенности у детей. Новорожденные.
1. Пути введения. Местно, ректально, интроназально и ингаляционно ЛС
применяются только в терапевтических дозах (хорошо всасываются).
Смерть от присыпки борной кислотой. Слизистая бронхов легко
раздражается, набухает и обильно выделяет секрет. Прямая кишка
раздражается, опорожняется и ЛС не всасывается. Большое значение имеет
основа свечи. Новорожденным внутрь не вводят гиперосмолярные
растворы – некротизирующий энтероколит. В нос рефлекторная остановка
дыхания от раздражающих средств (протаргол, ментол). Избегать введения
внутривенно гипертонических растворов – они повреждают эпителий
клетки и способствуют образованию тромбов в мелких сосудах, нарушают
ГЭБ, увеличивают поступление ЛС и воды в мозг, повышается опасность
внутримозговых геморрагий и некротизирующего энтероколита. Введние в
пуповину только в течение первых суток (лучше часов), зарастает венозный
проток в НПВ и токсическое повреждение печени.
2. Всасывание. Транспортные системы неразвиты (активный транспорт)
поэтому медленно всасываются гидрофильные ЛС до 1,5 лет
3. Присистемная элиминация. Ферменты в стенке кишечника не развиты в
первые месяцы жизни, поэтому липофильные ЛС всасываются полнее.
4. Распределение. Мало белков плазмы и плохая связь – много свободного
вещества. Много воды в организме, и гидрофильные вещества создают
малую концентрацию (больше объем распределения), их активность
меньше (строфантин). Мало жировой и мышечной массы – липофильные
ЛС оказываются в большей концентрации.
5. Барьеры. ГЭБ легко проницаем.
6. Биотрансформация.
В печени ферменты развиты недостаточно.
Превращения могут быть другими (теофиллин в кофеин). В 3-5 лет
трансформация быстрее, чем у взрослых (печень больше по отношению
общей массе).
7. Энтерогепатическая циркуляция. Быстрее, чем у взрослых.
8. Выведение. Фильтрация замедлена до 6-12 месяцев. Активная секреция –
медленнее. Моча кислая, поэтому кислоты легче реабсорбируются и
задерживаются, основания выводятся скорее.
9. Через молоко выводятся. Мидантан, левомицетин, тетрациклин,
клиндамицин, хинолоны, триметоприм, резорцин, антитиреоидные
средства, радиоактивный йод, алкалоиды спорыньи, наркотические
анальгетики, трихопол, противоопухолевые препараты, транквилизаторы,
изониазид, фенобарбитал, теофиллин, мочегонные, ГК, женские половые
гормоны, антигистаминные средства, слабительные, соли лития, Мхолиноблокаторы, ненаркотические анальгетики, бром, амиодарон.
10. Средства противопоказанные новорожденным.
Борная кислота,
левомицетин, тетрациклин, аминогликозиды (парентерально), хинолоны,
сульфаниламиды, салицилаты, наркотические анальгетики.