Лечение минимального рака молочной железы.
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на правах рукописи Ермаченкова Анастасия Михайловна ВЫЯВЛЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ МИНИМАЛЬНЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Специальность -14.01.12-онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов Санкт-Петербург 2014 2 Содержание ВВЕДЕНИЕ 3 ГЛАВА I Обзор литературы 9 ГЛАВА II Материалы и методы 43 ГЛАВА III Результаты исследования --------------------------------------------------------------52 3.1. Оценка эффективности хирургических методов лечения минимального рака молочной железы. 52 3.2. Влияние патоморфологических признаков на эффективность лечения. 63 3.2.1. Влияние степени злокачественности. 3.2.2. Влияние статуса Her2 – рецепторов. 63 66 3.3. Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0…………………………………………... 69 3.4.Оценка эффективности адъювантной химиотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0………………………………………………………………… 72 3.5Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0. 75 ЗАКЛЮЧЕНИЕ --------------------------------------------------------------------- 78 ВЫВОДЫ ------------------------------------------------------------------------- 86 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ--------------------------------------------- 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ--------------------------------------------------------- 90 3 Введение. Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у женщин (Чиссов В.И. и др., 2011). Мировая статистика показала, что ежегодно 1 млн. 200 тыс. женщин заболевают РМЖ. Неуклонный рост показателей заболеваемости связан как с внедрением маммографического скрининга этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. В Российской Федерации в настоящее время ежегодно выявляется свыше 52.000 новых случаев РМЖ (Мерабишвили, 2009; Аксель Е.М., 2006; Давыдов М.И., 2007; Чиссов, 2011). Необходимо сказать, что за прошедшие 10 лет удельный вес I-II стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). В Санкт-Петербурге за 2011 год зарегистрировано 2240 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М, 2012г). Благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной (стереотаксис) биопсии появилась тенденция к определенному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих минимальных (непальпируемых) форм РМЖ, включая карциномы in situ. С целью стандартизации и сравнимости результатов скрининга в различных центрах и странах, по предложению американского патолога H.Gallager (1971) был принят термин «минимальный» рак молочной железы, под которым понимались опухоли размером до 1см при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфоузлов. В течение почти 25 лет единственным методом лечения минимальных опухолей 4 считался хирургический – в основном в объеме органосохраняющих операций типа секторальной резекции, дополняемой аксиллярной диссекцией. Многолетнее наблюдение за такими пациентами показало, что несмотря на минимальный размер опухоли угроза местного рецидива вполне реальна и достигает 15%. И лишь внедрение послеоперационной лучевой терапии на молочную железу и ложе опухоли сократило риск местных рецидивов до 3-5% (при 5 летнем сроке наблюдений). Нарастание пропорции больных с минимальным РМЖ позволило более достоверно с точки зрения статистики определить особенности клинического течения этих форм опухолей. Оказалось, что у 10-25% этих больных возникают отдаленные метастазы опухоли через 5-10 лет после завершения местнорегионарного лечения. Только последние открытия молекулярной генетики позволило понять биологическое поведение опухоли молочной железы, включая минимальные (доклинические стадии). Как при клинически определяемых опухолях генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания: Люминальный А и В (ER+/PR+), Базально-подобный (триждынегативный), HER2 – эспрессирующий, Нормо-подобный РМЖ. Оказалось, что при высокой экспрессии HER2, встречающейся у 10% больных минимальным РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных. С другой стороны 10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%) почти не отличается от здоровой популяции. Предметом изучения является оценка эффективности хирургического лечения и послеоперационной лучевой терапии минимальных форм РМЖ. Необходимо уточнение показания и длительности гормонотерапии при таких опухолях и целесообразность назначения адъювантной химиотерапии при 5 минимальных формах РМЖ. Все вышеперечисленное свидетельствует о высокой актуальности предлагаемого исследования. Цель исследования. Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения минимальных форм рака молочной железы. Задачи исследования. 1. Изучить чувствительность и специфичность физикального метода (пальпации), маммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимальных (pT1a-b) форм рака молочной железы. 2. Оценить сравнительную точность УЗИ-напрваленной тонкоигольной биопсии и стереотаксисбиопсии непальпируемых опухолей молочной железы, выявленных при маммографии. 3. С помощью иммуногистохимической оценки уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР), HER2, степени злокачественности (G) по Ellis-Elston оценить удельный вес суррогатных подтипов минимальных РМЖ: люминатьного А и В, HER2-позитивного и трижды-негативного. 4. Изучить эффективность различных видов хирургического вмешательства: радикальная мастэктомия, органосохраняющие операции с/без лучевой терапии у больных минимальным РМЖ. 5. Проанализировать адъювантную отдаленные химиотерапию результаты и/или лечения, включающего гормонотерапию, различными биологическими подтипами минимального РМЖ. больных 6 6. Разработать алгоритм лечения (местного и адъювантного) больных минимальным (pT1a-bN0M0) РМЖ. Научная новизна. В работе представлена уникальная информация о 465 больных минимальным раком молочной железы (pT1a-bN0M0), полученная из базы данных канцеррегистра опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012г. Пациентки с минимальными опухолями были отобраны из серии больных с I стадией РМЖ (pT1N0M0) – 1384 пациента, леченных в эти же годы. С помощью иммуногистохимического исследования уровня экспресии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2 у значительного числа этих пациентов удалось определить биологический подтип РМЖ (люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и предиктивные значения этих признаков. Практическое значение. Изучение отдаленных результатов лечения больных минимальным РМЖ с учетом биологического многообразия даже при столь ранних стадиях опухоли (рTisN0, pT1a-bN0M0) позволило уточнить показания как к местному лечению (объем операции ± лучевая терапия) так и к проведению адъювантного системного лечения (химиотерапия, гормонотерапия). 7 Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены и используются в практической и научноисследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербург, и т.д. Положения, выносимые на защиту 1. Окончательная идентификация минимальных опухолей молочной железы осуществлялась с помощью или УЗИ-направленной биопсии или с помощью рентгено-маммографии и стереотаксисбиопсии. У женщин 45 лет и моложе наиболее высокая диагностическая точность (чувствительность, специфичность) наблюдалась при ультразвуковом исследовании молочных желез. В более старших возрастных группах достоверных отличий между УЗИ – исследованием и рентгеномаммографией не обнаружено. Возможности физикального (пальпации) метода ограничены. 2. Объем хирургического вмешательства при минимальном РМЖ не сказывался на отдаленных результатах, за исключением случаев, когда после органосохраняющих операций не проводилась лучевая терапия. 3. Больные минимальным РМЖ (pT1a-bN0M0) в целом характеризуются благоприятным прогнозом. Вместе с тем 15-17% этих больных, отнесенных к HER2-позитивному (нелюминальному) подтипу и триждынегативному раку, характеризуются агрессивным течением заболевания с возникновением отдаленных метастазов у 16%-20% больных. 4. Иммуногистохимическое определение подтипа минимального РМЖ имеет существенное значение адъювантного системного лечения. при планировании адекватного 8 Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 192 источников, в том числе 26 отечественных и 166 иностранных авторов. 9 ГЛАВА I Обзор литературы. Среди различных заболеваний у женщин рак молочной железы (РМЖ) представляет важнейшую проблему из-за высокой заболеваемости и смертности от него. В последние годы рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. Смертность от РМЖ снижается во многих странах благодаря осведомленности населения, ранней диагностики и повышению эффективности лечения. В противоположность этому, заболеваемость продолжает неуклонно расти. Благодаря развитию маммологической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммологического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной стереотаксис биопсии появилась тенденция к определенному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих минимальных форм рака молочной железы, включая карциному in situ (В.В.Семиглазов, 2004; Н.И.Рожкова, 2004; M.D.Lagios,1996; M.J.Silverstein,1997). По данным Американского противоракового сообщества частота опухолей размером менее 2 см в диаметре, за период с 1988года по 2000 год увеличивалась на 2% ежегодно (Andreopoulou E. и соавт.,2007). В 1971 году H.Gallager и Martin ввели термин «минимальный» рак молочной железы для обозначения таких форм опухолей, как преинвазивный (carcinoma in situ) дольковый и протоковый, инвазивный дольковый и протоковый рак, при размере опухолевого узла не более 0,5 см в диаметре. Эта формулировка была введена на основании изучения большого материала, включающего морфологическое исследование срезов и анализа маммограмм больных раком 10 молочной железы. В результате проведенного исследования авторы пришли к заключению, что рак молочной железы представляет не фокальный процесс, а диффузное заболевание, начинающееся с гиперплазии протокового и долькового эпителия, переходящей в последствии в рак (Gallager и соавт., 1971). Крайне важным в развитии концепции «минимального рака» было выявление мультицентрического роста опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов, так как от этих данных зависел выбор объема хирургического вмешательства (Ackerman, Katzenstein – 1977; O, Higgins – 1978). Термин «минимальный» рак молочной железы нашел широкое практическое применение, особенно при оценке эффективности программ скрининга. Однако, позднее ряд исследователей стал относить к определению «минимального» рака опухоли молочной железы размером не более 1 см в диаметре (Hayward – 1974; Mustakallio – 1972; Wanebo, Huvos, Urban – 1979. Bedwani и соавт. (1981) предложили относить к минимальному раку молочной железы неинвазиные и инвазивные опухоли размером не более 1 см и без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. В 1971 году Gallager et al. предложили подразделить категорию T1N0M0 в классификации TNM с выделением опухолей молочной железы не более 1 см. В последующем, Bedwani et al. (1981) подтвердили необходимость и обоснованность выделения «минимального» рака молочной железы в отдельную группу и включение в систему TNM. В настоящее время к минимальному раку относят неинвазиные опухоли (carcinoma in situ), инвазивный дольковый и протоковый рак размером до 1 см в диаметре при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, в классификации по системе TNM в рубрикацию (р)T включены «минимальные» раки от (p)Tis (carcinoma in situ) до (р)Т1a-b. 11 Среди «минимальных» раков молочной железы встречаются практически все гистологические типы: неинвазивный, инвазивный дольковый и протоковый рак. Наблюдаются различные формы инвазивного роста: солидный, скиррозный, железистый. В последнее время вызывали большой интерес работы по изучению молекулярно-биологических особенностей рака молочной железы. На сегодняшний день выделяют две большие группы опухолей молочной железы, происходящие из базального и люминального эпителия. Работы Perou C.M.и соавт. и Sorlie T.и соавт.,2001г. позволили создать молекулярную классификацию РМЖ. По этой классификации выделяют подтипы РМЖ, различающиеся по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственного лечения (DeVita V., Lawrence T., Rosenberg S. et al. 2008; Perou C.M. 2011). Люминальный: Люминальный А:ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+)/ Her2/neu негативный (-) и низкий Ki67 (< 14%). Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+) / Her2/neu отрицательный (-) и высокий Ki67 (≥14%). Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный(+) / Her2/neu положительный (+) Her-2/neu положительный (+) (Нелюминальный): ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu положительный(+) Базальноподобный: ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu отрицательный (-) СК5/6 положительный (+) и /или EGFR положительный (+) Claudin – low – положительный. 12 Внутри люминального подтипа рака молочной железы выделяю два варианта: люминальный А, наиболее благоприятный прогностически, люминальный В, отличающийся высоким пролиферативным потенциалом, характеризующийся неблагоприятным прогнозом. С учетом этих особенностей у больных люминальным В раком молочной железы помимо гормонотерапии, важную роль в лечение играет и химиотерапия. Второй подтип люминального В рака характеризуется высокой экспрессией Her2 (3+). Следующий биологический подтип РМЖ – базальноподобный. Происходит из базального эпителия, экспрессирует базальные цитокератины и не экспрессирует ни ЭР, ПР, ни Her-2/neu (трижды-негативный). Трижды негативные опухоли отличаются крайне агрессивным течением и отсутствием мишеней для гормональных и анти – Her-2 препаратов. Вследствие этого единственным системным видом лечения больных трижды – негативным раком молочный железы является химиотерапия. Недавно была выделена подгруппа трижды – негативного РМЖ – claudin – low вариант богатый стволовыми клетками CD44+ CD24+( Perou C.M. 2011). Механизмы инвазии. Морфологическим критерием инвазии является проникновение опухолевых клеток через базальную мембрану молочного протока и их распространение в строму. Механизмы инвазии: 1. Давление некротического фокуса на миоэпителиальные клетки в области пролиферации опухолевых эпителиальных клеток; 2. Литическое действие неопластических клеток; 3. Ферментативная дегенерация фибропектина, участвующего в создании базальной мембраны. 13 Роль каскада активации плазминогена в опухолевой инвазии. Стромальные клетки опухоли секретируют урокиназный активатор плазминогена (u PAR) в неактивной форме, на поверхности опухолевых клеток они связываются со своим рецептором (PAR) и активируются. Урокиназный активатор плазминогена – это протеиназа, которая в активной форме катализирует превращение плазминогена в плазмин, то есть в активную протеиназу. Затем плазмин активирует матриксные протеиназы при помощи расщепления их неактивных проферментов, превращая их в активные ферменты, которые в последствии расщепляют компоненты внеклеточного матрикса. Проникновение опухолевых клеток по мелким каналикулярным разветвлениям ошибочно расценивают как инвазию, но целостность базальной мембраны, наличие миоэпителиального слоя, окружающего опухоль в канальцах, говорит об отсутствии инвазии (В,В.Семиглазов и соавт. 1992). Микроинвазию могут имитировать и другие сопутствующие протоковой карциноме in situ изменения в молочной железе, в том числе вызванные ятрогенными причинами. Наиболее распространенными являются: 1. Артефакты при электрокоагуляции во время операции; 2. Дуктальный склероз; 3. Пролиферация перидуктальных фибробластов и микрососудов; 4. Проникновение опухолевых клеток в строму вдоль тракта иглы при проведении стереотаксической биопсии (M.Lagios, 1995; L.Harter,1992). Все эти факторы искажают интерпретацию данных, полученных при микроскопическом исследовании (В.Ф.Семиглазов, В,В,Семиглазов, А.Е.Клецель,2006). До сих пор остается неясным, какие факторы определяют инвазивный потенциал DCIS, так как не все случаи протоковой карциномы in situ, даже 14 высокой степени злокачественности, заканчиваются развитием инвазивного рака. По результатам некоторых исследований установлено, что у женщин, умерших не от РМЖ, при аутопсии в 6-14% случаев обнаруживают DCIS без признаков инвазии. Эти цифры значительно выше, чем официально регистрируемая заболеваемость РМЖ. При клиническом наблюдении за пациентками, подвергшимися лишь эксцизионной биопсии по поводу предполагаемых доброкачественных опухолей в 28-53% случаев впоследствии были выявлены инвазивные карциномы. Опухоли были диагностированы в среднем через 10 лет с момента первоначальной биопсии, причем все обнаружены в тех квадрантах, где выполнялась биопсия. У большинства этих больных при пересмотре гистологических препаратов было обнаружена внутрипротоковая карцинома in situ низкой степени гистологической злокачественности (D.Page,1995). Этот тип DCIS часто ошибочно расценивают как атипическую гиперплазию (D.Page,1982,1992). Ни в одном из этих случаев не выявлялся наиболее агрессивный типа DCIS- угреподобный рак (комедокарцинома), который диагностируется при маммографическом скрининге в 35-50% случаев. Последнее, по-видимому, связано с наиболее четкой морфологической и маммографической картиной заболевания, что позволяет легче избежать ошибочного диагноза. DCIS с микроинвазией часто сопровождается выраженным ангиогенезом, который характеризуется эндотелиальным фенотипом, значительно отличающимся от такового при DCIS без инвазии (В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, А.Е.Клецель, 2006). Диагностика «минимальных» опухолей (размером менее 1 см) рака молочной железы. Выявлению злокачественных опухолей молочной железы на доклиническом этапе помогает определенный алгоритм диагностики, первичным элементом которого является маммографический скрининг. 15 Маммографическое исследование выполняется в двух проекциях. Чувствительность этого метода диагностики находится в пределах 80-85% в отношении опухолей от 2мм до 5 мм. Выявление внутрипротокового рака основано часто на косвенных признаках, которые проявляются очагами микрокальцинации. Необходимо проводить дифференциальную диагностику очагов микрокальцификации от доброкачественных образований молочных желез(Holland R.,Hendricks J.,1994; Holland R.,Hendricks J.H., Verbeck A.L. et al.,1990; Lanyi M.1986; Sigfusson I., Aspergrenk K., Janzon L. et al, 1983; Stomper P.C., Winston J.S., Proulx G.M. et al.,2000). Настороженность вызывают очаговые скопления кальцинатов различной формы, размеров, плотности, особенно на фоне локального уплотнения ткани молочной железы (Evans A., Pinder S., Ellis I.,et al.,1994; Evans A., Pinder S., Wilson R.,et.al.,1994; Evans A.,2003; Slanetz P.J., Giardino A.A., Oyama T.,et.al.,2001; Stomper P.,Conolly J.,1992). Относительно достоверным признаком злокачественности является наличие минимум 15 кальцинатов на 1 см2 ткани молочной железы (Веснин А.Г., 2001; Веснин А.Г., Зайцев А.Н, Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф.,1993; Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М.,1992). Благодаря внедрению в клиническую практику ультразвуковых методов исследования удалось добиться улучшения визуализации опухоли. При помощи УЗИ возможно обнаружить опухоли, величина и плотность которых находится за пределами разрешения рентгенологического исследования. Однако минимальные узловые образования молочных желез на фоне жировой инволюции наиболее четко визуализируются при маммографическом исследовании. Пункция под контролем УЗИ. Под контролем УЗИ выполняется как тонкоигольная аспирационная биопсия, так и трепан-биопсия (Kerin M.S., Williams N.N., Cronin K.J. et al.,1994; Killeen 16 D.M., Fraser F., Leinster L.S. et.al.,1994; Litherland J.C., Evans A.J., Wilson A.R. et.al.,1996;Robinson I.A., McKee G.,1996; Yeoman L.J., Michell M.J., Humphreys S., et.al.,1996). Трепан-биопсия выполняется при помощи специальных игл, позволяющих получить столбики ткани, которые в последствии направляются для гистологического исследования и определения уровня экспрессии стероидных гормонов и статуса Her-2/neu (Britton P.D.,1999; Britton P.D., McCann J.,1999; Jackman R.J., Burbank F., Parker S.H.,2001). Предпочтение пункционной биопсии под контролем УЗИ отдается при наличии узловых образований в субмаммарной складке, подмышечной и подключичной области, а также при наличии непальпируемых узловых образований крупных размеров. Последние годы при непальпируемых формах все чаще выполняют стереотаксическую биопсию (Azavedo E., Svane G., Auer G.,1989; Bassett L., Winchester D.P., Caplan R.B.,1997; Burbank F.,1997; Burbank F.,1996; Burbank F., Parker S.H., Fogartu T.J.,et.al.,1996; Cross M.G., Evans W.P., Peters G.N.,1995; Elliott A.J., Cooke J.C., McKee G.,1996; Hoorntje L.E., Schipper M.E., Peeters P.H.,2003; Williams A.B., Roberts J.V., Michell M.J.,et.al.,1999). Этот метод диагностики особенно удобен при наличии сгруппированных или диффузных микрокальцинатов. Маммографическое исследование выполняется в двух проекциях. На компьютер выводится цифровое стереоизображение интересующей области молочной железы, маркируются подозрительные очаги, после этого рассчитываются координаты и биопсийное устройство направляется точно к цели (Liberman L., Dershaw D.D., Rosen P.P.,1994; Parker S.H., Lovin J.D., Jobe W.E.,et.al.,1991;Verkooijen H.M., Pecters P.H.M., Borel Rinkes I.H.M.,et.al.,2002; Parker S.H., Lovin J.D., Jobe W.E.,et.al.,1990). После завершения процедуры устанавливается маркер. 17 Магнитно-резонансная томография. Armstrong и соавт.,2000г. установили, что риск развития рака молочной железы у женщин в течение жизни в среднем составляет 1/8 или 12%, в 5-10% случаев развитие рака обусловлено генетическими причинами. Проведенные исследования выявили популяцию женщин с наличием мутации BRCA1 или BRCA2, у которых риск развития РМЖ в течение жизни составляет 50-85% (Armstrong K.,и соавт.,2000; Bigenwald R. и соавт.,2006; Granader E.J. и соавт.,2008; Kriege M. и соавт.,2004; Liberman L.2004; Lo L.D. и соавт.,2001) и развивается преимущественно в возрасте до 50 лет, у многих – до 35 лет. Традиционный маммографический скрининг у этой группы женщин представляется малоэффективным из-за низкой чувствительности метода в молодом возрасте обследуемых. Поэтому для скрининга могут понадобиться альтернативные методики – МРТ (В.В.Семиглазов, Э.Э.Топузов, 2009г). Применение МРТ для диагностики заболеваний молочной железы началось в 1980 г., у пациенток с диагностированным раком наблюдалось накопление контраста в опухолях. Минимальная толщина среза составляла 5 мм, а время сканирования – 5 мин. В дальнейшем была доказана неспецифичность этого признака, так как при некоторых доброкачественных опухолях наблюдалось накопление контраста за этот же период времени. В 1994 г. развитие быстрых (47 сек) методик сканирования доказало значение обязательного (100 %) и быстрого (в первые 2 мин) накопления контраста в опухоли для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей молочной железы. Дальнейшее развитие МРТ- технологий с подавлением сигнала от жировой ткани и вычитания постконтрастных изображений из доконтрастных повысили чувствительность метода до 95 %, специфичность – до 53 % (Stomper P.C. и соавт.,1995). 18 В 1999 г. были разработаны и классифицированы типы кривых накопления контрастного вещества характерные для доброкачественных и злокачественных образований молочной железы, что повысило специфичность метода до 83 % (10. Kuhl C.K. и соавт.,1999). Появление методики T1-3D-fat supressed-FSGE в 2002 г. позволило более детально описать морфологические особенности и повысить точность визуальной оценки контрастного накопления (Liberman L. И соавт.,2002). Современная контрастная магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокочувствительным методом диагностики РМЖ. Чувствительность метода составляет 88–100 %, специфичность – 37–97 % (Siegmann K.C. и соавт.,2002; Teifke A. И соавт.,2002). Низкая специфичность метода является до сих пор не решенной проблемой. Несмотря на это, многие исследователи рекомендуют МРТ не только как диагностическое исследование, но и как скрининговый метод для женщин с высоким риском возникновения РМЖ (Lo L.D. и соавт.,2001; Morris E.A. и соавт.,2003; Podo F.и соавт.,2002; Stoutjesdijk M.J. и соавт.,2001; Warner E., и соавт.,2001). Характерно раннее начало заболевания, в трети случаев встречаются атипичные формы РМЖ, с доброкачественной морфологической семиотикой (ровные или полицикличные контуры и однородная структура образований; отсутствие обызвествлений, спикул и зон центрального размягчения, утолщения кожного покрова и ретракции ареолы), которые трудно распознать при стандартных скрининговых исследованиях. Женщинам с выявленными мутациями BRCA1 или BRCA2 рекомендуется особая тактика наблюдения. 19 Табл.1 Показатели эффективности методов диагностики РМЖ у женщин с наличием мутации BRCA по данным проспективных многоцентровых исследований (Causer P.A.,2007) Метод Чувствительность, % Специфичность, % Маммография 24–36 97–99,8 УЗИ 25–33 91–96 МРТ 47–100 (88 – для DCIS) 55–99 Чувствительность МРТ существенно превышает чувствительность отдельных методов диагностики даже при их сочетании ( Kuhl C.K. и соавт., 2005; Leach M.O. и соавт.,2005). У пациенток в возрасте 25– 35 лет с помощью маммографического исследования выявляются опухоли размерами более 1 см и в 56–78 % уже с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Частота ложноотрицательных результатов маммографии достигает 10–25 %, а ее чувствительность зависит от анатомического варианта строения молочной железы: для жирового – она составляет 43 %, для плотного – 21 % (Bigenwald R. и соавт.,2006). Женщинам репродуктивного возраста с плотным (железистым) строением молочной железы необходимо включение в программу наблюдения методов УЗИ и МРТ. Так как для большинства опухолей, возникающих у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2, при проведении МРТ характерен «злокачественный» тип накопления контрастирующего 20 вещества в опухоли, представляется возможным диагностировать РМЖ на самых ранних стадиях. Важным преимуществом МРТ перед другими методами является его высокая чувствительность в диагностике протоковой карциномы in situ – DCIS. Но существуют ложноположительные результаты (1– 15 %). Они могут быть вызваны: локальным накоплением контрастного вещества (фиброаденомы у молодых женщин, с малым количеством фиброзных тканей), в лимфатических узлах (в стадии острого воспаления и гиперплазии), в папилломах, после биопсии; региональным накоплением контрастного вещества при склерозирующем аденозе, пролиферативной форме фиброзно - кистозных изменений; диффузным накоплением контрастного вещества при гормонотерапии, пролиферативных заболеваниях, недавней лучевой терапии, воспалении. Ложноотрицательные результаты (до12%) могут быть вызваны: невозможностью визуализации кальцинатов; в некоторых случаях внутрипротокового и инвазивного рака c умеренной интенсивностью накопления; DCIS в 50 % случаев имеют злокачественные морфологические черты и тип накопления, в 30 % – среднюю скорость накопления, в 15 % – низкую скорость накопления, в 5 % – не контрастируются (Teifke A. И соавт., 2002). При изучении признаков различных форм РМЖ, которые потенциально можно выявить при МРТ, остается много нерешенных вопросов, среди которых лидирующее положение занимают: 1) оптимальный возраст начала и окончания скрининга у определенной группы женщин; 2) оптимальный скрининговый интервал для каждой возрастной группы, в том числе группы риска; 3) группа риска, у которой клинически и экономически оправдан данный метод (В.В.Семиглазов, Э.Э.Топузов, 2009). 21 Лечение минимального рака молочной железы. Исследования последних десятилетий позволили значительно пересмотреть подходы к лечению различных стадий рака молочной железы. При ранних формах РМЖ основным и наиболее эффективным методом лечения является хирургический. Оперативное лечение рака молочной железы, начатое главным образом в конце XVII века, получило широкое распространение в XIX веке (Pritchard K.I., Trudeau M.E., Chapman J.W.et.al.,1993) В 1891-1894гг. возникла классическая операция по Halsted-Meyer, которая долгое время оставалась ведущим хирургическим методом лечения больных РМЖ. Радикальная мастэктомия предусматривала удаление единым блоком молочной железы, большой и малой грудных мышц, подмышечно-подключично-подлопаточной клетчатки (Halsted W.S.,1895; Halsted W.S.,1898). В классическую мастэтомию не входило удаление надключичных и парастернальных лимфатических узлов . В течение 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения рака молочной железы. Единомышленником W.Halsted, предложившим в 1951году свой вариант хирургического вмешательства, был J.Urban(Urban J.A.,1988). На основании анализа наблюдения за больными, которые подверглись сверхрадикальной мастэктомии, автор показал увеличение 5 летней выживаемости у этой группы больных. Аналогичной точки зрения придерживались С.А.Холдин и Л.Д.Дымарский, предложивших выполнение расширенной подмышечно грудинной мастэктомии с удалением внутригрудных (парастернальных) лимфоузлов (Холдин С.А.,Дымарский Л.Д., 1975). 22 Но большая травматичность, техническая сложность и главное отсутствие увеличения выживаемости привели к постепенному отказу от выполнения таких хирургических вмешательств. Проведенное международное рандомизированное исследование во главе с U.Veronesi(Veronesi U.,1988; Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al.,1997) не подтвердило достоверного увеличения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенными операциями по сравнению с мастэктомией по Холстеду. Появилась тенденция к разработке так называемых функционально-щадящих методик. Предложенная в 1948 году D.Patey и W.Dyson операция с сохранением большой грудной мышцы, продемонстрировала 83% 5 летней выживаемости при I стадии и 62% - 5 летней выживаемости при II стадии первичного рака молочной железы. При адекватном, с онкологической точки зрения, объеме удаляемых тканей после подобного типа хирургических вмешательств отмечалось лучшее заживление послеоперационной раны, практически полное отсутствие лимфостазов верхней конечности, хорошие функциональные и косметические результаты. (Виячкин И., Пенков Н.,1993; Okudaira Sadauuki, Mochinaya Nabio, Eto Toshifuni, et.al.,1991). В продолжении данного направления в хирургии рака молочной железы было предложено сохранять и большую и малую грудные мышцы, удаляя межпекторальные лимфатические узлы единым блоком с молочной железой и аксилярной клетчаткой (Madden J.L.,1965). Использование подобной операции с сохранением радикальности и отсутствием достоверных отличий в отдаленных результатах демонстрировали 23 высокие функциональные и эстетические показатели (Baratta Y.,Percudani H.,Palli D.,1987). Благодаря развитию маммографического скрининга и ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до объема органосохраняющих операций типа секторальной резекции, дополняемой аксиллярной диссекцией. Принципам отбора пациенток для выполнения органосохраняющих операций посвящено множество работ (Вишнякова В.В., 1990; Семиглазов В.Ф.,1996; Семиглазов В.Ф., Чагунава О.Л., 1989;Rainer H.,1990; Rasponi A., Luini A., Sacchini V.,1989; Sannazzari G.L.,1988). В отношении противопоказаний к подобным хирургическим вмешательствам большинство авторов (Тодоров В., Александрова Е., Марков Н., Гаврилов И., Мушмов М, Милев А., 1992; Abe Kikiya,1993; Carbone Paul P.,1990; Kajawara T., Haga S., Shimizu T., Jamamura H., Ookawa T.,1991; Kinne David W.,1990; Palmel James O., McDivitt Robert W., Stone Kenneth R., Rudloff Mary Anne, Gonsales Juan G.,1988; Recht A., Harris J.R.,1990; Rochet Y.,1991;Winchester D.P., Murphy G.P., Bowman Harold E.,et.al.,1990) выделяют: центральную локализацию опухолевого узла; мультицентричный рост опухоли; неблагоприятные рентненологические факторы (множественные микрокальцинаты). Органосохраняющие операции значительно снижают количество и спектр послеоперационных осложнений с 49% при мастэктомии до 35% (Sacks N.P.M., Baum M., 1989; Winchester D.P., Cox J.D.,1991). Лимфорея, по данным авторов, отмечается лишь у 18% больных. Такое лечение целесообразно и с точки зрения социально-психологической реабилитации и косметических результатов (Kosaka Akio, Osaku Masayoshi et.al.,1994). Органосохраняющее лечение включает не только ограниченную резекцию ткани молочной железы, но и атравматичное вмешательство в аксиллярной зоне. 24 Клинические исследования последних лет показали, что биопсия сигнальных лимфоузлов должна быть стандартной методикой у больных операбельным раком молочной железы с клиническим отсутствием поражения лимфатических узлов. Эта методика позволяет избежать выполнения травматичной подмышечной лимфаденэктомии без увеличения частоты локальных и регионарных рецидивов, без ущерба для общей выживаемости больных. В исследование Hansen N.M. и соавт.,2009г. были включены 790 больных раком молочной железы. Пациентки были разделены на 4 группы в зависимости от состояния сигнальных лимфатических узлов: 1) отсутствие опухолевых клеток, 2) микрометастазы ≤ 0,2мм, 3) микрометастазы от 0,2 до 2.0 мм, 4) метастазы более 2,0мм. Было показано, что 5 летняя выживаемость в группах больных с отсутствием и наличием микрометастазов (≤ 0,2мм) в сигнальных лимфатических узлах не различается. В то же время авторы отмечают, что с увеличением размеров метастазов в сигнальных лимфатических узлах число больных, которым назначалась системная адъювантная терапия пропорционально увеличивалось, что так же могло повлиять на отдаленные результаты лечения (Haagensen C.и соавт., 1986). В настоящее время биопсия сигнальных лимфоузлов в основном выполняется у больных РМЖ с клинически непораженными лимфатическими узлами (N0), когда вероятность их фактического вовлечения не превышает 25%.Ряд исследователей склонны вообще отказаться не только от подмышечной диссекции, но и даже от биопсии сигнальных лимфатических узлов при клинически ранних РМЖ(T1N0M0) (Greco M. И соавт.,2000). По их мнению, характер системного лечения (адъювантная химиотерапия и/или гормонотерапия) в большей степени зависит от биологических свойств первичной опухоли (степень злокачественности, уровня рецепторов стероидных гормонов (ЭР,ПР), наличия Her-2/neu) и мало чем отличается при 25 опухолях с (р)N0 от опухолей (р)N1. Несомненно, это крайняя позиция (В.Ф.Семглазов, В.В.Семиглазов, А.Е.Клецель,2006). Лучевая терапия. Проведение лучевой терапии после хирургического этапа лечения играет важную роль в терапии рака молочной железы, позволяя не только снизить частоту местных рецидивов, но и улучшить показатели общей выживаемости. По данным мета-анализа EBCTCG (2010), проведение послеоперационной лучевой терапии снизило риск локального рецидива на 19% за 5 лет, что, в свою очередь, обусловлено снижение смертности от РМЖ на 5%,15 лет, то есть на каждые 4 предотвращенные в течение 5 лет локальных рецидивов спасалась жизнь одной пациентки, спустя 15 лет(EBCTCG, Lancet. 2005; 2010). По данным Fisher B. et.al. и соавт.(1997) после выполнения органосохраняющих операций молочной железы без адъювантной лучевой терапии рецидивы наблюдались у 43% больных, а при использовании лучевой терапии - в 12% наблюдений. После выполнения органосохраняющих операций у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы вероятность развития местного рецидива в течение 10 лет колеблется от 4% до 15% (Veronesi U.и соавт.,2002; Fisher B. И соавт.,1995; Fisher B.,и соавт.,2002; Whelan TJ. И соавт.,1997; van Dongen JA. и соавт.,2000; Arriagada R. И соавт.,1996; Touboul E.и соавт.,1999; Jacobson JA.и соавт.,1995; Haffty BG.и соавт.,1996; Mirza NQ.и соавт.,2002). Выделяют рад факторов, влияющих на риск развития местного рецидива при органосохраняющих операциях, такие как: возраст пациентки, наличие опухоли в краях резекции, гистологический тип, размер первичной опухоли, количество пораженных регионарных узлов, статус HER2, перитуморальная сосудистая инвазия. В ряде публикаций указывается, что статус края резекции 26 является самым важным из патоморфологических факторов, влияющих на частоту развития местных рецидивов (Haffty B.G.и соавт.,1996; Mirza N.Q.и соавт.,2002; Bartelink H.и соавт.,2001; Bartelink H.и соавт.,2007; Romestaing P.и соавт.,1997; EBCTCG,2005; Jobsen JJ.и соавт.,2003; Anscher MS.и соавт.,1993; Mansfield CM.и соавт.,1995; Smitt MC.и соавт.,1995; DiBiase SJ.и соавт., 1998; Wazer DE.и соавт.,1998; Park CC.и соавт.,2000; Kreike B.и соавт.,2008; Goldstein NS.и соавт.,2003). Степень поражения краев резекции (фокальная или распространенная) влияет на риск развития местных рецидивов (Smitt MC.и соавт.,1995; DiBiase SJ.и соавт., 1998; Park CC.и соавт.,2000). У таких пациенток после органосохраняющих операций выполняется курс дистанционной лучевой терапией с дозой выше стандартной, даже при отсутствии внутрипротокового компонента (EIC)(Gage I.и соавт.,1996). Для решения этих сложных вопросов Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) провела исследование 22881/10882. Целью исследования было изучение каждого из этих патоморфологических особенностей в качестве прогностических факторов риска развития местного рецидива после органосохраняющих операций с дополнительной дистанционной лучевой терапией 16-Гр на ложе опухоли или без нее. Всем пациентам выполнена секторальная резекция с подмышечной лимфодиссекцией и последующий дистанционной лучевой терапией (СОД 50 Гр , РОД 2Гр). Далее пациенты, с отрицательными краями резекции были рандомизированы в две группы. В первой группе лучевая терапия назначалась в стандартной дозе, а во второй - дополнительно 16 Гр на ложе опухоли. Пациенты с положительными краями резекции (т.е с наличием опухолевых клеток) получали дистанционную лучевую терапию СОД=50 Гр на ткань молочной железы, далее были рандомизированы для получения дополнительной дозы 10 или 26 Гр на ложе опухоли (Bartelink H.и соавт.,2001; Bartelink H.и соавт.,2007; Poortmans PM.и соавт.,2009). Проведен анализ 27 результатов у 1616 пациенток. Средняя продолжительность наблюдения составила 10 лет. Данное исследование показало, что у больных моложе 50 лет и / или имеющих высокую степенью злокачественности рака, чаще возникает местный рецидив. Многофакторный анализ показал, что как молодой возраст больных, так и высокая степень злокачественности инвазивного РМЖ ассоциировалась с высоким риском развития местного рецидива. Для пациенток моложе 50 лет, при повышении дозы лучевой терапии частота местных рецидивов снижалась с 19,4% до 11,4% за 10 летний период наблюдения. У пациентов с инвазивным раком высокой степени злокачественности, повышение дозы облучения на ложе опухоли снижало частоту местного рецидива с 18,9% до 8.6% за 10 лет (Vrieling C.и соавт.,2003; Voogd AC.и соавт.,2001). В ходе исследования было установлено, что статус края резекции не оказывает существенного влияния на частоту возникновения местных рецидивов. Это объясняется ограниченным количеством пациенток с положительными краями резекции, включенных в исследование. Ряда исследователей сообщает, что дополнительная дистанционная лучевая терапия действительно может снизить частоту местных рецидивов у больных с инвазивным раком в краях резекции (Freedman G.и соавт..1999; Perez C.,2003; Haffty BG.и соавт.,1996). Smitt и др (Smitt MC, Nowels KW, Zdeblick MJ, et al.(1995)) показали, что повышение дозы лучевой терапии до 66 Гр с учетом статуса краев резекции снижает частоту местных рецидивов. Wazer (Wazer DE.и соавт.,1998) и др отметили снижение часты рецидивов при более высоких дозах облучения при положительных краях резекции. Pezner и др.(1994) Vicini и др.(2002); Perez и соавт., (2003) также обнаружила, что при положительном статусе краев резекции увеличение дозы облучения снижает частоту рецидивов до уровня негативного статуса краев резекции. По данным авторов результаты исследования имеют важное значение 28 для клинической практики, и могут служить обоснованием для повышения boost дозы на 16 Гр у пациентов с высоким риском развития местных рецидивов (т. е. у больных молодого возраста, с высокой степенью злокачественности опухоли, с наличием опухолевых клеток в крае резекции). Даже для больных старше 60 лет, имеющих высокую степень злокачественности (G3) повышение boost- дозы лучевой терапии снижает частоту развития местного рецидива с 10,8% до 4% за10-летний период наблюдения. Но необходимо учитывать, что повышение дозы лучевой терапии приводит к увеличению частоты побочных эффектов, включая фиброз ткани молочной железы независимо от возраста пациентки. Collette и соавт., (2008) разработал номограммы для оценки риска развития фиброза на основе характеристик опухоли, и связанных с лечением факторов. Применение лучевой терапии после мастэктомии у больных с отсутствием регионарных метастазов (рN0) большинство исследователей считает нецелесообразным (Mikuriya Sh.,1990;Salmon R.J.,1989; Scholl S.M.,1993), в связи с низкой частотой местных рецидивов, высокой частотой побочных эффектов, при отсутствии влияния на отдаленные результаты. В настоящее время ведется разработка методик облучения, направленных на снижение повреждающего воздействия на миокард, посредством сокращения длительности лучевой терапии за счет изменения режимов фракционирования. По данным канадских исследователей проведение короткого курса лучевой терапии более высокими дозами ( в режиме гиперфракционирования), может быть так же эффективным, как стандартная терапия. Пациентки были рандомизированы в две группы: в исследуемой -лучевая терапия проводилась в суммарной дозе 42,5Гр за 16 фракций, в контрольной – 50Гр за 25 фракций. За 10 летний период наблюдения риск локального рецидива в исследуемой группе равнялся 6,2%, в стандартной – 6,7%. Так же не было отмечено различий между 29 группами в показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за 10 летний период наблюдения (1,5% и 1,9% в контрольной и экспереметальной группах соответственно)( Whelan T.J.и соавт.,2010). Таким образом, показания к проведению послеоперационной лучевой терапии должны быть основаны на тщательном определении факторов риска локального рецидива заболевания. Адъювантная химиотерапия. Больных минимальным раком молочной железы можно разделить на группы низкого и высокого риска с учетом уровня экспрессии стероидных гормонов (ЭР,ПР) в опухоли, экспрессии HER2, степени злокачественности, возраста больной, размеров первичного опухолевого узла (T1a илиT1b). 30 Табл.2 Прогностические группы больных РМЖ при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы(Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al.,2000). (р)T1N0M0. Прогностические Признаки группы Низкий риск ЭР (+) и/или ПР(+) при наличии всех нижеперечисленных признаков: (р)T< 2 см и степень дифференцировки I, возраст > 35 лет Высокий риск ЭР(-) и ПР(-) или ЭР(+) и/или ПР(+) при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных признаков: (р)T> 2см или Степень дифференцировки II-III или возраст < 35 лет По данным исследования Intergroup -102 пятилетняя общая выживаемость пациенток с низкой степенью риска без адъювантной терапии достигала 96% (Hutchins L.и соавт.,1998). Как мы уже упоминали, в последние годы огромное значение в планировании лечения придается оценке биологического подтипа РМЖ. Принцип индивидуализации лечения на основе определения биологического подтипа заболевания подтвержден и в рекомендациях St.Gallen – 2011(Goldhirsch А.и 31 соавт.,2011; В.Ф.Семиглазов и соавт.,2011). Но долгосрочных результатов пока нет. Основным методом лечения базальноподобного (трижды-негативного ЭР/ПР-) РМЖ остается химиотерапия. В настоящее время не получено каких-либо данных, свидетельствующих в пользу большей эффективности того или иного химиотерапевтического режима. С учетом высокой пролиферативной активности трижды-негативных опухолей изучаются интенсифицированные режимы химиотерапии большей плотности (dose dence). Адъювантная гормонотерапия. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов считается обязательным проведение адъювантной гормонотерапии препаратом тамоксифен. У некоторых пациенток рекомендуется выключение/супрессия функции яичников с последующей терапией тамоксифеном. На сегодняшний день «золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии рака молочной железы является тамоксифен (EBCТСG 2005; Lancet,2010). По данным мета-анализа, опубликованного в 2010году (EBCTCG,2010) у 4127 больных моложе 50 лет с положительным статусом рецепторов стероидных гормонов в опухоли применение тамоксифена привело к снижению риска развития рецидива заболевания на 19%, риска смерти от РМЖ – 13%. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (EBCTСG) с 2005-2010гг. В анализ было включено более 30000 больных, включая данные НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова период наблюдения 32 составил не менее 10 лет (Н.И.Переводчикова, 2010; В.Ф.Семиглазов и соавт.,2007,2011,2012). Было выяснено, что применение тамоксифена уменьшало риск рецидива на 25%, риск смерти- 17%.гормонотерапия препаратом тамоксифен проводилась без подавления функции яичников. Снижение риска рецидива заболевания при приеме тамоксифена на протяжении 1 года – равнялось 16%, 2 лет – 27%, 3-5 лет – 38%. Риск смерти снизился на 11,18 и 24% соответсвенно (EBCTСG,2005;2010). В 2005 году EBCTCG было проведено исследование с учетом уровня ЭР в первичной опухоли у значительной части пациенток. Риск рецидива при приеме тамоксифена в течение 1 года снижался на 20%, в течение 2 лет – 29%, 5 лет – 47%; снижение риска смерти достигло11% и 26% соответственно. Для больных с ЭР отрицательными опухолями улучшения от лечения не было. Наблюдалось снижение риска развития рака противоположной молочной железы при гормонотерапии тамоксифеном в течение 1 года на 13%( р>0,5), 2 лет- 26% (2р=0,004), 5 лет – 47%(2р<0,00001). Этот эффект не был связан со статусом рецепторов стероидных гормонов (ЭР), т.е. снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при ЭР(+), так и при ЭР(-) статусе опухоли (EBCTСG,2005). После проведенияпредварительной химиотерапии гормонотерапия препаратом тамоксифен (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска рецидива заболевания и повышает общую выживаемость и безрецидивную выживаемость. В группе из 485 пациенток 97% имели ЭР(+) опухоли и получали химиотерапию +гормонотерапию тамоксифеном в течение 5 лет, было отмечено снижение риска рецидива на 50% ( стандартное отклонение 8%), снижение риска смерти – 47% (стандартное отклонение 9%), по сравнению с группой из 460 больных, получавших только химиотерапию. 33 Эта закономерность относилась к больным как моложе, так и старше 50 лет (EBCTСG,2005). При последнем анализе эффективности тамоксифена отмечено, что его защитное действие сохраняется значительно больше периода его применения и не прерывается при 15 летнем наблюдении (EBCTСG,2012). Ряд авторов (Cohen I.и соавт.,1999; Decensi A.и соавт.,2003) исследовали биологически оптимальную дозу тамоксифена, способную вызвать лечебный эффект и нивелировать побочные эффекты. Исследования показали, что доза 20 мг/сутки может быть уменьшена до 5 или 1 мг/сутки при сохранении антипролиферативного воздействия на РМЖ(Cohen I.и соавт.,1999; Decensi A.и соавт.,2003). В исследовании, проведенном в Европейском институте онкологии (Cohen I.и соавт,1999; Decensi A.и соавт.,2003; Guerrieri-Gonzaga A.и соавт.,2009) было включено 680 пациентов с Ca in situ, средний возраст больных составил 51 год ( от 24 до 84 лет). 81 (12%) были в возрасте 40 лет и моложе. 351 (50%) женщин находились в пременопаузе; 21% - имели семейный анамнез РМЖ. У 82% пациентов РМЖ был умеренно или высокодифференцированным. 309(45%) пациентов с ЭР(+) получали низкие дозы тамоксифена (5 мг/сутки или 20 мг в неделю), 317 пациенток не получали системного лечения (вне зависимости от лучевой терапии), среднее время приема тамоксифена составило 32 месяца (от 0,1 до 73 месяцев), средний срок наблюдения за обеими группами – 66 месяцев (от 11 до 132 месяцев). Характерно, что рак эндометрия наблюдался в одном случае, когда применялся тамоксифен, против двух, когда системного лечения не проводилось. У пациенток с очень высоким уровнем содержания ЭР и ПР и не получавших 34 тамоксифен, чаще наблюдался рецидив заболевания по сравнению с теми, кто получал тамоксифен при тех же значениях рецепторов. При более низких значениях ЭР и ПР прием тамоксифена в низких дозах не оказал существенного положительного воздействия. Также были проанализированы результаты в зависимости от статуса HER – 2/ neu и уровня ЭР и ПР. У пациенток с гиперэкспрессией рецепторов ЭР и ПР и HER -2/ neu негативными, в группе без лечения частота рецидивов была выше , чем среди принимавших низкие дозы тамоксифена. Аналогичные результаты получены при высоких значениях ЭР и ПР и HER- 2/ neu позитивных опухолях. Наличие высоких значений ПР показало эффективность низких доз тамоксифена, тогда как при невысоких значениях ПР прием тамоксифена не был эффективным. Результаты исследований(Cohen I.и соавт.,1999; Decensi A.и соавт., 2007; Decensi A.и соавт.,2003) показывают, что при наличии высокой экспрессии ЭР при раке in situ риск рецидива выше, чем при низкой экспрессии ЭР. Согласно результатам ряда авторов(Bardou VJ.и соавт., 2003; Dowsett M.и соавт.,2008; Lamy P.J.и соавт.,2002; Ravdin P.M.и соавт.,1992 ), рецепторы прогестерона являются важным признаком чувствительности опухоли к тамоксифену, поскольку при высокой экспрессии ПР при приеме тамоксифена в адъювантом режиме риск рецидива заболевания был самый низкий (Decensi A.и соавт,2007). Результаты исследований этих же авторов подтверждают мнение о том, что низкие дозы тамоксифена для лечения дуктального рака in situ с высокой экспрессией ЭР и ПР (Cuzick J.и соавт.,2003) снижают вероятность рецидива заболевания на 40%. 35 Однако, в проведенных исследованиях отсутствовала систематическая оценка неблагоприятных проявлений тамоксифена (тромбоэмболии, катаракта, гиперплазия эндометрия). Промежуточные результаты II фазы клинических исследований не указывают на изменения частоты гиперплазии эндометрия и тромбоза глубоких вен у пациентов в менопаузе при применении низких доз тамоксифена и без него(Cohen I.и соавт.,1999; Guerrieri-Gonzaga A.и соавт.,2009). Проводимые в настоящее время испытания III фазы(Guerrieri-Gonzaga A.и соавт.,2001) у здоровых женщин (гормонозаместительная терапия) могут со временем дать дополнительную информацию о безопасности и токсичности 5 мг/день тамоксифена в превентивном режиме. Для постменопаузальных пациенток, с прекратившейся овариальной функцией с наличием противопоказаний к приему тамоксифена, таких как тромбоэмболические заболевания, терапия препаратом из группы ингибиторов ароматазы может стать лечением выбора. Применение ингибиторов ароматазы изучалась в основном по трем направлениям: a) монотерапия в течение 5 лет (upfront therapy, т.е. в качестве первого шага адъювантной ЭТ); b) последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно – 5 лет (switching therapy – терапия с плановой заменой тамоксифена); c) продленная терапия – применение ИА в течение 5 лет после пятилетней успешной терапии тамоксифеном ( extended therapy – терапия в течение большого периода времени, чем стандартные 5 лет) (Н.И.Переводчикова, 2010). 36 Исследовательской группой АТАС проведено испытание, в которое были включены 9366 больных после хирургического этапа лечения и разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг/сутки (1-я группа – 3125 больных), тамоксифен 20 мг\сут (2-я – 3116), или сочетание этих препаратов (3-я – 3125) в течение 5 лет. У 84% пациенток наблюдались положительные рецепторы эстрогена ( РЭ(+)), у остальных уровень РЭ был не известен. Лучшие результаты были получены в группе получавших анастрозол в сравнении с тамоксифеном 4х- летняя безрецидивная выживаемость 86,9% против 84,5%. Тамоксифен обладал меньшим лечебным эффектом, так же как и сочетание этих двух препаратов. Безрецидивная выживаемость в 3й и 2й группах не отличалась. Тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия общей выживаемости были статистически незначимыми (Baum M.и соавт., 2002). При терапии анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном наблюдались: рак эндометрия (р=0,02),кровотечения из половых путей (р<0,0001), цереброваскулярные нарушения (р=0,0006), тромбоэмболии (р=0,0006) и «приливы» (р<0,0001). С другой строны было зарегистрировано преимущество тамоксифена над анастрозолом по частоте развития скелетномышечных нарушений и переломов (р<0.0001). Анализ основан на сравнении двух первых групп больных с медианой наблюдения 100 месяцев. Применение анастрозола в сравнении с тамоксифеном сокращало риск развития рецидива заболевания у пациентов с ЭР(+) опухолями на 15%; риск развития второго РМЖ на 40%, но в эти сроки не влияло на общую выживаемость (ATAC Trialists Group.,2008). J.N.Ingle и соавт.(2008) провели мета-анализ эффективности монотерапии ингибиторами ароматазы (ИА) в сравнении с тамоксифеном в течение 5 лет. В анализ включены сведения о больных ЭР(+) РМЖ (9856 человек), получавших 37 лечение в рамках исследования АТАС и BIG 1-98. Пятилетняя частота рецидива заболевания у пациентов, получавших ИА оказалась на 2,7% ниже, чем у получавших тамоксифен (10,7% против 13,4% соответственно). Относительное снижение риска рецидива достигло 20% (2р=0,00004), снижение риска местного рецидива на 30%, контралатерального РМЖ на 38%, отдаленных метастазов на 12%. Снижение смертности от РМЖ (5,5% и 6,5% соответственно) было статистически незначимо (Ingle J.N.и соавт.,2008). Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы (ИА) после 2-3 летней терапии препаратом тамоксифен включал в себя базы данных исследований ABCSG8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после смены препарата на терапию ИА по сравнению с продолжающейся монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением риска рецидива заболевания на 29% (р<0,00001), местного рецидива – на 40%, контралатерального РМЖ – 35%, отдаленных метастазов 24%, снижение вероятности смерти – 22%(р=0,02). Анализ в подгруппах по возрасту, наличию или отсутствию метастатического поражения лимфоузлов, степени злокачественности опухоли и экспрессии ПР не выявил гетерогенности групп, во всех подгруппах сохранялось преимущество ИА над тамоксифеном. Также не было отмечено уменьшения или увеличения смертности, не связанной с РМЖ(Ingle J.N.и соавт.,2008). P.E.Goss и соавт. (2003) представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной отсроченной гормонотерапии РМЖ. 5187 пациенток РМЖ с ЭП(+) и/или ПР(+) опухолями, получавших ранее терапию тамоксифеном 4,5-6 лет, были рандомизированы для получения летрозола или плацебо в течение еще 5 лет. При средней продолжительности наблюдения 2,4 года было зарегистрировано статистически достоверное 38 снижение частоты рецидива заболевания (развитие рака в контралатеральной молочной железе расценивалось как рецидив). Снижение риска рецидива достигло 43%, у больных (р)N0 – 53%; (р)N1-40%. 4-х летняя безрецидивная выживаемость в группе летрозола – достигла 93%, в группе плацебо – 87% (р<0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и статистически не значимым, также как и различия общей выживаемости (96% и 94%). В группе пациенток, получавшей лечение летрозолом чаще наблюдались «приливы» (47% против 41% в группе контроля), артриты (6% против 4%), артралгии (21% против 17%); реже были кровотечения из половых путей (4% против 6%). При дальнейшем наблюдении (5,3 года) вероятность рецидива снижалась на 63% (р<0,0001), а частота остеопороза и переломов нарастала до 5,2% против 3,1% (р=0,02) в группе плацебо (Gross P.E.и соавт.,2008). Польза адъювантной гормонотерапии несомненна, но она ограничена опухолями с экспрессией ЭР и/или ПР. Согласно «консенсусу» принятому в 2011 году на Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, адъювантная системная терапия проводится всем больным инвазивным РМЖ. Исключение могут составлять пациентки с: отсутствием поражения регионарных лимфоузлов, размером опухолевого узла не более 1 см, отсутствием инвазии сосудов, с отсутствием гиперэкспрессии Her-2/neu. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к химиотерапии. И при наличии показаний к адъювантной химиотерапии и гормонотерапии вначале проводится химиотерапия(Goldhirsch A.и соавт.,2011). 39 Таргетная терапия. Понятие «таргетная» терапия по сути возникло после открытия гена HER2ERBb-2/neu. HER-2/neu представляет собой протоонкоген, расположенный на коротком плече 17 хромосомы, кодирующий трансмембранный рецептор тирозинкиназы, принадлежащий к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Семейство этих рецепторов и связанных с ними путей передачи сигнала играют важную роль в росте и развитии клеток. Случаи рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu составляют около 25% от всех случаев РМЖ. Опухолевые клетки с гиперэкспрессией этого гена имеют высокий пролиферативный потенциал, а пациентки, страдающие раком молочной железы, при отсутствии направленной терапии имеют крайне низкую безрецидивную и общую выживаемость. Открытие моноклональных антител к HER2 и получение гуманизированных антител к HER2 (трастузумаба) позволило коренным образом изменить естественную историю РМЖ. Трастузумаб улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных операбельными формами РМЖ при сочетанном применении с адьювантной химиотерапией (Black D.и соавт.,2006; Slamon и соавт.,2000;2010). Мета-анализ показал снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования достоверно в группе больных, получавших трастузумаб в сравнении с больными, подвергавшимся только химиотерапии (Viani G.A.и соавт.,2007). К сожалению, имеется весьма ограниченный опыт данного лечения пациенток с HER2 «+» - минимальными опухолями (менее 1 см; T1a-bN0M0), поскольку их, как правило, не включают в крупные клинические испытания по изучению применения адъювантного лечения. 40 Black c coaвт. (2006 ) оценили данные у 164 больных с HER2+РМЖ, 134 из которых имели минимальный РМЖ. При среднем периоде наблюдения 67 мес. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных рТ1а-b равнялась 90,5%.Очень схожие показатели наблюдались при опухолях рТ1с (89,5%). В популяционном исследовании Финского Ракового Регистра изучены прогностические факторы у больных РМЖ категории Т1. Из 852 больных первичным РМЖ Т1N0M0 49 (6%) имели опухоль рТ1а, 264 (31%) больных – рТ1b, и 539 (63%) больных имели опухоль категории рТ1с. При периоде наблюдения 9,5 лет повышенная экспрессия HER2 сопровождалась с плохим прогнозом (пропорциональный риск [HR] равнялся 2,56; (Joensuu H.и соавт.,2003). При подгрупповом анализе больные с опухолями 0,6-1 см и гиперэкпрессией HER-2/neu имели более высокий риск рецидива заболевания (9-летняя безметаститическая выживаемость составила 67% против 95%; р=0,003). Tovey c cоавт. (2009) изучили влияние повышенной экспрессии HER-2/neu на выживаемость больных с опухолями низкой степени злокачественности без метастазов в лимфатических узлах (pT1N0). Был проведен анализ данных у 362 больных, 78% из которых имели положительные рецепторы стероидных гормонов РЭ(+) и/или РП(+) и 6,9% – HER-2/neu(+) опухоли. 60% больных с HER-2/neu(+) опухолями имели также положительные гормональные рецепторы. 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 68% у больных с HER-2/neu-позитивным РМЖ против 96% у больных без гиперэкспрессии HER2/neu (р=0.001). Эти результаты оставались значимыми в мультивариантной модели Сох, включая степень злокачественности, возраст пациента, гормональнорецепторный статус, режимы химиотерапии, размер опухоли. Chia с соавт. (2008) провели анализ данных на 2026 больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (pN0). У 206 больных (10,2%) оказались 41 HER-2/neu(+) опухоли. При мультивариантном анализе, включавшем всех больных в когорте, гиперэкспрессия HER-2/neu оказалась независимым прогностическим фактором рецидива заболевания (odd ratio 2.03, p=0.003). У 1245 пациенток РМЖ 1 стадии (T1N0M0), показатель 10-летней безрецидивной выживаемости был ниже при HER-2/neu (+) опухолях (81.8% против 90.1%). При анализе данных у 328 больных с минимальными опухолями (0.1-1 см) наблюдается ухудшение безрецидивной выживаемости у лиц с HER-2/neu (+) статусом, хотя не наблюдалось достоверных отличий при оценке 10-летней безметастатической выживаемости (93.3% против 94%, р=0.80) (Chia и соавт.,2008). Curigliano с соавт. (2009) провели анализ «случай–контроль», включавший данные о 150 больных РМЖ pT1a-bN0M0 с гиперэкспрессией HER2, не получавших трастузумаб либо адъювантную химиотерапию. 79 больных (53%) имели положительные гормональные рецепторы (РЭ+/ПР+), 85 больных (56.6%) классифицировались как рТ1а и 65 больных (43.3%) – как рТ1b. Мультифакторный анализ при ЭР(+ )и/или ПР(+) показал отягощенный прогноз при HER-2/neu(+) РМЖ (HR 5.1). Данные результаты демонстрируют высокую отрицательную прогностическую значимость формально «благоприятного» ЭР(+) РМЖ. Когда схожий анализ был проведен отдельно для опухолей категории рТ1а и pT1b получены такие же результаты, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии высокой экспрессии HER2 уже на самых ранних стадиях РМЖ. Gonzalez-Angulo c соавт. (2009 ) идентифицировала в базе данных онкологического центра M.D.Anderson – 965 женщин с минимальным РМЖ. 323 (33.5%) из них имели опухоли менее 5 мм и 642 (66.5%) – опухоли от 5 до 10 мм. 98 (10%) женщин из обеих групп имели статус HER-2/neu(+). Именно эти пациентки (HER-2/neu(+)) имели худшие показатели 5-летней 42 безрецидивной выживаемости (77% против 95%, р=0.0001) и 5-летней безметастатической выживаемости (86.4% против 97.2%, р=0.0001). После коррекции по гормональнорецепторному статусу, размеру опухоли, степени злокачественности пациентки с HER-2/neu(+) статусом имели значительно более высокий риск рецидива (HR, 2.68) и отдаленного метастазирования (HR, 5.3). Когда все исследованные больные были сгруппированы согласно подтипа РМЖ оказалось, что женщины с HER-2/neu(+) раком имели более чем в 5 раз превышающий риск местного рецидива и появления отдаленных метастазов по сравнению с больными с ЭР(+)/ПР(+) опухолями. Следовательно, повышенная экспрессия HER-2/neu наблюдается относительно редко (не более чем в 10% случаев) при минимальных РМЖ (pT1a-bN0M0). Однако, опухоли с таким признаком относятся к группе высокого риска, превышающего как минимум в два раза риск рецидива, наблюдающегося при HER-2/neu РМЖ. Таким образом, за последнее время отмечаются положительные сдвиги в подходах к диагностике и лечению рака молочной железы I-IIА стадий, однако, существуют еще много нерешенных вопросов, в отношении минимальных РМЖ (T1a-bN0M0) в целом характеризующихся хорошим прогнозом, но при определенных обстоятельствах приобретающие агрессивное течение с ранним отдаленным метастазированием. 43 ГЛАВА II Материалы и методы исследования Работа основана на анализе данных о больных операбельным раком молочной железы (I-IIа- IIb), находившиеся на лечении в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. У 465 женщин оказался минимальный инвазивный рак молочной железы (р)T1a-bN0M0. Использована база данных Канцер -регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России за период с 2000 по 2012гг. Исключены из исследования больные с распространением большим чем (р)T1cN0M0, с двусторонним раком молочной железы, а также пациентки, получавшие лечение по поводу рецидивов и метастазов рака молочной железы. Ряд авторов (Gallager,1971; Silverstein,1997) к минимальным опухолям относят протоковый рак in situ (DCIS) и инвазивный рак молочной железы размером до 1 см в наибольшем диаметре при отсутствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Согласно международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002г.) эти опухоли кодируются как (р)T1(a- b)N0M0. Общее число больных I стадией, включая категорию рT1c (от 1,0 до 2,0см) равнялось 1384. В диссертационной работе рассматриваются особенности клинического течения заболевания, Учитывались характер различные репродуктивный и и факторы результаты проведенного характеризующие менопаузальный статус, а больную: также лечения. возраст, биологические характеристики опухоли: гистологический тип опухоли, стадия по системе TNM, размер опухолевого узла, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) и Her 2-neu, степень злокачественности по Ellis-Elston, экстенсивный внутрипротоковый компонент (EIC), наличие 44 мультифокальности, инвазии опухолью лимфатических и/или кровеносных капилляров. Изучена эффективность различных схем адъювантной химиотерапии и гормонотерапии. Изучена общая и безрецидивная выживаемость после органосохраняющих операций молочной железы и радикальной мастэктомии. Рис.1 Распределение больных минимальным РМЖ в зависимости от стадии К 0 стадии отнесли рак Педжета (без инвазии) и протоковую карциному in situ (у 52 женщин - 11,2%). У 413 женщин из 1384 больных РМЖ I стадии размер опухоли не превышал 1 см (pT1a-bN0M0). Эти больные разделены на две группы: первая группа – размер опухолевого узла до 0,5см (T1aN0M0) (63 человек), что составляет 13,5 % от общего числа пациенток минимальным РМЖ, включенных в исследование. Во второю группу включены пациентки с размером опухолевого узла от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении (T1bN0M0) – (350 человека), 75,3 % от общего числа больных минимальным 45 раком (413 больных категории (p)T1a-bN0M0 и 52 больных карциномой in situ (всего 465 больных). Первый этап. Лечение всех больных, включенных в исследование, начиналось с хирургического вмешательства. При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям. Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия или стереотаксис биопсия и гистологическое исследование полученного материала. В ряде случаев выполнялась экцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием. Диагностика минимального рака молочной железы. Ультразвуковое исследование молочных желез в первую очередь выполнялось молодым женщинам в возрасте до 35 лет включительно, с наличием плотной, выраженной структуры молочных желез. Обнаружение неясного уплотнения служило показанием к выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии под контролем УЗИ. Маммографическое исследование выполнялось в первую очередь женщинам старше 35 лет, молодым женщинам с подозрением на злокачественную опухоль в молочной железе. Исследование проводилось в двух проекциях: краниокаудальной и боковой. При обнаружении участков повышенной плотности, микрокальцинатов, локальной деформации структуры молочной железы, т.е. при непальпируемых 46 опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия. Она проводилась с помощью стереотаксического биопсийного блока. Процедура выполнялась под местной анестезией с использованием игл для трепан-биопсии калибром 11G или 14G. В ходе каждой биопсии производился забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания микрокальцификации) жировой ткани (особенно при диффузной количество образцов увеличивалось для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой. Для подтверждения точности биопсии после завершения каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. патоморфологическую Полученный лабораторию для материал верификации направлялся диагноза определения степени злокачественности по Ellis-Elston, уровня и в для рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/nеu. Методы лечения. Проведена оценка эффективности локальных и системных методов лечения минимальных форм рака молочной железы. Хирургическое вмешательство выполнялось в объеме: органосохраняющей операции типа секторальной резекции, дополняемой аксиллярной лимфодиссекцией (нижней группы аксилярных лимфоузлов или полной), органосохраняющей операции с биопсией сигнальных лимфатических узлов, ампутации молочной железы, мастэктомии. Использовалось два способа идентификации сигнальных лимфатических узлов. При контрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводилась специальная краска – 1% раствор синего изосульфата (Lymphazurin). При этом 47 происходит прокрашивание лимфатический узел лимфатического выявляется наглядно узла, во и время сигнальный хирургического вмешательства. При изотоп-ассоциированном методе изотопный препарат вводился подкожно рядом с лимфосцинтиграфии место на опухолью коже за с день до операции. наибольшей При γ-активностью маркировалось как проекция сигнального лимфатического узла. Табл.3 Распределение больных минимальным раком молочной железы в зависимости от вида хирургического вмешательства. Секторальная резекция Органосохраняющая Мастэктомия молочной железы+ операция молочной железы по Patey биопсия сигнальных + биопсия сигнальных лимфоузлов лимфоузлов Карцинома in situ 17 13 22 Инвазивный протоковый рак 13 32 18 26 201 123 56 246 163 T1aN0M0 Инвазивный протоковый рак T1bN0M0 Всего Во время операции узлы идентифицировались при помощи γ-детектора Finder, направлялись на срочное гистологическое исследование, по результатам которого решался вопрос об объеме лимфодиссекции. При выполнении органосохраняющих операций расстояние от края опухолевого узла до края резекции составляло не менее 1,0см. 48 Химио-, лучевая и гормонотерапия проводились только в адъювантном режиме. Выбор местного и системного лечения зависел от возраста больной, менопаузального статуса, степени злокачественности опухоли (G), уровня экспрессии стероидных гормонов (ER,PR), статуса Her-2 рецепторов, наличия внутрипротокового компонента. Химиотерапия проводилась при рецептор-негативных опухолях и включала стандартные схемы: FAC, CMF, АC. Гормонотерапия назначалась: - препаратом тамоксифен 20 мг\сут в любом возрасте в течение 5лет, - в постменопаузе назначался тамоксифен 20 мг\сут – 2 года с последующим переходом на препарат из группы ингибиторов ароматазы еще 3 года до 5 лет. Послеоперационная подвергшимся лучевая терапия органосохраняющим проводилась операциям всем при больным, наличии внутрипротокового компонента (ЕIС+), не позднее 16 недель (т.е. после завершения адъювантной химиотерапии) с использованием классического фракционирования (по 2Гр) до суммарной очаговой дозы 50Гр на оставшуюся ткань молочной железы. При оценке морфологической структуры опухоли было выявлено, что среди минимального рака молочной железы встречаются почти все гистологические типы: инвазивный протоковый рак; инвазивный дольковый рак; DCIS; сочетание инвазивного протокового рака и DCIS; сочетание инвазивного долькового рака и DCIS; рак Педжета; рак Педжета в сочетании с DCIS; слизистый рак; муцинозный рак; папиллярный рак; тубулярная аденокарцинома; крибриморфный рак; комедокарцинома; медуллярный рак; рак в кисте солидного и папиллярного строения. 49 Гистологическая степень злокачественности определялась (по Bloom Richardson в модификации по Ellis-Elston). При определении степени злокачественности учитывают три базовых признака: 1. дифференцировка рака, проявляющаяся формированием железистых структур; 2. наличие фигур митоза; 3. полиморфизм клеточных ядер. Согласно трехбалльной градации данных признаков выделяют три степени гистологической злокачественности: Iстепень – 3-5 баллов, II степень – 6-7 баллов, III степень – 8-9 баллов. Определение HER2 - статуса осуществлялось иммуногистохимического исследования (ИГХ). Экспрессия с помощью HER2 была оценена с использованием раствора 1/100 поликлональной антисыворотки. Только полное мембранное окрашивание не менее 30% опухолевых клеток рассматривалась как гиперэкспрессия (3+). При значениях HER2 (2+) – слабоположительный. Для уточнения HER2- статуса использовался FISH – тест (амплификация с-erbB-2/HER2). Также с помощью ИГХ исследовался уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР,ПР). Регистрировался процент клеток, характеризующийся явным ядерным окрашиванием из 2000 опухолевых клеток под микроскопом с 400-х увеличением. Только ядерная иммунореактивность была оценена для ЭР,ПР. Параллельно биохимическим методом определялся уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР и ПР) определялся по количеству рецепторов (фмоль/мг белка опухолевой ткани). Реакцию считали положительной при содержании ER – >10 фмоль/мг, PR – >20 фмоль/мг белка. 50 Анализировался объем хирургического вмешательства, оценивалась ширина краев резекции и наличие опухолевых клеток в них, как один из прогностических факторов. Изучение отдаленных результатов лечения проводилось посредством анализа базы данных Канцер - регистра опухолей молочной железы с периодом наблюдения до 10 лет ( с 1998 года). Проведено изучение общей и безрецидивной выживаемости больных минимальным раком молочной железы. Отдаленные результаты лечения представлены в виде показателей 5-летней выживаемости (для 465 больных), 10-летней выживаемости (для 264 пациенток), а также указаны сроки появления отдаленных метастазов. Статистический анализ проведен с использованием прикладного программного обеспечения «Microsoft Office Exсel» и «Statistica 6.0». Статистическая достоверность различий определялась с помощью критерия ХИ-квадрата. Достоверность выживаемости определялась с применением Log rank теста, критерия Вилкоксона, критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). На основании результатов расчетов показателей выживаемости построены графические изображения – кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves) по Kaplan-Meier. 51 ГЛАВА III Результаты исследования. 3.1. Оценка эффективности хирургических методов лечения минимального рака молочной железы. Выявление минимальных форм рака молочной железы в настоящее время несколько возросло, что в первую очередь связано с широким внедрением современной техники лучевой диагностики и более широким обхватом женской популяции профилактическими обследованиями. Однако, по-прежнему остаются вопросы, касающиеся выбора адекватного объема хирургического вмешательства и необходимости назначения адъювантного лечения, прежде всего, для профилактики развития местных рецидивов. Нами проведен анализ 5-летней и 10-летней выживаемости в зависимости от размеров опухолевого узла. 1. Са in situ 2. Опухоли молочной железы категории Т1а (до 0,5 см) 3. Т1b – опухоли размером от 0,5 до 1,0 см. Показатели общей 5-летней выживаемости при Са in situ равнялись 98,1% и при инвазивном РМЖ(p)T1аN0M0 равнялись 96,8% . При (p)T1bN0M0 5-летняя выживаемость оказалась также высокой 88,6% (р˂0,05)(табл.4, рис.2) Показатели 10-летней общей выживаемости при Tis также остались высокими и составили 96%, при РМЖ (p)T1aN0M0 отмечается снижение общей выживаемости до 92,9%, а при( p)T1bN0M0 до 84,8%.( р˃0,05) (табл.5, рис.3). 52 Таблица 4 Показатели общей 5-летней выживаемости пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). Число больных Выживаемость,n/% Са in situ 52 51/98,1 РМЖ pТ1а 63 61/96,8 РМЖ pТ1b 350 310/88,6 Таблица 5. Общая 10-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). Число больных Выживаемость,n/% Са in situ 25 24/96 РМЖ pТ1а 42 39/92,9 РМЖ pТ1b 197 167/84,8 53 100% 98% Кумулятивная доля выживших 96% 94% 92% 90% 88% 86% 84% 82% 80% 78% 76% 12 24 36 48 60 pTis pT1a pT1b Время, месяцы Рис. 2 Показатели общей 5-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). (метод Kaplan-Meyer, р˂0.05). 100% 98% Кумулятивная доля выживших 96% 94% 92% 90% 88% 86% 84% 82% 80% 78% 76% 0 20 40 60 Время, месяцы 80 100 120 pTis pT1a pT1b 54 Рис. 3 Показатели общей 10-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). (метод Kaplan-Meyer, р˃0.05). Показатели общей выживаемости больных Tis и (р)T1a-bN0M0 за 10-летний период наблюдения остаются высокими. Показатели безрецидивной 5-летней выживаемости при Са in situ равнялись 96,2% и при инвазивном РМЖ(p)T1aN0M0 равнялись 92,1% . При (p)T1bN0M0 5-летняя выживаемость оказалась также высокой 84,0% (р˂0,05) (табл.6, рис.4) Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости при Tis также остались высокими и составили 96%, при РМЖ (p)T1aN0M0 отмечается снижение общей выживаемости до 88,0%, а при (p)T1bN0M0 до 80,2%.( р˂0,05) (табл.7, рис.5). Таблица 6 Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). Число больных Безрецидивная выживаемость n/(%) Са in situ 52 50/(96,2%) РМЖ pТ1а 63 58/(92,1%) РМЖ pТ1b 350 294/(84,0%) 55 Таблица 7 Безрецидивная 10-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). Число больных Безрецидивная выживаемость n/(%) Са in situ 25 24/(96,0%) РМЖ pТ1а 42 37/(88,0%) РМЖ pТ1b 197 158/(80,2%) 100% 98% 96% Кумулятивная доля выживших 94% 92% 90% 88% 86% 84% 82% 80% 78% 76% 74% 72% 70% 0 12 24 36 48 60 pTis pT1a pT1b Время, месяцы Рис. 4 Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). ). (метод Kaplan-Meyer, р˂0.05). 56 98% Кумулятивная доля выживших 94% 90% 86% 82% 78% 74% 70% 66% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 pTis pT1a pT1b Время, месяцы Рис. 5. Безрецидивная 10-летняя выживаемость пациентов Са in situ и минимальным РМЖ (Т1а-b). ). (метод Kaplan-Meyer, р˂0.05). Выявлена существенная разница между показателями безрецидивной выживаемости в этих трех группах. Так как мастэктомия в большинстве случаев является избыточным, калечащим вмешательством для больных минимальным РМЖ (Т1а-b), вызывает интерес оценка безрецидивной выживаемости в этих группах больных, в зависимости от объема хирургического лечения (табл.8, табл.9, рис.6, рис.7). У 63 пациенток минимальным инвазивным РМЖ (р)T1aN0M0, включенных в исследование все случаи локальных рецидивов зарегистрированы после органосохраняющих операций (3 рецидива). У 1 пациентки после выполнения секторальной резекции с аксиллярной лимфодиссекцией зарегистрированы метастазы в кости скелета. После выполнения мастэктомии у 1 пациентки зарегистрированы метастазы в печени. При оценки 5-летней безрецидивной 57 выживаемости в этих группах достоверной разницы не выявлено( 90,9% против 94,7%,p˃0,05) (табл.8, рис 6). Таблица 8 Показатели 5 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1aN0M0, в зависимости от объема хирургического лечения Тип операции СР + аксиллярная Число Отдаленные Локальный больных (n) метастазы рецидив n/(%) n/(%) 44 1/(2,3%) 3/(6,8%) 19 1/(5,3%) 0 диссекция МЭ 58 Кумулятивная доля выживших 100% 95% 90% 85% 80% 0 12 24 36 48 60 ОС МЭ Время, месяцы Рис. 6. Показатели 5 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1aN0M0, в зависимости от объема хирургического лечения. В нашем исследовании из 350 больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1bN0M0 локальные рецидивы наблюдались у 35 пациенток (10%) не зависимо от объема хирургического лечения. Но необходимо отметить, что основное число местных рецидивов (32 локальных рецидива – 9,1%) пришлось на долю органосохраняющих операций (секторальная резекция с аксиллярной лимфодиссекцией), и лишь у 3 пациенток (0,9%) – после выполнения мастэктомий. Корреляции между генерализацией опухолевого процесса и объемом хирургического лечения не выявлено. При минимальном инвазивном РМЖ (р)T1bN0M0 выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость после выполнения мастэктомии оказалась выше, чем после органосохраняющих операций и составила 91,3% против 79,9% соответственно.( р˂0,01) (табл.9, рис.7). 59 Таблица 9 Показатели 5 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1bN0M0, в зависимости от объема хирургического лечения Тип операции СР + аксиллярная Число Отдаленные Местный рецидив, больных метастазы, n/(%) n n/(%) 224 13/(5,8%) 32/(14,3%) 126 8/(6,3%) 3/(2,4%) диссекция МЭ 100% Кумулятивная доля выживших 95% 90% 85% 80% 75% 70% 65% 60% 0 12 24 36 48 60 ОС МЭ Время, месяцы Рис. 7 Показатели 5 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1bN0M0, в зависимости от объема хирургического вмешательства. 60 Объем органосохраняющих операций молочной железы варьировался от секторальной резекции молочной железы с лимфодиссекцией нижней группы аксиллярных лимфоузлов или полной аксиллярной лимфодиссекцией до секторальной резекции с биопсией сигнальных лимфоузлов. В нашем исследовании 10 летняя безрецидивная выживаемость пациенток с минимальным инвазивным РМЖ (р)T1a-bN0M0 после выполнения секторальной резекции с лимфодиссекцией нижней группы аксиллярных лимфоузлов равнялась 71,4%, секторальной резекции с подмышечной лимфодиссекцией или биопсией сигнальных лимфоузлов 85,7% (p˂0,05). После секторальной резекции с лимфодиссекцией нижней группы аксиллярных лимфоузлов локальные рецидивы были зарегистрированы преимущественно в аксиллярных лимфатических узлах. После выполнения органосохраняющих операций все случаи местного рецидива были в области послеоперационного рубца. Следовательно, при минимальном РМЖ необходимо дополнительное изучение лимфатических узлов, дооперационном этапе (табл.10, рис.8). как интраоперационно, так и на 61 Таблица 10 Показатели 10- летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1а-bN0M0, в зависимости от варианта органосохраняющей операции Тип операции СР + аксиллярная диссекция Число Отдаленные Местный больных метастазы, рецидив, n n/(%) n/(%) 21 1/(4,8%) 5/(23,8%) 126 3/(2,4%) 15/(11,9%) нижней группы лимфоузлов СР + полная аксиллярная лимфодиссекция или биопсия сигнальных лимфоузлов 62 100% Кумулятивная доля выживших 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 0 20 40 60 80 100 120 СР ОС Время, месяцы Рис. 8 Показатели 10- летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1а-bN0M0, в зависимости от варианта органосохраняющей операции (метод Kaplan-Meyer, р˂0.05). У 24 из 147 (16,3%) пациенток с минимальным инвазивным РМЖ (р)T1abN0M0 возникли местные рецидивы и отдаленные метастазы после выполнения органосохраняющих операций. При этом, в структуре частота местных рецидивов преобладала над частотой отдаленных метастазов: 20 против 4 случаев. У 60% локальных рецидивов изначально был «положительный» хирургический край резекции. Этот признак обозначается в случае выявления инвазивных опухолевых клеток в крае резекции, или при наличии обширного внутрипротокового компонента (EIC). Поэтому при проведении органосохраняющих операций молочной железы помимо морфологического исследования опухоли необходимо изучать и окружающие ткани, особенно края резекции. 63 Наибольшее количество «положительных» краев резекции (6 из 8 случаев – 75%) зарегистрировано в группе (р)T1bN0M0. 3.2 Влияние патоморфологических признаков на эффективность лечения. При оценке морфологической структуры опухоли было выявлено, что среди минимального РМЖ встречаются почти все гистологические типы: инвазивный протоковый рак - 359;инвазивный дольковый рак – 21;сочетание инвазивного протокового рака и DCIS – 10;сочетание инвазивного долькового рака и DCIS – 3;слизистый рак – 4;муцинозный рак – 2;папиллярный рак – 2;тубулярная аденокарцинома – 5;крибриморфный рак – 2;комедокарцинома - 1;медуллярный рак – 1;рак в кисте солидного и папиллярного строения – 3. Соотношение этих форм с такими признаками, как степень злокачественности, статус рецепторов стероидных гормонов (ER,PR); уровень экспрессии Her2, мультичентричность и мультифокальность, отличались разнообразием. 3.2.1. Влияние степени злокачественности. При определении степени гистологической злокачественности учитывался ряд признаков таких как: дифференцировка опухолевой ткани, проявляющаяся формированием железистых структур, наличие фигур митоза, полиморфизм клеточных ядер. Что позволило выделить три степени злокачественности: низкую, среднюю и высокую (G1,G2,G3). В данном исследовании зарегистрирован 1 местный рецидив при Ca in situ при высокой степени злокачественности (G3). В 26% случаев при минимальном инвазивном РМЖ возникали местные рецидивы. Структура местных рецидивов в зависимости от степени злокачественности была следующей: в 11,6% случаев изначально опухолевая ткань была умереннодифференцированной (G2), 9,1% низкодифференцированной (G3), в 5,3% - высокодифференцированной (G1). 64 Случаи местных рецидивов были зарегистрированы преимущественно после органосохраняющих операций. Отдаленные метастазы при высокой (G3) и средней (G2) степени злокачественности наблюдались в 8,4% (у 8 из 95 больных) и 18,2% (у 6 из 33) случаев. Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности составили 94,7%%, 80,0% и 72,7%, соответственно p˂0,05(табл.11,рис.9). Таблица 11 Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности. Степень злокачественности Число Местный больных (n) рецидив n/(%) Отдаленные метастазы n/(%) G1 38 2/(5,3%) 0 G2 95 11/(11,6%) 8/(8,4%) G3 33 3/(9,1%) 6/(18,2%) Таким образом, степень злокачественности влияет на риск развития местного рецидива и отдаленного метастазирования особенно при выполнении сверхэкономных операций (секторальных резекций молочной железы). 65 100% Кумулятивная доля выживших 90% 80% 70% 60% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 G1 G2 G3 Время, месяцы Рис.9. Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности (G1,G2,G3). 3.2.2. Влияние статуса Her2 – рецепторов. Наличие высокой экспрессии Her2 является отягощающим прогностическим фактором при РМЖ. Определение статуса Her2 осуществляется с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). Он считается положительным при (3+), слабоположительным (2+), отрицательным (1+/0). В наше исследование были включены 143 пациентки минимальным инвазивным РМЖ (р)T1a-bN0M0 которым определялся статус Her2. Из них у 25 пациенток зарегистрирована гиперэкспрессия Her2, 18 из них выполнялись органосохраняющие операции, 7 – мастэктомия. У 118 пациенток статус Her2 – отрицательный. 66 Положительный статус Her2 преобладал в опухолевой ткани у женщин молодого возраста (с 40 лет) и при менопаузе менее 5 лет. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ (p)T1a-bN0M0 с наличием гиперэкспрессии HER2 составили 68,0%, а с отрицательным статусом HER2 91,5%, соответственно (p˂0,001) (табл.12, рис.10). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ (p)T1a-bN0M0 с наличием гиперэкспрессии HER2 в зависимости от объема хирургического лечения (органосохраняющая операция/мастэктомия) составили 66,7%, 71,4%, соответственно, а при отрицательном статусе HER2 91,9%, 90,6%, соответственно (p˂0,01), (табл.10, рис.10). При использовании метода определения статистической достоверности при сравнении 4 групп p составило менее 0,01. Однако, достоверности в разности безрецидивной 5летней выживаемости в зависимости только от объема хирургического лечения не выявлено. Таблица 12 Влияние экспрессии Her2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0. Статус Число больных Местный рецидив Отдаленные Her2/neu n n/% метастазы n/% Her2/neu + 25 4/16% 4/16% Her2/neu - 118 3/2,5% 7/6,0% 67 100% 95% 90% Кумулятивная доля выживших 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% 50% 45% 40% 0 12 24 36 48 60 HER2 "+" HER2 "-" Время, месяцы Рис. 10 Влияние экспрессии Her2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0 (p˂0,001). 68 Таблица 13 Влияние уровня экспрессии Her2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0 в зависимости от объема хирургического лечения (органосохраняющая операция / мастэктомия) Статус Her2 Число Местный рецидив Отдаленные объем операции больных n/% метастазы (ОС / МЭ) n Her2(+) + ОС 18 4/22,2% 2/11,1% Her2 (+) + МЭ 7 0 2/33,3% Her2(-) + ОС 86 3/3,5% 4/4,6% Her2(-) + МЭ 32 0 3/9,4% n/% 100% 95% 90% Кумулятивная доля выживших 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% 50% 45% 40% 35% 30% 0 12 24 36 Время, месяцы 48 60 HER2 "+", ОС HER2 "-", ОС HER2 "+", МЭ HER2 "-", МЭ 69 Рис.11 Влияние уровня экспрессии Her2/neu на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0 в зависимости от объема хирургического лечения (органосохраняющая операция / мастэктомия) (p˂0,01). 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток с минимальным РМЖ (p)T1a-bN0M0 с гиперэкспрессией Her2 оказалась значительно ниже, чем при Her2 – опухолях, независимо от объема хирургического лечения. Все рецидивы Her2 (+) возникли в первые 4 года после операции. Гиперэкспрессия Her2 была отмечена с одинаковой частотой при всех гистологических типах. 3.3. Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0. Известно, что проведение послеоперационной лучевой терапии снижает частоту развития местных рецидивов при опухолях категории (р)T1cN0M0 (размером от 1,0 до 2,0см в наибольшем измерении) при наличии выраженного внутрипротокового положительных компонента краях резекции, (EIC «+»), высокой экономной степени резекции, гистологической злокачественности. Необходимо ли проведение лучевой терапии при минимальном РМЖ, если частота местных рецидивов ~10% за 10 летний период наблюдения? В наше исследование включены 236 пациенток, первым этапом лечения у которых было хирургическое (органосохраняющая операция), 79 пациенткам после выполнения органосохраняющих операций назначалась лучевая терапия. Данные о безрецидивной выживаемости исследуемой группы сравнивали с 70 данными контрольной, состоящей из 157 пациенток. Группы репрезентативны, других методов лечения не проводилось (табл.14,рис.12). Таблица 14 5-летняя безрецидивная выживаемость больных минимальным РМЖ( р)T1abN0M0 после органосохраняющих операций в зависимости от проведения лучевой терапии Число Местный Отдаленные больных рецидив метастазы N n/(%) n/(%) Лучевая терапия 79 0 1/( 1,3%) Контроль 157 8/( 5,1%) 3/( 1,9%) 100% Кумулятивная доля выживших 95% 90% 85% 80% 75% 70% 0 12 24 36 Время, месяцы 48 60 ЛТ Контроль 71 Рис. 12. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0 после органосохраняющих операций в зависимости от проведения лучевой терапии (p˂0,01). В группе больных, получивших послеоперационную лучевую терапию местных рецидивов зарегистрировано не было. У одной пациентки зарегистрированы отдаленные метастазы в печени. У 5,1% больных РМЖ (р)T1a-bN0M0, не подвергшихся лучевой терапии возникли местные рецидивы, у 1,9% зарегистрированы отдаленные метастазы в висцеральных органах. Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости показал более высокую эффективность проводимой послеоперационной лучевой терапии 98,7%, тогда как в группе контроля 93,0% (p˂0,05). Для анализа выживаемости при 10-летнем периоде наблюдения в исследование были включены 114 пациентки с минимальным РМЖ (р)T1a-bN0M0 после органосохраняющих операций. 43 больным была выполнена послеоперационная лучевая терапия. 71 пациенткам, группе контроля, проводился только хирургический этап лечения. Другой терапии не назначалось (табл.15, рис.13). Таблица 15 10-летняя безрецидивная выживаемость больных минимальным РМЖ( р)T1abN0M0 после органосохраняющих операций в зависимости от проведения лучевой терапии Число Местный Отдаленные больных рецидив метастазы N n/(%) n/(%) Лучевая терапия 43 0 1/(2,3%) Контроль 71 7/(9,9%) 1/(1,4%) 72 Анализ 10-летней безрецидивной выживаемости так же подтвердил высокую эффективность проведения послеоперационной лучевой терапии у больных минимальным РМЖ после органосохраняющих операций 97,7% против 88,7%, соответственно (p˂0,05) (рис.13). 100% Кумулятивная доля выживших 95% 90% 85% 80% 75% 70% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 ЛТ Контроль Время, месяцы Рис.13. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных минимальным РМЖ( р)T1a-bN0M0 после органосохраняющих операций в зависимости от проведения лучевой терапии. (p˂0,05) 3.4.Оценка эффективности адъювантной химиотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0. Больных минимальным РМЖ можно разделить на группы низкого и высокого риска, в зависимости от уровня стероидных гормонов (ER,PR), экспрессии Her2, степени злокачественности. 73 Благодаря созданию Perou C.M. и соавт.2000г и Sorlie T.,2001 молекулярной классификации, были выделены подтипы РМЖ, различающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственного лечения. В нашем исследовании проведена оценка 5-летней безрецидивной выживаемости у пациенток минимальным РМЖ T1a-bN0M0, подвергавшихся адъювантной химиотерапиии в зависимости от биологического подтипа опухоли (табл. 16, рис. 14). Все пациентки, включенные в исследование были распределены в группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Число пациенток Люминальный-А РМЖ (ER(+) PR(+) Her2(-), G1-2) - 72, Люминальный-В HER2-негативный (ER(+) PR(+) Her2(-), G - 3) - 26, Люминальным-В HER2-положительный (ER(+) PR(+)Her2(+))– 14, HER2сверхэкспрессирующий РМЖ (Нелюминальный-В) (ER(-)PR(-) Her2(+))-11, трижды-негативный (Базальноподобный) РМЖ (ER(-)PR(-)Her2(-))–20. Химиотерапия назначалась по схемам: FAC, CMF, AC. Анализируя показатели выживаемости с использованием однофакторного анализа (применение адъювантной химиотерапии и без нее) выявлено увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости при использовании системного лечения (p˂0,05). Особенно существенная разница обнаружена при Базальноподобном и HER2-гиперэкспрессирующем биологических подтипах РМЖ. Однако, при многофакторном анализе статистически достоверных различий в уровне выживаемости не получено. 74 Таблица 16 Эффективность адъювантной химиотерапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ на 5 летнюю безрецидивную выживаемость. Люм-А + ХТ Число пациенток n 33 Местный Отдаленные Безрецидивная рецидив метастазы выживаемость n/(%) n/(%) 1/( 3,0%) 0 97,0% Люм-А без ХТ 39 2/(5,1%%) 0 94,9% Люм-В HER2-нег + ХТ 18 0 1/(5,6%) 94,4% Люм-В HER2-нег без ХТ Люм-В HER2-поз +ХТ 8 0 1/(12,5%) 87,5% 8 1/(12,5%) 0 87,5% Люм-В HER2-поз без ХТ 6 2/(36,7%) 1/(18,3%) 50,0% Базальноподобный +ХТ Базальноподобный без ХТ HER2-сверхэкспр.+ ХТ HER2-сверхэкспр. без ХТ 13 0 2/(13,4%) 84,6% 7 0 3/(42,9%) 57,1% 8 0 2/(25,0%) 75,0% 3 1/(33,3%) 1/(33,3%) 33,3% При анализе результатов 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ было обнаружено, что без адъювантной химиотерапии прогноз при Люминальном-А биологическом подтипе рака лучше, чем при базальноподобном подтипе: 94,9% против 57,1% (p˂0,05). 75 При анализе показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных при Люминальном-А РМЖ, получивших и не получивших адъювантную химиотерапию (CMF, FAC, АС), достоверных отличий не выявлено (97,0% против 94,9%) (p>0,05). Назначение химиотерапии у больных при Люминальном-А подтипом РМЖ не улучшает отдаленных результатов лечения. Выявлены существенные различия в показателях прогноза при РМЖ в зависимости от биологического подтипа. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток, не получавших адъювантную химиотерапию, была ниже при Люминальном-В HER2-положительном, базальноподобном и HER2сверхэкспрессирующем подтипах РМЖ: 50,0%, 57,1% и 33,3% соответственно (p˂0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето). 100% 90% Кумулятивная доля выживших 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 12 24 36 Время 48 60 Люм А Люм В HER2полож Люм В HER2отриц Базальноподобный HER2-Гиперэкспрессия 76 Рис. 14. 5-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от биологического подтипа опухоли у пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии (p˂0,01). 3.5. Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0. Согласно «консенсусу», принятому на международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Сан-Гален, 2011г.), назначение тамоксифена в группе прогрессирования больных заболевания низкого и риска уменьшает снижает риск вероятность развития рака противоположной молочной железы. При размере опухолевого узла менее 1 см гормонотерапия назначается при наличии неблагоприятных факторов (включая степень гистологической злокачественности, наличие внутрипротокового компонента, наличие инвазии сосудов, гиперэкспрессии Her2/neu) при ER(+) и/или PR(+) опухолях. Все, включенные в исследование пациентки были разделены на группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ: Люминальный-А – 72 больных, Люминальный-В (HER2-отрицательный) - 26 пациенток Люминальный-В 14, (HER2-положительный)- которым назначалась адъювантная гормонотерапия (тамоксифеном и/или ингибиторами ароматазы). Пациентам с гиперэкспрессией Her2 таргетная терапия не проводилась. Показателей 5-летней безрецидивной выживаемости (табл.17, рис.15) больных минимальным гормонотерапии биологическим РМЖ (р)Т1a-bN0M0 достоверно подтипом выше РМЖ. с у При использованием пациентов этом с выявлено, адъювантной люминальным-А что 5-летняя безрецидивная выживаемость практически одинакова в группах больных, 77 имеющих люминальный-А и люминальный-В HER2-негативный биологические подтипы опухолевой ткани: 95,8% по сравнению с 92,3% (p˃0,05). При люминальном-В HER2-положительном подтипе выживаемость оказалась существенно ниже и составила 71,4% (p˂0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето). Таблица 17 Влияние адъювантной гормонотерапии на 5-летнюю безрецидивную выживаемость в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Люминальный-А + Число Местный Отдаленные Безрецидивная пациентов рецидив метастазы выживаемость N n/(%) n/(%) 72 3/(4,2%) 0 95,8% 26 0 2/(7,7%) 92,3% 14 3/(21,5%) 1/(7,2%) 71,4% ГТ Люминальный-В (HER2-отр.)+ ГТ Люминальный-В (HER2-пол.)+ ГТ 78 100% 95% Кумулятивная доля выживших 90% 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% 50% 45% 40% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Люм А Люм В HER2 полож Люм В HER2 отриц Время, месяцы Рис. 15. Влияние адъювантной гормонотерапии на 5-летнюю безрецидивную выживаемость в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ. 79 Заключение Рак молочной железы по-прежнему остается одной из важнейших проблем в онкологии из-за высокой заболеваемости и смертности практически во всем мире. Развитие техники лучевой диагностики и внедрение маммографического скрининга привело к увеличению доли непальпируемого и минимального рака молочной железы. Повышение качества диагностики непальпируемого и минимального РМЖ связано с широким внедрением маммографической техники. Из-за отсутствия широкомаштабного маммографического скрининга выявление минимального РМЖ, особенно не пальпируемых форм, по-прежнему остается редкой находкой. До недавнего времени единственным методом диагностики непальпируемых и минимальных уплотнений молочной железы являлась экцизионная биопсия (секторальная резекция) со срочным гистологическим исследованием. Довольно часто хирургическое вмешательство выполнялось по поводу предполагаемого доброкачественного заболевания молочной железы, что в конечном итоге приводило к неадекватному объему хирургического вмешательства. Обнаружение на маммограммах или при УЗИ неясного участка пальпируемого уплотнения в молочной железе служило показанием для тонкоигольной пункционной биопсии или трепан-биопсии. При минимальной (непальпируемой) опухоли биопсия выполнялась под контролем УЗИ или маммографического исследования (стереотаксическая биопсия). Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза и определения уровня рецепторов стероидных гормонов (ЭР, ПР) и экспрессии Her2. Трепан-биопсия под контролем лучевых методов 80 исследования позволила установить диагноз на догоспитальном этапе, определить объем и тактику дальнейшего лечения. Показатели общей 5-летней выживаемости при Са in situ равнялись 98,1% , при минимальном инвазивном РМЖ(p)T1аN0M0 равнялись 96,8% . При (p)T1bN0M0 5-летняя выживаемость оказалась также высокой 88,6% (р˂0,05). Показатели безрецидивной 5-летней выживаемости при Са in situ равнялись 96,2% и при инвазивном РМЖ(p)T1аN0M0 равнялись 92,1% . При (p)T1bN0M0 5-летняя выживаемость оказалась также высокой 84,0% (р˂0,05).Показатели 10летней безрецидивной выживаемости при Tis также остались высокими и составили 96%, при РМЖ( p)T1аN0M0 отмечается снижение общей выживаемости до 88,0%, а при (p)T1bN0M0 до 80,2%.(р˂0,05) С учетом относительно благоприятного прогноза минимального РМЖ, основным методом лечения является хирургический. После выполнения мастэкомии 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных РМЖ T1aN0M0 94,7%, T1bN0M0 91,3%. При уменьшении объема хирургического вмешательства до органосохраняющей операции (секторальная резекция с аксилярной лимфодиссекцией) существенно не отразилось на показателях безрецидивной выживаемости при (р)T1aN0M0.( р˃0,05). При минимальном инвазивном РМЖ (р)T1bN0M0 выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость после выполнения мастэктомии оказалась выше, чем после органосохраняющих операций и составила 91,3% против 79,9% соответственно.( р˂0,01).В нашем исследовании 10 летняя безрецидивная выживаемость пациенток с минимальным инвазивным РМЖ (р)T1a-bN0M0 после выполнения секторальной резекции с лимфодиссекцией нижней группы аксиллярных лимфоузлов равнялась 71,4%, секторальной резекции с подмышечной лимфодиссекцией или биопсией сигнальных лимфоузлов 85,7% (p˂0,05). После секторальной резекции с лимфодиссекцией нижней группы 81 аксиллярных лимфоузлов локальные рецидивы были зарегистрированы преимущественно в аксиллярных лимфатических узлах. После выполнения органосохраняющих операций все случаи местного рецидива были в области послеоперационного рубца. Следовательно, при минимальном РМЖ необходимо дополнительное изучение лимфатических узлов, как интраоперационно, так и на дооперационном этапе. У 24 из 147 (16,3%) пациенток с минимальным инвазивным РМЖ (р)T1abN0M0 возникли местные рецидивы и отдаленные метастазы после выполнения органосохраняющих операций. При этом, местные рецидивы возникли у 20 больных (13,6%), а отдаленные метастазы лишь у 4 пациенток (2,7%) преобладала над частотой отдаленных метастазов: 20 против 4 случаев. У 40% локальных рецидивов изначально был «положительный» хирургический край резекции. Этот признак обозначается в случае выявления инвазивных опухолевых клеток в крае резекции, или при наличии обширного внутрипротокового компонента (EIC). Поэтому при проведении органосохраняющих операций молочной железы помимо морфологического исследования опухоли необходимо изучать и окружающие ткани, особенно края резекции. Как и следовало ожидать, наибольшее количество «положительных» краев резекции (6 из 8 случаев – 75%) зарегистрировано в группе (р)T1bN0M0 . Важно проанализировать факторы, влияющие на риск развития местных рецидивов при органосохраняющих операциях у больных минимальным РМЖ. К ним относятся вид и объем хирургического лечения и признаки, характеризующие саму опухоль: ее размер, локализация, гистологический тип, степень гистологической злокачественности, края резекции, внутрипротоковый компонент. 82 При морфологическом гистологической исследовании злокачественности. опухоли Данный определялась признак имеет степень важное прогностическое значение. В данном исследовании зарегистрирован 1 местный рецидив при Ca in situ при высокой степени злокачественности (G3). В 26% случаев при минимальном инвазивном РМЖ возникали местные рецидивы. Структура местных рецидивов в зависимости от степени злокачественности была следующей: в 11,6% случаев изначально опухолевая ткань была умереннодифференцированной (G2), 9,1% - низкодифференцированной (G3), в 5,3% - высокодифференцированной (G1). Случаи местных рецидивов были зарегистрированы преимущественно после органосохраняющих операций. Отдаленные метастазы при высокой (G3) и средней (G2) степени злокачественности наблюдались в 8,4% (у 8 из 95 больных) и 18,2% (у 6 из 33) случаев. Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности составили 94,7%%, 80,0% и 72,7%, соответственно( p˂0,05). Таким образом, степень злокачественности влияет на риск развития местного рецидива и отдаленного метастазирования особенно при выполнении сверхэкономных органосохраняющих операций (секторальных резекций при малом размере молочной железы). Хорошо известно, что гиперэкспрессия Her2 является отягощающим прогностическим фактором при РМЖ. В нашем исследовании определение статуса Her2 исследования осуществлялось (ИГХ). Он с помощью считается иммуногистохимического положительным слабоположительным (2+), отрицательным (1+/0). при (3+), 83 В нашем исследование у 25 из 147 (17,5%) пациенток выявлена гиперэкспрессия Her2/neu, а у 118 пациенток статус Her2/neu был отрицательный. При минимальном инвазивном РМЖ (р)T1a-bN0M0 частота местных рецидивов и отдаленных метастазов оказалась выше в группе Her2 (+) и достигла 32,0%;у половины из них наблюдались местные рецидивы, а у остальных – отдаленные метастазы в различные органы. При Her2 (-) опухолях рецидив заболевания наблюдался в 8,5%. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в группах при Her2 (+) и Her2/neu (-) опухолях составили 68,0% против 91,5%, соответственно (p˂0,001). Таким образом, даже при минимальном (р)T1a-bN0M0 РМЖ гиперэкспрессия Her2 свидетельствует о высокой агрессивности и плохом прогнозе заболевания. Частоту местных рецидивов после выполнения органосохраняющих операций (секторальная резекция с аксиллярной лимоаденэктомией/ биопсией сигнальных лимфатических узлов) удалось снизить посредствам проведения послеоперационного лечения, в том числе лучевой терапии. Проведено исследование роли лучевой терапии после органосохраняющих операций у пациенток минимальным РМЖ (р)T1a-bN0M0. Все пациентки, включенные в исследование были разделены на две группы: одним после выполнения хирургического этапа лечения проводилась послеоперационная лучевая терапия; вторая группа контроля, только после хирургического лечения. В группе больных, получивших послеоперационную лучевую терапию местных рецидивов зарегистрировано не было. У одной пациентки зарегистрированы отдаленные метастазы в печени. У 5,1% больных РМЖ (р)T1a-bN0M0, не 84 подвергшихся лучевой терапии возникли местные рецидивы, у 1,9% зарегистрированы отдаленные метастазы в висцеральных органах. Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости показал более высокую эффективность проводимой послеоперационной лучевой терапии 98,7%, тогда как в группе контроля 93,0% (p˂0,05). Изучение 10-летней безрецидивной выживаемости так же подтвердило высокую эффективность проведения послеоперационной лучевой терапии у больных минимальным РМЖ после органосохраняющих операций 97,7% против 88,7%, соответственно (p˂0,05). Нами проведена оценка 5-летней безрецидивной выживаемости у пациенток минимальным РМЖ T1a-bN0M0, подвергавшихся адъювантной химиотерапии в зависимости от биологического подтипа опухоли. Все пациентки, включенные в исследование были распределены в группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Число пациенток Лиминальный-А РМЖ (ER(+) PR(+) Her2(-), G1-2) - 72, Люминальный-В HER2-негативный (ER(+) PR(+) Her2(-), G - 3) - 26, Люминальным-В HER2-положительный (ER(+) PR(+)Her2(+))– 14, HER2-сверхэкспрессирующий РМЖ (нелюминальный-В) (ER(-)PR(-) Her2(+))-11, трижды-негативный РМЖ (ER(-)PR(-)Her2(-))–20. Химиотерапия назначалась по схемам: FAC, CMF, AC. При анализе результатов 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ было обнаружено, что без адъювантной химиотерапии прогноз при люминальном-А биологическом подтипе рака лучше, чем при базальноподобном подтипе: 94,9% против 57,1% (p˂0,05). При анализе показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получивших и не получивших адъювантную химиотерапию (CMF, FAC, АС) достоверных отличий не выявлено (97,0% 85 против 94,9%) (p>0,05). Назначение химиотерапии у больных люминальным-А подтипом РМЖ не улучшает отдаленных результатов лечения. Выявлены существенные различия в показателях прогноза при РМЖ в зависимости от биологического подтипа. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток, не получавших адъювантную химиотерапию была ниже при люминально-В HER2-положительном, базальноподобном и HER2сверхэкспрессирующем подтипах РМЖ: 50,0%, 57,1% и 33,3% соответственно (p˂0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето). Еще одним методом системного лечения минимального РМЖ (р)T1a-bN0M0 с положительным статусом стероидных гормонов ER(+) PR(+) является гормонотерапия. Все, включенные в исследование пациентки были разделены на группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ: Люминальный-А – 72 больных, Люминальный-В Люминальный-В (HER2-отрицательный) (HER2-положительный)- 14, 26 - которым пациенток назначалась адъювантная гормонотерапия (тамоксифеном и/или ингибиторами ароматазы). Пациентам с гиперэкспрессией Her2 таргетная терапия не проводилась. Показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ (р)Т1a-bN0M0 с использованием адъювантной гормонотерапии достоверно выше у пациентов с люминальным-А биологическим подтипом РМЖ. При этом выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость практически одинакова в группах больных, имеющих люминальный-А и люминальный-В HER2-негативный биологические подтипы опухолевой ткани: 95,8% по сравнению с 92,3% (p˃0,05). При люминальном-В HER2положительном подтипе выживаемость оказалась существенно ниже и составила 71,4% (p˂0,01 модификации Гехана и Пето). при использовании критерия Вилкоксона в 86 Следовательно, даже при минимальном РМЖ гиперэкспрессия Her2 является неблагоприятным фактором прогноза, требует дальнейшего изучения для оптимизации тактики лечения у этой когорты пациентов. Таким образом, Люминальный-А биологический подтип минимального РМЖ имеет относительно благоприятное течение. Объем хирургического лечения при минимальном РМЖ влияет, прежде всего, на показатели безрецидивной выживаемости и почти не сказывается на общей выживаемости. Адъювантное системное лечение при минимальном РМЖ (р)T1a-bN0M0 увеличивает показатели 5-летней и 10-летней безрецидивной выживаемости особенно при HER2 позитивном и базальноподобном подтипах РМЖ. 87 Выводы. 1. Наиболее высокая диагностическая точность при выявлении минимального РМЖ у женщин 45 лет и моложе отмечается при использовании ультразвукового исследования молочных желез: чувствительность – 88%, специфичность – 80%. При выполнении маммографии эти показатели равнялись 71% и 76% (p˂0,05). В более старших возрастных группах (˃45 лет) достоверных отличий нет. Наиболее низкие показатели чувствительности и специфичности (безотносительно возраста) наблюдались при использовании физикального (пальпация) метода: чувствительность 35% - 42%, специфичность 36% - 67%, соответственно. 2. Объем хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + послеоперационная лучевая терапия) существенно не сказывается на отдаленных результатах лечения (показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 97,4% и 91,3% (р˃0,05)). Если по каким то причинам после органосохраняющих операций лучевая терапия не проводилась, отмечено нарастание риска местного рецидива заболевания на 9,9% (р˂0,05). 3. У больных минимальным РМЖ, подвергавшихся органосохраняющим операциям при наличии неблагоприятных факторов (высокая степень злокачественности, внутрипротоковый компонент) проведение послеоперационной лучевой терапии снизило частоту местных рецидивов с 9,9% до 5,1%(р˂0,05). 4. Выявлено, что минимальный РМЖ средней и высокой степени злокачественности имеет более агрессивное течение. Частота местных рецидивов и отдаленных метастазов достигает 10,9%, против 5,3% при низкой степени злокачественности (р˂0,05). 88 5. Больные минимальным раком молочной железы в целом характеризуются хорошим прогнозом: более 90% их переживают 5 лет после окончания первичного лечения и свыше 85% - 10 лет. Однако, среди этих опухолей встречаются агрессивные подтипы заболевания: HER2-позитивный (не люминальный) – 5-летняя безрецидивная выживаемость – 68,0%; трижды-негативный рак – 5летняя безрецидивная выживаемость – 57,1%. 6. Применение адъювантной гормонотерапии благоприятно сказывается на показателях 5-летней безрецидивной выживаемости у больных люминальным А и люминальном-В (HER2 -) биологических подтипах минимального РМЖ: 95,8% и 92,3% соответственно. 7. Проведение адъювантной химиотерапии (схема АС, FAC) снижает абсолютный риск развития отдаленных метастазов на 8% при HER2 позитивном раке и на 29% при трижды-негативном РМЖ. 89 Практические рекомендации. При планировании лечения больных инвазивным минимальным РМЖ (pT1a-bN0M0) следует учитывать биологический подтип заболевания, что особенно важно при назначении адекватного адъювантного лечения (химиотерапии и гормонотерапии). Все пациенты минимальным РМЖ с наличием экстенсивного внутрипротового компонента (EIC) и высокой степени злокачественности (G3) нуждаются в лучевой терапии после выполнения органосохраняющих операций. 90 Список литературы. 1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. - 2006. - №1.- c.9-10. 2. Веснин А.Г. Лучевая диагностика рака молочной железы//В кн. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С.Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы.-2001.- с.98-102. 3. Веснин А.Г., Зайцев А.Н., Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф. Сравнительная оценка эффективности эхографии и рентгенографии молочных желез.//Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы.-Санкт-Петербург.-1993 .-с. 21-22. 4. Вишнякова В.В. Эффективность экономных операций при раке молочной железы.//Вопросы онкологии.-1990.-36.N5.-с.540-545. 5. Виячкин И., Яръмов Н., Пенков Н. Опыт операций по Patey при раке молочной железы.//Онкология.-1993.-30№1.-с.120-121. 6. Давыдов М.И., Лазарев А.Ф., Заридзе Д.Г. и др. Анализ причин смертности населения России.//Весн.РАМН.-2007.-N7.-С.17-27. 7. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. // М. - Медицина. - 1985. –С. 142. 8. Мерабишвили В.М. Динамика показателей деятельности онкологической службы Санкт-Петербурга по районам города в 2009 – 2011г.г. (заболеваемость, смертность, контингенты, выживаемость). Экспрессинформация Популяционного ракового регистра.// – СПб. 2012. – 47с. 9. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге.// - СПб.- 2009.- с.164-165. 10.Переводчикова Н.И., Портной С.М., Анурова О.А. Гормонотерапия рака молочной железы.//М. – 2010. – С.25-32. 91 11.Рожкова Н.И. Организационная модель щадящего обследования молочных желез женщин, подвергшихся радиационному воздействию / Н. И. Рожкова, В. П. Харченко, Т. В. Шерстнева // Вестник Российского Научного Центра Минздрава России.-2004. -№4.-С.9 . 12.Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб.«Эскулап». - 2004. – С.47. 13.Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.//СПб.-1992.-с.240. 14.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы // Под ред. Семиглазова В.Ф. – М.: Медпресс-информ. 2009. –С.172. 15.Семиглазов В.Ф. Органосохраняющее лечение рака молочной железы.//Terra Med.-1996.-N2.-С.6-8. 16.Семиглазов В.Ф. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов.//Вопросы онкологии.-2011.-N5.С.542-552. 17.Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.//-СПб.-Гиппократ.- 1992.-С.240. 18.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашан Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. // М.-2011. – с.10—17;54-78. 19.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы. // Медицинский академический журнал.–2007.–Т.2 - №1 – С.57-67. 20.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неинвазивные опухоли молочной железы.// – СПб.- 2006. – С.349. 21.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия.//М.-2012.-С.19-38. 92 22.Семиглазов В.Ф., Чагунава О.Л. Сберегательные и органосохраняющие операции при раке молочной железы//Вопросы онкологии-1990.-N5.С.535-539. 23.Семиглазов В.Ф.,Семиглазов В.В., Клетцель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы.//Санкт-Петербург.–2006.–С.350. 24.Тодоров В., Александрова Е., Марков Н., Гаврилов И., Мушмов М, Милев А. Органосохраняющие операции при раке молочной железы.//Онкология.-1992.-26.N1-2.с.-51. 25.Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы.// – Л.Медицина.-1975. – 231 с. 26.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). // Москва.–2011. – 260 С. 27.Abe Kikiya. Breast conservation treatment of breast cancer.//Asian.Med.J.1993.-36.N9.-P.443-449. 28.Ackerman L.V., Katzenstein A.L. The concept of minimal breast cancer and the pathologist's role in the diagnosis of "early carcinoma".//Cancer.1977.Vol.39.-N6.-P.2755-63. 29.American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 20072008.Atlanta.// GA: American Cancer Society.Inc.-2008. 30.Anscher M.S., Jones P., Prosnitz L.R., et al. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy.// Ann Surg.-1993.-Vol.218.-P.22–28. 31.Armstrong K., Eisen A., Weber B. Assessing the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol. 342.-P. 564–571. 32.Arriagada R., Le M.G., Rochard F., et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow- 93 up data: Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group.// J. Clin. Oncol.1996.-Vol.14.-P.1558–1564. 33.Baratta V., Percudani M., Palli D., Dell'Anna B. Carcinoma of the breast in young women.//G. Ital. Oncol.-1987.-Vol.7.-P.115-7. 34.Bardou V.J., Arpino G., Elledge R.M., Osborne C.K.,Clark G.M. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases//J. Clin. Oncol.-2003.-Vol.21(10).-P.1973-9. 35.Bartelink H., Horiot J., Poortmans P., et al. Impact of a high radiation dose on local control and survival in Breast-conserving therapy for early stage breast cancer: 10–year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882.// J. Clin. Oncol.-2006.-Vol. 25.-P.3259–3265. 36.Bartelink H., Horiot J.C., Poortmans P., et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation.// N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345.-P.1378–1387. 37.Baum M., on behalf of the ATAC Trialists' Group. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in combination) adjuvant breast cancer trial in postmenopausal women.// Breast Cancer Research Treatment. Special Issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. – 2002. Vol. 69. – P. 210 (abstr. 8). 38.Bedwani R., Vana J., Rosner D., Schmitz R.L., Murphy G.P. Management and survival of female patients with "minimal" breast cancer: as observed in the long-term and short-term surveys of the American College of Surgeons.//Cancer.-1981.-Vol.12.-P.2769-78. 39.Bigenwald R., Warner E., Gunasekara A. et al. Is mammography adequate for screening BRCA mutation carriers with low breast density? // J. Clin. Oncol.2006. Vol. 24.-P. 100-14. 94 40.Black D., Younger J., Martei Y., et al. Recurrence risk in Tla-b, node-negative, HER2 positive breast cancer.//Breast Cancer Res. Treat.-2006.-Vol.100.P.2037. 41.Breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk nodenegative patients: first results of Intergroup trial INT 0102 // Proc. ASCO. – 1998. – Vol. 17. – P. 1a. 42.Britton P.D. Fine needle aspiration or core biopsy for impalpable breast lesions?// The Brea Britton P.D., McCann J. Needle biopsy in the NHS Breast Screening Programme 1996/97: how much and how accurate?// The Breast.1999.-VoL.8.-P.5-ll. 43.Carbone Paul P. Adjuvant therapy of stage II breast cancer.//Cancer.-1990.65.N9.-P2149-2154. 44.Causer P.A. Breast Cancers Detected with Imaging Screening in the BRCA Population: Emphasis on MR Imaging with Histopathologic Correlation // RadioGraphics.-2007.-Vol. 27.-P. 165–182. 45.Chia S., Norris B., Speers C., et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers//J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26.-P.5697–6704. 46.Clarke M., Collins R., Darby S., Davies C., Elphinstone P., Evans E., Godwin J., Gray R., Hicks C., James S., MacKinnon E., McGale P., McHugh T., Peto R., Taylor C., Wang Y., Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087-106. 47.Cohen I., Perel E., Tepper R., Flex D., Figer A., Shapira J., Altaras M.M., et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer patients//Breast Cancer Res.Treat.-1999.-Vol.53(3).-P.255-62. 95 48.Collette S., Collette L., Budiharto T., et al. Predictors of the risk of fibrosis at 10 years after breast conserving therapy for early breast cancer: A study based on the EORTC trial 22881-10882 ‘boost versus no boost’.// Eur. J. Cancer.2008.-Vol. 44.-P.2587–2599. 49.Cuzick J., et al. Treatment of DCIS--results from clinical trials.//Surg. Oncol.2003.-Vol.12(4).-P.213-9. 50.Decensi A., Gandini S., Serrano D., Cazzaniga M., Pizzamiglio M., Maffini F., Pelosi G, et al.Randomized dose-ranging trial of tamoxifen at low doses in hormone replacement therapy users//J.Clin.Oncol.-2007.-Vol.25(27).-P.42019. 51.Decensi A., Robertson C., Viale G., Pigatto F., Johansson H., Kisanga, et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers//J. Natl. Cancer. Inst.-2003.-Vol.95(11).-P.77990. 52.DeVita V., Lawrence T., Rosenberg S. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of oncology.8thed Philadelphia // J.B. Lippincott. – 2008. – P.1634. 53.DiBiase S.J., Komarnicky L.T., Schwartz G.F., et al. The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma.// Cancer.-1998.-Vol.82.-P.2212–2220. 54.Dowsett M., Allred C., Knox J., Quinn E., Salter J., Wale C., Cuzick J. Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial// J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.1;26(7).-P.1059-65. 55.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic Quality of life in relation to tamoxifen or exemestane treatment in postmenopausal breast cancer 96 patients: a Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational (TEAM).// Trial side study Breast Cancer Res. Treat.-2012.-Vol.134(1).-P.267-76. 56.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Correa C., McGale P., Taylor C., Wang Y., Clarke M., Davies C., Peto R., Bijker N., Solin L., Darby S. Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast.//J. Natl. Cancer Inst. Monogr.-2010.-Vol.41.P.162-77. 57.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of radiation and differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomized trial.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087–2106. 58.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. // Lancet. – 2005. – Vol. 339. – P. 1-15-71-85. 59.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. // Lancet. – 2010. – Vol. 351. – P. 1451-1467. 60.Evans A. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: radiological diagnosis.//Breast Cancer Res.-2003.-Vol.5.-P.250-3. 61.Evans A., Pinder S., Ellis I., et al. Screening-detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: mammographic features with pathologic correlation//Radiology.- 1994.-Vol. 191.-P. 237-240. 62.Evans A., Pinder S., Wilson R., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic and pathologic findings // Am. J. Radiol.1994.-Vol. 162.-P. 1307-1311. 63.Fisher B., Anderson S., Bryant J., et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy 97 plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer.// N. Engl. J. Med.2002.-Vol.347.-P.1233–1241. 64.Fisher B., Anderson S., Redmond C.K., Wolmark N., Wickerham D.L., Cronin W.M. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.333.-P.1456–1461. 65.Fisher B., Osborn K., et al. Neoplasms of the Breast.//Cancer Medicine.-1997.2.-P.2349-2429. 66.Freedman G., Fowble B., Hanlon A., et al. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 44.-P.1005– 1015. 67.Gage I., Schnitt S.J., Nixon A.J., et al. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy.// Cancer.1996.-Vol.78.P.1921–1928. 68.Gallager H.S., Martin J.E. Mammographic diagnosis of minimal breast cancer.//Cancer.-1971.-Vol.28(6).-P.1519-26. 69.Gallagher H.S., Martin J.E. An orientation to the concept of minimal breast cancer // Cancer.-1971.-Vol. 28.-P.1505-1507. 70.Gallagher H.S., Martin J.E. Early phases in the development of breast cancer // Cancer.-1969.-Vol. 28.-P. 1170-1178. 71.Gallagher W.J., Koemer F.C., Wood W.C. Treatment of intraductal carcinoma with limited surgery: long-term follow-up // J. Clin. Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 376-80. 72.Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer //Lancet.–2000.–Vol.356.–P.507 (letter). 98 73.Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer //Lancet.–2000.–Vol.356.–P.507 (letter). 74.Goldhirsch A., Ingle J.N., et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011//Ann.Oncol.2011.Vol.21.N8.P.1319-1329. 75.Goldhirsch A., Ingle J.N.,et al. Panel members Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011.//Ann. Oncol.-2011.-Vol.20(8).-P.1319-29. 76.Goldstein N.S., Kestin L., Vicini F. Factors associated with ipsilateral breast failure and distant metastases in patients with invasive breast cancer treated with breast conserving therapy. A clinicopathology study of 607 neoplasms from 583 patients.// Am. J. Clin. Pathol.-2003.-Vol.120.-P.500–527. 77.Gonzalez-Angulo A.M., Litton I.K., Broglio K.R., et al. High risk of recurrence for breast cancer patients with HER2-positive node negative tumors 1 cm or smaller//J. Clin.Oncol.-2009.-Vol.27.-P.5700-5706. 78.Goss P.E. et al. Breast cancer prevention--clinical trials strategies involving aromatase inhibitors.//J. Steroid Biochem. Mol. Biol.-2003.-Vol.86.-P.487-93. 79.Granader E.J., Dwamena B., Carlos R.C. MRI and mammography surveillance of women at increased risk for breast cancer recommendations using an evidence-based approach // Acad. Radiol.-2008.-Vol.15.- P.1590–1595. 80.Greco M., Agresti R., Cascinelli N., Casalini P., Giovanazzi R., Maucione A., Tomasic G., Ferraris C., Ammatuna M., Pilotti S., Menard S. Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis.// Ann. Surg.-2000.-Vol.232(1).-P.1-7. 81.Guerrieri-Gonzaga A., Botteri E., Lazzeroni M., Rotmensz N., et al. Low-dose tamoxifen in the treatment of breast ductal intraepithelial neoplasia: results of a large observational study.// Ann. Oncol.-2010.-Vol.21(5).-P.949-54. 99 82.Guerrieri-Gonzaga A., Galli A., Rotmensz N., Decensi A. The Italian breast cancer prevention trial with tamoxifen: findings and new perspectives.//Ann. NY. Acad. Sci.-2001.-Vol.949.-P.113-22. 83.Haagensen C. Diseases of the Breast. //Philadelphia.P.A. Saunders.- 1986. 84.Haffty B.G., Reiss M., Beinfield M., et al. Ipsilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: Implications for systemic therapy at the time of local relapse.// J. Clin. Oncol.-1996.-Vol. 14.-P.52–57. 85.Halsted W.S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast.// Ann Surg. – 1898. –Vol. 28. – P. 557. 86.Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp. Bull. – 1895. – Vol. 4. – P. 297. 87.Hansen N.M., Grube B., Ye X., Turner R.R. et al. Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasivebreast cancer. // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol.27. – P.4679-4684. 88.Harter L.P., Curtis J.S., Ponto G., Craig P.H. Malignant seeding of the needle track during stereotaxic core needle breast biopsy. //Radiology.-1992.Vol.185(3).-P.713-4. 89.Hayward J. Conservative surgery in the treatment of early breast cancer.//Br. J. Surg.-1974.-Vol.61(10).-P.770-1. 90.Holland R., Hendriks J.H., Vebeek A.L., Mravunac M., SchuurmansStekhoven J.H. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. //Lancet.-1990.-Vol.335.-P.51922. 91.Holland R., Peterse J.L., et al. Microcalcification associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation.// Semin. Diagn. Pathol. – 1994.- Vol. 11. - P.181–192. 100 92.Hutchins L., Green S., Ravdin P., et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer. //J. Clin. Oncol.-2005.Vol. 20.-P.8313-21. 93.Ingle J.N., et al. Pharmacogenomics of tamoxifen and aromatase inhibitors.//Cancer.-2008.-Vol.112.-P.695-9. 94.Jackman R.J., Burbank F., Parker S.H., et al. Stereotactic breast biopsy of nonpalpable lesions: determinants of ductal carcinoma in situ underestimation rates. // Radiology.- 2001 .-Vol. 218.-P. 497-502. 95.Jacobson J.A., Danforth D.N., Cowan K.H., et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer.// N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.-P.907–911. 96.Jobsen J.J., van der Palen J., Ong F., et al. The value of a positive margin for invasive carcinoma in breast-conservative treatment in relation to local recurrence is limited to young women only. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.2003.-Vol.57.-P.724–731. 97.Joensuu H., Isola J., Lundin M., Salminen T., Holli K., Kataja V., Pylkkänen L., et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide population-based study.//Clin. Cancer Res.-2003.-Vol.9(3).P.923-30. 98.Kajawara T., Haga S., Shimizu T., Jamamura H., Ookawa T.//J.Cancer Clin.1991.-37.N12.-P.1267-1272. 99.Kerin M.J., Williams N.N., Cronin K.J. et al. Stereotactic cytology in a regional breast-screening programme.//Br. J. Surg.-1994.-Vol.81.-P.221-222. 100. Killeen D.M., Fraser F., Leinster L.S. et al. The effect of stereotactic fine needle aspiration biopsy on the management of impalpable breast lesions.// The Breast.- 1994.-Vol.3.-P.l73-176. 101. Kinne David W.//Cancer.-1990.-66.N6.-P.1373-1377. 101 102. Kosaka Akio, Osaku Masayoshi et.al.//J.Jap.Soc.Cancer Therapy.-1994.- 29.N2.-P.342. 103. Kreike B., Hart A.A., Van de Velde T., et al. Continuing risk of ipsilateral breast relapse after breast-conserving therapy at long-term followup.// Int. J. Radiat. Onco.l Biol. Phys.-2008.-Vol.71.-P.1014–1021. 104. Kriege M., Brekelmans C.T., Boetes C. et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition.//N. Engl. J. Med. -2004.-Vol. 351 (5). -P. 427–437. 105. Kuhl C.K., Mielcareck P., Klaschik S. Dynamic breast MR imaging: are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? // Radiology. -1999. -Vol.211.-P.101–110. 106. Kuhl C.K., Schrading S., Leutner C.C. et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23(33).-P.8469– 8476. 107. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: Controversies in diagnosis, biology. And treatment.//The Breast J.-1995.-Vol.1.-N.2.-P.68-78. 108. Lagios MD. Duct carcinoma in situ: biological implications for clinical practice.// Semin. Oncol.-1996.-Vol.23.-P.6-11. 109. Lamy P.J., Pujol P., Thezenas S., Kramar A. Progesterone receptor quantification as a strong prognostic determinant in postmenopausal breast cancer women under tamoxifen therapy//Breast Cancer Res.Treat.-2002.Vol.76.-P.65-71. 110. Lanyi M. Diagnosis and differential diagnosis of breast calcifications // Springer-Verlag, New York, NY.-1986.-Vol. 91.-P.107. 111. Leach M.O., Boggis C.R., Dixon A.K. et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk 102 of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). // Lancet.2005. -Vol. 365.-P.1769–1778. 112. Liberman L. Breast cancer screening with MRI – what are the data for patients at high risk? // N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.351.-P.497–500. 113. Liberman L., Morris E.A., Lee M.J. et al. Breast lesions detected on MR imaging: features and positive predictive value. // Am. J. Roentgenol.-2002.Vol.179.-P.171–178. 114. Litherland J.C., Evans A. J., Wilson A.R., et al. The impact of core biopsy on pre-operative diagnosis of screen detected breast cancers.//Clin. Radiol.-1996.-Vol.-51(8).-P.562-565. 115. Lo L.D., Rosen M.A., Schnall M.D. et al. Pilot study of breast MR screening of a high-risk cohort // Radiology. 2001. Vol. 221. P. 432. 116. M. Greco et al. // Ann. Surg. – 2000. – Vol. 232. – P.1-7. 117. Madden J.L. Modified radical mastectomy. //Surg. Gynecol. Obstet.- 1965.-Vol.121(6).-P.1221-30. 118. Mansfield C.M., Komarnicky L.T., Schwartz G.F., et al. Ten-year results in 1070 patients with stages I and II breast cancer treated by conservative surgery and radiation therapy. //Cancer.-1995.-Vol.-75.-P.2328–2336. 119. Mikuriya S., Konoeda K., Hatano K., et al. Therapeutic efficacy of postoperative irradiation on carcinoma of the breast.//Cancer.-1990.-Vol.25.P.1215-20. 120. Mirza N.Q., Vlastos G., Meric F., et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early-stage breast cancer treated with breastconserving therapy.// Ann. Surg. Oncol.-2002.-Vol. 9.-P.256–265. 121. Morris E.A., Liberman L., Ballon D.J. et al. MRI of occult breast carcinoma in a high risk population // AJR. Am. J. Roentgenol.-2003.-Vol. 181.-P. 619–626. 103 122. Mustakallio S. Conservative treatment of breast carcinoma--review of 25 years follow up.//Clin/ Radiol.-1972.-Vol.23(1).-P.110-6. 123. O'Higgins N. Advances in diagnosis of cancer of the breast.// Ir. Med. J.- 1978.-Vol.71(17).-P.558. 124. Okudaira Sadauuki, Mochinaya Nabio, Eto Toshifuni, et.al.//Nagasaki Med.J.-1991.-61.N3.-P.290-294. 125. Page D.L., Dupont W.D., Rogers L.W., Landenberger M. Intraductal carcinoma of the breast: follow-up after biopsy only. //Cancer .-1982.Vol.49(4).-P.751-8. 126. Page D.L., Johnson J.E. Controversies in the local management of invasive and non-invasive breast cancer.// Cancer.-1995.-Vol.90.-P.91-6. 127. Page D.L., Rogers L.W. Combined histologic and cytologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia. //Hum. Pathol.-1992.Vol.23.-P.1095-7. 128. Palmel James O., McDivitt Robert W., Stone Kenneth R., Rudloff Mary Anne, Gonsales Juan G.//Cancer.-1988.-62.N11.-P.2387-2391. 129. Park C.C., Mitsumori M., Nixon A., et al. Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: Influence of margin status and systemic therapy on local recurrence.// J. Clin. Oncol.-2000.-Vol.18.-P.1668–1675. 130. Perez C. Conservation therapy in T1–T2 breast cancer: Past, current issues and future challenges and opportunities.// Cancer J.-2003.-P. 442–453. 131. Perou C.M. Molecular Stratification of Triple-Negative Breast Cancer // The Oncologist. – 2011. – Vol.16. –P.61-70. 132. Perou C.M., Borresen-Dale A.L. Systems biology and genomics of breast cancer. //Cold Spring Harb. Perspect. Biol.-2011.-Vol.3.-P.293-298. 133. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumors.//Nature.-2000.-Vol.406.-P747–752. 104 134. Pezner R.D., Wagman L.D., Ben-Ezra J., et al. Breast conservation therapy: Local tumor control in patients with pathological clear margins who receive 5000 c Gy breast irradiation without local boost. //Breast Cancer Res Treat.-1994.-Vol.32.-P.261–267. 135. Podo F., Sardanelli F., Canese R. et al. The Italian multicentre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk //J. Exp. Clin. Cancer Res.-2002.Vol.21.- P. 115–124. 136. Poortmans P.M., Collette L., Horiot J.C., et al. Impact of the boost dose of 10 Gy versus 26 Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomised EORTC boost trial.// Radiother. Oncol.-2009.-Vol. 90.-P.80–85. 137. Pritchard K.I., Trudeau M.E., Chapman J.W. et al.//Clin. and Invest.Med.-1993.-Vol.16.N4.-P.94. 138. Rainer H.//Oncologie.1990.-Vol.14.N2.-P.129-130. 139. Rasponi A., Luini A., Sacchini V.et al.//Agromenti. oncol.-1989.- Vol.10.N1.-P.113-114. 140. Ravdin P.M., Green S., Dorr T.M., McGuire W.L., et al. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor-positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: results of a prospective Southwest Oncology Group study//J. Clin. Oncol.-1992.Vol.10(8).-P.1284-91. 141. Recht A., Harris J.R.//Oncology.-1990.-Vol.4.N2.-P.23-28. 142. Robinson I.A., McKee G. Cytological performance in palpable versus stereotactically sampled breast lesions//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.415-418 143. Rochet Y.//Rev.Fr.Gynecol.Et obstet.-1991.-86.N11.-P.666-668. 144. Romestaing P., Lehingue Y., Carrie C., et al.(1997) Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: Results of a 105 randomized clinical trial in Lyon, France.// J. Clin. Oncol.-1997.-Vol.15.P.963–96. 145. Sacks N.P.M., Baum M.//Lancet.-1993.N8884.-P.1402-1408. 146. Salmon R.J., Zafrani B., Vielh P., Fourquet A., Mosseri V., Durand J.C., Vilcoq J.R. Conservative treatment of early breast cancer: prognostic value of the ductal in situ component and other pathological variables on local control and survival. Long-term results.//Eur. J. Cancer Clin.Oncol.-1989.-Vol.11.P.1645-50. 147. Sannazzari G.L. Role of radiotherapy in the treatment of carcinoma of the breast.//Minerva Chir.-1988.-Vol.43.-P.53-54. 148. Scholl S.M., Asselain B., Campana F., Fenton J. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma.// Lancet.-1993.-Vol.341.-P.1039-43. 149. Siegmann K.C., Muller-Schimpfle M., Schick F. et al. MR imaging- detected breast lesions: histopathologic correlation of lesion characteristics and signal intensity data // Am. J. Roentgenol.-2002.-Vol.178.-P.1403–1409. 150. Sigfiisson I., Aspergren K., Janzon L., et al. Clustered breast calcifications // Acta. Radiol. (Diagn.) (Stockh.).-1983.-Vol.24.-P.273-281. 151. Silverstein M.J. Recent advances. Diagnosis and treatment of early breast cancer.//B.M.J.-1997.-Vol.;314.-P.1736-1739. 152. Slamon D.J., Pegram M.D., Lopez A., Konecny G. Trastuzumab and chemotherapeutics: drug interactions and synergies.//Semin. Oncol.-2000.Vol.27(6).-P.21-5; 92-100. 153. Slamon D.J., Press M.F. Alterations in the TOP2A and HER2 genes: association with adjuvant anthracycline sensitivity in human breast cancers.//J. Natl. Cancer Inst.-2010.-Vol.101(9).-P.615-8. 154. Slanetz P.J., Giardino A.A., Oyama Т., et al. Mammographic appearance of ductal carcinoma in situ does not reliably predict histologic subtype. // Breast J.-2001.-Vol.7.-P.417-421. 106 155. Smitt M.C., Nowels K.W., Zdeblick M.J., et al. The importance of lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation.//Cancer.-1995.-Vol.76.-P.259–267. 156. Smitt M.C., Nowels K.W., Zdeblick M.J., et al.(1995) The importance of lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation.// Cancer.-1995.-Vol.76.-P.259–267. 157. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., Aas T., Geisler S., Johnsen H., Hastie T., Eisen M.B., van de Rijn M., Jeffrey S.S., Thorsen T., Quist H., Matese J.C., Brown P.O., Botstein D., Lonning P.E., Borresen-Dale A.L. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98(19).P.10869-74. 158. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98.-P.10869–10874. 159. Stomper P., Conolly J. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic calcification and tumor subtype.//Am. J. Radiol.1992.-Vol. 159.-P.483-5. 160. Stomper P.C, Winston J.S., Proulx G.M., et al. Mammographic detection and staging of ductal carcinoma in situ: Mammographic-pathologic correlation //Semin. Breast Dis.-2000.-Vol.3.-P.26-41. 161. Stomper P.C., Herman S., Klippenstein D.L. et al. Suspect breast lesions: findings at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging correlated with mammographic and pathologic features.//Radiology.-1995.-Vol.197.-P.387– 395. 162. Stoutjesdijk M.J., Boetes C., Jager G.J. et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer.//J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.93.-P.1095–1102. 107 163. Teifke A., Hlawatsch A., Beier T. et al. Undetected malignancies of the breast: dynamic contrast-enhanced MR imaging at 1.0 T.//Radiology.-2002.Vol.224.-P.881–888. 164. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal early breast cancer: results from the International adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial//J.Natl.Cancer.Inst.-2008.-Vol.99.N.7.-P.516-525. 165. Touboul E., Buffat L., Belkacemi Y., et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 43.-P.25–38. 166. Tovey S.M., Brown S., Doughty J.C., et al. Poor survival outcomes in HER2-positive breast cancer patients with low-grade, node-negative tumors//Br.J.Cancer.-2009.-Vol.100.-P.680-683. 167. Urban J.A. Primary surgical treatment of breast cancer.// Semin. Surg. Oncol.-1988.Vol.4.-P.234-243. 168. van Dongen J.A., Voogd A.C., Fentiman I.S., et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organisation for Research and Treatment of Cancer 10801 trial.//J. Natl. Cancer Inst.-2002.-Vol. 92.-P.1143–1150. 169. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer.//New Dehly.- 1988.–P.164-170. 170. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L., et al.(2002) Twenty-year follow- up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347.-P.1227– 1232. 171. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet.–1997.–Vol.349.–P.1864-1867. 108 172. Viani G.A., Afonso S.L., Stefano E.J., De Fendi L.I., Soares F.V. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials//BMC Cancer.-2007.-Vol.7.P.153. 173. Vicini F., Baglan K., Kestin L., et al. The emerging role of brachytherapy in the management of patients with breast cancer.//Semin. Radiat. Oncol.-2002.-Vol.12.-P.31–39. 174. Voogd A.C., Nielsen Peterse J.L., et al. Differences in risk factor for local and distant recurrence after breast conserving therapy or mastectomy for stage I or II breast cancer: Pooled result of two large European randomized trials.//J. Clin. Oncol.-2001.-Vol.19.-P.1688–1697. 175. Vrieling C., Collette L., Fourquet A., et al. Can patients–treatment and pathological related characteristic explain the high local recurrence rate following breast conserving therapy in young patients?// Eur. J. Cancer.-2003.Vol.39.-P.932–944. 176. Wanebo H.J., Huvos A.J., Urban J.A. A treatment of minimal breast cancer.//Cancer.-1974.-Vol.33.-P.349-357. 177. Warner E., Plewes D.B., Shumak R.S. et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. // J. Clin. Oncol.-2001.Vol.19.-P.3524–3531. 178. Wazer D.E., Schmidt-Ullrich R.K., Ruthazer R., et al. Factors determining outcome for breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to the tumor bed.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.Vol.40.-P.851–858. 179. Whelan T.J., Lada B.M., Laukkanen E., et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-1997.-Vol.1.-P.228–240. 109 180. Whelan T.J., Lada B.M., Laukkanen E., et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-2010.-Vol.1.-P.258–270. 181. Winchester D.P., Cox J.D.//Cancer.-1992.-Vol.42.N3.-P.134-162. 182. Winchester D.P., Murphy G.P., Bowman Harold E., et.al.//Cancer.- 1990.-Vol.65.N9.-P.2105-2107. 183. Yeoman L.J., Michell M.J., Humphreys S., et al. Radiographically guided fine needle aspiration cytology and core biopsy in the assessment of impalpable breast lesions.//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.41-47