Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова»
advertisement
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Комаров Игорь Владимирович Оценка результатов хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода после индукционной терапии 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Е.В. Левченко доктор медицинских наук профессор С.В. Канаев Санкт-Петербург 2015 СОДЕРЖАНИЕ: стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ................................................. 4 ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................... 5 ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА ................... 13 1.1 Эпидемиология рака пищевода .......................................................... 13 1.2 Причины развития рака пищевода ..................................................... 15 1.3 Современная диагностика рака пищевода ........................................ 17 1.4 Методы лечения рака пищевода ........................................................ 22 1.4.1 Место эндоскопической аргоноплазменной коагуляции в лечении рака пищевода .......................................................................... 22 1.4.2 Резекция пищевода: выбор метода и объема вмешательства ... 23 1.4.3 Роль химиотерапии в лечение рака пищевода ............................ 29 1.4.4 Применение лучевой терапии, как основного метода лечения 32 1.4.5 Предоперационная (индукционная) химиолучевая терапия в комплексном лечении рака пищевода .................................................. 36 1.4.6 Внутрипросветная брахитерапия в лечении рака пищевода ..... 40 1.5 Заключение ........................................................................................... 43 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................... 45 2.1 Обследование и стадирование ............................................................ 45 2.2 Общая характеристика клинических групп ...................................... 50 2.3 Аргоноплазменная реканализация опухолевого стеноза пищевода ...................................................................................................................... 58 2.4 Применение дистанционной лучевой терапии в предоперационном лечении ....................................................................................................... 59 2.5 Применение внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении ....................................................................................................... 60 2.6 Применение химиотерапии в комплексном лечении ...................... 62 2.7 Хирургическое лечение....................................................................... 63 2.8 Статистическая обработка материала ............................................... 67 ГЛАВА 3. ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ПИЩЕВОДА ................................. 69 2 3.1 Аспекты диагностики и определения стадии рака пищевода ......... 69 3.2 Применение АПК опухоли, как этапа подготовительного лечения у пациентов основной группы ..................................................................... 72 3.3 Результаты предоперационной химиолучевой терапии .................. 73 3.3.1 Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением дистанционной лучевой терапии .......................................................... 73 3.3.2 Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением внутрипросветной брахитерапии .......................................................... 76 3.4 Оценка регресса опухоли пищевода после индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных ............................. 81 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА ........................................... 92 4.1 Выбор метода оперативного лечения ................................................ 92 4.2 Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода .......................................................... 100 4.3 Отдаленные результаты лечения больных раком грудного отдела пищевода................................................................................................... 110 4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных .................................................................................................. 110 4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость в основной группе комплексного лечения .......................................................................... 112 4.3.3 Анализ выживаемости в исследуемых группах больных........ 115 4.3.4 Анализ выживаемости больных основной группы комплексного лечения с применением индукционной терапии ............................... 122 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................... 131 ВЫВОДЫ ..................................................................................................... 137 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .................................................... 138 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 139 ПРИЛОЖЕНИЯ ........................................................................................... 160 3 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АПК – аргоноплазменная коагуляция ВПБТ – внутрипросветная брахитерапия ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДЛТ – дистанционная лучевая терапия КТ – компьютерная томография ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РОД – разовая очаговая доза РП – рак пищевода СОД – суммарная очаговая доза ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия ТТЭ – трансторакальная эзофагэктомия ТХЭ – трансхиатальная эзофагэктомия УЗИ – ультразвуковое исследование ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия ЭСГ – эндосонография 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Среди десяти наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей, рак пищевода (РП) занимает восьмое место в мировой статистике с удельным весом 3,8% [60]. При этом в структуре мировой смертности РП находится на 6-м месте [15]. Не являясь самым частым онкологическим заболеванием, РП остаётся одним из наиболее агрессивных. Пятилетняя выживаемость больных РП до настоящего времени не превышает 10-15% [12, 13]. Важным аспектом проблемы РП остаётся низкая ранняя выявляемость заболевания. Так в Санкт-Петербурге за период с 2006 по 2008 гг. более 60% больных, обратившихся к онкологу, имели III – IV стадию заболевания [12]. Трудности ранней диагностики РП закономерно влекут за собой и проблемы лечения данной патологии. Несмотря на бурное развитие хирургических технологий за последние десятилетия, невозможно только операцией улучшить отдаленные результаты лечения РП. При инвазии опухоли глубже мышечного слоя, радикальная резекция пищевода возможна менее чем в 70% случаев [15]. Хирургическое лечение в виде основного метода воздействия может применяться только при начальных формах РП [19, 72, 113]. При более распространенном процессе необходим мультимодальный подход. Рак пищевода имеет низкую чувствительность к химиотерапевтическому лечению или лучевой терапии по отдельности, однако комбинация методов дает обнадеживающие результаты. Это особенно важно для больных, которые не могут быть подвергнуты хирургическому лечению [121]. Самостоятельное химиолучевое лечение по эффективности сопоставимо с радикальным хирургическим, но 5 уступает комплексному с применением химиолучевой терапии на предоперационном этапе [84]. Современные руководства по лечению РП указывают на необходимость проведения неоадъювантного лечения при установлении распространённой стадии РП, за исключением четвёртой [15, 19, 72, 113]. В настоящее время проведено множество рандомизированных исследований по эффективности предоперационной химиолучевой терапии при РП, а также комплексной оценки их результатов. Несмотря на, порой, противоречивые данные, большинство исследователей констатируют достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156]. Важной характеристикой эффективности неоадъювантного лечения при РП является достижение регресса или лечебного патоморфоза опухоли, что значимо увеличивает выживаемость больных РП, особенно с местнораспространенными формами заболевания [25, 53, 142, 151]. Так в работе Ge H. et al. (2014) 3-летняя выживаемость у пациентов с полным лечебным патоморфозом опухоли достигала 96% [66]. Основным компонентом предоперационного лечения является дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Для поиска оптимальной схемы лучевой терапии исследователи изменяют дозы облучения и режимы фракционирования [41, 152]. Некоторые авторы применяют сочетание дистанционного облучения с внутрипросветной брахитерапией (ВПБТ), отмечая эффективность комбинирования методов [65, 109, 163]. Брахитерапия по праву заняла своё место в радикальном лечении таких заболеваний как рак анального канала, предстательной железы, шейки матки. Однако в лечении рака пищевода ВПБТ имеет ограниченное применение, как правило, с паллиативной целью или в сочетанном облучении [65, 109, 132, 137, 147, 163]. Применение ВПБТ в радикальной сочетанной химиолучевой терапии находит сдержанный 6 отклик у исследователей, так как сопряжено с увеличением количества осложнений и риска формирования пищеводных свищей [65, 109, 163]. Напротив, в паллиативном лечении применение высокодозной ВПБТ в самостоятельном режиме дает очень хорошие результаты по контролю над дисфагией при низком уровне осложнений [57, 70, 148]. Исследования по применению ВПБТ в предоперационном режиме встречаются в литературе редко и не носят системного характера. При этом брахитерапия, как правило, применяется не самостоятельно, а в сочетании с дистанционным облучением или в контрольной группе сравнения [8, 38, 125]. Однако результаты применения высокодозной брахитерапии в паллиативном лечении РП указывают на высокую эффективность метода. Цель исследования Улучшение результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода путём использования индукционной химиолучевой терапии с последующим хирургическим лечением. Задачи исследования 1. Оценить безопасность и переносимость применения индукционной химиолучевой терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода. 2. Дать сравнительную оценку эффективности предоперационной химиолучевой терапии с применением дистанционной лучевой терапии и высокодозной внутрипросветной брахитерапии. 3. Изучить частоту химиолучевой и особенности терапии с осложнений использованием облучения и внутрипросветной брахитерапии. 7 индукционной дистанционного 4. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода после индукционной терапии. 5. Изучить отдалённые результаты лечения рака грудного отдела пищевода с использованием индукционной химиолучевой терапии. Научная новизна Впервые брахитерапия использована в сочетании высокодозная с системным внутрипросветная химиотерапевтическим лечением в качестве индукционной терапии перед хирургическим лечением рака грудного отдела пищевода. Впервые дана оценка эффективности применения внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении в сравнении с дистанционной лучевой терапией. Впервые проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, получивших внутрипросветную лучевую терапию. Практическая значимость Проведенное исследование возможности использования объективно свидетельствует о высокодозной ВПБТ как основного компонента предоперационной терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода. Анализ результатов предоперационной терапии с комплексной оценкой степени регресса опухоли и осложнений химиолучевого лечения показал преимущество внутрипросветной брахитерапии в сравнении с дистанционным облучением. При оценке непосредственных результатов хирургического этапа лечения выявлено достоверное преимущество комплексного подхода с применением ВПБТ перед дистанционной лучевой терапией по частоте 8 несостоятельности эзофагогастроанастомоза и послеоперационной летальности. Данные, полученные при статистическом анализе отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, свидетельствуют о значимом увеличении выживаемости у пациентов, получивших индукционное лечение по сравнению с больными, получившими только хирургическое лечение. Основные положения, выносимые на защиту: 1) Индукционная химиолучевая терапия, как этап лечения при раке грудного отдела комплексного пищевода, является воспроизводимым и относительно безопасным методом. 2) Применение внутрипросветной брахитерапии способствует повышению эффективности и снижению количества осложнений предоперационной химиолучевой терапии. 3) Непосредственные результаты оперативного лечения рака пищевода после индукционной химиолучевой терапии сопоставимы с таковыми при только хирургическом методе. 4) Предлагаемый трехмодальный подход при лечении рака грудного отдела пищевода способствует улучшению отдаленных результатов лечения. Апробация диссертационного материала Результаты и ход исследования широко обсуждались на различных конференциях, съездах и форумах онкологов и хирургов в России и за рубежом. Аспекты брахитерапии были индукционного представлены лечения на с применением Всероссийской научно- практической онкологической конференции, посвященной 65-летию Санкт-Петербургского городского 9 клинического онкологического диспансера в 2011 году; также на II международном кардио-торакальном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» в 2012 году в Санкт-Петербурге. Результаты работы доложены на I Всероссийском научно-практическом семинаре «Современное состояние проблемы рака пищевода. Нерешенные вопросы и перспективы» в 2012 году в Москве; и на Всероссийской научно-практической «Актуальные конференции вопросы с диагностики, международным лечения и участием реабилитации доброкачественных и злокачественных новообразований пищевода и желудка» в 2012 году в Санкт-Петербурге. Опыт использования индукционной терапии с ВПБТ представлен на XVI Российском онкологическом конгрессе в Москве в 2012 году, и на VIII Всероссийском съезде онкологов в 2013 году в Санкт-Петербурге. Хирургические аспекты работы и опыт внедрения минимально инвазивных технологий обсуждены на Республиканской научной конференции в Ташкенте в 2012 году; а также на XII Научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные вопросы торакальной хирургии, онкологии и бронхологии» в 2014 году в Санкт-Петербурге; на V съезд онкологов и радиологов Казахстана в Алматы в 2014 году и на IV международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» в 2014 году в Санкт-Петербурге. Ежегодно проводились доклады и демонстрации на заседаниях Научного общества онкологов и Хирургического общества Пирогова в Санкт-Петербурге. Также результаты работы доложены на Заседании ученого совета ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, 20 ноября 2012 г. 10 Публикации По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, из них 5 в журналах, рецензируемых ВАК. Получен патент на изобретение № 2459643 от 27.08.2012 г.: «Способ комплексного лечения местнораспространенного рака грудного отдела пищевода». Внедрение результатов работы Разработанный способ лечения распространенного рака грудного отдела пищевода освоен и активно применяется в работе хирургического торакального отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Положительные результаты применения индукционной терапии при РП нашли отражение в обучающих материалах кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Личный вклад соискателя Диссертант отечественных самостоятельно и зарубежных проанализировал авторов по теме работы исследования, сформировал базу данных и выполнил её статистическую обработку. Автор участвовал в курации больных на всех этапах лечения, выполнял этапы оперативного вмешательства и участвовал в написании ряда статей в соавторстве. Структура и объём диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 3 таблицы и иллюстрирована 33 11 рисунками. Также содержит 2 приложения. Библиографический указатель содержит 172 публикации, из которых 32 отечественные и 140 зарубежных работ. 12 ГЛАВА 1 АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА 1.1 Эпидемиология рака пищевода Рак пищевода в структуре онкологической заболеваемости находится на восьмом месте в мире. В 2008 г. выявили 482 тыс. случаев заболевания, доля РП в общем количестве злокачественных новообразований составила 3,8% [60]. Женщины заболевают в 2-4 раза реже мужчин. РП занимает 6-е место в структуре мировой онкологической смертности, в 2008 г. от этого заболевания умерло 407 тыс. человек. По географическому распространению РП преобладает в Южной Африке и Восточной Азии, заболеваемость среди мужчин достигает 22,3 случая на 100 тыс. чел. В странах Евросоюза заболеваемость мужского населения составляет 5,6 на 100 тыс. населения в год. Причем разброс показателей довольно широк от 3 человек на 100 тыс. населения в Греции до 10 на 100 тыс. во Франции [15]. Наименьшее число заболевших РП в 2008 г. (1,4 случая на 100 тыс. населения) было отмечено в Западной и Центральной Африке. В России в 2012 г было выявлено 7299 новых случаев заболевания раком пищевода [10]. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2012г. был следующим: среди мужчин 6,35 ± 0,09, среди женщин 0,93 ± 0,03 случаев в год на 100 тыс. населения. Удельный вес РП в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составил 2,4% среди мужчин и 0,6% среди женщин. Для мужчин средний возраст заболевших составил 63,9 лет; для женщин – 70,9 лет. Число умерших от РП в 2012 г. достигло 6496 человек. Среднегодового прироста заболеваемости и смертности от РП за период с 2002 г. не зафиксировано. В Чукотском автономном округе зарегистрирован 13 наибольший показатель заболеваемости на территории России в 2012г., 17,61± 9.72 на 100 тыс. населения. Индекс агрессивности опухоли (соотношение числа умерших больных к числу заболевших) РП в России составил 0,89 в 2012 г. [10]. Рак пищевода является одной из наиболее агрессивных опухолей, в России и Европе относительная пятилетняя выживаемость больных не превышает 10-15% [12, 13]. Основными гистологическими плоскоклеточный рак (90-93%) типами и РП являются: аденокарцинома (5-7%). Плоскоклеточный рак чаще всего встречается в средне- и верхнегрудном отделах пищевода, а аденокарцинома – в нижней трети [171]. Такие опухоли пищевода как меланома, лейомиосаркома, карциноид и мелкоклеточный рак регистрируются не чаще чем в 1-2% случаев [58]. Плоскоклеточный рак является наиболее распространенным в мире морфологическим типом РП, частота встречаемости по данным Gholipour C., et al. (2003) достигает 90%. В странах Азии, а также в Турции, Иране, Казахстане, наиболее высокий уровень регистрации плоскоклеточного РП [69]. В последние десятилетия отмечено увеличение частоты встречаемости аденокарцином пищевода в развитых странах Запада. Например, в США за прошедшие полвека её доля в структуре онкологической заболеваемости выросла с 10% до 80% [112], в странах Западной Европы – превышает 50% [3]. Возраст пациентов является важным фактором, влияющим на результаты лечения РП. По данным А.Д. Каприна и др. (2014) в России за 2012 год больных РП старше 60 лет было зарегистрировано 68,8%, старше 70 лет – 38,2%. [10]. На течение заболевания влияет не возраст непосредственно, а сопутствующие заболевания, которые чаще встречаются у пациентов старшей возрастной группы. Так К.В. Павелец и др. (2014) представили данные по лечению пациентов пожилого и старческого возраста, послеоперационные зарегистрированы у 19,1%, летальность составила 7,4% [20]. 14 осложнения Ещё одной важной проблемой является позднее обращение пациентов за медицинской помощью и недостаточное внимание больных, а иногда и врачей, к первым признакам заболевания. Почти в трети случаев при установлении диагноза РП выявляется поражение регионарных лимфатических узлов, а в 30-35% - отдаленные метастазы [171]. По данным популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга от 2006-2008 годов 39,7% больных РП поставлены на учёт с III стадией заболевания, 22% - с IV стадией [12]. Медиана общей выживаемости больных РП в Санкт-Петербурге за последнее десятилетие не претерпела изменений и находится в пределах от 3,8 до 4,5 месяцев, что является одним из худших показателей среди всех злокачественных опухолей [14]. Возможность выполнения хирургического лечения при продолжительности заболевания до 6 месяцев находится в пределах 50%, а если процесс длится более года – приближается к 0% [29]. Несмотря на достаточно редкую встречаемость, рак пищевода является серьезной проблемой в онкологии, что подтверждается высоким индексом агрессивности и низкой выживаемостью больных. 1.2 Причины развития рака пищевода Курение и употребление алкоголя являются основными причинами, возникновения плоскоклеточного РП [59]. Сочетанное воздействие продуктов горения табака и метаболизма этилового спирта обладает потенцирующим эффектом при развитии карциномы пищевода [46]. Формирующееся хроническое воспаление приводит к возникновению дисплазии в эпителии пищевода, которая в дальнейшем может переродиться в плоскоклеточный рак [101, 171]. Также развитию вялотекущей воспалительной реакции в слизистой пищевода способствует употребление горячих напитков и грубой пищи, с чем связано преобладание плоскоклеточного РП в определенных 15 этнических группах [92]. Однако и сама этническая группа может быть предрасполагающим к РП фактором. Так в анализе пятнадцати исследований в 2014 году (Shen W., et al.) показано, что MDM2 T309G полиморфизм связан с повышенной вероятностью возникновения РП, особенно среди восточноазиатских популяций [140]. Одним из факторов риска развития аденокарциномы пищевода является ожирение [111]. Косвенно поддерживая хроническое воспаление в стенке пищевода путем нарушения метаболического обмена, ожирение также способствует формированию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которая в 5,5 раз увеличивает риск возникновения РП [48]. Длительно существующая ГЭРБ в 5-10% провоцирует метаплазию слизистой оболочки пищевода из многослойного плоского эпителия в цилиндрический с формированием пищевода Метаплазия Барретта является предраковым Барретта [131]. заболеванием. При наличии пищевода Барретта риск развития аденокарциномы возрастает в 50-100 раз [101]. Недостаточное растительной количество клетчатки плоскоклеточного РП. также В витаминов, может работе микроэлементов способствовать Yamaji T. et и развитию al. (2008) продемонстрировали, что овощи и фрукты имеют противораковые свойства, при регулярном употреблении снижается риск развития плоскоклеточного РП [168]. Ряд заболеваний пищевода, такие как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ахалазия кардии, дивертикулы пищевода, атрофический эзофагит, лейкоплакия, также увеличивают риск развития карциномы. Другими причинами, провоцирующими злокачественную трансформацию эпителия, являются травмы пищевода. Химические ожоги могут приводить к РП в 0,2-0,5% случаев [2]. Радиационное облучение органов грудной клетки, неэпидермолитическая ладонно16 подошвенная кератодерма (тилоз), синдром Пламмера-Винсона, а также плохая гигиена полости рта тоже могут служить факторами риска развития РП [3, 7, 118]. Обобщая причины, провоцирующие злокачественную трансформацию эпителия пищевода, можно сказать, что внешние факторы воздействия (табак, алкоголь, облучение и др.) ассоциированы с развитием плоскоклеточного рака. При этом аденокарцинома чаще возникает на фоне различных заболеваний пищевода, таких как пищевод Барретта, ахалазия кардии и др. Также на морфологический тип и заболеваемость РП влияет этническая предрасположенность и особенности питания в разных регионах мира. 1.3 Современная диагностика рака пищевода Анатомические особенности строения пищевода определяют тактику диагностики и лечения РП. Пищевод является полым мышечным органом, имеющим развитую сеть кровеносных и лимфатических сосудов с большим количеством венозных сплетений, что обуславливает быстрое метастазирование злокачественной опухоли. Метастазы в регионарных лимфатических узлах определяются в 25-40% уже при подслизистой локализации опухоли [3, 112, 136]. При распространении опухоли на мышечную оболочку, лимфатические узлы поражены в 80% случаев [21]. Такое агрессивное течение заболевания определяет его негативный прогноз. Если при локализованной форме 5летняя выживаемость составляет 37,8%, то при наличии метастазов в лимфатических узлах – уже 19,8% [171]. Основной задачей в диагностике рака пищевода является точное определение стадии процесса для выбора наиболее подходящего метода и схемы дальнейшего лечения и оценки его результатов в отдаленном 17 периоде. В настоящее время для стадирования РП используется 7-я классификация TNM от 2010 г. [154]. Основным методом, с которого начинается диагностический поиск РП, является эндоскопическое исследование. Важным аспектом в данном мероприятии является биопсия опухоли, так как при взятии от шести до восьми образцов, точность исследования приближается к 100% [87, 113]. Несмотря на кажущуюся простоту диагностики, ранний РП до сих пор является в нашей стране случайной находкой [30]. Эндоскопическая техника постоянно совершенствуется, и её возможности давно ушли за пределы простой визуальной оценки. Активно применяется аутофлуоресценция [26], исследование в NBIрежиме [143, 146], применение витальных красителей [7]. Также развиваются оптические технологии: когерентная томография [5], высокоразрешающая эндоскопия, конфокальная лазерная эндомикроскопия [44, 172]. К примеру, эндоскопия в NBI-режиме при диагностике пищевода Барретта обладает чувствительностью 95% и специфичностью 65%, при диспластических изменениях в эпителии пищевода – 96% и 94% соответственно [100]. Одним из основных эндоскопических исследований при подозрении на РП является эндосонография (ЭСГ). Метод позволяет наиболее точно оценить глубину инвазии опухоли [122]. В 2008 году Puli S.R. et al. выполнили анализ сорока девяти рандомизированных исследований, который показал, что чувствительность ЭСГ находится в пределах от 81% до 92% [123]. Глубина инвазии опухоли влияет на точность исследования в прямой пропорциональной зависимости [153]. Исходя из очевидных преимуществ и возможности комплексного эндоскопического обследования, ЭСГ во многих центрах входит в основной перечень диагностических процедур [79]. Помимо оценки глубины инвазии опухоли, ЭСГ позволяет выявить патологические лимфатические узлы и провести их тонкоигольную 18 аспирационную биопсию (ТАБ). В работе Vazquez-Sequeiros E. Et al. (2003) показано, что чувствительность ЭСГ с ТАБ составляет 87% против – 29% при компьютерной томографии (КТ) [162]. При этом по мнению Kaushik N. Et al. (2007) точность ЭСГ при определении глубины инвазии опухоли составляет 72%, и выявлении депозитов в лимфатических узлах средостения – 90% [82]. При всех исследования, преимуществах его эндоскопического недостатком является ультразвукового размер датчика, что значительно затрудняет или делает невозможным исследование при опухолевой стриктуре пищевода [83]. Опухолевый стеноз встречается достаточно часто при впервые выявленном РП, при этом частота варьирует от 25% до 36% в иностранных источниках литературы и до 50 – 70% в российских [3, 79]. Это связано с тем, что основной симптом РП (дисфагия) появляется при сужении просвета органа более чем на половину [30]. Учитывая тот факт, что больные обращаются за медицинской помощью спустя длительное время после появления первых симптомов, локализованная форма РП регистрируется в 22% случаев, в 30% находят метастазы в регионарных лимфатических узлах, в 35% – отдаленные метастазы [171]. Следующим важным этапом диагностики РП является применение лучевых методов. Традиционное рентгенологическое исследование сохраняет свою ценность и по сей день, позволяя оценить не только протяженность, но и отличить злокачественную опухоль от доброкачественной [21, 161]. Что особенно важно в условиях опухолевого стеноза. Важную роль в оценке распространенности опухоли играет компьютерная томография с пероральным и внутривенным контрастированием. По данным Р.В.Хайруддинова специфичность метода составляет 72,2%, а чувствительность – 54,5% [28]. При этом некоторые авторы определяют чувствительность КТ для оценки 19 поражения регионарных лимфатических узлов в 24% - 90% [127]. Точность метода при стадировании РП, по мнению Lowe V.J., et al. (2005), составляет всего 42% [93]. Конечно стоит отметить, что для комплексной оценки распространенности опухоли КТ не подходит. При оценке местного распространения процесса данный метод лучше подходит для определения инвазии соседних органов, а также выявлении супрастенотического расширения [124]. По данным Quint L.E. (2008) врастание опухоли в трахею или крупные бронхи, определяется по КТ с точностью 74% - 97%, чувствительностью 31% 100%, и специфичностью 68% - 98% [124]. Основная задача КТ – это выявление отдаленных метастазов, которые чаще всего обнаруживаются в печени, легких, костях [83]. Чувствительность метода при определении метастатического поражения составляет 81%, при очаге более 1 см 90%. [160]. При поиске депозитов опухоли в паренхиматозных органах ультразвуковые методы уступают КТ [4]. В ходе диагностики РП перечисленными методами не всегда удается достоверно оценить поражение лимфатических узлов средостения, особенно при отрицательных результатах ТАБ или невозможности её выполнения. В данном случае возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По специфичности ПЭТ превосходит КТ и ЭСГ при выявлении отдаленных метастазов и пораженных лимфатических узлов [112]. В 2008 году van Vliet E.P., et al. проанализировали исследования, сравнивающие возможности ЭСГ, КТ и ПЭТ для диагностики метастазов в регионарных лимфатических узлах: чувствительность и специфичность ПЭТ составила 70 и 85%, ЭСГ – 80 и 70%; КТ – 50 и 73% соответственно [159]. При этом в других работах указывается на низкую чувствительность ПЭТ (30-40%) при выявлении метастазов в лимфатических узлах, прилежащих к первичной опухоли, что связано с искажением сигнала [42, 99]. Также ложноположительные данные могут быть при изъязвлении, эзофагите, стенте в пищеводе, что 20 связано с повышенной метаболической активностью в воспалительном очаге [153]. При этом комбинация ПЭТ с эндоскопическими методами может быть оптимальной для оценки поражения лимфатических узлов [153]. Высокую ценность демонстрирует ПЭТ при диагностике прогрессирования процесса [105]. Учитывая положительные и отрицательные стороны ПЭТ и КТ, создана комбинированная установка ПЭТ-КТ, способствующая повышению точности диагностики [3]. Чувствительность метода для опухоли пищевода составила 71%, специфичность – 93% [160]. В некоторых случаях лучевые методы исследования не могут дать окончательного ответа о наличии метастатического поражения, в особенности относительно очагов в легких, диаметром меньше 1 см [94]. В таких случаях показаны инвазивные методы диагностики с использованием эндовидеохирургии (торакоскопия или лапароскопия). Чувствительность и специфичность данных хирургических диагностических процедур, по разным данным может достигать 60 97%, и специфичность 60 - 96% [28]. Таким образом, главной целью обследования при подозрении на РП является не только эндоскопическое подтверждение диагноза, но и установление стадии злокачественного процесса. Стандартная схема обследования при РП в нашей стране включает: эндоскопическое исследование пищевода и желудка, фиброларинготрахеобронхоскопию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и зон регионарного метастазирования, рентгенологическое исследование пищевода и желудка, КТ органов грудной клетки и брюшной полости [18]. Также рекомендуется использовать ЭСГ, чувствительность и специфичность которой при оценке глубины инвазии опухоли и вовлечения лимфатических узлов выше, чем у КТ. При этом в ряде иностранных руководств схема обследования дополнена ПЭТ-КТ [113], эффективность которой подтверждена исследованиями [150]. Однако в 21 России ПЭТ и ПЭТ-КТ используются в основном для выявления диссеминации или прогрессирования заболевания. 1.4 Методы лечения рака пищевода 1.4.1 Место эндоскопической аргоноплазменной коагуляции в лечении рака пищевода Аргоноплазменная коагуляция (АПК) опухоли является ведущим методом симптоматического лечения при опухолевом стенозе пищевода. За счет физических свойств аргоновой плазмы ткани повреждаются не глубже 3 мм, что снижает риск перфорации до 0,31% и частоту осложнений до 1,5% [71]. Подтверждают высокую безопасность данного метода и более современные исследования, в которых частота осложнений составила 0,5-0,7% [1, 45], а эффективность реканализации просвета пищевода достигает 83,2%. Учитывая хорошую переносимость АПК пациентами и возможность выполнения реканализации у 93% больных, появилась возможность выполнять данную процедуру в амбулаторных условиях [31]. Несмотря на достоинства данного метода, у него есть и свои недостатки. Оказывая поверхностное действие, АПК не вызывает длительной ремиссии заболевания, резидуальная опухоль выявляется через 1-5 мес. Например в исследовании С.В.Канаева (2012) было показано на примере 506 больных, получивших только эндоскопическое лечение в виде АПК, что местное прогрессирование заболевания возникало в среднем через 43 дня [9]. Такие методы, как электрохирургическая высокочастотная коагуляция, применение термальных лазеров в монорежиме, на данном этапе развития эндоскопической хирургии используются редко. Связано это с достаточно высокой, по сравнению с АПК, частотой осложнений (5-9%) и летальных исходов (1-1,2%) [11]. 22 Применение АПК позволяет эффективно бороться с опухолевым стенозом пищевода восстановленного и устранять просвета дисфагию. пищевода При появляется наличии возможность дальнейшего эндоскопического и лучевого внутрипросветного лечения, а также, адекватного питания пациента. Низкая частота осложнений и отсутствие необходимости дополнительных медицинских пособий дают возможность проводить АПК амбулаторно. 1.4.2 Резекция пищевода: выбор метода и объема вмешательства Первая резекция пищевода была выполнена более ста лет назад, и с тех пор непрерывно совершенствуется вместе с развитием науки и техники. Все национальные руководства и рекомендации по лечению РП содержат указания о применении различных хирургических вмешательств в зависимости от распространенности процесса и функционального состояния больного. В России согласно Национальному руководству по онкологии [19] хирургическое лечение при РП должно сопровождаться удалением пораженного опухолью органа в едином блоке с лимфатическими узлами (параэзофагеальные, паратрахеальные, нижние трахеобронхиальные, парааортальные) и окружающей клетчаткой, и применяться в виде основного метода при РП I стадии (T0-1). При более распространенном не метастатическом РП показано комбинированное и комплексное лечение. Согласно национальным руководствам США и Японии, операция, как единственный метод лечения рака грудного отдела пищевода, применяется только при распространении опухоли не далее подслизистого слоя (T1b) и при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах Наиболее (N0). 23 часто применяется эндоскопическая диссекция опухоли, в остальных случаях, за несколькими исключениями, - мультимодальный подход [72, 113]. При этом в европейских рекомендациях (ESMO 2010) хирургическое лечение без применения дополнительных методов допускается при распространении опухоли пищевода до мышечного слоя (T2) при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N0). Радикальная операция в качестве единственного метода лечения не является стандартным подходом при распространенном процессе (T3T4N0-1). Онкологически обоснованная резекция при таком распространении возможна лишь в 70% случаев при pT3 и 50% при pT4, 5-летняя выживаемость после радикальной операции не превышает 20% [15]. Следующим этапом, после определения показаний к хирургическому лечению, является выбор методики операции. На это влияет ряд факторов, таких как локализация опухоли, выбор органа для трансплантации, освоенность хирургической бригадой различных методик резекции и пластики пищевода. В настоящее время, как правило, выполняют резекцию пищевода с одномоментной его пластикой. Для замещения утраченной части пищевода большинство хирургов предпочитают формировать изоперистальтический стебель из большой кривизны желудка, что обосновано рядом преимуществ: наилучшая физиологичность желудочного трансплантата, технически более простой и безопасный способ пластики, возможность выполнения «высоких резекций» пищевода с соблюдением онкологических принципов [3, 22]. При этом в зависимости от уровня анастомоза и наличия коллатерального кровотока в стенке желудка, возможно создавать как широкий, так и узкий желудочный стебель [3, 16, 33, 103]. Далее выполнения хирургу необходимо запланированного определиться объёма с доступом вмешательства. для Двумя основными методиками являются: трансторакальный и трансхиатальный 24 доступы. При этом трансхиатальный доступ по мнению Urba S.G. et al. (2001) способствует повышению частоты локорегионарных рецидивов до 39% [155]. Некоторые авторы отмечают отсутствие значимых статистических различий, влияющих на отдаленные результаты лечения РП, в зависимости от операционного доступа [76]. Так в 1999 году Rindani R. et al. провели исследование, где сравнили результаты лечения 2675 пациентов после трансхиатальной эзофагэктомии (ТХЭ) и 2808 после трансторакальной (ТТЭ). Данные по послеоперационным осложнениям (24% против 25%), летальности (6,3% против 9,5%), несостоятельности анастомоза (16% против 10%), 5-летней выживаемости (24% против 26%) были сопоставимы [129]. Схожие результаты были продемонстрированы и в рандомизированном исследовании Hulscher J.B. et al. (2002) [77]. Ряд авторов рассматривает РП как системное заболевание, а ТХЭ как единственное обоснованное вмешательство, мотивируя это низкой летальностью после таких операций и сопоставимые с ТТЭ отдаленные результаты. При этом данный способ предполагает отказ от лимфатической диссекции в средостении [3]. В 2007 году M. B. Orringer опубликовал самый большой опыт проведения трансхиатальных резекций пищевода, было прооперировано 2007 больных за 30 лет. Рак зарегистрирован у 1525 пациентов, причем 627 получали предоперационную химиолучевую терапию. Больных разделили на две группы по годам проведения ТХЭ (до и после 1998 года). Летальность составила 4 и 1%, несостоятельность анастомоза 14 и 9% соответственно. Пятилетняя выживаемость зависела от реакции опухоли на предоперационное лечение и была 22% при отсутствии ответа на лечение и 29% при регрессе опухоли [117]. Сопоставимость результатов в представленных работах может объясняться тем, что при разных доступах (ТХЭ или ТТЭ) выполнялись схожие объемы лимфатической диссекции. Только в 1998 году Ide H. et 25 предложили al. выполнять расширенную двухзональную лимфатическую диссекцию (2F) в средостении и брюшной полости [78]. Учитывая анатомические особенности строения пищевода, РП способен быстро распространяться по лимфатическим путям уже при начальных стадиях заболевания [114, 128]. Исходя из этого выполнение расширенной лимфатической диссекции несет не только лечебный, но диагностический характер [3, 119]. Ряд авторов отмечают зависимость отдаленных результатов хирургического лечения РП от количества удаленных лимфатических узлов. Так в работе Peyer C.G. et al. (2008) с участием 2303 больных РП количество удаленных лимфатических узлов было одним из независимых факторов прогноза, при этом наибольшая 5-летняя выживаемость регистрировалась при удалении не менее 23 узлов [120]. Похожие результаты представлены Rizk N.P. et al. (2010), наблюдалась корреляция 5-летней выживаемости с патоморфологической стадией процесса и количеством удаленных лимфатических узлов. Чем выше была стадия (pT), тем большее количество узлов требовалось удалить [130]. Исходя из результатов исследований формируются рекомендации по хирургическому лимфодиссекцией лечению считается РП. В двухзональная, России в стандартной средостении от диафрагмы до верхней апертуры и в брюшной полости в объеме D2, что соответствует таковой при раке желудка [19]. В США для необходимого патоморфологического стадирования РП рекомендовано удалять не менее 15 лимфатических узлов [113]. В Японии в прошедшие 30 лет получили широкое распространение трехзональные лимфодиссекции (3F), при которых удаляются также шейные лимфатические узлы (верхней, средней и нижней яремной группы, передней поверхности шеи). Впервые такие операции предложил Y. Sannohe et al. в 1979 году после частых рецидивов у 26 больных плоскоклеточным РП [135]. В дальнейшем продолжилось изучение метода. Так Altorki N. et al. (2002) в 37% случаев регистрировали метастазы в лимфатических узлах шеи, при этом общая 5-летняя выживаемость составила 50% [35]. По данным Li H. et al. (2007) метастазы в шейных лимфатических узлах были обнаружены у 57,8% больных. При этом, по данным авторов, частота поражения лимфатических узлов шеи не зависела от локализации опухоли в пищеводе [91]. Ding X. Et al. (2012) проанализировали сорок пять исследований (18415 пациентов). Авторы оценивали частоту метастазирования РП в различные группы лимфатических узлов в зависимости от его локализации. Выявлена тенденция наиболее частого поражения лимфатических узлов в зависимости от уровня локализации опухоли, хотя в 10-15% случаев возможно метастазирование в противоположный лимфатический коллектор [55]. Некоторые авторы не склонны выполнять 3F лимфодиссекцию всем больным. Выбор объёма лимфодиссекции должен быть основан на локализации опухоли, соматическом состоянии и возрасте больного, глубине инвазии и степени дифференцировки опухоли [3,98]. При этом трехзональная лимфатическая диссекция не уменьшает частоты отдаленного метастазирования [3]. Что может быть объяснимо результатами работы Sharma D., et al. (2005), при которой на аутопсийном материале был представлен лимфатический аппарат пищевода, содержащий 118-234 лимфатических узла [138]. Выполнение трехзональной лимфодиссекции остаётся предметом дискуссии. У обоих методов есть свои преимущества и недостатки: меньшая частота лимфодиссекции, послеоперационных но и большая осложнений частота при рецидивов; 2F лучшее стадирование при 3F лимфодиссекции, но сопоставимые отдаленные результаты. Учитывая развитие комплексного подхода к лечению РП, 27 будет продолжен поиск оптимального объема хирургического вмешательства. При выборе метода оперативного вмешательства при РП, важным аспектом в настоящее время является возможность выполнения минимально инвазивной операции при помощи эндовидеохирургической техники. Впервые торакоскопический доступ при резекции пищевода был применен в 1991 году B. Dallemagne [51]. Первая минимально инвазивная эзофагэктомия была выполнена в 1998 году хирургом J. Luketich, с формированием пищеводно-желудочного анастомоза на шее [95]. Тем же автором эндовидеохирургических в 2003 резекций году показан пищевода, анализ 222 несостоятельность анастомоза зафиксирована в 11,7% случаев, летальность – 1,3%, средняя длительность послеоперационного периода – 7 дней [96]. В дальнейшем был проведен ряд исследований. Так Gemmill E.H. и McCulloch P. опубликовали анализ работ по минимально инвазивным резекциям пищевода за десять лет, летальность составила 2,3%, несостоятельность анастомоза – 7,7%, частота послеоперационных осложнений – 13,2% [68]. Качество лимфатической диссекции и 5-летнюю выживаемость проанализировали Dantoc M. Et al. (2012) на примере 1586 больных, статистически значимых различий выявить не удалось [52]. Похожие результаты при анализе выживаемости и осложнений получили в 2013 году Yamamoto M., et al., хотя авторы делают вывод о необходимости рандомизированных клинических исследований по этой теме [169]. Таким образом, в настоящее время широкое распространение получили три основных разновидности эзофагэктомии: трансхиатальная, резекция пищевода с формированием анастомоза в плевральной полости и двухзональной лимфодиссекцией и резекция с анастомозом на шее с дополнительной лимфодиссекцией на шее по показаниям. Все эти операции проводятся с внедрением эндоскопических технологий и 28 непрерывно развиваются, получая новые модификации. Выбор объема лимфатической диссекции и доступа, а также их влияние на отдаленные результаты лечения остается предметом дискуссии. 1.4.3 Роль химиотерапии в лечение рака пищевода Химиотерапевтическое лечение является важным звеном в комплексе мер по борьбе с таким серьёзным заболеванием, как рак пищевода. Лекарственное лечение используется для радиосенсибилизации с целью повышения эффективности лучевой терапии, в неоадъювантном и адъювантном режимах, в паллиативном режиме при местнораспространенных и метастатических формах РП. Согласно российским руководствам [24, 19] базисной схемой на этапах радикального и паллиативного лечения РП является комбинация препаратов платины и 5-фторурацила. Основные зарубежные рекомендации по лечению РП [34, 72, 113] в выборе химиотерапии также основываются на достаточно эффективном сочетании указанных препаратов, в некоторых случаях в комбинации с капецитабином [113]. Лекарственное лечение в монорежиме используется с паллиативной целью, при этом частота лечебных ответов (частичный или полный регресс опухоли) встречается в 20-30% случаев для цисплатина, 5фторурацила и паклитаксела [17, 110]. Несмотря на то, химиочувствительностью, что РП применение обладает умеренной стандартной схемы лекарственной терапии в неоадъювантном и адъювантном режиме не даёт желаемого улучшения выживаемости больных [6]. По результатам мета-анализа, проведенного Urschel J.D. et al. 2002 применение неоадъювантной химиотерапии снижает частоту нерадикальных резекций пищевода, не влияет на послеоперационную летальность, однако уровень 3-летней выживаемости при этом не увеличивается 29 [157]. В 2007 году Gebski V. et al. также провели мета-анализ, в котором не выявили преимуществ в выживаемости при лечении с проведением неоадъювантной химиотерапии против только хирургического лечения для больных плоскоклеточным РП, хотя для аденокарциномы выявлена положительная тенденция к увеличению выживаемости [67]. В 2014 году китайскими исследователями Xu X.H. et al. проведен анализ шестнадцати рандомизированных исследований, в которых приняли участие 2594 пациента. Выявлено, что применение неоадъювантной химиотерапии достоверно увеличивает выживаемость операбельных больных РП [166]. Интересное исследование выполнено в Томском научно- исследовательском институте онкологии в 2013 году [23]. Проведен анализ результатов комбинированного лечения РП с использованием сочетания гемзара и цисплатина в неоадъювантном режиме в сравнении с хирургическим лечением. Уровень послеоперационных осложнений был сопоставим в обеих группах (р>0,05), двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость были выше в группе комбинированного лечения, 87 и 86% в исследуемой группе против 63 и 42% соответственно (р<0,05). Различные схемы лекарственного лечения используются и в паллиативном лечении. По результатам исследований S.S. Lee et al. (2007) при лечении метастатического РП применение капецитабина в сочетании с цисплатином и лучевой терапией дает сопоставимые результаты при M1a и M1b с медианой общей выживаемости до 13,8 месяцев [90]. Для лечения распространенного РП используются схемы с применением доцетаксела, объективный лечебный ответ при которых достигает 85% [75]. Эффективность доцетаксела исследуется не только при паллиативном лечении, но и в индукционной терапии. Так в исследовании T. Ruhstaller et al. (2009) с применением доцетаксела в 30 неоадъювантном режиме в сочетании с цисплатином и дистанционной лучевой терапией удалось достичь медианы общей выживаемости в 36,5 месяцев [134]. В исследовании Hashiguchi T. et al. (2014) при применении доцетаксела с цисплатином и фторурацилом в адъювантном режиме достигнута 5-летняя выживаемость 63 против 57% при только хирургическом лечении [73]. Добавление паклитаксела в стандартную схему предоперационной химиолучевой терапии, включающую цисплатин и 5-фторурацил, по результатам Zemanova et al. (2010) дает частоту полных регрессов 20%, при этом одногодичная выживаемость составляет 56,7% и пятилетняя – 21% [170]. D.E. Gannett et al. 2007 при использовании паклитаксела, карбоплатина и длительной инфузии 5-фторурацила получили следующие результаты: частота полных регрессов 57%, медиана общей выживаемоти составила 31 месяц, а трёхлетняя выживаемость – 48% [64]. При этом оба автора отмечают высокую токсичность лекарственной терапии с применением препаратов таксанового ряда. Некоторые исследователи использовали схему с применением доцетаксела (или паклитаксела), капецитабина и препаратов на основе платины. Частота полных регрессов достигала 49% [145]. При этом значительно возрастала токсичность лекарственной терапии, и снижалось количество пациентов, получивших хирургический этап лечения [49]. Ещё один препарат, заслуживающий внимание – это иринотекан. Sharma R. et al. (2009) в своем исследовании на 44 пациентах продемонстрировали результаты применения иринотекана в сочетании с цисплатином в составе предоперационной химиолучевой терапии. Гистологический тип опухоли пищевода у данных больных в основном был представлен аденокарциномой, медиана общей выживаемости составила 34 месяца, частота полных регрессов была 25%, а 3-летняя выживаемость – 46% [139]. Однако в исследовании Lee M.S. et al. (2013) 31 при использовании той же схемы, но с добавлением цетуксимаба, частота полных регрессов снижалась до 16%, а выживаемость до 31 месяца [89]. Стоит отметить при этом, что количество пациентов в данном исследовании тоже было небольшим – 19 человек. Помимо поиска оптимальных схем химиотерапевтического лечения РП продолжается исследование генетических маркеров с целью определения индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам. Так в исследовании Ge H. et al. (2014) показана зависимость выживаемости и частоты полных регрессов опухоли от экспрессии гена ERCC1 в опухоли. Трехлетняя выживаемость у пациентов с полным лечебным патоморфозом достигала 96% [66]. Несмотря на агрессивность неоадъювантного лечения, ряд авторов отмечают отсутствие значимого влияния индукционной терапии на послеоперационную летальность и осложнения. Так Kumagai K. et al. (2014) провели мета-анализ двадцати трех исследований, показывающий отсутствие значимых различий в количестве послеоперационных осложнений и летальности, при комплексном и только хирургическом лечении [85]. Таким образом, продолжается поиск эффективных схем и методов подбора препаратов для лекарственной терапии с целью улучшения результатов комплексного и комбинированного лечения РП. 1.4.4 Применение лучевой терапии, как основного метода лечения Современный подход к лечению РП подразумевает использование лучевых методов воздействия на всех этапах: начиная с неоадъювантной терапии и заканчивая паллиативной помощью. Активно применяются как дистанционное облучение, так и внутрипросветная брахитерапия. Длительное время дистанционная лучевая терапия являлась самостоятельным методом лечения [3], при этом результаты такого 32 лечения оставляли желать лучшего, 5-летняя выживаемость была в пределах от 0 до 21% [106, 141]. В большом многоцентровом исследовании, объединившем 49 работ, в которых участвовало 8500 больных РП, получивших только лучевое лечение 1-, 2- и 5-летняя выживаемость была соответственно 18, 8 и 6% [56]. В исследовании RTOG 85-01 5-летняя выживаемость в контрольной группе лучевой терапии была 0% [47]. Однако в работе Ariga T. et al. (2012) показана эффективность радикальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 66 Гр при начальном РП, 5-летняя общая выживаемость составила 44,5%. Но также автор отмечает, что при клинической стадии N1 5-летняя выживаемость была 0%, а при N1 – 51% [38]. Применение дистанционной лучевой терапии предоперационно в различных режимах фракционирования не дало значимого увеличения выживаемости для больных РП, выявлена только тенденция увеличения выживаемости у больных плоскоклеточным РП [39]. Адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных рецидивов, но сопряжена с высокой частотой осложнений со стороны облучаемых органов. При этом общая выживаемость сопоставима с радикальным хирургическим лечением [141]. Для улучшения отдаленных результатов лечения и снижения частоты рецидивов лучевая терапия комбинируется с лекарственным лечением. Работы, сравнивающие комбинированную химиолучевую терапию с радикальным лучевым лечением, показали значительное преимущество первого метода. Так в рандомизированном исследовании RTOG 85-01 пятилетняя выживаемость при химиолучевой терапии (СОД 50 Гр, в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом) достигала 26% при 0% в контрольной группе лучевого лечения [47]. Исследование RTOG 94-05 показало высокую эффективность выбранной схемы и отсутствие значимых отличий при увеличении дозы облучения [107]. 33 Эффективность самостоятельной химиолучевой терапии сопоставима с радикальным хирургическим лечением. В исследовании Bedenne L. et al. (2007) авторами приведена следующая схема лечения; пациенты получили химиолучевую терапию, затем проводилась оценка эффекта и пациенты рандомизировались на две группы: хирургическое лечение и радикальная химиолучевая терапия. Медиана выживаемости составила 17,7 месяцев в группе с хирургическим лечением и 19,3 месяцев в группе химиолучевой терапии, 2-летняя выживаемость составила 34 и 40% соответственно [40]. Авторы предлагают проводить радикальную химиолучевую терапию пациентам, у которых зарегистрирован ответ на лечение при промежуточной его оценке. Morgan M. A. et al. (2009) в исследовании с 417 больными РП показали отсутствие значимых различий в 2-летней выживаемости среди пациентов, получавших радикальную химиолучевую терапию – 44,3%, хирургическое лечение – 56,2%, адъювантную химиотерапию с операцией – 42,4%, р=0,422 [108]. В исследовании Reid T.D. et al. (2012) 311 пациентов получали радикальное химиолучевое лечение и 312 – хирургическое (при этом 200 больным проведена неоадъювантная химиотерапия). При сопоставимой 2-летней выживаемости в группе химиолучевой терапии чаще регистрировались местные рецидивы заболевания (р=0,0001), а в группе хирургического лечения – отдаленные метастазы (р=0,001) [126]. Сравнение самостоятельной химиолучевой терапии с только хирургическим лечением проведено в работе Karran A. et al. (2014). В исследовании проанализировано лечение 521 больного, 277 оперированы и 244 получили радикальный курс химиолучевой терапии [81]. Достоверной разницы в медиане, 2- и 5летней выживаемости выявить не удалось (27 месяцев, 53,8 и 31,0% для хирургического лечения и 28 месяцев, 54,2 и 31,9% для химиолучевой терапии соответственно). 34 В 2011 году Kranzfelder M. et al. провели анализ двадцати рандомизированных исследований с целью поиска оптимального подхода к лечению плоскоклеточного РП. По результатам исследования авторы сделали вывод, что комплексное лечение (химиолучевая терапия с последующей операцией) является оптимальным для операбельных больных плоскоклеточным РП, при этом радикальная химиолучевая терапия не обладает преимуществом перед остальными методами лечения [84]. Также анализ шести рандомизированных исследований проведен в 2012 году Pottgen C. et al., где сравнивались радикальная химиолучевая терапия с хирургическим лечением. Авторами сделан вывод: учитывая сопоставимые данные по выживаемости, химиолучевая терапия является предпочтительным методом у пациентов с сопутствующей патологией и противопоказаниями к хирургическому лечению [121]. Возможность проведения химиолучевой терапии пациентам старшей возрастной группы оценена в исследовании Anderson S. E. et al. (2007). Пациентам проводилась лучевая терапии до суммарной очаговой дозы 50 Гр с одновременным введением 5-фторурацила и митомицина «С», медиана общей выживаемости составила 35 месяцев, возраст пациентов не влиял на выживаемость [37]. Похожее исследование было проведено Fogh S.E. et al. (2011), оценивались результаты комплексного лечения, включавшего предоперационную химиолучевую терапию и операцию, у пациентов старше и младше 70 лет. Статистически значимых различий в выживаемости не выявлено, но наличие сопутствующей патологии влияет на длительность пребывания в стационаре [61]. Ряд исследователей [27, 50] исходя из анализа данных, полученных за последнее время их коллегами, предлагают для начального РП проводить химиолучевую терапию с промежуточной оценкой эффекта 35 лечения, и при ответе на него – проводить радикальный курс, а при резистентности опухоли – хирургическое лечение. При проведении лучевой терапии, как компонента лечения РП, исследователями используются различные режимы фракционирования и дозы облучения. Например крупное фракционирование по 5 Гр до суммарной очаговой дозы 20 Гр в исследовании EORTC-GTCCG [133] или разбитие фракций на два сеанса в день [155]. Дозы облучения варьируют от 20 до 70 Гр при радикальном лечении и от 18,5 до 50 Гр – при неоадъювантном [41, 47, 133, 152]. Также помимо различных режимов дистанционной лучевой терапии используют и сочетанное облучение с применением внутрипросветной брахитерапии. Ряд авторов отмечают увеличение количества осложнений при добавлении ВПБТ к радикальной химиолучевой терапии [65, 109]. Однако в большинстве работ по сочетанной лучевой терапии демонстрируют увеличение выживаемости больных и снижение частоты местных рецидивов [109, 163]. Таким образом, применение лучевой терапии имеет широкий спектр в лечении РП. Самостоятельную лучевую терапию применяют с паллиативной целью или в случаях противопоказаний к химиотерапии и хирургическому лечению. Наибольшее распространение в лечении РП получили комбинированные и комплексные методы с использованием лучевой терапии. 1.4.5 Предоперационная (индукционная) химиолучевая терапия в комплексном лечении рака пищевода До настоящего времени вопрос о необходимости проведения предоперационной химиолучевой терапии при РП остается открытым. Учитывая преобладание плоскоклеточной формы РП в нашей стране, некоторые авторы считают, основываясь на ряде рандомизированных 36 исследований, что достичь достоверного улучшения показателей выживаемости у больных с предоперационной химиолучевой терапией сложно [3, 167]. Большинство современных руководств содержат рекомендации о проведении химиолучевой или химиотерапии на предоперационном этапе при лечении местнораспространенных форм РП [15, 19, 72, 113]. При этом схемы химиотерапии и дозы облучения могут отличаться. Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований по предоперационной химиолучевой терапии достаточно противоречивы. В некоторых исследованиях не найдено статистически достоверных различий в выживаемости среди больных, получавших только хирургическое лечение или предоперационную химиолучевую терапию с операцией [43, 88, 155]. При этом Urba S.G. et al. (2001) отмечают увеличение медианы выживаемости, с 1 года при хирургическом лечении до 2,2 лет при – комплексном [155]. В исследовании Lee J.L. et al. (2004), в котором приняли участие 101 больной плоскоклеточным РП, отмечен высокий уровень полных регрессов опухоли после неоадъювантного лечения – 21%, при отсутствии статистической разницы в медиане и двухлетней выживаемости [88]. Burmeister B.H., et al. (2005) также констатируют отсутствие различий в выживаемости, но отмечают положительные тенденции выживаемости в группе плоскоклеточного РП, при снижении частоты нерадикальных резекций пищевода в группе комплексного лечения [43]. В работе Mariette C., et al. (2010) отсутствие положительных результатов связано с набором в исследование больных локализованным РП I-II стадии [102]. Ряд рандомизированных исследований наоборот демонстрируют преимущества в выживаемости при проведении предоперационной химиолучевой терапии [25, 97, 158, 164]. Так в исследовании Walsh T.N., et al. (1996) медиана выживаемости выросла с 11 месяцев при 37 хирургическом лечении до 16 - при комплексном, а 3-летняя выживаемость с 6 до 32% [164]. В 2010 году Lv J., et al. представили результаты своего исследования, включившего 238 больных плоскоклеточным РП, разделенных на три группы: предоперационная химиолучевая терапия, адъювантная химиолучевая терапия и только хирургическое лечение. Отмечено снижение частоты местных рецидивов в группах комплексного лечения, тенденция к снижению частоты послеоперационных осложнений в группе предоперационной терапии. Пятилетняя выживаемость составила 43,5% в группе предоперационного лечения, 42,3% - адъювантной химиолучевой терапии и 33,8% в группе только хирургического лечения [97]. Также положительные исследования результаты CROSS, в отмечают котором авторы по преобладали результатам пациенты с аденокарциномой пищевода [116, 158]. Частота нерадикальных резекций меньше в группе комплексного лечения, количество послеоперационных осложнений одинаково, в 29% случаев регистрируется полный патоморфоз опухоли после предоперационной терапии [158]. Медиана выживаемости увеличилась с 24 до 49 мес., 3-летняя выживаемость с 48 до 59%, снизилась частота местных рецидивов и отдаленного метастазирования [116, 158]. Учитывая противоречивость результатов проводимых рандомизированных исследований, были проведены несколько метаанализов с целью определения необходимости предоперационной химиолучевой терапии при РП. Большинство авторов отмечают достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156]. В некоторых исследованиях положительный эффект отмечается только для аденокарциномы [80], при этом Kranzfelder M. et al. (2011) отмечают достоверное плоскоклеточным РП увеличение [84]. выживаемости Большинство 38 же у больных авторов отмечают отсутствие влияния морфологического типа опухоли на выживаемость [67, 104, 144, 156]. Sjoquist K.M., et al. (2011) опубликовали данные анализа двадцати четырех рандомизированных исследований, 4188 пациентов, где показано неоадъювантного лечения, предоперационной увеличение причем химиолучевой выживаемости достоверной терапией в группах разницы и между адъювантной химиотерапией не выявлено [144]. При этом в исследовании Gebski V., et al. (2007) показано большее преимущество предоперационной химиолучевой терапии [67]. В большинстве исследований демонстрируется снижение частоты нерадикальных резекций пищевода, снижение частоты местных рецидивов, сопоставимое количество послеоперационных осложнений [80, 84, 156]. В 2014 году Deng J., et al. провели анализ тринадцати рандомизированных послеоперационной отдаленного исследований, смертности, метастазирования где частоты в показали местных группе с снижение рецидивов и предоперационным химиолучевым лечением [54]. Отсутствие отрицательного влияния на качество жизни после комплексного лечения РП в сравнении с хирургическим методом показали в своем исследовании Hauser C., et al. (2014) [74]. Непосредственной терапии при задачей предоперационной местнораспространенном РП химиолучевой является достижение наибольшей резорбции опухолевой ткани и подавление её регионарных очагов. Регресс опухоли позволяет повысить её резектабельность и уменьшить число нерадикальных резекций. Также по данным ряда авторов, достижение патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного лечения повышает выживаемость больных местнораспространенным РП [25, 53, 142, 151]. По данным Siddiqui F.A., et al. (2014), после предоперационной 39 химиолучевой терапии на базе препаратов платины с 5-фторурацилом или капецитабином, у 59% пациентов было отмечено снижение стадии заболевания, в 29% случаев – полный регресс опухоли. Медиана выживаемости для пациентов с регрессом стадии заболевания составила 42 месяца, а без регресса – 17 месяцев [142]. Эндоскопия является наилучшим методом для первичной оценки регресса РП после неоадъювантного лечения по мнению Tahara M., et al. (2005) [149]. Полным регрессом считается визуальное отсутствие опухоли, изъязвления, а также отсутствие опухолевых клеток по результатам биопсии. Kurokawa Y., et al. (2006) считают, что комплексный подход к оценке регресса опухоли пищевода, основанный на рекомендациях японского общества онкологов (JCOG), а также всемирной организации здравоохранения (WHO), наилучшим образом отражает результаты мультимодального лечения РП и позволяет более точно прогнозировать выживаемость больных [86]. Как видно из представленного материала, мультимодальный подход к лечению распространенного РП является основным, что подтверждается значительным количеством исследований в различных онкологических центрах. При этом оптимальной схемы облучения и лекарственной терапии до сих пор не выработано. 1.4.6 Внутрипросветная брахитерапия в лечении рака пищевода Внутрипросветная брахитерапия – форма облучения полого органа, при котором источник излучения доставляется непосредственно к опухоли через естественные проходы организма. Применительно к пищеводу внутрипросветное облучение используется достаточно успешно, но, как правило, с паллиативной целью или в дополнение к дистанционному. 40 Часть исследований посвящены анализу применения брахитерапии в сочетанной лучевой или химиолучевой терапии при консервативном лечении местнораспространенных форм РП [65, 109, 132, 137, 147, 163]. Опубликованные результаты исследований достаточно противоречивы. Так Gaspar L.E. et al. (2000) в исследовании RTOG 9207 отмечает увеличение количества осложнений при добавлении в схему облучения брахитерапии в дозе 15-20 Гр. Пищеводные свищи формировались в 12% случаев, при этом одногодичная выживаемость составила 49% [65]. По результатам Muijs C. T., et al. (2012) проведение сочетанной лучевой терапии увеличивает количество осложнений, но способствует увеличению выживаемости: 1-годичная составила 57%, 5-легняя – 11% [109]. По результатам Vuong T., et al. (2005) при сочетанной химиолучевой терапии местнораспространенного РП у 53 больных, количество осложнений было приемлемым, медиана выживаемости 21 месяц, а 5-летняя выживаемость составила 28%. Авторы сделали вывод о безопасности и эффективности выбранного метода [163]. Также положительные результаты отмечают Sharan K., et al. (2014), лечение больными переносилось хорошо, регрессы были зафиксированы в 61% случаев, медиана выживаемости составила 13 месяцев [137]. Хорошо известно многоцентровое исследование JASTRO 1999 года, в которое были включены 103 пациента, одна группа получала сочетанное облучение с применением ВПБТ, другая – дистанционную лучевую терапию [115]. В группе с применением ВПБТ 5-летняя выживаемость составила 38 против 27% в группе дистанционного облучения, а при длине опухоли меньше 5 см - 64 и 32% соответственно. При опухоли более 5 см или распространении Т3-Т4 статистически значимых различий выживаемости в группах отмечено не было [115]. 41 Ещё одной широкой областью применения внутрипросветной брахитерапии является паллиативное лечение при неоперабельном РП [32, 36, 62, 63, 165]. По данным Rosenblatt E., et al. (2010) при анализе паллиативного лечения 219 больных, разделенных на группы брахитерапии и сочетанного облучения, отмечена хорошая переносимость, лучший контроль дисфагии и более высокие показатели выживаемости при комбинированной лучевой терапии [132]. Однако исследование Sur R., et al. (2004) показывает обратные результаты, при которых сочетанная лучевая терапия увеличивает количество осложнений, но не улучшает выживаемость больных [147]. Известное рандомизированное клиническое исследование того же коллектива исследователей от 2002 года с участием 232 больных демонстрирует хороший результат по выживаемости и контролю дисфагии при паллиативном лечении с применением высокодозной брахитерапии в дозе 16 или 18 Гр. [148]. Подтверждая вышесказанное, несколько исследований показывают хорошие результаты по контролю дисфагии при проведении высокодозной брахитерапии (два сеанса по 6 Гр), медиана времени без дисфагии была до 6 месяцев, медиана общей выживаемости – до 8 месяцев [57, 70]. Интересное исследование провели Amdal C.D., et al. (2013), с целью повышения эффективности борьбы с дисфагией у больных запущенными формами РП проводилась ВПБТ после установки пищеводного стента. Дисфагия значительно лучше контролировалась у пациентов с комбинированным подходом, при сопоставимом болевом синдроме и осложнениях [36]. Анализ применение внутрипросветного облучения в неоадъювантном режиме при РП встречается в литературе крайне редко [8, 38, 125]. Так Raval M. (2011) отмечает положительные результаты 42 применения ВПБТ на предоперационном этапе, хотя брахитерапия применялась в сочетанном варианте облучения и в разных дозах, что затрудняет анализ [125]. Брахитерапия широко применяется в лечении РП. Являясь простым и практичным способом облучения, а также благодаря физическим принципам, лежащим в основе метода, ВПБТ заняла нишу паллиативной симптоматической помощи, повышая качество жизни больных с дисфагией при распространенном РП [63]. Активно ведутся исследования по комбинированному химиолучевому лечению РП с использованием ВПБТ. Однако работы по применению брахитерапии в неоадъювантном режиме носят единичный характер. Хорошие результаты Южноафриканского исследования 2002 года [148] по самостоятельном применению режиме высокодозной подводят к мысли брахитерапии о в возможности использования ВПБТ в предоперационной индукционной терапии, на фоне системного лекарственного воздействия. 1.5 Заключение Несмотря на значительные успехи в развитии онкологии и хирургии за последнее время, отдаленные результаты лечения больных раком пищевода остаются неутешительными. Это связано не только с агрессивностью заболевания, но и с его низкой выявляемостью на начальных стадиях в странах с отсутствием скрининга РП. Вредные привычки, низкая медицинская культура больных, а иногда и врачей, позднее обращение за медицинской помощью обуславливают большое количество распространенных форм при впервые выявленном РП в РФ. Также в нашей стране проблемой является низкая доступность для населения необходимых специальных исследований (КТ, ЭСГ и др.) при РП. 43 Активное развитие трех основных методов лечения в онкологии (лекарственного лечения, лучевой терапии и хирургии) заставляет пересматривать сложившиеся подходы к лечению РП с целью улучшения его отдаленных результатов. Очевидно, что мультимодальный подход к лечению РП является основным в этом развитии. Интенсивный поиск новых лекарственных схем и генетических маркеров, внедрение сочетанного облучения и различных режимов фракционирования дает свои положительные результаты. Развитие эндоскопических технологий выводит хирургическое лечение РП на новый уровень. Высокодозная брахитерапия при паллиативном лечении даёт хороший местный эффект и контроль дисфагии, особенно при плоскоклеточном РП. Несмотря на то, что в сочетанном облучении добавление ВПБТ повышает количество осложнений, при самостоятельном применении она хорошо переносится больными и позволяет повысить Обнадёживающие суммарную результаты очаговую применения дозу облучения. внутрипросветной брахитерапии при паллиативном и сочетанном лечении РП, в том числе и неоадъювантном, применения ВПБТ заставили в нас сочетании предоперационном лечении. 44 с задуматься о лекарственной возможности терапией в ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена в клинике торакальной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Проведение данного научного клинического исследования одобрено на заседании локального этического комитета при ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России от 20.03.2014 года (протокол №2). В исследование включено 134 пациента, получивших лечение в клинике «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» в период 1999 по 2014 годы по поводу рака грудного отдела пищевода. Исследование было открытым, сравнительным, нерандомизированным и проспективным. Для анализа хирургического метода лечения использована ретроспективная контрольная группа. Основную группу составили 83 пациента, которым проведена индукционная химиолучевая терапия с использованием внутрипросветной брахитерапии (54 пациента) и дистанционной лучевой терапии (29 пациентов) с последующим хирургическим лечением. Контрольная группа представлена 51 больным, получившим только хирургическое лечение. 2.1 Обследование и стадирование Клиническое обследование всех больных включало опрос и анализ жалоб, анамнеза лабораторные и жизни, течения инструментальные заболевания. Проводились исследования. Стадия онкологического процесса определялась по объективным данным на основании седьмого издания классификации TNM [154]. В стадировании рака пищевода Американского объединенного онкологического комитета (AJCC) и Международного противоракового союза (UICC) используются идентичные критерии TNM: 45 Tis карцинома in situ/дисплазия высокой степени (ВСД) Т1 прорастание опухоли в собственную пластинку или подслизистый слой Т1а собственная пластинка или мышечная пластинка слизистой оболочки Т1b подслизистый слой Т2 прорастание в мышечный слой Т3 прорастание в адвентицию Т4 прорастание прилегающих структур Т4а - плевра, брюшина, перикард, диафрагма Т4b – прилежащие органы: аорта, позвонки, трахея N0 нет метастазов в регионарных лимфоузлах N1 поражение 1-2 регионарных лимфоузлов N2 поражение 3-6 регионарных лимфоузлов N3 поражение 7 и свыше регионарных лимфоузлов. М1 наличие отдаленных метастазов. Регионарными при РП являются следующие группы лимфатических узлов: прескаленные, внутренние яремные, шейные околопищеводные, надключичные (билатеральные), претрахеальные, лимфоузлы корня легкого (билатеральные), верхние параэзофагеальные (выше v. azygos), бифуркационные, нижние параэзофагеальные (ниже v. azygos), задние медиастинальные, диафрагмальные, перигастральные (правые и левые кардиальные, лимфатические узлы вдоль малой кривизны и вдоль большой кривизны желудка, супрапилорические, инфрапилорические, лимфатические узлы вдоль левой желудочной артерии). Поражение чревных лимфатических узлов не являлось противопоказанием к проведению химиолучевой терапии и решения вопроса об оперативном лечении. 46 Стадирование рака пищевода в зависимости от ТNM - критериев представлено в таблице 1 и 2 для плоскоклеточного рака и аденокарциномы [154]. Таблица 1 Стадирование плоскоклеточного рака пищевода по классификации ТNM Степень Стадия T N злокачественности M Локализация опухоли (G) 0 Tis, ВСД N0 M0 1, X Любая IA T1 N0 M0 1, X Любая IB T1 N0 M0 2-3 Любая T2-3 N0 M0 1, X Нижняя треть T2-3 N0 M0 1, X T2-3 N0 M0 2-3 T2-3 N0 M0 2-3 T1-2 N1 M0 Любая Любая T1-2 N2 M0 Любая Любая T3 N1 M0 Любая Любая T4a N0 M0 Любая Любая IIIB T3 N2 M0 Любая Любая IIIC T4a N1-2 M0 Любая Любая T4b Любое M0 Любая Любая Любое N3 M0 Любая Любая Любое Любое M1 Любая Любая IIA IIB IIIA IV Верхняя, средняя треть Нижняя треть Верхняя, средняя Степень дифференцировки опухоли: GX – степень дифференцировки опухоли не может быть определена; G1 – высокодифференцированная опухоль; 47 треть G2 – умеренно дифференцированная опухоль; G3 – низкодифференцированная опухоль; G4 – недифференцированная опухоль. Локализация верхнего полюса опухоли: шейный отдел - < 20 см от резцов верхнегрудной отдел - 20-25 см от резцов среднегрудной отдел - 25-30 см от резцов нижнегрудной отдел - 30-40 см от резцов Таблица 2 Стадирование аденокарциномы пищевода по классификации ТNM Степень Стадия T N M злокачественности (G) 0 Tis, ВСД N0 M0 1 IA T1 N0 M0 1, 2 IB T1 N0 M0 3 T2 N0 M0 1, 2 IIA T2 N0 M0 3 IIB T3 N0 M0 Любая T1-2 N1 M0 Любая T1-2 N2 M0 Любая T3 N1 M0 Любая T4a N0 M0 Любая IIIB T3 N2 M0 Любая IIIC T4a N1-2 M0 Любая T4b Любое M0 Любая Любое N3 M0 Любая Любое Любое M1 Любая IIIA IV Все пациенты перед началом лечения подвергались комплексному обследованию. медицинской Проводился документации опрос с и анализ регистрацией 48 представленной информации в амбулаторной карте и базе данных. Лабораторные тесты включали клинический и биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи, определение группы крови и резус-фактора. Инструментальное обследование выполнялось для оценки стадии и распространенности основного заболевания и включало в себя спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки и живота с внутривенным рентгеноскопию и пероральным пищевода, контрастированием, фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), эндосонографию пищевода, ультразвуковое исследование мягких тканей шеи и органов брюшной полости, фиброларинготрахеобронхоскопию. Оценку регресса опухоли после индукционной терапии проводили комплексно с использованием эндоскопических (ФЭГДС, ЭСГ) и рентгенологических (рентгеноскопия, КТ) методов. Рентгеноскопия пищевода выполнялась на аппарате Italray Clinodigit Compact с пероральным контрастированием препаратом «БарВипс» в объёме 100-150 мл. Также рентгеноскопия использовалась для контроля состоятельности эзофагогастроанастомоза и при подозрении на формирования пищеводных свищей, в таких случаях применялись рентгеноконтрастные водорастворимые вещества на основе йода («Оптирей», «Омнипак», «Урографин 76%»). Спиральная компьютерная томография проводилась на томографе «Brilliance CT 64» фирмы «Philips» с болюсным контрастным усилением не ионными йодсодержащими препаратами. Комплекс эндоскопических исследований реализован на аппаратуре фирмы «Olympus»: эндоскопическая стойка Olympus Evis Exera II CV180, эндоскоп Olympus GIF-Q180, УЗ-комплекс Olympus EUS Exera EUM160, ультразвуковой эндоскоп Olympus GF-UM160. УЗИ мягких тканей выполняли на аппаратах «Hitachi vision 900», «Alokа prosound s7» и «Logiq s6». 49 Проводилась оценка общего состояния больного и анализ функционального состояния сердечнососудистой и дыхательной систем. Для этого использовался ряд исследований, основными из которых являлись электрокардиография, исследование функции внешнего дыхания, эхокардиография. Анализ полученных данных проводился коллегиально с участием терапевта, химиотерапевта, радиолога и оперирующего хирурга. Консилиум определял тактику лечения, а также необходимость дополнительного обследования и консультации специалистами узкого профиля при наличии сопутствующей патологии. 2.2 Общая характеристика клинических групп Основная группа комплексного лечения была представлена 83 больными раком грудного отдела пищевода. Все больные получили индукционную химиолучевую терапию. Внутрипросветная брахитерапия, как основной компонент предоперационного лечения, применялась у 54 пациентов, дистанционная лучевая терапия – у 29 больных. Через 2 недели после окончания индукционной терапии проводилось контрольное обследование больных. При отсутствии противопоказаний выполнялась операция в объёме резекции или экстирпации пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Больные основной группы, не получившие хирургическое лечение, исключались из дальнейшего исследования. В последующем они направлялись на радикальное химиолучевое или паллиативное лечение. Основную группу больных комплексного лечения составили 19 (22,9%) женщин и 64 (77,1%) мужчины. Средний возраст пациентов был 58,4±1,0 год в интервале от 29 до 80 лет. 50 Распределение больных основной группы по полу и возрасту представлено в таблице 3. Подгруппы индукционной терапии с применением ВПБТ и с использованием ДЛТ были сопоставимы по полу и возрасту (p>0,1). Таблица 3 Распределение больных основной группы по полу и возрасту Мужчины Возраст Женщины Всего ВПБТ ДЛТ ВПБТ ДЛТ больных (n=54) (n=29) (n=54) (n=29) (%) 30-44 3 (3,6%) 2 (2,4%) 1 (1,2%) 1 (1,2%) 7 (8,4%) 45-59 16 (19,3%) 8 (9,6%) 6 (7,2%) 2 (2,4%) 32 (38,6%) 60-74 20 (24,1%) 13 (15,7%) 6 (7,2%) 3 (3,6%) 42 (50,6%) 75-89 2 (2,4%) 0 0 0 2 (2,4%) Всего 41 (49,4%) 23 (27,7%) 13 (22,9%) 6 (7,2%) 83 (100%) (лет) Основной контингент группы комплексного лечения составили мужчины в возрасте от 45 до 74 лет. Плоскоклеточный рак пищевода наблюдался в основной группе в 77 (92,8%) случаях, аденокарцинома - в 6 (7,2%). В подгруппе с ВПБТ плоскоклеточный рак зафиксирован в 51 (94,4%) случае, аденокарцинома – в 3 (5,6%) случаях. В подгруппе с ДЛТ: плоскоклеточный рак обнаружен у 26 (89,7%) больных, аденокарцинома – у 3 (10,3%). Значительных различий по морфологической структуре опухоли в подгруппах не отмечено (p>0,1). Наиболее комплексного часто лечения опухоль пищевода встречалась в нижнегрудном (30,1%) отделах (таблица 4). 51 у пациентов среднегрудном группы (53,0%) и В подгруппе с ДЛТ верхнегрудная локализация опухоли встречалась чаще, чем в подгруппе с ВПБТ (p<0,05). Таблица 4 Локализация первичной опухоли пищевода в основной группе больных Отдел пищевода Количество больных (%) ВПБТ (n=54) ДЛТ (n=29) Всего (n=83) Верхнегрудной 5 (16,9%) 9 (31,0%) 14 (16,9%) Среднегрудной 29 (53,0%) 15 (51,8%) 44 (53,0%) Нижнегрудной 20 (30,1%) 5 (17,2) 25 (30,1%) Всего: 54 (100%) 29 (100%) 83 (100%) Средняя протяженность впервые выявленной опухоли пищевода, измеренной при помощи рентгенологических методов, у пациентов основной группы комплексного лечения составила 67,3±2,4 мм. В подгруппе с применением ДЛТ средняя протяженность опухоли (72,4±3,7 мм) была выше, чем в подгруппе с ВПБТ (64,6±3,0 мм). Распределение больных основной группы по стадиям патологического процесса представлено в таблице 5. Чаще всего основную исследуемую группу составляли больные с IIB (36,1%) и IIIA (27,7%) стадиями РП, реже встречались IIA (15,7%) и IIIС (10,8%) стадии. В подгруппе с ВПБТ преобладали IIВ и IIIА стадии, а в подгруппе с ДЛТ было больше больных с IIIА и IIIС стадиями РП. Что обусловлено выбором дистанционной лучевой терапии в случаях значительного метастатического поражения регионарных лимфатических узлов по данным клинического обследования. 52 Таблица 5 Распределение больных основной группы в зависимости от стадии заболевания Стадия Количество больных (%) ВПБТ (n=54) ДЛТ (n=29) Всего (n=83) IB 1 (1,9%) 1 (3,5%) 2 (2,4%) IIA 10 (18,5%) 2 (6,9%) 13 (15,7%) IIB 25 (46,3%) 6 (20,7%) 30 (36,1%) IIIA 16 (29,6%) 7 (24,1%) 23 (27,7%) IIIB 2 (3,7%) 4 (13,8%) 6 (7,2%) IIIC 0 (0%) 9 (31,0%) 9 (10,8%) Всего: 54 (100%) 29 (100%) 83 (100%) Подавляющее число больных основной группы комплексного лечения предъявляли жалобы на затруднение прохождения пищи. Разделение больных этой группы по степени дисфагии представлено в таблице 6. Использована классификация дисфагии по А.И. Савицкому. Чаще всего регистрировалась дисфагия I-II степени. Значимых различий в структуре дисфагии по подгруппам (индукционная терапия с применением ВПБТ и с применением ДЛТ) не отмечено (р>0,1). 53 Таблица 6 Распределение больных основной группы по степени дисфагии. Количество больных (%) Степень дисфагии ВПБТ (n=54) ДЛТ (n=29) Всего (n=83) 0 6 (11,1%) 2 (6,9%) 8 (9,6%) 1 29 (53,7%) 15 (51,7%) 44 (53,0%) 2 15 (27,8%) 9 (31,0%) 24 (28,9%) 3 4 (7,4%) 3 (10,3%) 7 (8,4%) 4 0 0 0 Всего 54 (100%) 29 (100%) 83 (100%) Для сравнительной оценки непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода сформирована контрольная группа больных, получивших только хирургическое лечение. Контрольную группу хирургического лечения составили 36 (70,6%) мужчин и 15 (29,4%) женщин со средним возрастом 60,3±1,1 лет в интервале от 48 до 81 года. Значительных отличий по половому и возрастному составу больных между основной группой комплексного лечения и контрольной группой хирургического лечения отмечено не было (р>0,1). Распределение больных контрольной группы по возрасту представлено в таблице 7. Основной контингент пациентов контрольной группы хирургического лечения составили мужчины в возрасте от 45 до 74 лет. 54 Таблица 7 Распределение больных контрольной группы по полу и возрасту Количество Возраст (лет) Мужчины Женщины 30-44 0 0 0 45-59 18 (35,3%) 7 (13,7%) 25 (49,0%) 60-74 16 (31,4%) 7 (13,7%) 23 (45,1%) 75-89 2 (3,9%) 1 (2,0%) 3 (5,9%) Всего 36 (70,6%) 15 (29,4%) 51 (100%) В большинстве случаев у больных больных (%) контрольной группы хирургического лечения РП регистрировался в средне- (58,8%) и нижнегрудном (39,2%) сегментах грудного отдела пищевода (таблица 8), тогда как в основной группе верхнегрудная локализация РП встречалась значительно чаще, чем в контрольной (р<0,05). Таблица 8 Локализация первичной опухоли пищевода в контрольной группе больных Отдел пищевода Количество больных (%) Верхнегрудной 1 (2,0%) Среднегрудной 30 (58,8%) Нижнегрудной 20 (39,2%) Всего: 51 (100%) Распределение по морфологическому типу опухоли пищевода в контрольной группе хирургического лечения представлено следующим образом: плоскоклеточный рак отмечен у 44 (86,3%) больных, аденокарцинома - у 7 (13,7%), что соответствует распределению в основной группе комплексного лечения (р>0,1). 55 Протяженность опухолевых изменений пищевода у пациентов контрольной группы, определенная рентгенологическими методами, варьировала в диапазоне от 12 до 120 мм. Средняя протяженность опухоли была значимо меньше таковой в основной группе (р<0,05) и составила 52,9±3,6 мм. Распределение больных контрольной группы хирургического лечения по стадиям заболевания представлено в таблице 9. Данную группу больных в основном составили пациенты с IIA (33%) и IIB (53%) стадиями заболевания. Отличия от основной группы в распределении по стадиям заболевания значимы (р<0,05). Таблица 9 Распределение больных контрольной группы в зависимости от стадии заболевания Стадия Количество больных (%) IB 3 (5,9%) IIA 17 (33,3%) IIB 24 (47,1%) IIIA 2 (3,9%) IIIB 2 (3,9%) IIIC 3 (5,9%) Всего: 51 (100%) Структура данной группы больных представлена ниже (таблица 10). 56 по степени дисфагии Таблица 10 Распределение больных контрольной группы по степени дисфагии Степень дисфагии Количество больных (%) 0 10 (19,6%) 1 27 (52,9%) 2 11 (21,6%) 3 3 (5,9%) 4 0 Всего 51 (100%) Все пациенты контрольной группы получили только хирургическое лечение в объёме субтотальной резекции пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Таким образом, основная и контрольная группы были представлены больными раком грудного отдела пищевода. Группы сопоставимы по полу, возрасту, гистологической структуре опухоли. В основной группе комплексного лечения чаще встречалась верхнегрудная локализация процесса, и средняя протяженность опухоли была больше. В подгруппе с применением ДЛТ преобладали пациенты с клинической третьей стадией заболевания, тогда как в подгруппе с ВПБТ и в контрольной группе чаще встречалась вторая стадия процесса. Большинство больных во всех группах страдали от дисфагии разной степени выраженности, что в случаях с индукционным лечением требовало применения методик реканализации опухоли до или во время терапии. 57 2.3 Аргоноплазменная реканализация опухолевого стеноза пищевода У большинства больных раком пищевода встречается дисфагия различной степени выраженности. Зачастую данный симптом является основным в общем спектре жалоб пациента, а в некоторых случаях и угрожающим жизни, что требует немедленных действий. Аргоноплазменная коагуляция опухоли применялась нами для восстановления просвета пищевода у пациентов основной группы комплексного лечения при наличии опухолевого стеноза. Целью воздействия было как восстановление адекватного перорального питания пациента, так и формирование ровного канала в опухоли диаметром не менее 9 мм для установки эндостата внутриполостной лучевой терапии (подгруппа с применением ВПБТ). В случаях выраженного стеноза пищевода за один сеанс АПК достичь нужных параметров просвета, как правило, не удавалось. Повторные сеансы проводились при отсутствии осложнений через 3-4 дня. Эффективность воздействия оценивалась во время процедуры и обозначалась в миллиметрах диаметра просвета пищевода. Также обращалось внимание на ослабление дисфагии при ежедневном опросе пациентов. АПК проводилась при всех морфологических типах опухоли. Форма роста опухоли не оказывала влияния на методику АПК. Перед процедурой выполнялась местная анестезия раствором лидокаина 10%. Подведение зонда для коагуляции осуществлялось через инструментальные каналы эндоскопов фирмы «Olympus» серии OES и эндовидеоскопа. Для проведения АПК использовалось оборудование фирмы «ERBE», состоящее из блока контроля и управления подачи аргона, высокочастотного генератора и гибкого зонда. Рабочие параметры АПК были следующими: мощность тока - 60-80 вт, продолжительность 58 одномоментного воздействия не более 5 секунд, скорость подачи аргона составляла 2,0-2,2 л/мин, объём вводимого газа в течение одной процедуры 2,0-2,5 л. За счет воздействия энергии в аргоновой среде происходило опухоли. резкое Глубина высушивание тканей, воздействия была уменьшающее небольшой и объем легко контролировалась в процессе АПК, что обеспечивало безопасность процедуры. Относительно хорошая переносимость пациентами процедуры АПК давала возможность применения её на амбулаторном этапе. 2.4 Применение дистанционной лучевой терапии в предоперационном лечении В основной группе 29 пациентов получали индукционную терапию с применением ДЛТ. Перед началом химиолучевой терапии, при необходимости, применялась АПК опухоли. После восстановления пассажа жидкости по пищеводу начиналась предоперационная терапия. Дистанционная лучевая терапия выполнялась в стационаре на линейных ускорителях электронов или гамма-терапевтических аппаратах. Выбор аппарата зависел от размера и расположения опухоли пищевода. Перед облучением проводилась разметка полей при помощи компьютерной томографии, контуры зон наносились на кожу больного на весь период лучевого воздействия. Облучение выполнялось со встречных переднезадних полей. При этом в зоне радиологического воздействия находилась опухоль пищевода и надключичные зоны области регионарного при метастазирования, верхнегрудной и включая среднегрудной локализации процесса. Границы зоны облучения были следующими: 4 см от опухоли в верхнем и нижнем направлении и 2 см – в боковом. 59 Лучевая терапия проводилась в режиме классического фракционирования по 2 Гр ежедневно на протяжении пяти рабочих дней. Суммарная очаговая доза (СОД) на опухоль и зоны регионарного метастазирования составляла 40-45 Гр. Длительность данного этапа лечения варьировала в пределах 4-4,5 недель. Параллельно с началом лучевой терапии проводился первый цикл неоадъювантной полихимиотерапии по стандартной схеме, включающей 5-фторурацил и препараты платины. Задачей данного этапа лечения была девитализация и уменьшение размеров опухоли для увеличения абластики и радикальности последующей операции, которая выполнялась через четыре недели после второго цикла ПХТ. 2.5 Применение внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении В основной группе больных 54 пациентам проведена индукционная терапия с брахитерапии. использованием Облучение высокодозной начиналось после внутрипросветной аргоноплазменной реканализации опухолевого стеноза и формирования ровного канала в опухоли диаметром 9 мм для установки пищеводного аппликатора. ВПБТ пищевода проводилась на аппарате «MicroSelectron-HDR» с источником иридия-192 с активностью 10 Ки (рисунок 1). Одним из главных преимуществ данного источника является достаточно низкая энергия гамма излучения (0,412 МэВ). Это способствует небольшой глубине проникновения излучения (до 15 мм), тем самым защищая прилегающие к пищеводу жизненно важные органы и ткани. Источник излучения закреплялся на 1,5-метровом стальном проводнике, и устанавливался в эндостате соответственно программе облучения в одну из 48 позиций с шагом 2,5 или 5 мм. Диаметр источника составляет 1 60 мм, активная длина - 3,5 мм, Для проведения облучения использовался стандартный пластиковый пищеводный аппликатор в виде катетера диаметром 6 мм и длиной 100 см. Длина катетера позволяла применять ВПБТ опухоли пищевода любой локализации. Перед установкой эндостата осуществлялась местная анестезия. Источник излучения выполнял пошаговое движение протяженностью от 5 до 20 см. Длительность облучение составляла около 10-20 минут, что обусловлено высокой активностью источника (иридий-192). Процедура ВПБТ достаточно легко переносилась пациентами. Во время процедуры с больными поддерживался визуальный контакт и аудиосвязь. Рис. 1. Брахитерапевтический аппарат «MicroSelectron-HDR» Для планирования облучения использовалась система Nucletron Planning System. 61 Режим облучения был следующим: разовая очаговая доза (РОД) составляла 7 Гр, один раз в неделю. Проводилось три сеанса до суммарной очаговой дозы 21 Гр. Лечение длилось 2,5-3 недели. Одновременно с первым сеансом брахитерапии проводился первый цикл предоперационной полихимиотерапии. Целью данного этапа лечения было воздействие на опухоль высоких доз облучения для уменьшения её объема и увеличения резектабельности. Операция выполнялась через четыре недели после второго цикла ПХТ. 2.6 Применение химиотерапии в комплексном лечении Предоперационное лечение включало в себя полихимиотерапию, синхронно проводимую с облучением. В России стандартной схемой лечения рака пищевода на первом этапе считается сочетание препаратов платины с 5-фторурацилом [19, 24]. Тактика химиотерапевтического лечения в составе индукционной терапии включала два цикла с интервалом 28 дней с еженедельным контролем клинических и биохимических показателей периферической крови и функционального состояния сердечнососудистой системы. Первый цикл начинался одновременно с лучевым воздействием. Применялся цисплатин в дозе 75-100 мг/м2 на фоне гидратации клисталлоидными растворами, 5-фторурацил вводился непрерывно инфузором в течение 4-5 суток в дозе 1000 мг/м2/сут. В качестве антиэметической терапии применялся ондансетрон в дозе 16 мг, апрепитант в дозе 125 мг (далее по 80 мг), дексаметазон в дозе 12 мг. Редукция дозы химиопрепаратов, а также разделение общей дозы препаратов платины на несколько ежедневных введение проводилось при наличии сопутствующей патологии или регистрации осложнений на 62 первом этапе предоперационной терапии. Доза могла быть уменьшена на 25-50%. Оба цикла химиотерапевтического лечения проводились в условиях стационара. Контрольное обследование для оценки лечебного патоморфоза и функционального состояния больного выполнялось через две недели после окончания второго цикла химиотерапии. 2.7 Хирургическое лечение В России согласно Национальному руководству по онкологии [19] хирургическое лечением при РП должно сопровождаться удалением пораженного опухолью органа в едином блоке с окружающей клетчаткой и паратрахеальные, лимфатическими нижние узлами (параэзофагеальные, трахеобронхиальные, парааортальные лимфатические коллекторы) и применяться в виде основного метода при РП I стадии (T0-1). Хирургический этап лечения в группе комплексной терапии осуществлялся после оценки результатов контрольного обследования. При отсутствии отдаленных метастазов, тяжелых осложнений химиолучевого лечения, а также удовлетворительном состоянии больного выполнялась радикальная операция. Функциональное состояние больного оценивалось комплексно по органам и системам с учетом сопутствующей патологии. В контрольной группе хирургическое лечение проводилось сразу после клинического обследования при отсутствии противопоказаний. Решение о проведении операции принималось коллегиально оперирующим хирургом, терапевтом и анестезиологом. Больным основной и контрольной группы на хирургическом этапе выполнялась радикальная операция с резекцией или экстирпацией 63 пищевода, удалением регионарных лимфатических коллекторов и одномоментной пластикой пищевода. Нами использовались общепринятые варианты открытой одноэтапной резекции пищевода, впервые описанные I. Lewis и C. McKeown. Применялся комбинированный доступ: лапаротомия, правосторонняя торакотомия и дополнительный разрез на шее при операции McKeown. После удаления препарата формировался эзофагогастроанастомоз вручную или при помощи сшивающего аппарата. При формировании соустья вручную предпочтение было отдано погружному пищеводножелудочному анастомозу по методике РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Объём удаления регионарных лимфатических узлов выбран по принятой во многих центрах схеме двухзональной (2F) или трёхзональной лимфодиссекции (3F) в зависимости от локализации опухоли и данных клинического обследования [3, 78]. При нижнегрудной локализации опухоли удалялись лимфатические узлы следующих групп: шейные параэзофагеальные, переднего средостения, верхние и нижние паратрахеальные, претрахеальные, трахеобронхиальные, корня легокого, бифуркационные, параэзофагеальные (верхние, средние и нижние), заднего средостения, наддиафрагмальные, правые и левые паракардиальные, узлы малой и большой кривизны желудка, узлы левой желудочной артерии, общей печеночной артерии, чревного ствола, селезеночной артерии, поддиафрагмальные. При верхнегрудной и среднегрудной локализации опухоли пищевода диссекция также включала надключичные, нижние и средние яремные и претрахеальные лимфатические узлы. Также удалялся грудной лимфатический проток. После операции совместно с морфологом выполнялась вырезка операционного материала. Препарат представлял собой единый комплекс, состоящий из резецированных органов (пищевод, желудок), 64 окружающей клетчатки с лимфатическими узлами, малого сальника и грудного лимфатического протока, а также соседних органов и структур при комбинированной резекции (лёгкое, перикард, ножки диафрагмы и др.). Лимфатические узлы из препарата распределялись по группам в специальный лоток для последующего патоморфологического исследования. Операция выполнялась из двуполостного доступа по одной из выбранных методик с одномоментной пластикой пищевода желудочным стеблем (рисунок 2). ОПЕРАЦИЯ МИНИИНВАЗИВНАЯ ЭЗОФАГЭКТОМИЯ (MIE) ОПЕРАЦИЯ ТИПА LEWIS ОПЕРАЦИЯ ТИПА MсKEOWN ГИБРИДНАЯ ЭЗОФАГЭКТОМИЯ (HMIE) ВИДЕОЛАПАРОСКОПИЯ + ТОРАКОТОМИЯ ВИДЕОТОРАКОСКОПИЯ + ЛАПАРОТОМИЯ ОТКРЫТАЯ ЭЗОФАГЭКТОМИЯ ОПЕРАЦИЯ ТИПА LEWIS ФАРИНГОЛАРИНГОЭЗОФАГЭКТОМИЯ ТРАНСТРАХЕАЛЬНАЯ ЭЗОФАГЭКТОМИЯ Рис. 2. Выбор метода операции При внедрении эндоскопических технологий в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, нами были освоены гибридная и минимальноинвазивная эзофагэктомии. Эндовидеохирургические выполнялись больным всех исследуемых групп. 65 резекции пищевода Под минимально инвазивной эзофагэктомией понимают операцию, когда резекция пищевода выполнена лапаро- и торакоскопическим методами. Если же один из этапов вмешательства был выполнен при помощи традиционной методики, то операция называется гибридной. Нами были приняты следующие критерии для проведения хирургического отсутствие в вмешательств, сопутствующих эндоскопических лечения анамнезе с использованием обширных приводящих к полостных полостных спаечному заболеваний, эндовидеохирургии: операций процессу; препятствующих вмешательств; или отсутствие проведению отсутствие признаков врастания опухоли пищевода в соседние органы и структуры. Освоение минимальноинвазивных эзофагэктомий было начато с абдоминального этапа операции, который выполнялся лапароскопически. На данном этапе проводилась мобилизация желудка с абдоминальной лимфатической диссекцией. Далее осуществлялась правосторонняя торакотомия, расширенная субтотальная резекция пищевода с пластикой желудочным стеблем и формированием эзофагогастроанастомоза в куполе правой плевральной полости. В дальнейшем было начато внедрение торакоскопии с целью выполнения минимальноинвазивной эзофагэктомии. У ряда больных опухоль локализовалась в верхнегрудном отделе пищевода, что являлось показанием к его резекции с формированием анастомоза на шее. Резекции пищевода с использованием эндовидеохирургических технологий выполнялись при помощи осветителя и камеры высокого разрешения фирмы «Karl Storz», для создания повышенного давления в брюшной и грудной полости применялся инсуфлятор углекислого газа. Также использовался широкий спектр эндоскопических инструментов и сшивающих аппаратов фирм «Ethicon» и «Covidien». Пластическим материалом для замещения удаленного пищевода был выбран желудок, так как такой вариант пластики обладает рядом 66 существенных преимуществ [3]. Анатомическое строение стенки органа, физиологичность и удобство использования желудочного стебля, возможность формирования одного анастомоза сыграло решающую роль в выборе пластического материала. Применялись два пути проведения трансплантата: при внутриплевральном анастомозе – в естественном ложе пищевода, при формировании анастомоза на шее – загрудинно. Для формирования желудочного стебля использовался линейный сшивающий аппарат «Endo-Surgery TLC 75». Также для пересечения пищевода, непарной вены и в других случаях использовались артикуляционные сшивающие аппараты различной длины. Пищеводножелудочный анастомоз формировался циркулярным сшивающим аппаратом «Proximate ILC». Для пересечения, коагуляции и лигирования тканей и небольших по диаметру сосудов биполярные нами широко электрохирургические применялись монополярные инструменты, и ультразвуковой скальпель. На крупные сосуды, такие как левая желудочная артерия, накладывались металлические или пластиковые клипсы. Широкое применение различных сшивающих электрохирургических и лигирующих инструментов аппаратов и позволило значительно сократить интраоперационную кровопотерю и время хирургического вмешательства. 2.8 Статистическая обработка материала Клинический материал, использованный в данной работе, получен путем анализа и регистрации медицинской документации (истории болезни, амбулаторная карта), результатов обследования и лечения больных, а также динамического наблюдения пациентов после лечения. 67 Полученные результаты систематизированы в базу данных при помощи электронных таблиц программы «Exel». Статистическая обработка материала проводилась по стандартным методикам с применением непараметрических критериев Фишера и χ² в программных пакетах «SPSS» и «Statistica». Различия между группами считали достоверными при уровне статистической значимости p<0,05. Анализ выживаемости осуществлялся методом Kaplan-Meier. Для выявления независимых факторов регрессионная модель Кокса. 68 прогноза использовалась ГЛАВА 3 ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ПИЩЕВОДА 3.1 Аспекты диагностики и определения стадии рака пищевода Базисным исследованием для диагностики РП являлась ФЭГДС, позволившая подтвердить и верифицировать диагноз практически во всех случаях. Эндосонография пищевода применялась для оценки глубины инвазии опухоли и поиска регионарных метастазов, учитывая высокую чувствительность метода [122]. Однако ряд трудностей не позволил взять ЭСГ за основу диагностического комплекса. В связи с большим количеством пациентов, попадающих на этап обследования с выраженной дисфагией, а также недавним внедрением ЭСГ в работу учреждения, охват больных данным методом в нашем исследовании составил 63% в основной группе и 14% в группе хирургического лечения. В некоторых случаях проводилась ЭСГ проксимальной части опухоли, что нельзя считать законченным исследованием. Доля полностью выполненных ЭСГ в основной группе составила 24,0%, в контрольной – 13,7%. Хотя ценность информации, полученной при ЭСГ, была чрезвычайно высокой, брать данное исследование за основу для определения местного распространения процесса не представлялось возможным из-за небольшого количества законченных исследований (таблица 11). По данным рентгенологических методов обследования протяженность опухолевых изменений у пациентов всех групп варьировала в широком диапазоне от 12 до 130 мм. Средняя длина опухоли пищевода в исследуемых группах была различной и наибольшей в подгруппе комплексного лечения с применением ДЛТ. 69 Таблица 11 Частота проведения ЭСГ пищевода в основной и контрольной группах Исследуемая группа больных Эндосонография пищевода Всего ВПБТ ДЛТ Операция (n=54) (n=29) (n=51) 34 9 7 50 63,0% 31,0% 13,7% 37,3% Из них с дисфагией: 18 5 0 23 доля (от числа ЭСГ) 52,9% 55,5% 0 46,0% 16 4 7 27 29,6% 13,8% 13,7% 20,1% Проведено ЭСГ: доля (от всех в группе) Из них выполнено полностью: доля (от всех в группе) (n=134) Средняя протяженность опухоли значительно отличалась во всех исследуемых группах (p<0,05). Данный параметр был принят нами, как один из факторов клинической оценки эффективности индукционной химиолучевой терапии (таблица 12). Таблица 12 Протяженность опухоли пищевода в основной и контрольной группах Группа Основная (n=83) Контрольная (n=51) Минимальная Максимальная Средняя (мм) (мм) (мм) ВПБТ (n=54) 20 130 64,6±3,0 ДЛТ (n=29) 40 110 72,4±3,7 Операция 12 120 52,9±3,6 70 Каждая исследуемая группа была разделена на две части: больные с опухолью длиной до 60 мм включительно и более 60 мм, как показано на рисунке 3. Такое разделение принято нами условно, так как указанная длина – это протяженность одного сегмента грудного отдела пищевода. Кроме того, некоторые авторы считают протяженность опухолевых изменений более 6 см фактором, серьезно ограничивающим возможность хирургического лечения РП, и значительно снижающим прогнозируемую выживаемость больных. Количество пациентов 60 50 40 44% 70% 30 20 10 31% 56% 69% 30% ВПБТ ДЛТ Операция ≤ 60 мм 24 9 36 > 60 мм 30 20 15 0 Рис. 3. Распределение больных основной и контрольной группы по протяженности опухолевого поражения Как видно из представленной диаграммы, в основной группе комплексного лечения (подгруппы с ВПБТ и ДЛТ) преобладали больные с протяженностью опухоли более 60 мм, в отличие от контрольной группы хирургического лечения, где чаще длина опухоли была менее 60 мм. Таким образом, несмотря на низкую эффективность ЭСГ в данном исследовании, комплекс проведенных диагностических процедур позволил адекватно определить стадию процесса и дальнейшую тактику лечения. 71 3.2 Применение АПК опухоли, как этапа подготовительного лечения у пациентов основной группы Аргоноплазменная реканализация в настоящее время является одним из основных методов лечения опухолевого стеноза у больных раком пищевода. Важной особенностью данной методики является возможность контроля глубины воздействия на коагулируемые ткани. Более половины пациентов основной группы комплексного лечения нуждались в проведении реканализации просвета пищевода с применением АПК. Данное лечение начиналось на амбулаторном этапе, и в некоторых случаях заканчивалось к моменту госпитализации пациента для предоперационной химиолучевой терапии. Количество сеансов варьировало от 1 до 11 в зависимости от степени стеноза (таблица 13). Таблица 13 Количество сеансов АПК опухоли в основной группе комплексного лечения ВПБТ (n=54) Число пациентов, получивших АПК (%) 34 (63%) ДЛТ (n=29) 15 (50%) Подгруппа Минимальное Максимальное Среднее число сеансов число сеансов число АПК АПК сеансов 1 8 3,4±0,3 1 11 3,7±0,7 Как видно из таблицы 13, количество пациентов, нуждающихся в реканализации просвета пищевода и среднее число сеансов АПК сопоставимо в обеих подгруппах (р>0,1). Переносимость процедуры в большинстве случаев была удовлетворительной. Сеансы АПК опухоли проводились под местной анестезией. Большинство пациентов после процедуры испытывали умеренный болевой синдром, купируемый 72 обволакивающими препаратами из группы антацидных средств, растительных препаратов и ненаркотических анальгетиков. Осложнения зафиксированы в одном случае (1,8%) в подгруппе с применением ВПБТ – кровотечение из опухоли после сеанса АПК. Была выполнена срочная ФЭГДС, повторная коагуляция опухоли. Осложнение было купировано, в интенсивной терапии пациент не нуждался. Несмотря на то, что восстановление просвета пищевода у пациентов подгруппы с использованием ВПБТ было необходимостью, введение АПК опухоли в комплексное лечение больных, страдающих дисфагией, значительно не повлияло на длительность лечения. 3.3 Результаты предоперационной химиолучевой терапии 3.3.1 Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением дистанционной лучевой терапии Дистанционная лучевая терапия применялась нами для лечения пациентов основной группы в режиме индукционной химиолучевой терапии с последующим хирургическим лечением. Данная подгруппа включила 29 человек. Преобладала среднегрудная локализация опухоли (52%). В большинстве случаев это был плоскоклеточный рак (90%). Средняя длительность пребывания пациента в стационаре при проведении первого этапа химиолучевого лечения с применением дистанционной лучевой терапии составила в среднем 45,6±1,7 суток. Оба цикла химиотерапии проводились, как правило, в одну госпитализацию. Осложнения химиолучевого лечения в данной подгруппе (n=29) зарегистрированы у 18 пациентов, что составило 62,1% от общего числа. Данные по частоте осложнений приведены в таблице 14. 73 Таблица 14 Осложнения предоперационного химиолучевого лечения в подгруппе индукционной терапии с применением ДЛТ Тип побочных реакций Количество осложнений (%) Количество больных (%) Поражение системы кроветворения: 18 11 (37,9%) Нейтропения 6 (20,1%) Лейкопения 6 (20,1%) Тромбоцитопения Анемия Поражение ЖКТ: 2 (6,9%) 4 (13,8%) 10 6 (20,7%) Стоматит 3 (10,3%) Эзофагит 6 (20,1%) Диарея 1 (3,5%) Поражение печени 3 (10,3%) 3 (10,3%) Тошнота и рвота* 2 (6,9%) 2 (6,9%) 4 (13,8%) 4 (13,8%) 1 (3,5%) 1 (3,4%) формированием свища 4 (13,8%) 4 (13,8%) Смерть 1 (3,5%) 1 (3,5%) Поражение легких: Пневмония Поражение сердца: Миокардит Распад опухоли с *- на фоне стандартной антиэметической терапии Из представленной таблицы видно, что наиболее часто встречалась гематологическая токсичность (37,9%), на втором месте – поражения желудочно-кишечного тракта (20,7%). В 4 (13,8%) случаях на фоне химиолучевой терапии отмечена деструкция опухоли с формированием свищевого хода в крупные бронхи или средостение, что повлекло за 74 собой развитие аспирационной пневмонии у трех больных. Данным пациентам был установлен стент в просвет пищевода, хирургическое лечение провести не удалось. В одном случае отмечен летальный исход после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии: на фоне тяжелого повреждения костного мозга и панцитопении развилась пневмония, инфекционно-токсический шок, токсический миокардит, полиорганная недостаточность. При оценке тяжести осложнений химиолучевого лечения отмечено, что в данной группе чаще развивались побочные реакции II-III степени количество случаев (рисунок 4). 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Цитопения Мукозит Тошнота и рвота Пневмония Гепатотоксичность Миокардит Распад опухоли 1 ст 2 ст 3 ст 4 ст степень тяжести Рис. 4. Степень тяжести побочных реакций химиолучевой терапии у пациентов подгруппы комплексного лечения с применением ДЛТ На представленной диаграмме видно, что осложнения предоперационной химиолучевой терапии третей степени тяжести у пациентов данной подгруппы встречались наиболее часто, в 36,6% случаев, побочные реакции второй степени – в 29,3%. В 22% случаев зафиксированы осложнения первой степени, четвертой степени – в 12,2%. 75 Из 29 человек, включенных в подгруппу химиолучевой терапии с применением ДЛТ, хирургическое лечение получили 20 пациентов (69,0%). Девяти больным операция не выполнена. Доля осложнений неоадъювантного лечения в этой категории составила 66,6%, прогрессирования – 33,4%. Развитие пневмонии на фоне побочных явлений химиолучевой терапии (цитопения, распад опухоли с формированием свищевого хода в дыхательные пути) явилось причиной отмены хирургического лечения у пяти пациентов. У двух больных операция не состоялась в связи с выявлением прогрессирования опухолевого процесса после химиолучевой терапии. Один пациент скончался после неоадъювантного лечения. И в одном случае выявлено врастание опухоли в грудной отдел аорты, операция закончилась эксплоративной торакотомией. Таким образом, осложнения химиолучевого лечения отмечены у 18 (62,1%) больных. Преобладали побочные реакции третьей степени, 36,6% случаев. Также в 4 (22,2%) случаях зафиксирован распад опухоли с формированием трахеопищеводного свища. Хирургическое лечение получили 20 (69,0%) пациентов подгруппы комплексного лечения с применением дистанционной лучевой терапии. 3.3.2 Результаты индукционного лечения в подгруппе с применением внутрипросветной брахитерапии Высокодозная внутрипросветная брахитерапия применялась в индукционном предоперационном лечении больных РП основной группы. В подгруппу с применением ВПБТ вошли 54 человека. Опухоль верхнегрудной локализации встретилась в 5 (9,3%) случаях, среднегрудной – в 29 (53,7%), нижнегрудной – в 20 (37,0%). По гистологической структуре группа была представлена плоскоклеточным раком в 51 (94,4%) случае, аденокарцинома выявлена в 3 (5,6%) случаях. 76 Внутрипросветная лучевая терапия начиналась после проведения реканализации опухолевого стеноза. Брахитерапия опухоли пищевода была разделена на три сеанса (РОД 7 Гр), один раз в неделю (до СОД 21 Гр). Средняя длительность пребывания пациента в стационаре при проведении первого этапа химиолучевого лечения с применением внутрипросветной брахитерапии составила 29,3±0,9 суток. Второй цикл химиотерапии проводился в последующую госпитализацию. В подгруппе пациентов с применением ВПБТ (n=54) осложнения предоперационной терапии зарегистрированы у 22 пациентов, что составило 40,7% от общего числа. Данные по частоте осложнений приведены в таблице 15. Как видно из представленной таблицы, наиболее частым осложнением химиолучевого лечения у больных основной группы был эзофагит (24,1%). Вторыми по частоте встречаемости была гематологическая токсичность (18,5%). Рубцовый стеноз пищевода с формированием дисфагии, требующий эндоскопической дилатации, развился у 4 (7,4%) пациентов. В одном случае зафиксирована пневмония, в связи с чем химиолучевая терапия была прекращена. Также у одного пациента развился флеботромбоз, по поводу которого он получал комплексную консервативную терапию с положительным эффектом лечения. 77 Таблица 15 Осложнения предоперационного химиолучевого лечения в подгруппе индукционной терапии с применением ВПБТ Тип побочных реакций Количество осложнений (%) Количество больных (%) Поражение системы кроветворения: 14 10 (18,5%) Нейтропения 2 (3,7%) Лейкопения 8 (14,8%) Тромбоцитопения 2 (3,7%) Анемия 2 (3,7%) Поражение ЖКТ: 15 14 (25,9%) Стоматит 2 (3,7%) Эзофагит 13 (24,1%) Поражение сосудов: Флеботромбоз 1 (1,9%) 1 (1,9%) 1 (1,9%) 1 (1,9%) 4 (7,4%) 4 (7,4%) Поражение легких: Пневмония Рубцовый стеноз пищевода Примечание: ЖКТ – желудочно-кишечный тракт В представленной группе пациентов осложнения предоперационной химиолучевой терапии I-II степени встречались в подавляющем большинстве случаев (рисунок 5). 78 количество случаев 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Цитопения Эзофагит Стоматит Пневмония Флеботромбоз Рубцовая стриктура 1 ст 2 ст 3 ст 4 ст степень тяжести Рис. 5. Степень тяжести побочных реакций химиолучевой терапии у пациентов подгруппы комплексного лечения с применением ВПБТ Наиболее часто, в 42,8% случаев, встречались осложнения второй степени. Побочные реакции первой степени зарегистрированы в 37,2% случаев. Осложнениями первой степени представлены в 20% случаев. Осложнения четвертой степени в подгруппе с применением ВПБТ отмечены не были. Из 54 пациентов, включенных в подгруппу химиолучевой терапии с применением ВПБТ, хирургическое лечение получили 49 человек (90,7%). Пяти пациентам операция не выполнена по различным причинам, доля осложнений неоадъювантного лечения в этой категории составила 60%, прогрессирования – 20%, сопутствующих заболеваний – 20%. Развитие пневмонии на фоне побочных явлений химиолучевой терапии (цитопения, аспирация по причине дисфагии) явилось причиной отмены операции у двух пациентов. В одном случае выявлено прогрессирование опухолевого процесса с врастанием опухоли верхнегрудного отдела пищевода в трахею. Операция также не 79 состоялась у пациента с язвенной болезнью желудка, обострение которой повлекло за собой развитие язвенного кровотечения тяжелой степени. Своевременная диагностика данного осложнения была затруднена наличием выраженной рубцовой стриктуры пищевода после химиолучевой терапии. Пациенту была выполнена лапаротомия, гастротомия, прошивание язвы желудка. Хирургический этап лечения РП проведен не был, лечение закончено радикальной лучевой терапией. У одного больного выявлен полный клинический регресс опухоли пищевода после химиолучевого лечения, от хирургического лечения решено отказаться в связи с обострением сопутствующих заболеваний. Таким образом, в подгруппе комплексного лечения с применением внутрипросветной брахитерапии, осложнения химиолучевого лечения отмечены у 22 (40,7%) больных. Преобладали побочные реакции второй степени, 42,8% случаев. Осложнений четвертой степени не зафиксировано. Хирургическое лечение получили 49 (90,7%) пациентов. При сравнительном анализе обращает на себя внимание значительно меньшее количество осложнений химиолучевой терапии в подгруппе с применением ВПБТ - 40,7%, против 62,1% в подгруппе с ДЛТ (p<0,05 по критерию χ²). Также в подгруппе с применением ДЛТ в индукционном лечении значительно преобладали осложнения 3 и 4 степени (p<0,01 по критерию χ²). Хирургическое лечение после индукционной терапии чаще получали больные подгруппы с ВПБТ, в 90,7% случаев, в подгруппе с ДЛТ только в 69,0% (p<0,05 по критерию χ²). Однако, это может быть связано с преобладанием IIIА-IIIС стадий в подгруппе с применением ДЛТ. 80 3.4 Оценка регресса опухоли пищевода после индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных Непосредственной терапии при задачей предоперационной местнораспространенном РП химиолучевой является достижение наибольшей резорбции опухолевой ткани и подавление её регионарных очагов. Наличие уменьшает число регресса повышает нерадикальных резектабельность резекций, и, опухоли, соответственно, увеличивает выживаемость больных [25, 53, 142, 151]. Оценка регресса патологического процесса в пищеводе производилась нами комплексно по данным эндоскопических (ФЭГДС, ЭСГ), рентгенологических (рентгеноскопия пищевода, КТ органов грудной и брюшной полости) методов и послеоперационного морфологического исследования. Контрольная ФЭГДС была выполнена всем больным основной группы комплексного лечения, данные представлены в таблице 16. Таблица 16 Оценка регресса опухоли пищевода после индукционной терапии по результатам эндоскопического исследования Оценка эффекта Количество больных (%) ВПБТ (n=54) Полный регресс 11(20,4%) Частичный регресс 19 (35,2%) 55,6% ДЛТ (n=29) 4 (13,8%) 12 (41,4%) Стабилизация 13 (24,1%) 6 (20,7%) Прогрессирование 1 (1,9%) 3 (10,3%) Рубцовая стриктура 10 (18,5%) 4 (13,8%) 55,2% Согласно представленным данным видно, что суммарный ответ в виде полного и частичного регресса опухоли 81 на проведенное предоперационное лечение сопоставим в подгруппах комплексного лечения и превышает 50% (p>0,1). Статистически значимых различий в частоте встречаемости полных местных регрессов, локального прогрессирования опухоли, а также рубцовых стриктур пищевода после индукционной терапии по данным эндоскопического исследования в обеих подгруппах комплексного лечения выявлено не было (p>0,1). На рисунке 6 представлен клинический случай полного местного регресса опухоли нижнегрудного отдела пищевода после предоперационной химиолучевой терапии с применением ВПБТ. До лечения После индукционной терапии Рис. 6. Полный местный регресс опухоли пищевода после индукционной терапии Важным и достаточно точным критерием оценки регресса злокачественного процесса в пищеводе считается протяженность патологических изменений, измеренная рентгеноконтрастными методами. Все пациенты основной группы комплексного лечения были обследованы до и после предоперационной терапии. Результаты обследования представлены в таблице 17. 82 Таблица 17 Оценка протяженности опухоли пищевода после индукционной терапии по результатам рентгеноконтрастных методов исследования Подгруппа индукционной терапии Протяженность ВПБТ опухоли пищевода ДЛТ До ХЛТ После ХЛТ До ХЛТ После ХЛТ Минимальная (мм) 20 0 40 0 Максимальная (мм) 130 111 110 100 Средняя (мм) 64,6±3,0 43,6±3,3 72,4±3,7 46,6±4,9 Примечание: ХЛТ – химиолучевая терапия Как видно из представленной таблицы, средняя протяженность патологических изменений пищевода значительно уменьшилась в обеих подгруппах после проведения предоперационной химиолучевой терапии: на 32,5% в подгруппе с применением ВПБТ и 35,6% в подгруппе с применением ДЛТ. Степень регресса опухолевых изменений по результатам рентгенологических исследований представлена в таблице 18. Таблица 18 Оценка регресса опухоли пищевода после индукционной терапии по результатам рентгенологических исследований Степень регресса Количество больных (%) ВПБТ (n=54) ДЛТ (n=29) Полный регресс (100%) 5 (9,3%) 1 (3,4%) Частичный регресс (>50%) 11 (20,4%) 10 (34,5%) Стабилизация (<50%) 28 (51,8%) 10 (34,5%) Без эффекта 7 (13,0%) 8 (27,6%) Прогрессирование 3 (5,6%) 0 83 В подгруппе с применением ВПБТ частота полных или частичных ответов опухоли на предоперационное лечение составила 29,7%, в подгруппе с применением ДЛТ – 37,9%. Статистически значимых различий по рентгенологическим параметрам регресса опухоли пищевода в данных подгруппах не выявлено (p>0,05). При этом случаи прогрессирования зарегистрированы только в подгруппе с применением ВПБТ (5,6% против 0%). Данное обстоятельство может быть связано с формированием более грубых рубцовых изменений в пищеводе, принятых за прогрессирование процесса, в связи с более мощным лучевым воздействием брахитерапии. На рисунке 7 представлен случай полного регресса опухоли пищевода после предоперационной химиолучевой терапии применением ДЛТ. До лечения После индукционной терапии Рис. 7. Полный регресс опухоли пищевода. 84 с Эффективность индукционной химиолучевой терапии также оценивалась по соотношению количества больных с протяженностью опухолевых изменений более 60 мм до и после предоперационного количество больных лечения. Данные представлены на рисунке 8 и 9. 60 50 40 44% 78% 30 20 10 0 56% 22% до хлт после хлт ≤60 мм 24 42 >60 мм 30 12 примечание: ХЛТ - химиолучевая терапия Рис. 8. Распределение больных подгруппы индукционной терапии с количество больных ВПБТ по протяженности опухоли до и после лечения 35 30 25 20 15 10 5 0 31% 79% 69% до хлт 21% после хлт ≤60 мм 9 23 >60 мм 20 6 примечание: ХЛТ - химиолучевая терапия Рис. 9. Распределение больных подгруппы индукционной терапии с ДЛТ по протяженности опухоли до и после лечения 85 На диаграммах видно уменьшение доли больных с протяженностью опухолевых изменений более 60 мм с 56% до 22% в подгруппе с применением ВПБТ и с 69% до 21% в подгруппе с применением ДЛТ. Уменьшение объема опухоли повышает её резектабельность, а также значительно облегчает работу хирурга, особенно при расположении опухоли в верхнегрудном отделе пищевода. Значительная резорбция опухолевой ткани может положительно сказаться как на частоте послеоперационных осложнений, так и на количестве нерадикальных резекций пищевода. Основным критерием оценки эффективности индукционной химиолучевой терапии служит патоморфологический регресс опухоли, оценка которого проводилась по удаленному операционному материалу у всех пациентов основной группы комплексного лечения, прошедших предоперационную химиолучевую терапию. Распределение пациентов обеих групп по распространенности РП до и после проведения комплексного лечения представлено в таблицах 19 и 20. Рестадирование проведено после патоморфологического исследования удаленного препарата и оценки лечебного патоморфоза. Таблица 19 Распределение больных в подгруппе с применением ВПБТ До комплексного лечения cTNM После комплексного лечения N0 N1 N2 N3 pTNM N0 N1 N2 N3 T0 - - - - T0 12 5 - - T1a - - - - T1a 1 - - - T1b - - - - T1b 2 1 - - T2 13 10 2 - T2 9 7 1 - T3 13 14 2 - T3 2 2 1 - T4a - - - - T4a 1 4 1 - 86 Таблица 20 Распределение больных в подгруппе с применением ДЛТ До комплексного лечении cTNM После комплексного лечения N0 N1 N2 N3 T0 - - - - T1a - - - T1b - - T2 1 T3 pTNM N0 N1 N2 N3 T0 4 1 1 - - T1a - - - - - - T1b 1 - 1 - - - - T2 2 2 - - 8 7 4 - T3 1 2 - - T4a 1 3 4 - T4a 3 - - - T4b - 1 - - T4b 1 1 - - Обе подгруппы демонстрировали значительный регресс стадий патологического процесса по результатам индукционной терапии (р<0,01 по критерию χ²). Наибольшее число случаев регистрируется в границах pT0-2, pN0-1. Лечебный патоморфоз опухоли пищевода оценивался нами по критериям Японского научного сообщества по лечению заболеваний пищевода (JES) [72]. Данная система оценки патоморфологического регресса РП оказалась наиболее простой и удобной для применения в условиях нашего учреждения. Патоморфологический регресс оценивался по степеням: Степень 0 - отсутствие признаков лечебного воздействия после предоперационной химиолучевой терапии; Степень 1а – 2/3 или более опухолевых клеток в препарате, включая поврежденные (рисунок 10); Степень 1b – доля опухолевых клеток превышает 1/3, но не более 2/3 в препарате при наличии дистрофических изменений (рисунок 11); 87 Степень 2 – менее 1/3 опухолевых клеток, при этом оставшиеся с признаками некроза и выраженных дистрофических изменений (рисунок 12); Степень 3 – полный патоморфоз опухоли (рисунок 13); pT0 pN(+) – полный местный патоморфоз опухоли при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах; pT1-3 pN(-) – полный патоморфоз в лимфатических узлах, зафиксированный в препарате при наличии резидуальной опухоли. Рис. 10. Степень лечебного патоморфоза - 1а (в препарате более 2/3 опухолевых клеток) 88 Рис. 11. Степень лечебного патоморфоза – 1b (в препарате от 2/3 до 1/3 опухолевых клеток) Рис. 12. Степень лечебного патоморфоза – 2 (в препарате менее 1/3 опухолевых клеток) 89 Рис. 13. Степень лечебного патоморфоза – 3 (полный лечебный патоморфоз опухоли пищевода) В таблице 21 показано распределение пациентов основной группы комплексного лечения по степени патоморфоза РП после индукционной терапии. Таблица 21 Распределение больных основной группы по степени лечебного патоморфоза опухоли пищевода после комплексного лечения Степень регресса Количество больных (%) ВПБТ (n=49) ДЛТ (n=20) Степень 0 11 (22,5%) 5 (25,0%) Степень 1а 9 (18,4%) 3 (15,0%) Степень 1b 3 (6,1%) 1 (5,0%) Степень 2 7 (14,3%) 4 (20,0%) Степень 3 (полный) 12 (24,5%) 4 (20,0%) pT0 pN(+) 5 (10,2%) 2 (10,0%) pT1-3 pN(-) 2 (4,1%) 1 (5,0%) 90 Морфологический анализ удаленного материала показал, что полный местный регресс опухоли (pT0 pN-/+) зафиксирован в 17 (34,7%) случаях в группе с применением ВПБТ и в 6 (30,0%) случаях в группе с применением ДЛТ. Реакция опухоли на предоперационную терапию в виде полного или частичного лечебного патоморфоза зарегистрирована в 38 (77,5%) случаях в подгруппе больных с применением ВПБТ и в 15 (75,0%) случаях в подгруппе ДЛТ. Также хочется отметить три случая регресса опухоли в метастатических лимфатических узлах, согласно результатам гистологического исследования, два из которых в подгруппе с применением ВПБТ. Статистически значимых различий в количестве случаев полного или частичного патоморфоза опухоли пищевода в подгруппах комплексного лечения выявлено не было (р>0,1). В заключении хочется отметить, что комплексная оценка клинического регресса опухолевого процесса у больных раком грудного отдела пищевода, включенных в наше исследование, достоверно показала высокую частоту полного регресса опухоли в обеих исследуемых группах. При этом более информативным оказался эндоскопический метод. При оценке лечебного патоморфоза РП у больных основной группы значимых различий в подгруппах с применением ВПБТ и ДЛТ выявлено не было. 91 ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА 4.1 Выбор метода оперативного лечения Радикальная операция являлась заключительным этапом комплексного лечения у пациентов основной группы. В ряде случаев при наличии противопоказаний к предоперационной химиолучевой терапии, а также после нерадикальной подслизистой диссекции опухоли пищевода, хирургический метод был единственным в лечении больных РП. Из пациентов данной категории была сформирована контрольная группа только хирургического лечения, в которую также вошли пациенты, прооперированные по поводу РП в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова в период с 1999 по 2014 год. Выполнялась расширенная резекция пищевода с лимфодиссекцией в объеме 2F, а также 3F при расположении опухоли в верхнегрудном и среднегрудном отделах пищевода. Пластическим материалом для замещения удаленного пищевода был выбран желудок. Критериями выбора типа резекции пищевода служили локализация процесса, его распространенность, а также возможность применения новых хирургических технологий по мере их освоения. Распределение оперированных больных исследуемых групп по локализации процесса представлено в таблице 22. 92 Таблица 22 Локализация опухоли пищевода у оперированных больных основной и контрольной группы Количество больных (%) Отдел пищевода Основная группа (n=69) Контрольная ВПБТ (n=49) ДЛТ (n=20) Всего группа (n=51) Верхнегрудной 4 (8,2%) 8 (40,0%) 12 (17,4%) 1 (2,0%) Среднегрудной 26 (53,0%) 8 (40,0%) 34 (49,3%) 30 (58,8%) Нижнегрудной 19 (38,8%) 4 (20,0%) 23 (33,3%) 20 (39,2%) Из таблицы видно, что к этапу хирургического лечения в основной группе, чаще чем в контрольной, встречалась верхнегрудная локализация опухоли пищевода (р<0,05), за счёт её преобладания в подгруппе с применением ДЛТ. При верхнегрудном расположении РП выполнялись три вида оперативных вмешательств: операция по типу McKeown, транстрахеальная эзофагэктомия, фаринголарингоэзофагэктомия. Выбор метода определялся протяженностью опухоли, вовлечением соседних органов (трахея, гортань) и ответом опухоли на предоперационное лечение. Зачастую объем вмешательства определялся после интраоперационной ревизии. Иллюстрацией адекватности подобной тактики может случить следующий клинический пример: Больной Ш., 58 лет. При эндоскопии в верхнегрудном отделе пищевода на 20 см от резцов определена опухоль пищевода (инвазивный плоскоклеточный рак), протяженностью 5 см, стенозирующая просвет до диаметра 5 мм. По данным ЭСГ опухоль прорастала все слои стенки пищевода. 93 Проведена индукционная химиолучевая терапия, состоявшая из 3-х сеансов внутрипросветной брахитерапии (СОД – 21 Гр) и 2-х циклов полихимиотерапии (цисплатин+5-фторурацил) с интервалом в 28 дней. После проведенного лечения отмечена стабилизация опухолевого процесса. Рис. 14. Больной Ш. Рентгеноскопия до и после индукционной химиолучевой терапии с применением ВПБТ Рис. 15. Схема операции 94 На данном рисунке схематично пердставлено расположение опухоли. Метод операции выбран в связи с необходимостью соблюдения радикальности вмешательства, а также сохранения трахеи и гортани, не вовлеченных в онкологический процесс. Выполнена правосторонняя боковая торакотомия в 4 межреберье. При ревизии выявлена опухоль верхнегрудного отдела пищевода, протяженностью 3 см, врастающая в мембранозную стенку трахеи в области верхней апертуры правой плевральной полости. После верхнесрединной лапаротомии, сформирован узкий желудочный стебель и выполнена лимфодиссекциия в объёме D2. С учетом выявленной распространенности выполнена цервикотомия и частичная стернотомия, расширенная комбинированная экстирпация пищевода с циркулярной резекцией 4-х хрящевых колец трахеи. Транстрахеальным доступом сформирован однорядный фарингогастроанастомоз и межтрахеальный анастомоз (продолжительность операции 9 часов, кровопотеря 700 мл). Рис. 16. Этапы операции (резекция трахеи, формирование фарингогастроанастомоза) На рисунке 16 представлены этапы операции. Мобилизация опухоли пищевода на шее с резекцией 4-ех колец трахеи в месте инвазии 95 опухоли. Предварительно выполнена шейная лимфаденэктомия по Даниелису и частичная стернотомия. Далее – наложение фарингогастроанастомоза. На следующем рисунке 17 представлен сформированный межтрахеальный анастомоз и внешний вид препарата. Видна инвазия трахеи в месте резекции её четырех колец. Рис. 17. Этап операции (трахеальный анастомоз), удаленный препарат После операции больной в течение 14 суток находился в отделении интенсивной терапии в связи с дыхательной недостаточностью. Послеоперационные раны зажили первичным натяжением. Питание через рот начато на 15-е сутки после операции. При морфологическом исследовании операционного материала отмечен полный лечебный патоморфоз рака пищевода, опухолевые клетки не обнаружены. Длительность послеоперационного периода составила 28 дней. При контрольном обследовании через 15 мес. данных за прогрессирование рака пищевода нет, больной отмечает осиплость голоса. Данный пример показывает один из вариантов хирургического лечения РП с сохранением гортани, трахеи и глоточного сфинктера при локализации опухоли в верхнегрудном отделе пищевода с инвазией трахеи. 96 Помимо «открытых» операций на пищеводе, нами также проводились минимальноинвазивные вмешательства с использованием эндовидеохирургических технологий. Анализ накопленного мирового опыта таких операций показал отсутствие статистически значимых различий в летальности, количестве послеоперационных осложнений и 5-летней выживаемости, по сравнению с «открытыми» вмешательствами [52, 68, 169]. Минимальноинвазивные резекции пищевода осваивались нами с абдоминального этапа операции. Лапароскопически проводилась мобилизации желудка, далее - правосторонняя торакотомия с резекцией и пластикой пищевода. Средняя продолжительность лапароскопической мобилизации желудка во время первых оперативных вмешательств составляла 2,5-3 часа, но по мере накопления опыта она сократилась до 1,5 часов. Торакотомический этап в большинстве случаев длился 3±0,5 часа. На следующем этапе был освоен торакоскопический этап с целью выполнения минимальноинвазивной эзофагэктомии. В 3 (8,7%) случаях при выполнении минимальноинвазивной операции была выполнена конверсия в торакотомию по причине повреждения мембранозной части трахеи и левого главного бронха во время торакоскопической мобилизации пищевода. Дефекты были ушиты, произведена миопластика зоны ушивания лоскутом из правой передней зубчатой мышцы на сосудистой ножке. Абдоминальный этап операции в одном из этих случаев был закончен лапароскопическим методом, в другом – через лапаротомию. Сравнительная характеристика гибридных и инвазивных резекций пищевода представлена в таблице 23. 97 минимально Таблица 23 Сравнительная характеристика гибридных и минимальноинвазивных эзофагэктомий Вид операции Признак Количество операций Гибридная Минимальноинвазивная 18 21 0 3 1,5±0,5 6,0±0,5 3,8±0,6 3,4±0,3 22,6±2,2 20,0±1,6 Число конверсий в торакотомию или лапаротомию Длительность этапа эндоскопии (часов) Пребывание в ОРИТ (суток) Длительность послеоперационного периода (суток) Примечание: ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии Статистически значимых различий в данных группах по указанным признакам не выявлено. В таблице 24 представлено распределение больных исследуемых групп в зависимости от метода оперативного лечения. 98 всех Таблица 24 Распределение больных по виду операции Количество больных (%) Вид операции Основная группа ВПБТ (n=49) Открытые Lewis McKeown ТТЭЭ Гибридные 5 41 55,1% 25,0% 80,4% 1 28 2 11 2,0% 59,2 10,0% 55,0 1 % 2 % 7 14,3% 2 ВТС инвазивные Минимально 27 4,1% 9 McKeown 18,4% 2 Lewis 4,1% 80,4 0 10,0% 2 18,4 10,0% % 7 11 22,5 35,0% % 0 2 10,0 7 7 35,0 % 7 13,7% % 0 % 0 2 9 41 0 10,0% 0 ЛС группа (n=51) ДЛТ (n=20) 2,0% ФЛЭЭ Контрольная 13,7 % 0 2 3,9% 3 1 5,9% 2,0% Примечание: ТТЭЭ – транстрахеальная эзофагэктомия; ФЛЭЭ – фаринголарингоэзофагэктомия; ЛС – лапароскопия; ВТС – видеоторакоскопия. Наиболее часто (n=120), выполнялись традиционные операции типа Lewis (n=73; 60,8%), которые преобладали по количеству во всех исследуемых группах. Вторые по частоте – минимально инвазивные вмешетельства по типу операции McKeown, в 18 (15,0%) случаях. Следующими по частоте были гибридные операции с лапароскопическим абдоминальным этапом, которые выполнены в 16 (13,3%) случаях. 99 Оперативные вмешательства, такие как транстрахеальная (n=3; 2,5%) или фариноголариногоэзофагэктомия (n=2; 1,7%), выполнялись достаточно редко. Это связано как с более низкой встречаемостью верхнегрудной локализации РП, так и с высокой эффективностью предоперационной химиолучевой терапии. Доля малоинвазивных вмешательств в основной группе комплексного лечения составила: 40,8% в подгруппе больных с индукционной терапией на основе ВПБТ и 45,0% в подгруппе с применением ДЛТ. В контрольной группе хирургического лечения эндоскопических операций было меньше, чем основной 19,6% (р<0,05). 4.2 Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода Пациенты основной группы (n=83) получали индукционную химиолучевую терапию с последующим хирургическим лечением. Хирургическое лечение получили 69 (83,1%) больных, 49 (90,7%) пациентов подгруппы с применением внутрипросветной брахитерапии и 20 (69,0%) пациентов подгруппы с применением дистанционной лучевой терапии. Контрольную группу (n=51) составили больные, получившие только хирургическое лечение по поводу рака грудного отдела пищевода в период с 1999 по 2014 годы. Распределение больных основной и контрольной групп по распространенности процесса представлено в таблице 25. 100 Таблица 25 Схема распределения больных основной и контрольной группы по распространенности процесса до лечения Основная группа сTNM Контрольная группа N0 N1 N2 N3 T0 - - - - T1a - - - T1b - - T2 14 T3 сTNM N0 N1 N2 N3 T0 - - - - - T1a 1 1 - - - - T1b 1 1 - - 10 2 - T2 23 3 - - 21 21 6 - T3 14 1 2 - T4a 1 3 4 - T4a 1 2 - - T4b - 1 - - T4b - - 1 - В основной группе преобладали пациенты с III стадией заболевания, а в контрольной группе в большинстве случаев после обследования определялась II стадия онкологического процесса. Различия в группах по критерию «Т» и «N» были статистически значимы (р<0,001 по критерию χ²). Средняя протяженность опухоли в контрольной группе составила 52,9±3,6 мм, и была меньше, чем в основной (р<0,005). В основной группе средняя предоперационного протяженность лечения опухолевых составляла изменений 67,3±2,4 мм, до после индукционной терапии значительно снизилась до 44,6±2,8 мм (р<0,005). По результатам клинического обследования видно, что у пациентов основной группы распространение опухолевого процесса было значительно больше, чем в контрольной. В этой ситуации, при равной эффективности лечебных мероприятий в обеих группах, для основной группы следовало ожидать существенно худших результатов лечения. Наличие в контрольной группе преобладающего числа пациентов с 101 начальными РП может быть обусловлено тем, что до широкого внедрения предоперационного лечения больные с распространенным РП не подлежали радикальному хирургическому лечению. Больным выполнялась радикальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Во всех случаях после удаления препарата выполнено гистологическое исследование, после чего определена патоморфологическая стадия процесса (таблица 26). Таблица 26 Распределение больных основной и контрольной группы по распространенности процесса после хирургического этапа лечения Основная группа Контрольная группа pTNM N0 N1 N2 N3 T0 16 6 1 - T1a 1 - - T1b 3 1 T2 11 T3 pTNM N0 N1 N2 N3 T0 - - - - - T1a - - - - 1 - T1b - 1 - 1 9 1 - T2 16 3 2 1 3 4 1 - T3 8 5 3 1 T4a 4 4 1 - T4a 5 3 - - T4b 1 1 - - T4b 2 - - - На представленной таблице видно значительное снижение стадий после предоперационной терапии у большинства больных основной группы, отличия статистически значимы (р<0,001 по критерию χ²). В контрольной группе видна заметная «миграция» стадий в сторону большей распространенности, как по глубине инвазии опухоли, так и по вовлеченности регионарных лимфатических узлов (р<0,001 по критерию χ²). Это может быть связано с недостаточной эффективностью принятых схем обследования и методов дооперационного стадирования при РП. 102 Сравнительная характеристика хирургического этапа лечения представлена в таблице 27. Средняя длительность операции, а также послеоперационного периода и нахождения в ОРИТ преобладала в контрольной группе, хотя отличия статистически не значимы (р>0,1). Таблица 27 Сравнительная характеристика хирургического этапа лечения Группа Параметр Основная (n=69) Контрольная (n=51) 368,5±12,5 395,0±14,6 24,0±1,6 27,9±2,6 6,2±1,3 8,2±1,1 2 (2,9%) 3 (5,9%) Длительность операции (минут) Длительность п/о периода (суток) Длительность пребывания в ОРИТ (суток) Нерадикальная резекция (случаев, %) Снижение средних сроков пребывания в стационаре, ОРИТ и сокращение длительности операций связано с планомерным внедрением и успешным освоением новых технологий на этапе хирургического лечения (электрохирургические минимально инвазивные и ультразвуковые операции, инструменты, повышение уровня анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии). Послеоперационные осложнения в основной группе развились у 44 (63,8%) человек. В контрольной группе хирургические осложнения зафиксированы чаще, у 37 (72,5%) больных, но различия не являются статистически значимыми (р>0,05). 103 Таблица 28 Характер послеоперационных осложнений Основная группа Осложнение Сердечнососудистая (хирургический этап лечения) ВПБТ ДЛТ Всего (n=49) (n=20) (n=69) 5 (10,2%) Контрольная группа (n=51) 5 (7,2%) 6 (11,8%) система: - ТЭ ветвей ЛА 3 (6,1%) - 3 (4,3%) 3 (5,9%) - нарушения ритма 2 (4,1%) - 2 (2,9%) 3 (5,9%) Дыхательная 13 (26,5%) 7 (35,0%) 20 22 (43,1%) система: 4 (8,2%) 4 (20,0%) (29,0%) 12 (23,5%) - пневмония 5 (10,2%) 2 (10,0%) 8 (11,6%) 5 (9,8%) - бронхит 2 (4,1%) - 7 (10,1%) 2 (3,9%) - ателектаз 1 (2,0%) - 2 (2,9%) 3 (5,9%) - ДН 1 (2,0%) 1 (5,0%) 1 (1,5%) - - пневмоторакс 2 (2,9%) Нервная система: 6 (12,2%) 1 (5,0%) 7 (10,1%) - ОНМК 1 (2,0%) - 1 (1,5%) - -дисфункция 5 (10,2%) 1 (5,0%) 6 (8,7%) - - 1 (5,0%) 1 (1,5%) 3 (5,9%) - панкреатит - 1 (5,0%) 1 (1,5%) 2 (3,9%) - эрозивный гастрит - - - 1 (2,0%) надгортанника Пищеварительная система: 104 Таблица 28. Продолжение Пищеварительная - 1 (5,0%) 1 (1,5%) 3 (5,9%) - панкреатит - 1 (5,0%) 1 (1,5%) 2 (3,9%) - эрозивный гастрит - - - 1 (2,0%) - анемия 4 (8,2%) - 4 (5,8%) 1 (2,0%) Гидроторакс 5 (10,2%) 2 (10,0%) 7 (10,1%) 9 (17,6%) Хилоторакс 3 (6,1%) - 3 (4,3%) 1 (2,0%) - - - 5 (9,8%) 1 (2,0%) 5 (25,0%) 6 (8,7%) 5 (9,8%) 1 (2,0%) 5 (25,0%) 6 (8,7%) 4 (7,8%) - - - 1 (2,0%) 1 (2,0%) - - 4 (7,8%) Перитонит - - - 1 (2,0%) Сепсис - - - 2 (3,9%) Нагноение п/о раны - - - 2 (3,9%) Эвентрация - - - 2 (3,9%) 1 (2,0%) 1 (2,0%) 2 (2,9%) 1 (2,0%) система: Система гемопоэза: Кровотечение Несостоятельность анастомоза - ЭГА - МБрА Эмпиема плевры Другие Примечание: ТЭ ветвей ЛА – тромбоэмболия ветвей легочной артерии; ДН – дыхательная недостаточность; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; ЭГА – эзофагогастроанастомоз; МБрА – межбронхиальный анастомоз; п/о - послеоперационный Осложнения в послеоперационном периоде у пациентов исследуемых групп были разнообразны и затрагивали практически все органы и дыхательной системы, системы, но наиболее часто гидротораксы, (таблица 28). 105 встречались дисфункции проблемы надгортанника Осложнения наиболее со часто в сопутствующей стороны обеих дыхательной группах, хронической что патологии системы встречались объясняется наличием дыхательной системы, связанной с длительным курением у подавляющего большинства пациентов, длительной искусственной вентиляцией легких, объемом и особенностями оперативного вмешательства. Данные особенности заключаются в необходимости билатеральной лимфодиссекции на легочных лимфатических коллекторах и по ходу возвратных нервов. Также достаточно часто встречался гидроторакс, обусловленный расширенной лимфаденэктомией в плевральной полости. Частота дисфункций трехзональной надгортанника лимфодиссекции, а обусловлена также внедрением повышением частоты «высоких» резекций пищевода с формированием анастомоза на шее (операция типа McKeown). Снижение частоты тяжелых осложнений в основной группе, а особенно кровотечений, связано, по нашему мнению, с широким внедрением высоким современных электрохирургических профессионализмом и слаженностью инструментов и хирургической и анестезиологической бригад. Для оценки послеоперационных осложнений нами взята классификация Clavien-Dindo от 2004 года (Приложение 1). Данная классификация наиболее полно и систематизировано отражает послеоперационные осложнения после таких сложных операций, как расширенная резекция пищевода. Распределение больных по тяжести осложнений представлено в таблице 29. Осложнения 1-2 степени, которые можно расценивать как легкие, встретились в 22 (31,9%) случаях в основной группе комплексного лечения, причем значительную часть составили пациенты из подгруппы с применением ВПБТ (19 человек). В контрольной группе частота 106 осложнений 1-2 степени составила 31,4% (16 больных), различия между группами не значимы (p>0,1). Осложнения, требующие каких либо хирургических вмешательств (включая эндоскопические), встретились в 23,1% (16 больных) случаев в основной группе и в 17,6% (9 больных) – в контрольной. Различия между основной и контрольной группами не значимы (p>0,1). Необходимо также отметить, что осложнения 3а-3б степени у больных основной группы чаще встречались в подгруппе с применением ДЛТ. Тяжелые осложнения, с нарушением функции органов и систем, требующие интенсивной терапии, значительно реже фиксировались в основной группе, в 1,5% (1 больной) случаев, и чаще – в контрольной, в 15,7% (8 больных) случаев (p<0,05). Таблица 29 Частота послеоперационных осложнений (классификация Clavien-Dindo от 2004) Основная группа (хирургический этап лечения) Степень осложнения ВПБТ Контрольная группа n=51 ДЛТ (n=20) Всего (n=69) 18 (36,7%) 7 (35,0%) 25 (36,2%) 14 (27,5%) 1 11 (22,4%) 1 (5,0%) 12 (17,4%) 6 (11,8%) 2 8 (16,3%) 2 (10,0%) 10 (14,5%) 10 (19,6%) 3а 6 (12,2%) 5 (25,0%) 11 (15,9%) 4 (7,8%) 3б 4 1 5 (7,2%) 5 (9,8%) - 7 (13,7%) 1 (1,5%) 1 (2,0%) 5 (7,3%) 4 (7,8%) (n=49) Без осложнений 4а (8,2%) (5,0%) - - 4б 1 (2,0%) 5 1 (2,0%) 4 (20,0%) 107 (100%) Летальный исход зафиксирован в 5 (7,3%) случаях в основной группе, 4 из них – группа с использованием ДЛТ. В контрольной группе смерть больного зафиксирована в 4 (7,8%) случаях. Различий летальности в исследуемых группах не отмечено (p>0,1). Несостоятельность сформированных анастомозов отмечена в обеих исследуемых группах. Распределение по локализации несостоятельности и видам анастомозов представлено в таблице 30. Несостоятельность эзофагогастроанастомоза сформировалась у 6 (8,7%) больных основной группы и у 4 (7,8%) – контрольной, различия между группами не значимы (p>0,1). При этом у больных, которым в индукционную терапию включалась ДЛТ, несостоятельность пищеводно-желудочного анастомоза встречалась значительно чаще, чем после ВПБТ: только в 2,0% случаев против 25,0%. Различия между подгруппами (индукционная терапия с ВПБТ и с ДЛТ) по частоте несостоятельности анастомоза значимы (p<0,01 по критерию χ²). Таблица 30 Структура несостоятельности анастомозов Основная группа Несостоятельность анастомоза Пищеводно- (хирургический этап лечения) Контрольная группа ВПБТ ДЛТ Всего (n=49) (n=20) (n=69) 1 (2,0%) 5 (25,0%) 6 (8,7%) 4 (7,8%) 1 (2,0%) 2 (10,0%) 3 (4,3%) 2 (3,9%) - 3 (15,0%) 3 (4,3%) 2 (3,9%) - - - 1 (2,0%) (n=51) желудочный: - на шее - плевральный Межбронхиальный 108 Являясь серьёзным осложнением, несостоятельность пищеводножелудочного или межбронхиального анастомоза нередко приводит к каскаду дальнейших нарушений и в итоге к летальному исходу. В нашем исследовании в трёх случаях такая ситуация сложилась в основной группе, когда желудочный трансплантат проводился в естественном ложе пищевода, а анастомоз формировался в плевральной полости или на шее. В последующем, с активным внедрением эндоскопических технологий, трансплантат стал нами проводиться загрудинно на шею. Такое расположение желудочного стебля не приводило к попаданию агрессивного желудочного содержимого в плевральную полость при несостоятельности анастомоза. Формировался наружный слюнной свищ без желчного содержимого, который в течение от 6 до 17 суток самостоятельно закрывался. Летальность в основной группе составила 7,3% (5 случаев), в контрольной группе – 7,8% (4 случая). В основной исследуемой группе причиной летальных исходов были: острая сердечнососудистая недостаточность – 1, двусторонняя пневмония – 1, несостоятельность эзофагогастроанастомоза с формированием пищеводно-трахеального свища и аспирационной пневмонии – 3. В контрольной группе смертельные исходы обусловлены: острой сердечнососудистой недостаточностью – 1, тромбоэмболией легочной артерии – 1, массивным кровопотерей кровотечением и из желудочного ДВС-синдромом – 1, стебля с тяжелой несостоятельностью межбронхиального анастомоза с развитием эмпиемы плевры и сепсиса – 1. Таким образом, в целом непосредственные результаты хирургического лечения в группах с предоперационной химиолучевой терапией и без нее оказались сопоставимы. Частота послеоперационных осложнений и летальность были сопоставимы в обеих группах (p>0,1), и 109 составила в основной группе – 63,8%, в контрольной группе – 72,5%. При этом тяжелых послеоперационных осложнений было значимо меньше в основной группе, и реже всего они фиксировались у пациентов с индукционной терапией на основе ВПБТ (p<0,05). 4.3 Отдаленные результаты лечения больных раком грудного отдела пищевода Радикальная резекция пищевода выполнена 120 из 134 больных, принимавших участие в исследовании. В основной группе комплексного лечения с применением индукционной терапии операция проведена 69 (83%) больным, в контрольной группе только хирургического лечения – 51 (100%). 4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных Из 120 оперированных больных отдаленные результаты удалось проследить в 109 случаях (90,8%). Из последующего наблюдения выпали 2 (2,9%) пациента из основной группы комплексного лечения и 9 (17,6%) больных контрольной группы, контакт с которыми был потерян после завершения лечения. Больные в группе хирургического лечения находились под наблюдением с марта 1999 года по апрель 2015 года, медиана наблюдения составила 13 месяцев (в интервале от 1 до 81 месяца). В группе комплексного лечения больные наблюдались с марта 2007 года по апрель 2015 года, медиана наблюдения – 22 месяца (в интервале от 2 до 91 месяца). Один год после начала лечения прожили 47 (70,2%) из 67 пациентов, получивших индукционное лечение с последующей операцией. В группе только хирургического лечения один год прожили 110 25 (59,5%) больных из 42 отслеженных. При этом выявлена тенденция к увеличению выживаемости в группе комплексного лечения (p=0,086). При определении безрецидивной выживаемости (по методу KaplanMeier) получены следующие данные: в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии медиана составила 27 мес. (95% ДИ 8,96 – 45,04), в группе хирургического лечения – 12 мес. (95% ДИ 7,98 – 16,02). Выявлены значимые различия безрецидивной выживаемости в исследуемых группах (p=0,001 по критерию log-rank). Рис. 18. Безрецидивная выживаемость больных основной группы комплексного лечения и контрольной группы хирургического лечения Общая выживаемость также была достоверно выше в группе комплексного лечения (p=0,001 по log-rank критерию). Медиана общей выживаемости в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии составила 29 мес. (95% ДИ 14,40 – 43,60) против 14 мес. (95% ДИ 4,62 – 23,38) в группе только хирургического лечения. 111 Рис. 19. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения и контрольной группы хирургического лечения Таким образом, применение мультимодального подхода к лечению рака грудного отдела пищевода с использованием химиолучевой терапии на предоперационном этапе способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости пациентов. 4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость в основной группе комплексного лечения В основной группе комплексного лечения отдаленные результаты удалось проследить у 67 (97,1%) пациентов. Из них 49 (73,1%) больных получали индукционную терапию с применением внутрипросветной брахитерапии, а 18 (26,9%) – с использованием дистанционной лучевой терапии. Включение больных в группу осуществлялось с марта 2007 года по июнь 2014 года. 112 На момент наблюдения летальный исход в основной группе комплексного лечения зафиксирован в 32 (47,8%) случаях. Из них в группе с ВПБТ умерло 23 (46,9%) пациента: по причине прогрессирования процесса – 18 (78,3%), от осложнений лечения – 2 (8,7%), от сопутствующей патологии – 3 (13,0%). В группе с ДЛТ летальный исход зафиксирован в 9 (50,0%) случаях: прогрессирование процесса – 5 (55,6%) больных, осложнения лечения – 4 (44,4%). Выявлены значимые различия отдаленных результатов по структуре летальности в группах с ВПБТ и ДЛТ (p<0,05 по критерию χ²). При анализе безрецидивной выживаемости получены следующие результаты: в группе с применением ВПБТ на предоперационном этапе медиана составила 33 мес. (95% ДИ 15,31 – 50,69), а в группе с применением ДЛТ – 16 мес. (95% ДИ 7,06 – 24,94). При этом различия статистически не значимы (p=0,197 по log-rank критерию). Рис. 20. Безрецидивная выживаемость больных основной группы комплексного лечения, распределенных по методу лучевой терапии (ВПБТ и ДЛТ) 113 Кривые дожития на начальном этапе значительно расходятся. Это обусловлено высокой летальностью, по причине хирургических осложнений комплексного лечения с применением ДЛТ. В дальнейшем, как видно из графика, кривые сближаются, и безрецидивная выживаемость в обеих группах с индукционной терапией становится сопоставима. При оценке общей выживаемости медиана в группе с применением ВПБТ составила 38 мес. (95% ДИ 21,32 – 54,68). В группе с использованием ДЛТ медиана общей выживаемости составила 18 мес. (95% ДИ 2,42 – 33,58) при p=0,189 по log-rank критерию. Рис. 21. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения, распределенных по методу лучевой терапии (ВПБТ и ДЛТ) Представленные данные свидетельствуют о том, что выбор лучевого компонента предоперационной терапии не оказывает значимого влияния на отдаленные результаты, но при этом применение ДЛТ сопряжено с более высокой хирургических осложнений. 114 летальностью по причине 4.3.3 Анализ выживаемости в исследуемых группах больных С целью определения значимых факторов, влияющих на выживаемость больных, был проведен однофакторный статистический анализ данных по методу Kaplan-Meier. Были выбраны следующие факторы: пол, возраст, локализация опухоли, распространенность заболевания, гистологический тип опухоли, стадия процесса, осложнения индукционной химиолучевой терапии, наличие регресса после химиолучевой терапии, тип операции, послеоперационные осложнения. Выявлены основные прогностические признаки, влияющие на выживаемость больных в основной и контрольной группах. Полученные данные отражены в таблице 31. При оценке общей выживаемости больных, распределённых по таким признакам как: морфологический тип опухоли, протяженность опухолевых изменений пищевода более 60 мм, тип операции, наличие послеоперационных осложнений значимых различий в обеих исследуемых группах выявлено не было. Разделение больных обеих групп по половому признаку выявило существенные различия в медиане общей выживаемости. В основной группе комплексного лечения у женщин медиана не достигнута, у мужчин – 25 мес. (95% ДИ 13,50 – 36,50), в группе только хирургического лечения у женщин медиана составила 29 мес. (95% ДИ 13,46 – 44,54), у мужчин – 14 мес. (95% ДИ 6,21 – 21,79). Несмотря на явные различия, влияние данного признака не является статистически значимым ни в основной (p=0,256), ни в контрольной группах (p=0,665). Это связано с преобладанием мужчин в обеих группах, а также со значительным разбросом данных в женской выборке так, что средние значения дожития практически одинаковы. 115 Таблица 31 Влияние основных факторов на общую выживаемость в исследуемых группах Группа Фактор ХЛТ + Операция (n=67) р χ² (значимость) Пол Возраст (больше 60 лет) Локализация Опухоли Глубина инвазии опухоли (cT) Глубина инвазии опухоли (pT) Поражение лимфоузлов (cN) Поражение лимфоузлов (pN) Стадия (до лечения) Стадия (после лечения) Протяженность опухоли (>60 мм) Гистологический тип опухоли Осложнения химиолучевой терапии Тип операции Послеоперационные осложнения Операция (n=42) р (значимость) χ² 0,256 1,291 0,665 0,187 0,014 6,020 0,662 0,192 0,500 1,388 0,018 8,030 0,375 1,963 0,278 3,648 0,028 10,882 0,120 5,833 0,382 1,927 0,001 13,721 0,100 4,597 0,000 17,866 0,143 8,259 0,053 10,921 0,001 18,416 0,001 14,863 0,829 0,046 0,133 2,253 0,651 0,204 0,386 0,751 0,105 2,621 - - 0,807 0,60 0,422 0,645 0,564 0,333 0,769 0,087 116 Таблица 31. Продолжение Лечебный патоморфоз 0,063 опухоли 7,314 - - Примечание: ХЛТ – химиолучевая терапия Достоверно влияющим на общую выживаемость фактором в группе комплексного лечения был возраст больных старше 60 лет (p=0,014). Медиана общей выживаемости у пациентов младше 60 лет в основной группе не достигнута (рисунок 22), а в выборке с возрастом более 60 лет – 18 мес. (95% ДИ 9,09 – 26,90). В контрольной группе хирургического лечения возраст больных старше 60 лет не оказывал значимого влияния на общую выживаемость (p=0,662). Исходя из этого, можно предположить, что больные старшей возрастной группы с сопутствующими заболеваниями тяжелее переносят комплексное лечение с применением химиолучевой терапии, при этом удовлетворительно переносят хирургическое лечение. , мес. Рис. 22. Общая выживаемость больных в основной группе комплексного лечения в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет) 117 , мес. Рис. 23. Общая выживаемость больных в контрольной группе хирургического лечения в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет) Уровень локализации опухоли пищевода в грудном отделе не оказывал существенного влияния на выживаемость больных основной группы комплексного лечения, при этом в контрольной группе данный фактор был значимым (p=0,018). Однако, при анализе влияния каждой локализации по отдельности в контрольной группе, значимым оказалось верхнегрудное расположение опухоли (p=0,007). Это объясняется наличием данной локализации только у одного пациента, который умер в послеоперационном периоде. В обеих исследуемых группах влияние глубины инвазии опухоли пищевода по результатам клинического обследования до лечения (cT) не было значимым (p=0,375 в основной группе и p=0,278 в контрольной). При этом глубина инвазии первичной опухоли после лечения, по результатам гистологического исследования (pT), оказалась значимым фактором в основной группе комплексного лечения (p=0,007). Медиана 118 общей выживаемости (рисунок 24) при рТ0 – 38 мес., рТ1 и рТ2 не достигнута, рТ3 – 18 мес. (95% ДИ 9,06 – 26,94), рТ4 – 13 мес. (95% ДИ 1,49 – 24,52). , мес. Рис. 24. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от глубины инвазии опухоли пищевода (рТ) Поражение опухолью регионарных лимфатических узлов, выявленное при обследовании до лечения (cN) или после него (pN), не оказывало существенного влияния на общую выживаемость больных основной группы комплексного лечения (p=0,382 до лечения и p=0,100 после лечения). Однако в контрольной группе только хирургического лечения оба фактора (cN и pN) были значимыми (p=0,001 и p=0,000). Медиана общей выживаемости больных контрольной группы (рисунок 25) при pN0 составила 29 мес. (95% ДИ 19,48 – 38,52), при pN1 – 12 мес. (95% ДИ 8,02 – 15,98), при pN2 – 12 мес. (95% ДИ 4,49 – 19,52) и при pN3 – 4 мес. (95% ДИ 0,00 – 8,80). 119 , мес. Рис. 25. Общая хирургического выживаемость лечения в больных зависимости контрольной от уровня группы поражения лимфатических узлов (рN) Отсутствие значительного влияния данных признаков (cN и pN) на выживаемость больных основной группы связано с применением предоперационной химиолучевой терапии. Эффективность которой становится определяющим признаком, что объясняет значимость фактора «pТ». При этом медиана общей выживаемости больных основной группы при pN0 не достигнута, при pN1 – 23 мес. (95% ДИ 13,12 – 32,88), при pN2 – 18 мес. (95% ДИ 11,36 – 24,64). При оценке влияния на общую выживаемость клинической стадии процесса, определённой до лечения (cTNM), выявлено, что значимость данного фактора оказалась низкой в основной группе комплексного лечения (p=0,143). Вместе с тем, в контрольной группе хирургического лечения данный фактор (cTNM) оказывал существенное влияние на общую выживаемость больных (p=0,053). 120 Стадия заболевания, установленная по результатам гистологического исследования после проведения радикального лечения (рTNM), была значимым фактором в обеих исследуемых группах (p=0,001). Медианы общей выживаемости больных основной группы комплексного лечения (рисунок 26) в зависимости патоморфологической стадии заболевания (рTNM), были следующими: при 0, I стадии – медиана не достигнута, при II стадии – 38 мес., при III стадии – 18 мес. (95% ДИ 10,18 – 25,82), при IV стадии – 4 мес. В контрольной группе хирургического лечения (рисунок 27) медиана общей выживаемости при I стадии не достигнута, при II стадии – 29 мес. (95% ДИ 18,88 – 39,32), при III стадии – 12 мес. (95% ДИ 6,85 – 17,15). , мес. Рис. 26. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от патоморфологической стадии заболевания (рTNM) 121 , мес. Рис. 27. Общая выживаемость больных контрольной группы хирургического лечения в зависимости от патоморфологической стадии заболевания (рTNM) Отсутствие существенного влияния клинической стадии заболевания (cTNM) на общую выживаемость больных основной группы обусловлено использованием индукционной терапии в комплексном лечении. Результаты применения предоперационной химиолучевой терапии, проявляющиеся в снижении стадии заболевания после лечения (рTNM), находят отражение в значимом влиянии фактора «рTNM» на общую выживаемость больных основной группы (p=0,001). 4.3.4 Анализ выживаемости больных основной группы комплексного лечения с применением индукционной терапии В основной группе по результатам однофакторного анализа на выживаемость больных оказывали значимое влияние следующие факторы: возраст больных старше 60 лет, степень инвазии первичной 122 опухоли по результатам гистологического исследования (pT), стадия процесса после радикального лечения (pTNM). Обращает на себя внимание, также влияние степени регресса опухоли на выживаемость больных основной группы. Медиана общей выживаемости при полном регрессе опухоли (рисунок 28) составила 38 мес., при регрессе 2 степени (более 65 %) не достигнута, при 1 степени (до 65%) – 23 мес. (95% ДИ 7,02 – 38,98), при отсутствии регресса – 18 мес. (95% ДИ 8,65 – 27,35). Различия в медианах выживаемости существенны, однако в данном случае не являются достоверными (p=0,063). , мес. Рис. 28. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от степени регресса опухоли В основной рассмотреть группе комплексного осложнения индукционной лечения следует химиолучевой также терапии. Больные были разделены на две группы: первая – осложнения не зафиксированы или легкой степени, не требующие дополнительной 123 терапии; вторая – осложнения 2-3 степени тяжести, для коррекции которых проводилось дополнительное лечение. При однофакторном анализе этот фактор не оказывал значимого влияния на общую выживаемость больных основной группы (p=0,105). При этом медианы общей выживаемости больных существенно отличались (рисунок 29): при осложнениях 2-3 степени – 18 мес. (95% ДИ 8,45 – 27,55), при 01степени – 38 мес. (95% ДИ 19,11 – 56,89). , мес. Рис. 29. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии При однофакторном анализе общей выживаемости больных основной группы, разделенных на подгруппы (индукционная терапия с проведением ВПБТ и с проведением ДЛТ) получены следующие результаты (таблица 32). По результатам анализа не было выявлено факторов, существенно влияющих на выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ. Вместе с тем в подгруппе с ВПБТ возраст старше 60 лет, лечебный 124 патоморфоз опухоли и патоморфологическая стадия заболевания были значимыми факторами. Таблица 32 Оценка влияния ключевых факторов на общую выживаемость в основной группе комплексного лечения Подгруппа Индукционная терапия с Индукционная терапия с ВПБТ (n=49) ДЛТ (n=18) Фактор р χ² (значимость) Возраст (больше 60 лет) Стадия (pTNM) Осложнения химиолучевой терапии Лечебный патоморфоз опухоли р (значимость) χ² 0,001 10,499 0,477 0,506 0,000 20,101 0,611 1,817 0,573 0,317 0,236 1,403 0,025 9,374 0,629 1,736 Влияние степени тяжести осложнений индукционной терапии не было значимым в подгруппах больных, но определялись существенные отличия в медианах выживаемости (рисунок 30, 31). В подгруппе с применением ВПБТ медиана общей выживаемости при осложнениях 0-1 степени была 38 мес. (95% ДИ 19,54 – 56,46), 2-3 степени – 23 мес. (95% ДИ 10,85 – 35,16). В подгруппе с применением ДЛТ: при 0-1 степени медиана не достигнута, при 2-3 степени – 13 мес. (95% ДИ 5,40 – 20,60). 125 , мес. Рис. 30. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ВПБТ в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии , мес. Рис. 31. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии 126 Возраст больных старше 60 лет значительно влиял на общую выживаемость в подгруппе с применением ВПБТ (p=0,001) и не был значимым фактором в подгруппе с применением ДЛТ (рис. 32, 33). Наиболее вероятно это связано с тем фактом, что в подгруппе с применением ДЛТ эффект химиолучевой терапии в виде регресса опухоли и её осложнения фиксировались одинаково часто во всех возрастных группах. , мес. Рис. 32. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ВПБТ в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет) 127 , мес. Рис. 33. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет) Степень лечебного патоморфоза опухоли и патоморфологическая стадия процесса не оказывали значимого влияния на выживаемость больных в подгруппе с применением ДЛТ. Так как в данной подгруппе преобладали больные с распространенными стадиями процесса и выборка была меньше выборкой (n=18), по сравнению с подгруппой ВПБТ (n=49). Выбор метода облучения не был случайным и зависел от распространенности процесса. При проведении корреляционного анализа с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена получены следующие данные для переменных: «Подгруппа (вид лучевой терапии)» и «Глубина инвазии опухоли (cT)» коэффициент корреляции r=0,481 при p=0,001; «Подгруппа (вид лучевой терапии)» и «Клиническая стадия (cTNM)» коэффициент корреляции r=0,339 при p=0,005. Выявлена слабая, но статистически значимая линейная взаимосвязь между методом облучения и клинической стадией заболевания. 128 Исходя из полученных данных, дальнейший статистический анализ проводился для всей совокупности больных основной группы комплексного лечения. Для определения основных значимых факторов, влияющих на выживаемость больных, был проведен многофакторный регрессионный статистический анализ данных в модели пропорциональных рисков Кокса (Cox regression). Для оценки влияния на общую и безрецидивную выживаемость были выбраны следующие переменные: пол, возраст, локализация опухоли, глубина инвазии опухоли до и после индукционной терапии, гистологический тип опухоли, клиническая и патоморфологическая стадия процесса, осложнения и наличие регресса после индукционной химиолучевой терапии, послеоперационные осложнения. Построенная регрессионная модель была достоверна (хи- квадрат=24,80; p=0,025), объединенные тесты коэффициентов модели и переменные указаны в приложении №2. Был проведён пошаговый регрессионный анализ с последовательным исключением из модели наименее значимых факторов при p>0,05. В результате выявлены переменные, значимо влияющие на общую и безрецидивную выживаемость пациентов основной группы комплексного лечения: осложнения индукционной химиолучевой терапии при уровне значимости p=0,020; патоморфологическая стадия заболевания (pTNM) при уровне значимости p=0,001. Полученная регрессионная модель достоверна (хи-квадрат=13,92; p=0,001). При построении регрессионной модели с учетом контрольной группы получены схожие результаты, при этом третьим значимым фактором было наличие индукционной химиолучевой терапии (p=0,006); модель была достоверна (хиквадрат=30,33; p=0,0001). Таким образом, несмотря на отсутствие существенного влияния степени тяжести осложнений химиолучевой терапии на выживаемость 129 при однофакторном анализе, этот фактор оказался более значимым, чем возраст пациентов при регрессионном анализе. Это может быть обусловлено с тем фактом, что у больных старшей возрастной группы с сопутствующей патологией вероятность развития тяжелых осложнений индукционной терапии выше, чем у молодых пациентов. Значимое влияние патоморфологической стадии заболевания на общую и безрецидивную результатам выживаемость регрессионного больных анализа основной обусловлено группы по эффектом индукционной терапии и значительным снижением стадии заболевания. Однако основным фактором, влияющим на выживаемость больных, был вид лечения. 130 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хирургический метод до настоящего времени остается основным в лечении рака грудного отдела пищевода. Однако только операция может быть единственным методом лечения лишь при начальных формах РП [19, 72, 113]. Что в нашей стране применимо сравнительно редко, в связи с низкой выявляемостью заболевания на ранних стадиях [13]. Учитывая низкую чувствительность РП к химиотерапевтическому или лучевому лечению по отдельности, большие надежды возлагались на комбинированную химиолучевую терапию, как альтернативу хирургическому методу [17, 110]. Но значительное количество исследований и комплексный анализ их результатов показал одинаковую эффективность химиолучевого и хирургического лечения по отдельности [84]. Для повышения выживаемости больных РП появилась очевидная необходимость применения мультимодального подхода, сочетающего хирургическое лечение с лучевым и химиотерапевтическим. Различные рандомизированные исследования и мета-анализы, посвященные оценке эффективности и переносимости химиолучевого лечения в сочетании с хирургическим, показали противоречивые результаты. Но большинство исследователей отмечают достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156]. При этом кроме улучшения отдаленных результатов выявлено увеличение числа осложнений лечения. Поэтому в настоящее время продолжается поиск оптимальной схемы химиотерапевтического и лучевого воздействия для повышения выживаемости и снижения числа побочных эффектов лечения. Несмотря на свою эффективность, дистанционная лучевая терапия является методом длительного терапевтического воздействия. Повышение суммарной очаговой дозы облучения с целью улучшения 131 результатов лечения влечет за собой увеличение количества осложнений предоперационной терапии. Поэтому некоторыми авторами ведется поиск вариантов сочетанного облучения [65, 109, 163]. Отдельного внимания заслуживает высокодозная внутрипросветная брахитерапия, демонстрирующая убедительные результаты в паллиативном лечении РП [31, 147, 148]. При этом использование ВПБТ в неоадъювантном лечении носит сдержанный и несистемный характер [8, 38, 125]. На основании приведенных данных становится понятно, что проведение индукционной химиолучевой терапии может способствовать увеличению количества радикальных резекций пищевода и повышению выживаемости больных РП. Исходя из этого, в нашей работе мы решили оценить возможность применения высокодозной внутрипросветной брахитерапии в предоперационной терапии с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода. В наше исследование было включено 83 пациента, из которых 54 получали высокодозную ВПБТ на предоперационном этапе в сочетании с химиотерапией, и 29 – дистанционную лучевую терапию в том же режиме. Для контроля эффективности лечения была создана группа из 51 пациента, получивших только хирургическое лечение. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и морфологическому типу опухоли (р>0,1). При этом в основной исследуемой группе преобладали распространенные формы РП, чаще встречалась верхнегрудная локализация процесса и была выше средняя протяженность опухоли (р<0,05). Особенностью проведения ВПБТ является необходимость формирования ровного канала в опухоли для установки эндостата. Для этого использовалась эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция опухоли. Введение АПК в комплексное лечение больных РП, 132 страдающих дисфагией, значительно не повлияло на длительность лечения. При этом среднее количество сеансов АПК в группе с применением ВПБТ и в группе с ДЛТ было сопоставимым (р>0,1). Осложнения химиолучевого лечения были зафиксированы в 48% случаев в основной группе комплексного лечения. Преобладали побочные реакции со стороны системы кроветворения, эзофагиты и мукозиты, что соответствует данным большинства исследований. Стоит отметить развитие распада опухоли пищевода в 22,2% случаев в подгруппе с применением ДЛТ. Общее количество осложнений было значительно меньше в подгруппе с применением ВПБТ (р<0,05). Также в подгруппе с ВПБТ чаще регистрировались побочные реакции 1 и 2 степени, тогда как в подгруппе с ДЛТ – 3 и 4 степени (р<0,05). Хирургическое лечение получили 83,1% больных группы комплексного лечения. При этом в подгруппе с ВПБТ оперированы 90,7% больных, а в подгруппе с ДЛТ только 69,0% (р<0,05). Однако столь хорошие результаты индукционной терапии с ВПБТ могут быть связаны с преобладанием в данной подгруппе больных с IIB-IIIA стадией РП, тогда как в подгруппе с ДЛТ чаще регистрировались IIIАIIIС стадии. Многие авторы в исследованиях отмечают корреляцию между степенью регресса опухоли и выживаемостью больных, либо зависимость медианы выживаемости от снижения стадии заболевания после индукционной терапии [25, 53, 142, 151]. Также регресс опухоли является критерием эффективности предоперационной химиолучевой терапии. Оценка регресса опухоли проводилась нами у всех пациентов основной группы комплексного лечения, наиболее информативными оказались рентгеноконтрастные методы обследования. При патоморфологическом исследовании полный местный регресс опухоли зафиксирован в 34,7% случаев в группе с применением ВПБТ и 133 в 30,0% случаев в группе с применением ДЛТ. Ответ опухоли на предоперационную терапию в виде полного или частичного лечебного патоморфоза зарегистрирован в 77,5% и в 75,0% случаев соответственно. Статистически значимых различий по степени регресса опухоли пищевода в подгруппах индукционной терапии выявлено не было (р>0,1). Также хочется отметить три случая лечебного патоморфоза в метатстатических лимфатических узлах, описанных в гистологических заключениях, два из которых зарегистрированы в подгруппе с ВПБТ. Результатом индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных стал значительный регресс стадии заболевания (p<0,001 по критерию χ²), что повышает выживаемость больных по данным ряда исследований. Через четыре недели после предоперационной терапии проводилось хирургическое лечение. Нами выполнялись различные типы резекций пищевода в зависимости от локализации опухоли и доступности новых технологий. Наиболее часто это были традиционные операции типа Lewis - 60,8% больных, минимальноинвазивные вмешательства по типу операции McKeown в 15,0% случаев, гибридные операции с лапароскопическим абдоминальным этапом в 13,3%. Достаточно редко проводились сложные оперативные вмешательства, такие как нами по транстрахеальная или фариноголариногоэзофагэктомия. Послеоперационные осложнения оценивались классификации Clavien-Dindo от 2004 года. Частота послеоперационных осложнений и летальность были сопоставимы в обеих группах (p>0,1). При этом тяжелых послеоперационных осложнений было значимо больше в контрольной группе (p<0,05). У пациентов с индукционной терапией на основе ВПБТ преобладали осложнения легкой степени (p<0,05). Отсутствие значимого влияния предоперационной терапии на 134 послеоперационные осложнения также подтверждается данными литературы по этой теме. Отдаленные результаты удалось проследить у 90,8% больных. Выживаемость оценивалась методом Kaplan-Meier. Медиана общей выживаемости в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии была значимо выше, чем в группе только хирургического лечения (p=0,001). Применение химиолучевой терапии на предоперационном этапе увеличило общую и безрецидивную выживаемость больных раком грудного отдела пищевода. При анализе общей и безрецидивной выживаемости в основной группе больных выявлено, что выбор лучевого компонента предоперационной терапии не оказывает значимого влияния на отдаленные результаты, но при этом применение ДЛТ сопряжено с высокой послеоперационной летальностью по причине хирургических осложнений. По результатам однофакторного статистического анализа значимыми факторами в основной группе были возраст старше 60 лет; глубина инвазии опухоли, определенная после операции (pT) и патоморфологическая стадия процесса. При этом в контрольной группе наиболее значимыми факторами оказались: наличие метастазов в регионарных лимфоузлах и стадия заболевания. Отсутствие существенного влияния клинической стадии заболевания (cTNM) на общую выживаемость больных основной группы было обусловлено использованием индукционной терапии в комплексном лечении. При многофакторном регрессионном статистическом анализе данных значимыми факторами оказались осложнения химиолучевой терапии, патоморфологическая стадия заболевания и вид лечения, построенная статистическая модель была достоверна (хи-квадрат=30,33; p=0,0001). Влияние осложнений индукционной терапии на выживаемость, по видимому, связано с наличием сопутствующих 135 заболеваний у больных старшей возрастной группы. Однако метод лечения является наиболее важным фактором, так как применение индукционной терапии увеличивает выживаемость больных РП. Таким образом, использование высокодозной внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении по эффективности сопоставимо с дистанционным облучением. При этом количество осложнений индукционной терапии и их тяжесть значительно меньше в подгруппе с применением ВПБТ, а количество больных, получивших хирургическое лечение после предоперационной терапии в данной подгруппе больше. Результаты, полученные нами в данной работе, объективно показывают преимущества трехмодального подхода к лечению больных распространенным раком грудного отдела пищевода. Доказана эффективность индукционной терапии при РП. При сопоставимых непосредственных результатах хирургического лечения в основной и контрольной группах, выживаемость значительно выше в группе комплексного лечения. 136 ВЫВОДЫ 1. Индукционная химиолучевая терапия, как этап комплексного лечения при раке грудного отдела пищевода характеризуется относительной безопасностью и удовлетворительной переносимостью. 2. В структуре осложнений индукционной терапии преобладают побочные эффекты легкой степени, не оказывающие значительного влияния на результаты лечения, при этом частота и степень тяжести осложнений при дистанционной лучевой терапии были выше чем при внутрипросветной брахитерапии (р<0,05). 3. Проведение предоперационной химиолучевой терапии у больных раком грудного эффективностью отдела и пищевода сочетается отличается высокой частотой полных с патоморфологических регрессов опухоли в 34,7% случаев после внутрипросветной брахитерапии и в 30% после дистанционной лучевой терапии. 4. Применение индукционной химиолучевой терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода не увеличивает количество послеоперационных осложнений и летальность. 5. Использование химиолучевой терапии на предоперационном этапе достоверно увеличивает безрецидивную и (p=0,001 общую по критерию выживаемость больных log-rank) РП c увеличением медианы безрецидивной выживаемости – 27 против 12 мес. (p=0.001) и общей выживаемости – 29 против 14 мес. (p=0.001) в сравнении с только хирургическим лечением. 137 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным раком грудного отдела пищевода II – III стадии целесообразно проводить предоперационную химиолучевую терапию с последующим радикальным хирургическим лечением. 2. Индукционную химиолучевую терапию при распространенном раке пищевода предпочтительно проводить с использованием высокодозной внутрипросветной брахитерапии. 3. При наличии рентгенологических признаков поражения лимфатических узлов средостения целесообразно проводить индукционную терапию с использованием дистанционного облучения. 4. С целью профилактики тяжелых послеоперационных осложнений, эзофагогастроанастомоз после проведения индукционного лечения, с использованием дистанционной лучевой терапии, целесообразно формировать на шее, а трансплантат проводить загрудинно. При использовании внутрипросветной брахитерапии допустимы различные варианты расположения анастомозов. 5. Больным старше 60 лет при наличии риска развития тяжелых осложнений химиолучевой терапии целесообразно проводить только хирургическое лечение рака пищевода. 138 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аванесян А.А. Возможности применения метода аргоноплазменной коагуляции в «гибкой» эндоскопии при лечении новообразований желудочно-кишечного тракта и трахеобронхиальной системы // Авт. дис. к.м.н., СПб. – 2006 – 23 с. 2. Блашенцева С.А., Короткевич А.Г., Селькова Е.П., и др. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта / Под. ред. проф. С.А. Блашенцевой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2009. – 520 с. 3. Давыдов М.И., Стилиди И.С. Рак пищевода. – 3-е изд., испр. и доп. – М., Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007. – 392 с. 4. Жерлов Г.К., Соколов С.А., Рудая Н.С. и др. Руководство по ультразвуковой диагностике заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. – Новосибирск: Наука, 2005. – 208 с. 5. Загайнова Е.В., Загайнов В.Е., Гладкова Н.Д., Денисенко А.Н., Слугарев В.В., Геликонов Г.В., Каменский В.А. Оптическая когерентная томография при хирургическом лечении рака пищевода // Вестник хирургии им. И.И. Грекова – 2007 – Т.166 – №2 – с.22-26 6. Иванов С.М. Химиолучевая терапия рака пищевода // Практическая онкология – 2008 – Т.9 – №1 – с.21-26 7. Иншаков Л.Н., Паламарчук Г.Ф., Кузьмин-Крутецкий М.И. Клинико-эндоскопическая диагностика хронических заболеваний и рака пищевода. – СПб.: СПбМАПО, 2011. – 110 с. 8. Канаев С.В., Тюряева Е.И., Левченко Е.В., Дворецкий С.Ю., Щербаков А.М., Аванесян А.А. Значение внутрипросветной брахитерапии в лечении рака пищевода // Вопросы онкологии – 2015 – №1 – с.34-39 139 9. Канаев С.В., Щербаков А.М., Тюряева Е.И., Аванесян А.А. Консервативное лечение местнораспространенного и неоперабельного рака пищевода: возможности и перспективы // Вопросы онкологии – 2012 – Т.58 – №2 – с.199-202 10. Каприн А.Д., Старинский Злокачественные В.В., новообразования Петрова Г.В. (под ред.) в 2012 году России в (заболеваемость и смертность). – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. – 250 с. 11. Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К., Ефимов О.Н., и др. Эндоскопическая хирургия опухолевых и послеоперационных стенозов у больных раком пищевода и желудка // Современная онкология – 2000 – Т.2 – №3 – с.72-78 12. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть 1. / Под ред. проф. Ю.А. Щербука. – СПб., 2011. – 329 с. 13. Мерабишвили В.М. Динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком пищевода (популяционное исследование) // Вопросы онкологии – 2013 – Т.59 – №2 – с.41-46 14. Мерабишвили В.М. Заболеваемость, смертность и анализ эффективности организации онкологической помощи больным раком пищевода // Вопросы онкологии – 2013 – Т.59 – №1 – с.3040 15. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО) Редакторы русского перевода: проф. С. А. Тюляндин, к.м.н. Д. А. Носов; проф. Н. И. Переводчикова, — М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2010.— 436 с. 16. Мирошников Б.И., Лебединский К.М. Хирургия рака пищевода. – СПб.: ИКФ «Фолиант», 2002. – 304 с. 140 17. Моисеенко В.М. Возможности современного лекарственного лечения больных раком пищевода // Практическая онкология – 2003 – Т.4 – №2 – с.83-90 18. Онкология: клинические рекомендации / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 720 с. 19. Онкология: национальное руководство / под. ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 1072 с. 20. Павелец К.В., Коханенко Н.Ю., Медведев К.В., Вавилова О.Г., Лобанов М.Ю., Протченков М.А., Русанов Д.С. Возможности оптимизации хирургического лечения рака пищевода в возрастном аспекте // Вестник хирургии им. И.И. Грекова – 2014 – №1 – с.3033 21. Портной Л.М., Казанцева И.А., Мазурин В.С., Вятчанин О.В., Степанова Е.А., Назарова Е.Н., Гаганов Л.Е.. О роли традиционной рентгенологии в дифференциальной диагностике рака пищевода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 2006 – Т.XVI – №2 – c.63-78 22. Роман Л.Д., Карачун А.М., Шостка К.Г., Костюк И.П. Методы реконструкции пищевода // Практическая онкология – 2003 – Т.4 – № – с.99-108 23. Рудык Ю.В., Афанасьев С.Г., Тузиков С.А., и др. Эффективность комбинированного применением лечения больных неоадъювантной раком химиотерапии пищевода // с Сибирский онкологический журнал – 2013 – №4(58) – с.17-22 24. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под. ред. Н.И. Переводчиковой. – 2–е изд., доп. – М.: Практическая медицина, 2005. – 704 с. 25. Савельев А.В. Преимущества использования предоперационной химиолучевой терапии в комбинированном пищевода // Авт. дис. к.м.н., М. – 2006 – 27 с. 141 лечении рака 26. Соколов В.Н., Булгакова Н.Н., Дронова О.Б., Мищенко А.Н., Белова Г.В. Флюоресцентные методы в эндоскопической диагностике тяжелой дисплазии и раннего рака пищевода Барретта // Российский онкологический журнал – 2008 – № 3. – с.46-49. 27. Тюляндин С.А. Рациональная тактика лечения операбельного рака пищевода // Материалы Х Российской Онкологической конференции. – М, 2006. – с.85-87 28. Хайруддинов Р.В. эндовидеохирургия Компьютерная в диагностике и томография лечении и местно- распространенного рака пищевода и желудка // Российский онкологический журнал – 2006 – №3 – с.36-38 29. Хайруддинов Р.В. Современные принципы диагностики и хирургического лечения рака пищевода // Вестник хирургии И.И. Грекова – 2006 – Т.165 – №3 – с.48-51 30. Чернеховская Н.Е., Андреев В.Г., Черепянцев Д.П., Поваляев А.В. Эндоскопическая диагностика заболеваний пищевода, желудка и тонкой кишки: учебное пособие. – 3-е изд., перераб., доп. – М.: МЕДпресс-информ., 2010. – 208 с. 31. Щербаков А.М. Клиническое значение внутрипросветной эндоскопической хирургии в лечении неоперабельных больных раком пищевода // Авт. дис. д.м.н., СПб. – 2006 – 42 с. 32. Щербаков А.М., Симонов Н.Н., Канаев С.В., Гуляев А.В., Шулепов А.В., Аванесян А.А. Современные тенденции паллиативного лечения больных раком пищевода // Практическая онкология – 2003 – Т.4 – №2 – с.91-98 33. Akiyama H., Tsurumaru M., Udagawa H. et al. Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus // Ann. Surg. – 1994 – Vol.220 – №3 – p.364-373 142 34. Allum W.H., Griffin S.M., Watson A., et al. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer // Gut. – 2002 – Vol.50 – p.1–23 35. Altorki N., Kent M., Ferrara C., Port J. Three-field lymph node dissection for squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus // Ann. Surg. – 2002 – Vol.236(2) – p.177–183 36. Amdal C.D., Jacobsen A.B., Sandstad B., et al. Palliative brachytherapy with or without primary stent placement in patients with oesophageal cancer, a randomised phase III trial // Radiother. Oncol. – 2013 – Vol.107(3) – p.428-433 37. Anderson S. E., Minsky B. D., Bains M., et al. Combined modality chemoradiation in elderly oesophageal cancer patients // Br. J. Cancer. – 2007 – Vol.96 – p.1823–1827 38. Ariga T., Ogawa K., Shimoji H. et al. Radical Radiotherapy for Superficial Esophageal Cancer: Impact of Clinical N Stage on Survival // Anticancer Research. – 2012 – Vol.32 – p.3371-3376 39. Arnott S.J., Duncan W., Gignoux M., et al. Preoperative radiotherapy for esophageal carcinoma // Cochrane Database Syst. Rev. – 2005 – Vol.4 40. Bedenne L., Michel P., Bouché O. et al. Chemoradiation Followed by Surgery Compared With Chemoradiation Alone in Squamous Cancer of the Esophagus: FFCD 9102 // J. Clin. Oncol. – 2007 – Vol.25 – №10 – p.1160-1168 41. Bosset J.F., Gignoux M., Triboulet J.P., et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus // N. Engl. J. Med. – 1997 – Vol.337 – p.161167 42. Bruzzi J.F., Truong M.T., Marom E.M., et al. Incidental findings on integrated PET/CT that do not accumulate Vol.187 – p.1116–1123 143 18 F-FDG // AJR. – 2006 – 43. Burmeister B.H., Smithers B.M., Gebski V., et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus: a randomised controlled phase III trial // Lancet Oncol. – 2005 – Vol.6 – p.659-668 44. Cadman L., Gorospe E.C., Gorospe L. Application of confocal laser endomicroscopy in the diagnosis and management of Barrett’s esophagus // Ann. Gastroenterol. – 2014 – Vol.27(3) – p.193–199 45. Canard J.M., Vedrenne B. Clinical application of argon plasma coagulation in gastrointestinal endoscopy: has the time come to replace the laser? // Endoscopy – 2001 – Vol.33(4) – p.353-357 46. Castellsagué X., Muñoz N., De Stefani E., et al. Independent and joint effects of tobacco smoking and alcohol drinking on the risk of esophageal cancer in men and women // Int. J. Cancer – 1999 – Vol.82 – p.657-664 47. Cooper J.S., Guo M.D., Herskovic A. et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01) // JAMA – 1999 – Vol.281 – p.1623-1627 48. Crane S.J., Locke G.R. 3rd, Harmsen W.S., et al. Subsite-specific risk factors for esophageal and gastric adenocarcinoma // Am. J. Gastroenterol. – 2007 – Vol.102(8) – p.1596-1602 49. Czito B.G., Kelsey C.R., Hurwitz H.I., et al. A Phase I study of capecitabine, carboplatin, and paclitaxel with external beam radiation therapy for esophageal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2007 – Vol.67. – p.1002-1007 50. Czito B.G., Palta M., Willett C.G. Results of the FFCD 9901 Trial in Early-Stage Esophageal Carcinoma: Is It Really About Neoadjuvant Therapy? // Journal of Clinical Oncology – 2014 – Vol.32. – №23 – p.2398-2400 144 51. Dallemagne B., Weerts J.M., Jehaes C. Thoracoscopic oesophageal resection. In: Cuesta MA, Nagy AG. eds. Minimally Invasive Surgery in gastrointestinal cancer // Edinburgh: Churchill Livingstone – 1993 – p.59-68. 52. Dantoc M.M., Cox M.R., Eslick G.D. Does minimally invasive esophagectomy (MIE) provide for comparable oncologic outcomes to open techniques? A systematic review // J. Gastrointest. Surg. – 2012 – Vol.16(3) – p.486-494 53. Davies A.R., Gossage J.A., Zylstra J. et al. Tumor stage after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction // J. Clin. Oncol. JCO.2014.55.9070 54. Deng J., Wang C., Xiang M. et al. Meta-analysis of postoperative efficacy in patients receiving chemoradiotherapy followed by surgery for resectable esophageal carcinoma // Diagnostic Pathology – 2014 – Vol.9 – p.151 55. Ding X., Zhang J., Li B., et al. A meta-analysis of lymph node metastasis rate for patients with thoracic oesophageal cancer and its implication in delineation of clinical target volume for radiation therapy // Br. J. Radiol. – 2012 – Vol.85 – p.1019 56. Earlam R., Cunha-Melo J.R. Oesophogeal squamous cell carcinoma, II: a critical view of radiotherapy // Br. J. Surg. – 1980 – Vol.67 – p.457461 57. Eldeeb H., Reza S., Shmueli U., et al. External beam radiotherapy versus brachytherapy in the management of malignant oesophageal dysphagia: a retrospective study // J. BUON – 2012 – Vol.17(3) – p.508-511 58. Enzinger P.C., Mayer R.J. Esophageal Cancer // N. Engl. J. Med. – 2003 – Vol.349 – p.2241-2252 145 59. Esophageal cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2008 – Vol.5 – p.517-526 60. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. // Int. J. Cancer. – Vol.127-2010 – p.2893–2917 61. Fogh S.E., Yu A., Kubicek G.J. et al. Do elderly patients experience increased perioperative or postoperative morbidity or mortality when given neoadjuvant chemoradiation before esophagectomy? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2011 –Vol.80 – p.1372-1376 62. Folkert M.R., Cohen G.N., Wu A.J. Endoluminal high-dose-rate brachytherapy for early stage recurrent esophageal cancer in medically inoperably patients // Brachytherapy. – 2013 – Vol.5 – p.463-470 63. Frobe A., Jones G., Jaksić B., et al. Intraluminal brachytherapy in the management of squamous carcinoma of the esophagus // Dis. Esophagus. – 2009 – Vol.22(6) – p.513-518 64. Gannett D.E., Wolf R.F., Takahashi G.W. Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Esophageal Cancer Using Weekly Paclitaxel and Carboplatin Plus Infusional 5-Fluorouracil // Gastrointestinal Cancer Research – 2007 – Vol.1 – №4 – р.132-138 65. Gaspar L.E., Winter K., Kocha W.I. et al. A phase I/II study of external beam radiation, brachytherapy, and concurrent chemotherapy for patients with localized carcinoma of the esophagus (Radiation Therapy Oncology Group Study 9207): final report // Cancer – 2000 –Vol.88. – p.988-995 66. Ge H., Lu Y., Chen Y. et al. ERCC1 expression and tumor regression predict survival in esophageal squamous cell carcinoma patients receiving combined trimodality therapy // Pathol. Res. Pract. – 2014 – Vol.210 – p.656-61 67. Gebski V., Burmeister B., Smithers B.M. et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal 146 carcinoma: a meta-analysis // Lancet Oncol. – 2007 – Vol.8 – p.226234 68. Gemmill E.H., McCulloch P. Systematic review of minimally invasive resection for gastro-oesophageal cancer // Br. J. Surg. – 2007 – Vol.94(12) – p.1461-1467 69. Gholipour C., Shalchi R.A., Abbasi M. A histopathological study of esophageal cancer on the western side of the Caspian littoral from 1994 to 2003 // Dis. Esophagus – 2008 – Vol.21 – p.322–327 70. Ghosh S., Sau S., Mitra S., et al Palliation of dysphagia in advanced, metastatic or recurrent carcinoma oesophagus with high dose rate intraluminal brachytherapy--an eastern Indian experience of 35 cases // J. Indian Med. Assoc. – 2012 – Vol.110(7) – p.449-452 71. Grund K.E., Zindel C., Farin G. Argon plasma coagulation through a flexible endoscope. Evaluation of a new therapeutic method after 1606 uses // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1997 – Vol.122(14) – p.432-438 72. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Carcinoma of the Esophagus – Japan Esophageal Society – 2012 73. Hashiguchi T., Nasu M., Hashimoto T., et al. Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil adjuvant chemotherapy following three-field lymph node dissection for stage II/III N1, 2 esophageal cancer // Molecular and Clinical Oncology – 2014 – Vol.2 – p.719-724 74. Hauser C., Patett C., von Schoenfels W., et al. Does neoadjuvant treatment before oncologic esophagectomy affect the postoperative quality of life? A prospective, longitudinal outcome study // Dis. Esophagus – 08/2014 75. Hihara J, Yoshida K, Hamai Y, et al. Phase I study of docetaxel (TXT) and 5-fluorouracil (5-FU) with concurrent radiotherapy in patients with advanced esophageal cancer // Anticancer Res. – 2007 – Vol.27 – p.2597-2603 147 76. Hulscher J.B, Tijssen J.G., Obertop H., et al. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: a meta-analysis // Ann. Thorac. Surg. – 2001 – Vol.72(1) – p.306-313 77. Hulscher J.B., van Sandick J., de Boer A.G., et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus // N. Engl. J. Med. – 2002 – Vol.347 – p.1662–1669 78. Ide H., Educhi R., Nakamura T., et al. The radical operation of thoracic esophageal cancer with cervical lymph node metastases // Materials of the VII World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus – 1-4/09/1998 79. Izbicki J.R., Broering D.C., Yekebas E.F., et al. Surgery of the Esophagus. Textbook and Atlas of Surgical Practice // Steinkopff Verlag. – 2009 – 386 p. 80. Jin H.L., Zhu H., Ling T.S. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: A meta-analysis // World J. Gastroenterol. – 2009 – Vol.15(47) – p.5983-5991 81. Karran A., Blake P., Chan D. et al. Propensity score analysis of oesophageal cancer treatment with surgery or definitive chemoradiotherapy // Br. J. Surg. – 2014 – Vol.101 – p.502-510 82. Kaushik N., Khalid A., Brody D., et al. Endoscopic ultrasound compared with laparoscopy for staging esophageal cancer // Ann. Thorac. Surg. – 2007 – Vol.83 – p.2000–2002 83. Kim T.J., Kim H.Y., Lee K.W., Kim M.S. Multimodality assessment of esophageal cancer: preoperative staging and monitoring of response to therapy // Radiographics – 2009 – Vol.29 – p.403-421 84. Kranzfelder M., Schuster T., Geinitz H. et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive non-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer // Br. J. Surg. – 2011 – Vol.98 – p.768-783 148 85. Kumagai K., Rouvelas I., Tsai J.A. et al. Meta-analysis of postoperative morbidity and perioperative mortality in patients receiving neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal and gastro-oesophageal junctional cancers // Br. J. Surg. – 2014 – Vol.101 – p.321-338 86. Kurokawa Y.,Yoshimura K.,Yamamoto S .et al. Inter-criteria reproducibility of RECIST, WHO, Japanese response criteria for gastric cancer or esophageal cancer: From the response dataset of Japan Clinical Oncology Group (JCOG) phase III trials // Journal of Clinical Oncology / 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) – Vol.24 – №18 – p.4065 87. La N., Bhasin D.K., Malik A.K., et al. Optimal number of biopsy specimens in the diagnosis of carcinoma of the oesophagus // Gut. – 1992 – Vol.33 – p.724–726 88. Lee J.L., Park S.I., Kim S.B., et al. A single institutional phase III trial of preoperative chemotherapy with hyperfractionation radiotherapy plus surgery versus surgery alone for resectable esophageal squamous cell carcinoma // Ann. Oncol. – 2004 – Vol.15 – p.947-954 89. Lee M.S., Mamon H.J., Hong T.S. et al. Preoperative Cetuximab, Irinotecan, Cisplatin, and Radiation Therapy for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer // The Oncologist – 2013 – Vol.18 – p.281–287 90. Lee SS, Kim SB, Park SI, et al. Capecitabine and cisplatin chemotherapy (XP) alone or sequentially combined chemoradiotherapy containing XP regimen in patients with three different settings of stage IV esophageal cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2007 – Vol.37 – №11 – p.829-835 91. Li H., Zhang Y., Cai H., Xiang J. Pattern of lymph node metastases in patients with squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus who 149 underwent three-field lymphadenectomy // Eur. Surg. Res. – 2007 – Vol.39(1) – p.1-6 92. Lin J., Zeng R., Cao W., et al. Hot beverage and food intake and esophageal cancer in southern China // Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2011 – Vol.12 – p.2189-2192 93. Lowe V.J., Booya F., Fletcher J.G., et al. Comparison of positron emission tomography, computed tomography and endoscopic ultrasound in the initial staging of patients with oesophageal cancer // Molecular Imaging Biol. – 2005 – Vol.7(6) – p.422-430 94. Luketich J.D., Friedman D.M., Weigel T.L., et al. Evaluation of distant metastases in esophageal cancer: 100 consecutive positron emission tomography scans // Ann. Thorac. Surg. – 1999 – Vol.68 – p.1133– 1136 95. Luketich J.D., Nguyen N.T., Schauer P.R. Laparoscopic transhiatal esophagectomy for Barrett's esophagus with high-grade dysplasia // JSLS – 1998 – Vol.2 – p.75-77 96. Luketich J.D., Rivera M.A., Buenaventura P.O., et al. Minimally Invasive Esophagectomy. Outcomes in 222 Patients // Ann. Surg. – 2003 – Vol.238(4) – p.486–495 97. Lv J., Cao X.F., Zhu B., et al. Long-term efficacy of perioperative chemoradiotherapy on esophageal squamous cell carcinoma // World J. Gastroenterol. – 2010 – Vol.16 – p.1649-1654 98. Ma H., Li Y., Ding Z., et al. The clinical significance of subcarinal lymph node dissection in the radical resection of oesophageal cancer // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2013 – Vol.16(6) – p.839-843 99. Manabe O., Hattori N., Hirata K., et al. Diagnostic Accuracy of Lymph Node Metastasis Depends on Metabolic Activity of the Primary Lesion in Thoracic Squamous Esophageal Cancer // J. Nucl. Med. – 2013 – Vol.54(5) – p.670-676 150 100. Mannath J., Subramanian V., Hawkey C.J., Ragunath K. Narrow band imaging for the characterisation of high grade dysplasia and specialized intestinal metaplasia in Barrett's oesophagus: a metaanalysis // Endoscopy – 2010 – Vol.42(5) – p.351 101. Mao W.M., Zheng W.H., Ling Z.Q. Epidemiologic Risk Factors for Esophageal Cancer Development // Asian Pacific J. Cancer Prev. – 2011 – Vol.12 – p.2461-2466 102. Mariette C., Seitz J.F., Maillard E., et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for localized esophageal cancer: analysis of a randomized controlled phase III trial FFCD 9901 // J. Clin. Oncol. – 2010 –Vol.28 – p.15S 103. Matsubara T., Veda M., Vchida C., Takahashi T. Modified Stomach Roll for safer Reconstruction After Subtotal Esophagectomy // J. Surg. Oncol. – 2000 – Vol.74 – №12 – p.1115-1117 104. McKenzie S., Mailey B., Artinyan A. et al. Improved Outcomes in the Management of Esophageal Cancer with the Addition of Surgical Resection to Chemoradiation Therapy // Annals of Surgical Oncology – 2011 – Vol.18 – p.551-558 105. Meyers B.F., Downey R.J., Decker P.A., et al, and the American College of Surgeons Oncology Group Z0060. The utility of positron emission tomography in staging of potentially operable carcinoma of the thoracic esophagus: results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0060 trial // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2007 – Vol.133 – p.738–745 106. Minsky B.D. Combined Modality Therapy for Esophageal Cancer // Sem. Oncol. – 2003. – Vol.30(4) – p.46-55 107. Minsky B.D., Pajak T.F., Ginsberg R.J., et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy // J. Clin. Oncol. – 2002 – Vol.20 – p.1167-1174 151 108. Morgan M. A., Lewis W. G., Casbard A. et al. Stage-for-stage comparison of definitive chemoradiotherapy, surgery alone and neoadjuvant chemotherapy for oesophageal carcinoma // British Journal of Surgery. – 2009 – Vol.96 – p. 1300-1307 109. Muijs C. T., Beukema J. C., Mul V. E. et al. External beam radiotherapy combined with intraluminal brachytherapyin esophageal carcinoma. Radiotherapy and Oncology. – 2012. – Vol. 102. – P. 303– 308. 110. Muro K., Hamaguchi T., Ohtsu A., et al. A phase II study of singleagent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer // Annals of Oncology – 2004 – Vol.15 – p.955–959 111. Murray L., Romero Y. Role of obesity in Barrett’s esophagus and cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. – 2009 – Vol.18. – p.439-452 112. Napier K.J., Scheerer M., Misra S. Esophageal cancer: A Review of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment modalities // World J. Gastrointest. Oncol. – 2014 – Vol.6 (5) – p.112-120 113. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Esophageal Cancers and Esophagogastric Junction.Version 1.2014. 114. Nishimaki T., Suzuki T., Kanda T., et al. Extended radical esophagectomy for superficially invasive carcinoma of the esophagus // Surgery – 1999 – Vol.125(2) – p.142-147 115. Okawa T., Dokiya T., Nishio M., et al. Multi-institutional randomized trial of external radiotherapy with and without intraluminal brachytherapy for esophageal cancer in Japan. Japanese Society of Therapeutic Radiology and Oncology (JASTRO) Study Group // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1999– Vol.45(3) – p.623-628 116. Oppedijk V., van der Gaast A., van Lanschot J.J., et al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials // J. Clin. Oncol. – 2014 – Vol.32 – p.385-391 152 117. Orringer M.B., Marshall B., Chang A.C., et al. Two thousand transhiatal esophagectomies: changing trends, lessons learned // Ann Surg. – 2007 – Vol.246(3) – p.363-372 118. Pennathur A., Gibson M.K., Jobe B.A., Luketich J.D. Oesophageal carcinoma // Lancet – 2013 – Vol.381 – p.400–412 119. Pennathur A., Zhang J., Chen H., Luketich J.D The "best operation" for esophageal cancer? // Ann. Thorac. Surg. – 2010 – Vol.89(6) – S.21632167 120. Peyre C.G., Hagen J.A., DeMeester S.R., Altorki N.K., et al. The number of lymph nodes removed predicts survival in esophageal cancer: an international study on the impact of extent of surgical resection // Ann. Surg. – 2008 – Vol.248(4) – p.549-556 121. Pottgen C., Stuschke M. Radiotherapy versus surgery within multimodality protocols for esophageal cancer: a meta-analysis of the randomized trials // Cancer Treat Rev. – 2012 – Vol.38 – p.599-604 122. Preston S.R., Clark G.W., Martin I.G., Ling H.M., Harris K.M. Effect of endoscopic ultrasonography on the management of 100 consecutive patients with oesophageal and junctional carcinoma // Br. J. Surg. – 2003 – Vol.90 – p.1220–1224 123. Puli S.R., Reddy J.B., Bechtold M.L., et al. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: a meta-analysis and systematic review // World J. Gastroenterol. – 2008 – Vol.1 – p.1479– 1490 124. Quint L.E., Bogot N.R. Staging esophageal cancer // Cancer Imaging – 2008 – A – S33–S42 125. Raval M., Zouain N. The effectiveness of high dose rate brachytherapy using a special applicator set with external beam radiation treatment and chemotherapy followed by surgery as a treatment of adenocarcinoma of the esophagus: A case series of single institution 153 with literature review // J. of Can. Research and Experimental Oncol. – 2011 – Vol.3 – p.1-7 126. Reid T.D., Davies I.L., Mason J. et al. Stage for Stage Comparison of Recurrence Patterns after Definitive Chemoradiotherapy or Surgery for Oesophageal Carcinoma // Clin. Oncol. – 2012 – Vol.24 – p.617-624 127. Rice T.W. Diagnosis and staging of esophageal cancer. In:Pearson FG, Patterson GA, eds. Pearson’s thoracic and esophageal surgery. 3rd edn. Philadelphia: Churchill Livingstone // Elsevier – 2008 – p.454–463 128. Rice T.W., Zuccaro G.Jr., Adelstein D.J., et al. Esophageal carcinoma: depth of tumor invasion is predictive of regional lymph node status // Ann. Thorac. Surg. – 1998 – Vol.65(3) – p.787-792 129. Rindani R., Martin C.J., Cox M.R. Transhiatal versus Ivor-Lewis oesophagectomy: is there a difference? // Aust. NZ J. Surg. – 1999 – Vol.69(3) – p.187-194 130. Rizk N.P., Ishwaran H., Rice T.W., et al. Optimum lymphadenectomy for esophageal cancer // Ann. Surg. – 2010 – Vol.251(1) – p.46-50 131. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T., et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in the general population: an endoscopic study // Gastroenterology – 2005 – Vol.129 – p.1825–1831 132. Rosenblatt E., Jones G., Sur R.K., et al. Adding external beam to intraluminal brachytherapy improves palliation in obstructive squamous cell oesophageal cancer: a prospective multi-centre randomized trial of the International Atomic Energy Agency // Radiother. Oncol. – 2010 – Vol.97(3) – p.488-494 133. Roussell A., Haegele P., Paillot B. Results of the EORTC-GTCCG phase III trial of irradiation vs irradiation and CDDP in inoperable esophageal cancer // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1994 – Vol.13 – p.583 134. Ruhstaller T, Widmer L, Schuller JC, et al. Multicenter phase II trial of preoperative induction chemotherapy followed by chemoradiation with 154 docetaxel and cisplatin for locally advanced esophageal carcinoma (SAKK 75/02) // Ann. Oncol. – 2009 – Vol.20 – №9 – p.1522-1528 135. Sannohe Y., Hiratsuka R., Doi K. Limph Node metastasis in cancer of the thoracic Esophagus // Am. J. Surg. – 1981 – Vol.141(2) – p.216218 136. Sepesi B., Watson T.J., Zhou D,. et al. Are endoscopic therapies appropriate for superficial submucosal esophageal adenocarcinoma? An analysis of esophagectomy specimens // Journal of the American College of Surgeons – 2010 – Vol.210(4) – p.418-427 137. Sharan K., Fernandes D.J., Saxena P. et al. Treatment outcomes after intraluminal brachytherapy following definitive chemoradiotherapy in patients with esophageal cancer // J. of Can. Research and Therapeutics. – 2014 – Vol.10 – p.337-341 138. Sharma D., Thakur A., Toppo S. et al. Lymph node counts in indians in relation to lymphadenectomy for carcinoma of the oesophagus and stomach // Asian J. Surg. – 2005 – Vol.28(2) – p.116-120 139. Sharma R., Yang G.Y., Nava H.R. A single institution experience with neoadjuvant chemoradiation (CRT) with irinotecan (I) and cisplatin (C) in locally advanced esophageal carcinoma (LAEC) // J. Clin. Oncol. – 2009 – Vol.27. – p.15 140. Shen W., Hu P., Cao J., et al. MDM2 oncogene, E3 ubiquitin protein ligase T309G polymorphism and risk of oesophageal or gastric cancer: Meta-analysis of 15 studies // Journal of International Medical Research – 2014 – Vol.42(5) – p.1065–1076 141. Shridhar R., Almhanna K., Meredith K.L. Radiation Therapy and Esophageal Cancer // Cancer Control – 2013 – Vol.20 – № 2 – p.97110 142. Siddiqui F.A., Atkins K.M., Diggs B.S. et al. Overall survival analysis of neoadjuvant chemoradiotherapy and esophagectomy for esophageal cancer // J. Gastrointest. Oncol. – 2014 – Vol.5 – p.86-91 155 143. Singh R. et al. NBI for upper gastrointestinal tract lesions, Narrow band imaging with magnification for the diagnosis of lesions in the upper gastrointestinal tract // World J. Gastrointest. Endosc. – 2013 – Vol.5(12) – p.584-589 144. Sjoquist K.M., Burmeister B.H., Smithers B.M. et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis // Lancet Oncology – 2011 – Vol.12 – p.681-692 145. Spigel D.R., Greco F.A., Meluch A.A., et al. Phase I/II trial of preoperative oxaliplatin, docetaxel, and capecitabine with concurrent radiation therapy in localized carcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction // J. Clin. Oncol. – 2010 – Vol.28 – p.22132219 146. Sumie H.et al. Usefulness of magnifying endoscopy with narrow-band imaging for diagnosis of depressed gastric lesions // Molecular and Clinical Oncology – 2014 – Vol.2 – p.129-133 147. Sur R., Donde B., Falkson C., et al. Randomized prospective study comparing high-dose-rate intraluminal brachytherapy (HDRILBT) alone with HDRILBT and external beam radiotherapy in the palliation of advanced esophageal cancer // Brachytherapy – 2004 – Vol.3(4) – p.191-195 148. Sur R.K., Levin C.V., Donde B., et al. Prospective randomized trial of HDR brachytherapy as a sole modality in palliation of advanced esophageal carcinoma--an International Atomic Energy Agency study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2002 – Vol.53(1) – p.127-133 149. Tahara M., Ohtsu A., Hironaka S. et al. Clinical Impact of Criteria for Complete Response (CR) of Primary Site to Treatment of Esophageal Cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2005 – Vol.35(6) – p.316–323 156 150. Tangoku A., Yamamoto Y., Furukita Y., et al. The New Era of Staging as a Key for an Appropriate Treatment for Esophageal Cancer // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2012 – Vol.18 – p.190–199 151. Taylor M.D., LaPar D.J., Davis J.P., et al. Induction Chemoradiotherapy and Surgery for Esophageal Cancer: Survival Benefit With Downstaging // Ann. Thorac. Surg. – 2013 – Vol.96 – p.225–231 152. Tepper J., Krasna M.J., Niedzwiecki D., et al. Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781 // J. Clin. Oncol. – 2008 – Vol.26 – p.1086-1092 153. Thomas K., Varghese Jr.W.L., Hofstetter N.P., et al. The Society of Thoracic Surgeons Guidelines on the Diagnosis and Staging of Patients With Esophageal Cancer // Ann. Thorac. Surg. – 2013 – Vol.96 – p.346–356 154. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Под ред. Л.Х. Собина и др; пер. с англ. и научн. ред. А.И. Щеголев, Е.А. Дубова. К.А. Повлов // М.: Логосфера – 2011 – 304 с. 155. Urba S.G., Orringer M.B., Turrisi A., et al. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma // J. Clin. Oncol. – 2001 – Vol.19(2) – p.305-313 156. Urschel J.D., Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer // Am. J. Surg. – 2003 – Vol.185 – p.538-543 157. Urschel J.D., Vasan H., Blewett C.J. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer // Am. J. Surg. – 2002 – Vol.183 – p.274-279 157 158. van Hagen P., Hulshof M.C., van Lanschot J.J., et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer // N. Engl. J. Med. – 2012 – Vol.366 – p. 2074-2084 159. van Vliet E.P., Heijenbrok-Kal M.H., Hunink M.G., et al. Staging investigations for oesophageal cancer: a meta-analysis // Br. J. Cancer – 2008 – Vol.98 – p.547-557 160. van Westreenen H.L., Westerterp M., Bossuyt P.M., et al. Systematic review of the staging performance of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in esophageal cancer // J. Clin. Oncol. – 2004 – Vol.22 – p.3805–3812 161. Varghese T.K., Hofstetter Jr.W.L., Rizk N.P., et al. The Society of Thoracic Surgeons Guidelines on the Diagnosis and Staging of Patients With Esophageal Cancer // Ann. Thorac. Surg. – 2013 – Vol.96 – p.346–356 162. Vazquez-Sequeiros E., Wiersema M.J., Clain J.E., et al. Impact of lymph node staging on therapy of esophageal carcinoma // Gastroenterology – 2003 – Vol.125(6) – p.1626-1635 163. Vuong T., Szego P., David M. et al. The safety and usefulness of highdose-rate endoluminal brachytherapy as a boost in the treatment of patients with esophageal cancer with external beam radiation with or without chemotherapy // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. – 2005 – Vol.63 – №3 – p.758–764 164. Walsh T..N, Noonan N., Hollywood D., et al. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma // N. Engl. J. Med. – 1996 – Vol.335 – p.462-467 165. Wonq S., Hennequin C. Quero L. Brachytherapy for oesophageal cancer // Cancer Radiother. – 2013 – Vol.2 – p.159-161 166. Xu X.H., Peng X.H., Yu P. et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable esophageal carcinoma: a meta-analysis of randomized clinical trials // Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2012 – Vol.13 – p.103-110 158 167. Xu Y., Yu X., Chen Q. et al. Neoadjuvant versus adjuvant treatment: which one is better for resectable esophageal squamous cell carcinoma? // World Journal of Surgical Oncology – 2012 – Vol.10 – p.173 168. Yamaji T., Inoue M., Sasazuki S. et al. Fruit and vegetable consumption and squamous cell carcinoma of the esophagus in Japan: the JPHC study. Japan Public Health Center-based Prospective Study Group // Int. J. Cancer – 2008 – Vol.123 – p.1935-1940 169. Yamamoto M., Weber J.M., Karl R.C. Minimally Invasive Surgery for Esophageal Cancer: Review of the Literature and Institutional Experience // Cancer Control – 2013 – Vol.20 – №2 – p.130-137 170. Zemanova M, Petruzelka L, Pazdro A, et al. Prospective nonrandomized study of preoperative concurrent platinum plus 5fluorouracil-based chemoradiotherapy with or without paclitaxel in esophageal cancer patients: long-term follow-up // Dis. Esophagus – 2010 – Vol.23 – №2 – p.160-167 171. Zhang Y. Epidemiology of esophageal cancer // World J. Gastroenterol. – 2013 – Vol.19 – p.5598-5606 172. Zhen L. et all. Confocal laser endomicroscopy for in vivo diagnosis of gastric intraepithelial neoplasia: a feasibility study // Gastrointest. Endosc. – 2010 – Vol.72 – №6 – p.1-11 159 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 Классификация хирургических осложнений (The Clavien-Dindo Classification of Surgical Complications, 2004) Степень Определение Любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических и радиологических вмешательств. Степень I Допустимыми терапевтическими режимами являются: противорвотные препараты, антипиретики, анальгетики, диуретики, электролиты и физиопроцедуры. Эта степень также включает раневую инфекцию, купированную <у постели больного>. Требуется применение препаратов помимо перечисленных для I Степень II степени осложнений. Включены также гемотрансфузии и полное парентеральное питание. Степень III Необходимы хирургические, эндоскопические или радиологические вмешательства. IIIa Вмешательства без общей анестезии. IIIb Вмешательства под общей анестезией. Степень IV Жизнеугрожающие осложнения (включая осложнения со стороны ЦНС)*, требующие интенсивного лечения в реанимационном отделении. IVa IVb Степень V Дисфункция одного органа (включая необходимость диализа). Полиорганная недостаточность. Смерть больного. Если больной страдает от осложнения на момент выписки (см примеры в Таблице 2), то индекс "d" (disability - нарушение Индекс "d" функции) добавляется к соответствующей степени осложнения. Этот символ указывает на необходимость наблюдения для полной оценки осложнения. * кровоизлияние в головной мозг, ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, но исключая преходящие нарушения мозгового кровообращения. 160 Приложение 2 Результаты регрессионного анализа (регрессия Кокса) Объединенные Тесты коэффициентов модели Общий (балл) -2 Log Правдоподобия Хи-Квадрат 213,833 24,798 Отличие от предыдущего шага ст.св. Знч. Хи-Квадрат ст.св. Знч. 13 ,025 23,097 13 ,041 Переменные в уравнении В Пол Стд.Ошибка Вальд ст.св. Знч. Ехр(В) ,534 ,584 ,836 1 ,361 1,705 ,691 ,458 2,281 1 ,131 1,996 Локализация опухоли -,456 ,322 2,009 1 ,156 ,634 Глубина инвазии (cT) -,311 ,570 ,298 1 ,585 ,733 Глубина инвазии (pT) ,197 ,337 ,341 1 ,560 1,218 ,403 ,544 ,547 1 ,460 1,496 -,466 ,404 1,332 1 ,248 ,627 ,163 ,928 ,031 1 ,861 1,177 ,134 ,408 ,108 1 ,742 1,144 1,319 ,561 5,535 1 ,019 3,741 -,417 ,388 1,154 1 ,283 ,659 ,450 ,213 4,470 1 ,034 1,568 ,203 ,370 ,301 1 ,583 1,225 Возраст (больше 60 лет) Поражение лимфоузлов (cN) Поражение лимфоузлов (pN) Гистологический тип опухоли Послеоперационные осложнения Осложнения ХЛТ Клиническая стадия заболевания (cTNM) Патоморфологическая стадия (рTNM) Лечебный патоморфоз 161 Приложение 2 (продолжение) Объединенные Тесты коэффициентов модели Общий (балл) -2 Log Правдоподобия Хи-Квадрат 223,488 Отличие от предыдущего шага ст.св. Знч. Хи-Квадрат ст.св. Знч. 2 ,001 13,442 2 ,001 13,924 Переменные в уравнении Осложнения ХЛТ Патоморфологическая стадия (рTNM) В Стд.Ошибка Вальд ст.св. Знч. Ехр(В) ,981 ,422 5,409 1 ,020 2,666 ,312 ,094 11,009 1 ,001 1,367 Примечание: ХЛТ – химиолучевая терапия Результаты регрессионного анализа (регрессия Кокса) с учетом контрольной группы: Dependent Variable: Общая выживаемость (База для статистики); Хиквадрат = 30,3288; ст.св. = 3; p = 0,00000 B Стд.Ошибка t-value Ехр(В) Вальд Знч. Вид лечения 0,678 0,249 2,714 1,970 7,369 0,006 Осложнения ХЛТ 1,069 0,415 2,575 2,913 6,633 0,010 -0,328 0,076 -4,313 0,719 18,605 0,000 Патоморфологическая стадия (рTNM) Примечание: ХЛТ – химиолучевая терапия 162 Автор выражает глубокую признательность научным руководителям: доктору медицинских наук, профессору кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, заведующему хирургическим торакальным отделением НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Левченко Евгению Владимировичу, Заслуженному врачу России, доктору медицинских наук, профессору, заведующему отделением радиотерапии и радионуклидной диагностики НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Канаеву Сергею Васильевичу. Автор сердечно благодарит кандидата медицинских наук Дворецкого Сергея Юрьевича и доктора медицинских наук Михнина Александра Евгеньевича за практическую помощь в создании работы, а также весь коллектив НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. 163