на правах рукописи Сосновский Евгений Александрович

на правах рукописи
Сосновский Евгений Александрович
ПРИМЕНЕНИЕ МАРКЕРА ПРОТЕИНА S-100β В ДИАГНОСТИКЕ И
ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ
14.01.18 – нейрохирургия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2014
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении
высшего профессионального образования
«Московский
государственный
медико-стоматологический
университет
имени
А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные руководители:
академик РАМН д.м.н., профессор, Крылов Владимир Викторович
д.м.н. Годков Михаил Андреевич
Официальные оппоненты:
1. Гизатуллин Шамиль Хамбалович - доктор медицинских наук,
профессор, руководитель нейрохирургического центра Главного
военного клинического госпиталя им.Н.Н.Бурденко.
2. Семенова Жанна Борисовна – доктор медицинских наук,
Государственное учреждение здравоохранения г.Москвы «Научноисследовательский институт неотложной детской хирургии и
травматологии»
Департамента
здравоохранения
г.Москвы,
руководитель отдела нейрохирургии и нейротравмы.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное
учреждение дополнительного профессионального образования «Российская
медицинская академия последипломного образования» Минздрава России
Защита состоится «____»_____________2014 г., в 14.00 на заседании
диссертационного совета Д.850.040.01 при ГБУЗ «НИИ скорой помощи им
Н.В.Склифосовского ДЗМ» по адресу:129090, Б. Сухаревская площадь, д.3
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ «НИИ СП им.
Н.В. Склифосовского ДЗМ» (129090, г.Москва, Большая Сухаревская
площадь, д.3) и на сайте www.sklifos.ru
Автореферат разослан «_____»_____________20____г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
Доктор медицинских наук,
Профессор
Гуляев Андрей Андреевич
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) остается одной из ведущих причин
инвалидизации
и
летальности
среди
трудоспособного
населения
в
индустриально развитых странах. Летальность у больных с тяжелой ЧМТ, с
наличием
внутричерепных
гематом
и
очагов
ушиба
мозга,
сопровождающихся дислокационным синдромом, возрастает до 41-85%, а при
крайне тяжелой ЧМТ достигает 90-100%. Поэтому повышение качества
диагностики и лечения пациентов с ЧМТ является одной из важнейших
медико-социальных
проблем.
Высокая
частота
встречаемости
значительное количество неблагоприятных исходов, большой
ЧМТ,
социально-
экономический ущерб, наносимый ЧМТ, обусловливают постоянную
актуальность
проблемы
поиска
достоверных
диагностических
и
прогностических критериев повреждения головного мозга.
ЧМТ легкой степени является ведущей в структуре черепно-мозговых
повреждений. На ее долю приходится 75-90% всей травмы головного мозга.
Дифференциальную диагностику сотрясения и ушиба мозга легкой степени
проводят
с
помощью
компьютерной
(КТ)
и
магнитно-резонансной
томографии (МРТ) головного мозга. При КТ у пострадавших с сотрясением
головного мозга патологии вещества мозга не выявляют. Однако признаков
повреждения вещества головного мозга при КТ так же не обнаруживают и у
ряда больных с ушибом мозга легкой степени, что может быть связано с
ограничениями разрешающей способности метода (А.Н. Коновалов и соавт.,
1992 г.; А.А. Потапов, 1998 г.; В.В. Лебедев, В.В. Крылов, 2000 г.; В.Н.
Корниенко и соавт., 2006 г.; T. Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.).
В настоящее время для оценки степени первичного повреждения мозга
при ЧМТ, а также для определения прогноза исходов лечения
широко
используют оценочную шкалу уровня бодрствования - Шкалу комы Глазго
(ШКГ),
данные
клинико-неврологического
осмотра
и
методов
3
нейромониторинга и нейровизуализации (КТ и МРТ головного мозга) (Л.Б.
Лихтерман, А.А. Потапов, 1998 г.; В.В. Лебедев, В.В. Крылов, 2000 г.;
А.Э.Талыпов и соавт., 2006 г.; G.Teasdale и соавт. 1974 г.).
Однако,
как
показал
клинический
опыт,
применение
методов
нейровизуализации для диагностики, оценки эффективности лечения и
прогнозирования исходов при ЧМТ является недостаточным, так как не
позволяют получить данные о происходящих биохимических процессах,
которые были инициированы и могут прогрессировать в результате ЧМТ.
Кроме того, оценка неврологического статуса и уровня бодрствования по
ШКГ невозможна у пациентов в состоянии выраженного алкогольного и
наркотического опьянения, медикаментозной седации, с нарушением слуха и
речи (Balestreri и соавт., 2004 г.; R. Formisano и соавт., 2004 г.).
За последние два десятилетия в нейрохирургии возрос интерес к
изучению биохимических маркеров повреждения вещества мозга, по
концентрации которых возможно было бы не только определять степень
первичного
повреждения
нервной
ткани,
но
и
оценивать
патофизиологические процессы вторичного повреждения мозга, а также на
основании динамического исследования прогнозировать возможный исход
лечения (C.M. De Giorgio и соавт. 1996 г.; R. Ergun и соавт., 1998 г.; T.
Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.; R. Formisano и соавт., 2004 г.; A. Petzold и
соавт., 2006 г.; E. Kovesdi и соавт., 2010 г.).
Одним из наиболее изученных и востребованных в клинической
практике биохимических маркеров ЧМТ является протеин S-100β. В ходе
многочисленных
экспериментальных
и
клинических
исследований
установлено, что при структурных повреждениях головного мозга (инсульт,
ЧМТ),
разрушении
глиальных
клеток
и
нарушении
целостности
гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уровень S-100β в цереброспинальной
жидкости (ЦСЖ) и сыворотке периферической крови повышается (M.
Hermann и соавт., 2000 г.; P. Biberthaler и соавт., 2001 г.; C. Woertgen и соавт.,
2002 г.; J.I. Akhtar и соавт., 2003 г.; T. Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.; L.E.
4
Pelinka и соавт., 2004 г.; C.N. De Boussard и соавт., 2005 г.; S. Korfias и соавт.,
2007 г.; F. Sedaghat и соавт., 2008 г.; E. Kovesdi и соавт., 2010 г.).
Поэтому
оценка
возможности
применения
протеина
S-100β
в
диагностике ЧМТ легкой степени и прогнозировании исходов у пациентов с
ЧМТ тяжелой степени представляется актуальной задачей.
Цель работы.
Оценить возможность применения протеина S-100β в диагностике и
прогнозировании исходов черепно-мозговой травмы.
Задачи работы.
1. Определить частоту, причины и факторы риска ухудшения состояния и
развития тяжелого течения травмы головного мозга у больных с исходной
клинической картиной легкой ЧМТ.
2. Определить возможность проведения дифференциальной диагностики
между сотрясением головного мозга и его ушибом легкой степени с
помощью оценки концентрации протеина S-100β в сыворотке крови.
3. Определить чувствительность и специфичность методов определения
концентрации протеина S-100β в сыворотке крови и КТ головного мозга в
диагностике
ушиба
головного
мозга
легкой
степени
посредством
сравнительного анализа с МРТ головного мозга.
4. Определить изменения концентрации протеина S-100β в сыворотке
крови у пациентов с тяжелой ЧМТ при разном уровне бодрствования,
различных видах и объемах очагов повреждения мозга, величине поперечной
дислокации.
5. Оценить значение динамики концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови для определения прогноза исходов лечения пострадавших с
ЧМТ тяжелой степени.
Научная новизна
Определены частота, факторы риска и причины развития более
тяжелых повреждений мозга у пациентов с исходной клинической картиной
ЧМТ легкой степени.
5
Определена возможность проведения дифференциальной диагностики
между сотрясением головного мозга и его ушибом легкой степени с
помощью оценки концентрации протеина S-100β в сыворотке крови.
Проведена сравнительная оценка методов определения концентрации
протеина S-100β в сыворотке крови и КТ головного мозга в диагностике
ушиба головного мозга легкой степени, определены их чувствительность и
специфичность.
Установлена зависимость концентрации протеина S-100β в сыворотке
крови от анатомической формы
повреждения мозга у пациентов с ЧМТ
тяжелой степени.
Выделены два типа динамики концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови у больных с ЧМТ тяжелой степени, позволяющие
использовать маркер для прогноза исходов лечения: 1 тип – с постепенным
снижением концентрацией протеина S-100β (благоприятный), 2 тип - с
постепенным повышением концентрации протеина S-100β в сыворотке крови
(неблагоприятный).
Практическая значимость.
Установлены факторы риска и причины
развития более тяжелых
повреждений мозга у пациентов с исходной клинической картиной ЧМТ
легкой степени, что позволяет снизить частоту диагностических ошибок у
этой категории больных.
Определена роль концентрации протеина S-100β в сыворотке крови в
дифференциальной диагностике между сотрясением головного мозга и его
ушибом у больных с ЧМТ легкой степени, что имеет значение для
определения тяжести повреждений.
Доказано, что оценка концентрации протеина S-100β в сыворотке
крови является более чувствительным методом диагностики ушиба мозга
легкой степени, чем КТ головного мозга.
6
Выявлена достоверная взаимосвязь концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови от вида повреждения мозга у больных с ЧМТ тяжелой
степени.
Выделены типы динамики концентрации протеина S-100β в сыворотке
крови, которые целесообразно использовать для прогноза исходов лечения у
больных с ЧМТ тяжелой степени.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на:
-
Международной конференции «ICRAN-2010. Neurotrauma: basic
and applied aspects» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.),
-
Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские
чтения» (г. Санкт-Петербург, 2011 г. и 2012 г.),
-
I Съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2012 г.),
-
заседаниях проблемно-плановой комиссии №5 НИИ скорой
помощи им. Н.В. Склифосовского «Заболевания и повреждения нервной
системы» (Москва, 2012 г. и 2013 г.)
-
Образовательном цикле «Хирургия и интенсивная терапия
черепно-мозговой травмы» (г.Москва, 2013 г.)
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные
положения
диссертации
соответствуют
паспорту
специальности 14.01.18 – нейрохирургия (медицинские науки). Результаты
проведенного исследования соответствуют области исследования данной
специальности.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 в
рецензируемых изданиях, в которых изложены основные положения
диссертации.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику.
Результаты проведенных научных исследований внедрены в практическую
7
работу отделения неотложной нейрохирургии НИИ скорой помощи им. Н.В.
Склифосовского.
Использование основных положений диссертации в практической
работе позволило с помощью биохимического маркера S-100 β увеличить
точность диагностики сотрясения и ушиба головного мозга, а так же
прогнозировать исходы лечения у больных с тяжелой ЧМТ.
Личный вклад соискателя.
Автор принимал непосредственное участие в лечении пациентов
(включая
предоперационную подготовку, оперативное вмешательство,
послеоперационный период); Автору принадлежит ведущая роль в сборе
материала, анализе, обобщении и научном обосновании полученных
результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен
мониторинг
основных
параметров,
аналитическая
и
статистическая
обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов.
Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном
участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической
реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и
их внедрения в практику.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста,
иллюстрирована 42 рисунками, 9 таблицами. Работа состоит из введения, 5
глав,
заключения,
выводов,
практических
рекомендаций,
списка
опубликованных по теме диссертации работ и списка литературы,
охватывающего 14 работ отечественных и 86 зарубежных авторов (всего
100).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Частота диагностических ошибок при ЧМТ легкой степени
составляет 2%.
2. Наиболее значимыми факторами риска ухудшения больных с
исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени являются: мужской
8
пол, наличие алкогольного опьянения на момент поступления в стационар,
наличие перелома костей черепа по данным рентгенографии, а также такие
механизмы получения травмы, как падение с большой высоты и оружейные
ранения головы.
3. Наиболее частыми причинами ухудшения состояния больных
являются:
эволюция
очагов
ушиба
(63,6%),
прогрессирование
дислокационного синдрома при острых (27,3%) и подострых субдуральных
гематомах большого объема (9,1%).
4. У пациентов с ЧМТ легкой степени нормальная концентрация
протеина S-100β в сыворотке крови свидетельствует о сотрясении головного
мозга, повышенный – о его ушибе.
5. Определение концентрации протеина S-100β в сыворотке крови
является более чувствительным методом диагностики ушиба головного
мозга легкой степени, чем КТ головного мозга.
6. У больных с ЧМТ тяжелой степени наиболее высокая концентрация
протеина S-100β в сыворотке
крови наблюдается при очагах ушиба и
диффузном аксональном повреждении головного мозга.
7. Динамика концентрации протеина S-100β в сыворотке крови в
течение трех суток с момента травмы может быть использована при
определении прогноза исходов у больных с ЧМТ тяжелой степени:
постепенное снижение концентрации протеина S-100β
соответствует
благоприятному исходу (1 тип динамики), при постепенном увеличении
концентрации S-100β – неблагоприятному (2 тип динамики).
Общая характеристика клинических наблюдений
и методов исследования.
Первая часть работы, посвященная определению частоты развития
тяжелого течения травмы головного мозга у больных с исходной
клинической
картиной
легкой
ЧМТ
и
выявлению
причин
и
предрасполагающих факторов ухудшения состояния пациентов, основана на
ретроспективном анализе данных клинико-инструментальных исследований
9
1381 пострадавшего с ЧМТ, находившихся на лечении в НИИ СП им. Н.В.
Склифосовского в период 2010-2011 гг..
На момент поступления в стационар диагноз «ЧМТ легкой степени»
клинически (уровень бодрствования от 13 до 15 баллов по ШКГ) был
установлен у 1094 из 1381 пациентов с ЧМТ (79,2%).
Проведен ретроспективный анализ течения заболевания и результатов
лечения 22 пациентов (2%)
от всех больных с исходной клинической
картиной ЧМТ легкой степени (n=1094) и 1,6% - от всей ЧМТ (n=1381), у
которых было отмечено прогрессивное ухудшение состояния и угнетение
уровня бодрствования в среднем от 13,8±0,85 баллов по ШКГ (от 13 до 15
баллов) до 9,9±2,57 баллов по ШКГ (от 6 до 12 баллов). Вследствие
последующего ухудшения состояния, развития более тяжелых повреждений
и дислокации головного мозга все эти 22 пациента (100%) были оперированы
по экстренным показаниям.
Мужчин было 20 (90,9%), женщин – 2 (9,1%). Средний возраст
составил 45,3±19,7 лет (от 21 до 83 лет). Большинство больных - 16 из 22
(72,7%) были госпитализированы в состоянии алкогольного опьянения.
Среди больных этой группы преобладали следующие механизмы
травмы: падение с высоты собственного роста – у 5 из 22 (22,7%), падение с
большой высоты - у 6 (27,3%), дорожно-транспортные происшествия – у 2
(9,1%), криминальная травма – у 2 (9,1%) и оружейные ранения головы из
нелетального травматического оружия – у 2 (9,1%). У 5 пострадавших из 22
(22,7%) механизм получения травмы остался неизвестным.
При КТ головного мозга у пациентов этой группы были выявлены
следующие повреждения мозга. У 8 из 22 (36,4%) - множественные
повреждения мозга, у 6 (27,3%) – внутримозговые гематомы в сочетании с
очагами ушиба мозга, у 3 (13,6%) – острые эпидуральные гематомы, у 3
(13,6%) – острые субдуральные гематомы и у 2 (9,1%) – подострые
субдуральные гематомы.
10
Средний объем очага повреждения мозга по данным КТ составил
97,5±61,4 см3 (от 30 до 250 см3), поперечное смещение – 10,4±8,1 мм (от 0 до
25 мм).
Вторая часть работы основана на анализе результатов проспективного
исследования концентрации протеина S-100β в 120 пробах сыворотки крови
взятых у 40 пострадавших: у 19 больных с ЧМТ легкой степени тяжести
(ШКГ 13-15 баллов) и 21 больного с ЧМТ тяжелой степени (10 и менее
баллов по ШКГ), которым проводили лечение в отделении неотложной
нейрохирургии Научно-исследовательского института скорой помощи им.
Н.В. Склифосовского с 01.07.2009 г. по 31.08.2010 г.
В проспективное исследование, посвященное применению протеина S100β в диагностике легкой ЧМТ, включали больных с травматическим
анамнезом и клинической картиной изолированной легкой ЧМТ (уровень
бодрствования
13-15 баллов по ШКГ), в возрасте от 18 до 50 лет,
поступивших в стационар в течении 6 часов после травмы.
Из исследования исключали больных с сочетанной травмой, с
сопутствующими
аутоиммунными,
нейродегенеративными
или
онкологическими заболеваниями, а так же с наличием в анамнезе
хирургических вмешательств за последний 1 месяц, с признаками более
тяжелой ЧМТ.
При поступлении в приемном отделении пациентам проводили
клинико-неврологический осмотр и выполняли
КТ головного мозга.
В
течение 24 часов с момента травмы всем больным также выполняли МРТ
головного
мозга,
электроэнцефалографию
(ЭЭГ)
и
диагностическую
поясничную пункцию.
У больных этой группы были следующие механизмы ЧМТ: падение с
высоты своего роста – 11 (57,9%), ДТП - 5 больных (26,3%), криминальная
травма у 3 (15,8%) пациентов.
По данным КТ переломы костей свода черепа обнаружены у 12
пациентов из 19 (63,2%).
11
При анализе данных КТ и МРТ повреждения мозга были обнаружены
у 11 больных из 19 (57,9%), у 5 больных из 11 (45,5%) - субдуральные
гематомы малого объема (от 1 до 12 см3), у двух (18,2%) – эпидуральные
гематомы 6 см3 и 25 см3 и у одного (9,1%) – травматическое
внутрижелудочковое кровоизлияние объемом 7 см3. У 3 пострадавших из 11
27,2%) с нормальной КТ-картиной при МРТ в режиме FLAIR были выявлены
множественные очаги высокой интенсивности в белом веществе обоих
больших полушарий, расположенные перивентрикулярно и в мозолистом
теле, соответствующие диффузному поражению вещества мозга.
В проспективное исследование, посвященное
прогнозированию
исходов лечения пострадавших с тяжелой ЧМТ с помощью протеина S-100β
включали больных с травматическим анамнезом и клинической картиной
изолированной тяжелой ЧМТ (уровень угнетения бодрствования – 10 баллов
и менее по ШКГ), в возрасте от 18 до 50 лет, поступивших в стационар в
течении 6 часов после травмы.
Из исследования исключали больных с сочетанной травмой, с
сопутствующими
аутоиммунными,
нейродегенеративными
или
онкологическими заболеваниями, а так же с наличием в анамнезе
хирургических вмешательств за последний 1 месяц.
Из 21 пострадавшего с тяжелой ЧМТ угнетение уровня бодрствования
до сопора (9-10 баллов по ШКГ) отмечено у 2 пациентов из 21 (9,5%), до
умеренной комы (7-8 баллов по ШКГ) – у 6 (28,6%), до глубокой комы (4-6
баллов по ШКГ) – у 13 (61,9%).
При поступлении у всех пациентов с ЧМТ тяжелой степени (n=21)
была выявлена клиническая картина стволового дислокационного синдрома
на различной стадии. Диэнцефальная стадия развития дислокационного
синдрома отмечена у 2 пациентов из 21 (9,5%), мезенцефальная – у 6 (28,6%)
и понтинная – у 13 (61,9%). Пациентов с клинической картиной бульбарной
стадии дислокации в нашем исследовании не было.
12
Анализ механизмов травмы у больных с тяжелой ЧМТ показал, что
наиболее часто причинами травмы были: ДТП - 6 больных из 21 (28,6%),
падение на твердую поверхность с высоты собственного роста – у 3 (14,3%),
криминальная травма – у 3 (14,3%), падение с большой высоты – у 2 (9,5%).
У 7 пациентов с тяжелой ЧМТ из 21 (33,3%) механизм получения травмы
остался неизвестным.
Переломы костей свода черепа по данным КТ были обнаружены у 2
больных из 21 (9,5%), свода и основания черепа – у 8 (38,1%).
У 11
пациентов (52,4%) переломов костей свода или основания черепа не
выявлено.
По данным КТ головного мозга у 9 больных из 21 (42,8%) были
диагностированы острые субдуральные гематомы,
у 4 (19,1%) –
эпидуральные гематомы, у 4 (19,1%) – очаги ушиба мозга в сочетании с
внутримозговыми гематомами (ВМГ), у 2 (9,5%) – множественные
повреждения головного мозга и у 2 (9,5%) – диффузное аксональное
повреждение. У 4 пациентов из 21 (19,1%) при КТ-исследовании было
обнаружено внутрижелудочковое кровоизлияние объемом от 1 до 12 см3 (в
среднем 6,4 см3).
Средний объем травматического очага повреждения по данным КТ
головного мозга составил 82,4±45,7 см3 (от 8 до 140 см3). Повреждения
малого объема (до 50 см3) отмечены у 11 больных из 21 (52,4%), от 50 до
100 см3 - у 4 (19%), свыше 100 см3 – у 6 (28,6%).
Смещение срединных структур по данным КТ головного мозга
составило от 0 до 19 мм (в среднем 7,4 мм). У 7 больных из 21 (33,3%) не
было латеральной дислокации или отмечалось незначительное поперечное
смещение (до 2 мм включительно). Умеренная латеральная дислокация (от 3
до 6 мм) выявлена у 3 пациентов (14,3%), грубая (7 мм и более) – у 11
(52,4%).
Компрессия базальных цистерн выявлены у 13 пострадавших из 21
(61,9%).
13
Хирургическое лечение проводили тем пациентам с тяжелой ЧМТ, у
которых были выявлены клинические и КТ признаки внутричерепных
травматических
очагов,
вызывающих
дислокационный
синдром.
Оперативное лечение было проведено 15 пострадавшим из 21 (71,4%),
консервативное - 6 (28,6%).
Определение концентрации протеина S-100β в сыворотке крови.
Концентрацию протеина S-100β в сыворотке крови определяли у всех
больных при поступлении в стационар, затем повторно – через 24 и 48 часов
методом
электрохемилюминесцентного
анализа
на
автоматическом
анализаторе «Elecsys 1010», Germany. Всего проанализировано 120 проб
сыворотки крови.
Статистическая обработка материала.
Статистический анализ и обработку материала производили на
персональном
компьютере
в
среде
«Windows»
с
помощью
пакета
прикладных программ STATISTICA (version 7.0) фирмы StatSoft@ Inc., USA.
Применяли одно- и двухмерные непараметрические методы статистического
анализа. Данные представляли в виде медианы (Ме) с верхним и нижним
квартилями (Q1 и Q2) в формате Ме[LQ ; UQ].
Основные результаты исследования.
1.
Ретроспективное исследование, посвященное факторам риска
и причинам ухудшения состояния у больных с исходной клинической
картиной ЧМТ легкой степени
Проведен сравнительный анализ течения и исходов лечения травмы
головного мозга у 22 пациентов с исходной клинической картиной легкой
ЧМТ и развитием более тяжелых повреждений мозга и у 1072 пациентов с
ЧМТ легкой степени, проходивших стационарное лечении в НИИ СП
в
2010-2011 гг.
В ходе сравнительного анализа установлено (р<0,05), что факторами
риска развития более тяжелой ЧМТ являются: принадлежность к мужскому
полу, алкогольное опьянение на момент поступления в стационар, наличие
14
переломов костей черепа, а также такие механизмы получения травмы, как
падение с большой высоты и ранение черепа и головного мозга
из
нелетального травматического оружия.
Наиболее частыми причинами ухудшения состояния пациентов
являются (р<0,05): эволюция очагов ушиба головного мозга (27,2%), наличие
множественных повреждений мозга
(особенно сочетание очага ушиба
объемом более 7,1 см3 и острой субдуральной гематомы объемом более 15,4
см3) (27,3%), развитие острого дислокационного синдрома и быстрой
клинической
декомпенсации, вследствие объемного воздействия
острых
оболочечных гематом (объемом 134,2 см3 и более) (36,4%), наличие
подострых субдуральных гематом большого объема (185 см3 и более) - в
9,1% наблюдений. Предикторами возможного ухудшения состояния также
могут быть величина латеральной дислокации
более 10 мм и наличие
признаков компрессии базальных цистерн по данным КТ.
Результаты сравнительного анализа представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Факторы риска развития ухудшения состояния у пациентов с исходной
клинической картиной ЧМТ легкой степени (n=1094).
Факторы риска
*Пол
- мужчины
- женщины
Возраст
*Механизм травмы
- падение с высоты роста
- падение с большой высоты
- криминальная травма
- дорожно-транспортное
происшествие
- оружейное ранение
*Число лиц в состоянии
алкогольного опьянения
Количество пациентов с
сочетанными
внечерепными повреждениями
Наличие наружной ликвореи
*Наличие переломов костей черепа
Пациенты с ЧМТ
легкой степени и развитием более
тяжелых повреждений мозга (n=22)
Пациенты с ЧМТ легкой
степени
(n=1072)
90,9%*
73,2%
26,8%
36,3±18,4
9,1%
45,3±19,7
22,7%
27,3%*
9,1%
9,1%
27,4%
7,8%
40,6%
9,1%*
22,6%
1%
59,1%*
19,4%
27,3%
23,4%
9,1%
13,4%
10,4%
68,2%*
Примечания: *- статистическое различие (p<0,05)
15
Таблица 2.
Причины ухудшения состояния у пациентов с исходной клинической
картиной черепно-мозговой травмы легкой степени (n=1094).
Причины ухудшения состояния
Пациенты с исходной клинической картиной
черепно-мозговой травмы легкой степени и
развитием более
тяжелых повреждений
мозга (n=22)
Пациенты
с ЧМТ
легкой
степени
(n=1072)
*Вид повреждения мозга
- очаги ушиба в сочетании с внутримозговыми
гематомами
- острые оболочечные гематомы
27,2%
8,1%
27,3%
5,2%
- множественные повреждения
36,4%
1,6%
- подострые и хронические гематомы
9,1%
6,1%
14,5 см3
134,2 см3
7,1 см3; 15,4 см3
3,7 см3
24,2 см3
4,2 см3;
11,6 см3
185 см3
105 см3
10,4 мм
86%
0,8 мм
1,3%
*Объем внутричерепных повреждений:
- очагов ушиба
- острых оболочечных гематом
- множественных повреждений
(объем очага ушиба; объем оболочечной
гематомы)
-подострых и хронических оболочечных гематом
*Смещение срединных структур
*Количество больных с
аксиальной дислокацией
Примечания: * - статистическое различие (р<0,05)
2.
Проспективное исследование, посвященное изучению
возможности применения протеина S-100β в сыворотке крови для
диагностики ЧМТ легкой степени.
Исходная концентрация протеина S-100β в сыворотке крови у больных
с ЧМТ легкой степени (n=19) составила в среднем 0,27±0,09 мкг/л (от 0,032
до 1,32 мкг/л).
В первые 6 часов с момента травмы увеличение уровня S-100β выше
нормальных значений (более 0,105 мкг/л) было
выявлено у
11
пострадавших из 19 (57,8%). У всех больных обнаружена тенденция к
постепенному снижению уровня S-100β в сыворотке крови через 24 и 48
часов с момента травмы (рисунок 1).
16
Количество больных, %
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Нормальный уровень
S-100β в сыворотке
крови
Повышенный
уровень S-100β в
сыворотке крови
57,8%
26,3%
Поступление
1 сутки
15,8%
2 сутки
Время пребывания в стационаре
Рисунок 1. Количество больных с ЧМТ легкой степени и
повышенной концентрацией протеина S-100β в сыворотке крови в
течение первых двух суток с момента травмы (n=19).
При сравнении концентрации S-100β в сыворотке крови и изменений
на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах обнаружено, что
среди больных с ЧМТ легкой степени и повышенной концентрацией S-100β
в сыворотке крови (n=11) повреждения мозга на КТ были выявлены только
в 72,7% случаев, а на МРТ – в 100% случаев. Таким образом, повышение
концентрации S-100β в сыворотке крови (даже при отсутствии изменений на
КТ) свидетельствовало о наличии повреждений вещества мозга (т.е. его
ушибе), что было подтверждено данными МРТ.
Зависимости между исходной
концентрацией протеина S-100β
в
сыворотке крови видом очага повреждения мозга и изменениями при ЭЭГ
выявлено не было (р>0,05).
Была доказана зависимость между исходным уровнем протеина S-100β
в сыворотке крови и
объемом очага
пациентов с более высокой
повреждения мозга
концентрацией S-100β на
(р<0,05).
У
компьютерных
томограммах выявляли очаги повреждения мозга большего объема (рисунок 2).
17
26
Объем очага повреждения мозга, см3
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
Исходный уровень S-100в, мкг/л
Рисунок 2. Зависимость исходной концентрации S-100β в
сыворотке крови от объема внутричерепных очагов ушибов у
больных с ЧМТ легкой степени (n=8).
При оценке точности метода диагностики ушиба головного мозга
легкой степени с помощью концентрациии протеина S-100β диагностическая
чувствительность
этого
специфичность – 100%.
головного мозга
составила 72,7%,
способа
диагностики
составила
100%,
Диагностическая чувствительность метода
КТ
для выявления ушиба головного мозга легкой степени
специфичность
– 100%. Таким образом, повышение
концентрации S-100β в сыворотке крови
степени может являться дополнительным
у пострадавших с ЧМТ легкой
критерием при
определении
диагноза ушиба головного мозга с большей, чем при КТ, диагностической
специфичностью (100%).
3.
Проспективное исследование, посвященное оценке
эффективности применения протеина S-100β в определении прогноза
исходов у пациентов с ЧМТ тяжелой степени.
Выявлено, что у всех пациентов исходная концентрация протеина S100β превышала нормальные значения в несколько раз и составила в среднем
1,6 мкг/л.
Обнаружена прямая зависимость между исходной концентрацией S100β и видом повреждения мозга у больных с ЧМТ тяжелой степени (р<0,05).
Наиболее высокой исходная концентрация протеина S-100β была
у
пострадавших с ДАП – в среднем 6,5 мкг/л (от 5,2 до 7,9 мкг/л) и у больных с
18
очагами ушиба и размозжения мозга – в среднем 3,2 мкг/л (от 2,12 до 4,2
Средний уровень
протеина
S-100B в крови при
поступлении (мкг/л)
мкг/л) (рисунок 3).
8
Примечание:
ОСДГ – острые субдуральные
гематомы
ЭГ – эпидуральные гематомы
ВМГ – внутримозговые гематомы в
сочетании с очагами ушиба
головного мозга
МП – множественные повреждения
мозга
ДАП – диффузное аксональное
повреждение
6,5
6
3,2
4
2
1,83
0,67
0,17
0
ЭГ
ВМГ ОСДГ ДАП
МП
Вид повреждения головного мозга
Рисунок 3. Исходная концентрация протеина S-100β в сыворотке
крови у больных с ЧМТ тяжелой степени и разными видами
повреждения головного мозга (n=21).
Оболочечные гематомы
чаще всего образуются при повреждении
сосудов твердой мозговой оболочки (эпидуральные) или коры головного
мозга (субдуральные), и при отсутствии сопутствующего очага ушиба,
несмотря на тяжелое состояние пострадавшего, концентрация протеина S100β в периферической крови повышалась
незначительно. Вероятно по
поэтому, взаимосвязи между концентрацией S-100β и уровнем угнетения
бодрствования пациентов с тяжелой ЧМТ не было обнаружено.
Выраженное угнетение бодрствования при оболочечных гематомах,
скорее
всего,
было
обусловлено
компрессией
ствола
мозга
при
прогрессирующем дислокационном синдроме, при этом повышение S-100β
в сыворотке крови было незначительным.
А у больных с очагами ушиба
мозга и ДАП, не сопровождавшимися развитием дислокации ствола мозга,
концентрация S-100β могла быть увеличена в несколько раз.
При оценке динамики концентрации протеина S-100β
в сыворотке
крови в течение трех суток с момента травмы было выделено два типа
динамики, которые имели тесную взаимосвязь с исходами лечения. При 1
типе динамики с постепенным
снижением
концентрации S-100β до
нормальных значений - у 16 (76,2%) больных исходы лечения были
19
благоприятными, при 2 типе - с постепенным повышением
концентрации
S-100β - у 5 (23,8%) больных - летальными (рисунки 4, 5).
Уровень S100в в сыворотке крови, мкг/л
9
0,105
8
7
6
5
4
3
2
1
0
поступление
2 сут
3 сут
Время пребывания в стационаре
Рисунок 4. Первый тип динамики концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови у больных с ЧМТ тяжелой степени в течение первых
двух суток с момента травмы (n=16).
14
13
Уровень S100в в сывортке крови, мкг/л
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
0,105
1
0
поступление
2 сут
3 сут
Время пребывания в стационаре
Рисунки 5. Второй тип динамики концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови у больных с ЧМТ тяжелой степени в течение первых
двух суток с момента травмы (n=5).
Таким образом, динамическое исследование концентрации протеина S100β в сыворотке крови может быть использовано в прогнозировании
исходов лечения у больных с ЧМТ тяжелой степени.
Увеличение концентрации
тяжелой степени, вероятно,
ишемических
повреждений
S-100β
с течением времени
при ЧМТ
отражало процесс развития вторичных
в
веществе
мозга
с
вовлечением
в
патологический процесс интактных клеток мозга и их разрушение.
20
ВЫВОДЫ
1. Частота диагностических ошибок у пациентов с ЧМТ легкой
степени составляет 2%, а летальность у пациентов с исходной клинической
картиной легкой ЧМТ и последующим ухудшением состояния достигает
50%, что указывает на развитие более тяжелых повреждений головного
мозга. Факторами риска развития более тяжелых повреждений являются:
мужской пол, наличие алкогольного опьянения на момент поступления в
стационар,
перелома костей черепа по данным рентгенографии, а также
такие механизмы получения травмы, как падение с большой высоты и
оружейные ранения головы. Наиболее частыми причинами ухудшения
состояния
больных
являются:
эволюция
прогрессирование дислокационного синдрома
очагов
ушиба
(63,6%),
при острых (27,3%)
и
подострых субдуральных гематомах большого объема (9,1%).
2. Концентрация протеина S-100β в сыворотке крови у пациентов с
сотрясением головного мозга остается в пределах референсных значений и
всегда повышается при ушибах головного мозга легкой степени. Оценка
концентрации протеина S-100β в сыворотке крови при ЧМТ легкой степени
может
быть
дополнительным
диагностическим
критерием
в
дифференциальной диагностике между диагнозами сотрясения и ушиба
головного мозга.
3. Оценка концентрации протеина S-100β в сыворотке крови является
более чувствительным методом диагностики ушиба мозга легкой степени,
чем КТ головного мозга. У пациентов с ЧМТ легкой степени при увеличении
концентрации протеина S-100β в сыворотке крови повреждения головного
мозга на КТ выявляют в 72,7%, на МРТ – в 100%. При нормальном уровне
протеина S-100β очагов повреждений мозга на КТ и МРТ не обнаруживают.
4. У пациентов с тяжелой изолированной ЧМТ и угнетением уровня
бодрствования до 10 баллов по ШКГ и ниже исходная концентрация
протеина S-100β в сыворотке крови наиболее высока при диффузном
21
аксональном повреждении, а так же при очагах ушиба и размозжения
вещества мозга.
5. Исходы лечения пациентов с ЧМТ тяжелой степени и угнетением
уровня бодрствования до 10 баллов по ШКГ и ниже не зависят от начальной
концентрации протеина S-100β в сыворотке крови. Постепенное снижение
уровня протеина S-100β в сыворотке крови в течение трех суток с момента
травмы является фактором
благоприятного исхода
(1 тип динамики),
постепенное увеличение концентрации S-100β – неблагоприятного исхода (2
тип динамики).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью снижения частоты диагностических ошибок при ЧМТ
легкой степени КТ головного мозга следует проводить в экстренном порядке
пациентам с травматическим анамнезом и наличием следующих факторов
риска: принадлежности к мужскому полу, алкогольное опьянение на момент
поступления в стационар, такие механизмы получения травмы, как падении с
большой высоты и ранении черепа и головного мозга
из нелетального
травматического оружия, наличии переломов костей черепа.
2. Больным с клинической картиной изолированной ЧМТ легкой
степени при отсутствии возможности провести КТ или МРТ головного
мозга с целью верификации диагноза сотрясения головного мозга или его
ушиба следует оценивать концентрацию протеина S-100β в сыворотке крови.
Повышение концентрации S-100β выше нормальных значений (более 0,105
мкг/л) свидетельствует об ушибе головного мозга.
3. Пациентам с клинической картиной ЧМТ легкой степени,
отсутствием повреждений вещества мозга на КТ и отсутствием признаков
субарахноидального
кровоизлияния
при
анализе
ЦСЖ
с
целью
дифференциальной диагностики сотрясения головного мозга или ушиба
мозга легкой степени следует оценивать концентрацию протеина S-100β в
сыворотке крови. Повышение концентрации
S-100β выше нормальных
22
значений
(более
0,105
мкг/л)
со
100%
чувствительностью
будет
свидетельствовать об ушибе головного мозга легкой степени.
4. При отсутствии возможности выполнить КТ головного мозга
у
больных с ЧМТ тяжелой степени и угнетением уровня бодрствования до 10 и
менее баллов по ШКГ,
увеличение концентрации протеина S-100β в
сыворотке крови свыше 2,12 мкг/л будет свидетельствовать о наличии очагов
ушиба и размозжения мозга или о диффузном аксональном повреждении
головного мозга.
5. При прогнозировании исходов лечения пациентов с ЧМТ тяжелой
степени необходима оценка концентрации протеина S-100β в сыворотке
крови в динамике. При постепенном снижении концентрации протеина S100β в сыворотке в течение трех суток с момента травмы исход, вероятнее
всего,
будет
благоприятным,
при
увеличении
уровня
S-100β
–
неблагоприятным.
Список работ опубликованных по теме диссертации.
1. Talypov A., Puras Yu., Sharifullin F., Godkov M., Sosnovskiy E.
Evaluation of S-100 beta measurement as a specific marker for neuronal damage
due to mild head injury // В сб.: «ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied
aspects»: book of abstracts. – SPb, «People & Health» pres. - 2010. - Р. 105.
2. Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Годков М.А., Шарифуллин Ф.А., Куксова
Н.С., Сосновский Е.А., Крылов В.В.
Диагностическая значимость
определения белка S100β у пострадавших с черепно-мозговой травмой
легкой степени тяжести // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.
Корсакова. - 2010. - № 12. - Т. 110. - С. 4-8.
3. Годков М.А., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Куксова Н.С., Сосновский
Е.А., Крылов В.В. Изучение диагностической значимости протеина S100β,
специфического маркера повреждения нервной ткани, у пострадавших с
легкой черепно-мозговой травмой // В сб.: «Поленовские чтения»: материалы
23
X юбилейной научно-практической конференции 19-22 апреля 2011 года /
СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье» - 2011. - С. 146.
4. Сосновский Е.А., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Годков М.А., Крылов
В.В. Прогнозирование исхода лечения у пострадавших с тяжелой черепномозговой травмой с помощью динамической оценки уровня протеина S100β
в сыворотке крови // В сб.: «Поленовские чтения»: материалы X юбилейной
научно-практической конференции 19-22 апреля 2011 года / СПб.: Изд-во
«Человек и его здоровье». - 2011. - С. 186.
5. Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Годков М.А., Шарифуллин Ф.А., Куксова
Н.С., Сосновский Е.А., Крылов В.В. Исследование уровня протеина S100
бета у пострадавших с черепно-мозговой травмой легкой степени тяжести //
Нейрохирургия. – 2011. - № 1. – С. 49-53.
6. Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Сосновский Е.А., Годков М.А., Крылов
В.В. Прогнозирование исхода тяжелой черепно-мозговой травмы с помощью
динамической оценки уровня протеина S-100 beta
в сыворотке крови //
Российский нейрохирургический журнал им. А.Л. Поленова. – 2011. Том III. - № 3. – С. 49-53.
7. Сосновский Е.А., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В. Роль протеина S-100β в
диагностике и прогнозе исходов у пострадавших с черепно-мозговой травмой
// 1-й Съезд врачей неотложной медицины: Материалы съезда. – М.: НИИ
скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, 2012. – Том. 225. – С. 79.
[Электронный ресурс].
8. Сосновский Е.А., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В. Применение
сывороточного протеина S-100β для диагностики и прогноза исходов лечения
у пострадавших с черепно-мозговой травмой // В сб.: «Поленовские чтения»:
материалы XI научно-практической конференции 17-19 апреля 2012 года /
СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье». - 2012. - С. 129-130.
9. Сосновский Е.А., Пурас Ю.В., Талыпов А.Э. Биохимические
маркеры черепно-мозговой травмы // Нейрохирургия. – 2014. - № 2. – С.
83-91.
24