ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ РИЛМЕНИДИНА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ОЖИРЕНИЕМ Никитина Н.Н. Кафедра терапии и подростковой медицины РМА ПО, Москва В настоящее время при лечении артериальной гипертензии (АГ) существует концепция «выбора препарата первого ряда» с учетом фона нейрогуморальной регуляции. С точки зрения патогенетических механизмов формирования и становления АГ действие основных антигипертензивных препаратов: α- и β- блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II направлено преимущественно на финальные этапы активации симпатоадреналовой системы и РААС. При этом негативные метаболические изменения на фоне симпатической гиперактивности при лечении, например, ß-блокаторами, могут лишь усугубляться, и такая терапия не может рассматриваться как патогенетически обоснованная у пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями [2]. Подавление симпатической активности на центральном уровне является основой этиопатогенетического подхода в терапии симптомокомплекса, сопровождающегося АГ и гиперсимпатикотонией. [3]. Первые препараты центрального действия (клонидин, метилдопа) часто вызывали серьезные побочные эффекты (сонливость, депрессию, феномен "рикошета") за счет стимуляции a2адренорецепторов, и их перестали использовать в долговременной антигипертензивной терапии [4]. Их сменили агонисты имидазолиновых рецепторов (рилменидин, моксонидин), которые вызывают прямое центральное ингибирование симпатического тонуса без тяжелых побочных эффектов, так как не влияют на а2-адренорецепторы. Клинические исследования демонстрируют высокую антигипертензивную активность рилменидина и отсутствие серьезных побочных эффектов [4,6], но немногие из них посвящены изучению эффективности рилменидина у лиц молодого возраста и не дают однозначных результатов как в плане гипотензивной активности препарата, так и его влияния на циркадные ритмы АД, вариабельность ритма сердца. В связи с этим, целью нашего исследования стала оценка влияния агониста I1 имидазолиновых рецепторов рилменидина на суточный профиль артериального давления, состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у лиц молодого возраста с АГ и ожирением и возможностей его применения у данного контингента больных. Материалы и методы: обследовано 50 пациентов в возрасте 18-35 лет (средний возраст-20,5±2,26) с АГ, которые были распределены на 2 группы: 1 группа – 18 пациентов с АГ нормальной массой тела и 2 группа – 32 пациента с АГ и экзогенноконституциональным ожирением (ЭКО). Длительность АГ в группах составляла 3,8±0,9 и 4,6±1,2 лет соответственно. Всем пациентам проводилась гипотензивная терапия агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином («Альбарел» фирмы «Эгис», Венгрия) в дозе 1-2 мг/сут в течение 8 недель. До лечения и через 8 недель на фоне терапии всем пациентам было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) и ВСР. Определение показателей суточного профиля АД проводилось с помощью портативного монитора «ВР-3400» (Россия). Исследование проводилось в течение не менее 24 часов, с интервалами между измерениями 15 мин во время бодрствования (7.00-23.00) и 30 мин во время сна (23.00-7.00). В суточном профиле АД рассчитывали: усредненные значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД ) за 24 часа, отдельно- дневные и ночные часы; показатели "нагрузки давлением" по индексу времени (ИВ) для САД и ДАД (при ИВ более 50% за сутки АГ считали стойкой); вариабельность АД в дневные и ночные часы; суточный индекс (степень ночного снижения САД и ДАД); а также величину (ВУП) и скорость (СУП) утреннего подъема АД).[1] Для оценки взаимосвязи циркадных ритмов АД и состояния вегетативной регуляции одновременно с суточным мониторированием АД проводилась оценка суточной вариабельности сердечного ритма. Суточный анализ ВСР выполняли с помощью регистратора «Икар ИН-22ВС» (фирма «Медиком», Россия). Анализ ВСР выполнен с помощью компьютерной программы «Анализатор вариабельности сердечных ритмов HRW-04» («Медасс», Москва). Оценка ВСР проводилась по временным и спектральным показателям.[5] Из временных показателей учитывались: SDNN (мс) -среднеквадратичное отклонение всех R-R интервалов, преимущественно отражающее суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов ВНС; RMSSD (мс) -квадратный корень суммы разностей последовательных R-R интервалов, характеризующий активность парасимпатического звена вегетативной регуляции. Из показателей спектрального анализа оценивались: HF (мс2) - мощность волн высокой частоты (0,4- 0,15 Гц), отражающая парасимпатическую активность; LF (мс2) - мощность волн низкой частоты (0,15- 0,04 Гц), отражающая активность симпатических центров; VLF (мс2) - мощность волн очень низкой частоты (0,04-0,0033 Гц), характеризующая активность центральных эрготропных и гуморально-метаболических механизмов регуляции сердечного ритма; VB (LF/HF) – коэффициент вагосимпатического баланса. Параметры ВСР и ЧСС оценивали за сутки, дневной и ночной периоды исследования, время сна корректировали в соответствии с дневником пациента. 425 Статистическая обработка проводилась при помощи статистических программ MSExcel for Windows, Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., США). Результаты и их обсуждение: Сравнительный анализ исходных значений суточного профиля АД показал достоверно большие значения САД в дневные и ночные часы у пациентов с АГ и ЭКО, а также ДАД – в дневное время. Индекс времени САД за сутки у всех пациентов превышал 50%, что свидетельствует о стабильности гипертензионного синдрома. Заслуживает внимания снижение степени ночного снижения у пациентов с АГ и ожирением. Так, при анализе суточного индекса 12 пациентов (39%) имели недостаточную степень ночного снижения АД («non-dipper»), а у 3 пациентов (8%) зарегистрированы ночные подъемы АД («night-peaker»). У пациентов 1 группы снижение суточного индекса наблюдалось у 9% пациентов. Анализ суточной динамики ВСР свидетельствует о наличии вегетативных расстройств у пациентов с АГ. Особенно выраженные нарушения вегетативной регуляции наблюдались в группе больных с АГ и ЭКО, где выявлены достоверные отличия с группой пациентов без ожирения: снижение показателей общей вариабельности ритма сердца в среднем за сутки (SDNN), а также значимым увеличением мощности волн LF, свидетельствующих об активности симпатической нервной системы, и снижением парасимпатического компонента регуляции сердечного ритма (RMSSD и HF). При изучении связи уровня АД и показателей вегетативной регуляции (табл. 2) у всех пациентов с АГ выявлены сильные отрицательные корреляционные связи уровня САД с показателями SDNN и RMSSD, а связи этих показателей ВСР с уровнем ДАД оказались слабее. В отличие от больных с АГ без ожирения, у пациентов 2 группы отмечена средняя связь показателя вегетативного баланса VB с уровнем САД, ДАД, ЧСС, а также ИМТ и коэффициента ОТ/ОБ, что свидетельствует о взаимосвязи симпатической активности с абдоминальным типом ожирения. Терапия рилменидином характеризовалась хорошей переносимостью. Начальная доза рилменидина составляла 1 мг в сутки, через 2 недели при недостаточном снижении АД доза удваивалась. Гипотензивный эффект отмечался у всех пациентов, а нормализация АД наблюдалась у 15 (83%) пациентов 1 группы и у 24 (75%) пациентов 2 группы. На фоне терапии рилменидином, по данным СМАД, у пациентов 1 группы произошло достоверное снижение как средних значений САД и ДАД (рис.1), так и показателей нагрузки давлением. Индексы времени САД и ДАД как среднесуточные, так и рассчитанные отдельно для дневных и ночных часов снизились с высокой степенью достоверности: ИВ САДдн –снизился на 47,8±5,3% (р<0,001), ИВ САДн –на 54,1±4,4% 426 (р<0,001); ИВ ДАД за сутки на 36,4±3,7% (р=0,008). При оценке влияния рилменидина на ЧСС отмечено некоторое уменьшение данного параметра, но недостоверное. Гипотензивное действие этого препарата было равномерным, без эпизодов гипотонии и сохранялось на протяжении суток, включая утренние часы, не оказывало существенного влияния на вариабельность артериального давления ни в дневные, ни в ночные часы, не выявлено также достоверного изменения степени ночного снижения АД. Среднесуточные значения САД и ДАД во 2 группе также достоверно уменьшились (рис.1), снижение ЧСС было также, как в 1 группе, недостоверным. Индексы времени САД и ДАД снизились во 2 группе также с высокой степенью достоверности: как ИВ САДдн –на 34,5±2,1% (р<0,001), ИВ САДн на 53,3±2,2% (р<0,001), так и ИВ ДАД. Кроме того, произошло снижение показателей утренней динамики (величины и скорости утреннего подъема), вариабельности АД в ночные часы. Суточный индекс, характеризующий степень ночного снижения АД, который в данной группе у 27% был снижен при исходном СМАД, также увеличился. При оценке показателей вариабельности ритма сердца по суточным записям оказалось, что у пациентов 1 и 2 групп на фоне гипотензивной терапии произошло снижение показателей симпатической активности наряду с увеличением общей вариабельности сердечного ритма и парасимпатического компонента регуляции сердечно- сосудистой системы (рис.1) причем степень прироста волн HF в ночные часы превосходила соответствующие показатели больных АГ без ожирения. Выводы: 1. Анализ суточного профиля АД и ВСР у молодых пациентов с АГ, несмотря на короткий анамнез заболевания, свидетельствует о нарушениях циркадных ритмов АД, связанных с нарушением вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в виде повышенного тонуса симпатического отдела ВНС, особенно выраженные у пациентов с АГ и ЭКО. 2. Монотерапия рилменидином (Альбарелом) больных молодого возраста с АГ и ожирением способствует нормализации абсолютных цифр АД и снижает нагрузку давлением, не нарушая циркадных ритмов АД в течение суток. 3. Результаты анализа вариабельности ритма сердца свидетельствуют о благоприятном влиянии рилменидина на повышенный тонус симпатической нервной системы у больных с АГ. Литература: 1.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального методические аспекты и клиническое значение.-М., 1999.-234с. 427 давления: 2.Шляхто Е.В.,Конради А.О. АЛЬТАИР – АЛЬбарел: эффекТивность и переносимость при АртерИальной гипеРтензии.//Consilium medicum 2004; том10; №3. 3.Elser M, Lambert G, Jennings G. Increased regional sympathetic nervous activity in human hypertension: causes and consequences. J Hypertension 1990; (suppl. 7): S53–S57. 4.Grassi G. Role of the sympathetic nervous system in human hypertension. J. Hypertens., 1998,16,1979-1987. 5.Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task forse of the European society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiologi. Eur Heart J 1996;17:354-381. 6.Luccioni R. Evaluation pharmaco- epidemiologique de la rilmenidine chez 18335 hypertendu. Presse. Med. 1995;24;1857-1864 7. Таблица 1 Показатели суточного мониторирования АД и ВСР у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением различного генеза (M±m) Показатели СМАД АГ (n=18) САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ИВ САД, % ИВ ДАД, % СИ САД, % СИ ДАД, % ЧСС, уд/мин 134,9±1,7 77,7±1,6 61,6±3,3 37,1±3,6 12±0,5 15,5±0,6 72±3,5 САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ИВ САД, % ИВ ДАД, % ВСАД, мм рт.ст. ВДАД, мм рт.ст. 146±0,9 84,8±1,2 62,8±3,6 43±4,4 13,9±0,6 11,2±0,6 САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ИВ САД, % ИВ ДАД, % ВСАД, мм рт.ст. ВДАД, мм рт.ст. ВУП САД, мм рт.ст. ВУП ДАД, мм рт.ст. СУП САД, мм рт.с. 123±1,7 68,7±1,6 57,4±4,5 26,8±3,8 14,2±0,7 11,7±0,6 47,4±3,7 40,5±3,2 12,6±3,3 АГ+ЭКО Показатели АГ (n=32) (n=32) ВСР (n=18) Среднесуточные 139,7±1,8 SDNN, мс 136,9±11 97,4±10,8 78±1,4 RMSSD, мс 38,2±9,5 32,4±8,4 2 68,4±3,1 HF, мс 482±89 312±52 38,1±4,1 LF, мс2 1210±302 1734±524 2 9,6±0,6 VLF, мс 991±198 1408±241 14,9±1,1 VB, у.е. 4,08±0,5 5,8±1,4 75,4±3,5 Дневные 149,2±1,3 SDNN, мс 110,8±10 95,8±10 88,3±1,4 RMSSD, мс 36,6±8 29,6±8 75±3,3 HF, мс2 296±47 288±42 2 43,9±4,8 LF, мс 1024±211 1521±432 15,6±0,6 VB, у.е. 4,12±0,6 6,4±1,7 12,2±0,4 Ночные 128±1,8 SDNN, мс 140,4±12 107,4±14 68,8±1,4 RMSSD, мс 36,5±8 32,9±8 2 61,6±5,2 HF, мс 768±121 543±119 27,3±4,8 LF, мс2 1407±331 1510±432 15,1±0,9 VB, у.е. 3,12±0,47 4,2±0,8 13,3±0,6 48,5±3,3 * - достоверность различий p< 0.05 41±2,4 14,6±3,2 АГ+ЭКО 428 СУП ДАД, мм рт.ст. 10,2±2,2 13,2±3,5 429 Таблица 2 Взаимосвязь (коэффициенты корреляции) показателей суточного профиля АД, ИМТ и вариабельности сердечного ритма 1 группа (АГ) 2 группа (АГ и ЭКО) Показатель SDNN RMSSD VB ЧСС SDNN RMSSD VB ЧСС САД -0,71 -0,75 0,27 0,9 -0,75 -0,69 0,64 0,82 ДАД -0,36 -0,11 0,02 -0,06 -0,54 -0,45 0,5 0,66 ЧСС -0,71 -0,65 0,17 -0,67 -0,6 0,52 - ИМТ 0,08 0,02 0,33 0,24 -0,15 -0,14 0,39 0,09 ОТ/ОБ -0,04 0,1 0,36 0,12 Рисунок 1 Динамика показателей суточного профиля АД, ЧСС и ВСР у пациентов с АГ, АГ и ЭКО на фоне терапии рилменидином (∆% к исходным значениям) АГ % 50 40 44,6* день ночь 46,4* 30 20 9,2* 11,2* 10 0 -10 -20 -30 -4,3* -3,9* -3,7 -2,4 -7,8* -10,2* -10,3* -18* САД -23,4* -23,1* ДАД ЧСС SDNN HF 50 % 40 LF день ночь 51,3* АГ и ЭКО VLF 40,4* 30 20 10 0 8,9* -8,7* -3,2* -10 -13,3* -2,8* -3,8 9,1* -4,2 -10,4* -15,3* -26,3* -32,3* -20 -30 САД ДАД ЧСС SDNN 430 HF LF VLF