Раздел VI. Химия Раздел VI Химия Т.А. Бедная, Г.А. Исаева, П.П
advertisement
Вестник ТГПИ Естественные науки Раздел VI Химия Т.А. Бедная, Г.А. Исаева, П.П. Исаев ДИПОЛЬНЫЕ МОМЕНТЫ В QSAR ИССЛЕДОВАНИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Введение Выявление соединений с определенной биологической активностью является важной задачей современной науки. Широкое применение находит метод исследования количественной связи между структурой веществ и их биологической активностью (QSAR – КССА) 7. Немаловажным этапом в создании модели является выбор дескрипторов, поскольку от информативности выбранных дескрипторов зависит успех процедуры классификации исследуемых соединений. В некоторых случаях правильному выбору дескрипторов способствует наличие априорной модели исследуемого явления. В других случаях подбор дескрипторов может быть осуществлен с учетом имеющихся экспериментальных данных. В принципе дескриптором может являться любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы химического соединения – молекулярный вес, число атомов определенного типа (гибридизации), связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах и т.д. Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют дескрипторы, рассчитанные на основе стерических, топологических особенностей структуры, электронных эффектов, липофильности. Теоретическая часть Электронные эффекты в препарат-рецептор взаимодействиях представляется посредством электрического дипольного момента μ 2. Все силы взаимодействия между атомами или биомакромолекулами являются электростатическими по своей природе. Несколько типов нековалентных взаимодействий между препаратами и рецепторами могут быть описаны как взаимодействиями между зарядами, между зарядом и диполем, между диполями. Потенциальная энергия взаимодействия двух противоположно заряженных ионов определяется величиной зарядов q1 и q2, расстоянием r между ними – дается законом Кулона: E q 1 q Dr 2 , (1) где D – диэлектрическая проницаемость среды, через которую заряды взаимодействуют. Энергия взаимодействия между зарядами и рецепторами много больше, чем электронные эффекты незаряженных объектов. Заряженные частицы также имеют большие отличия в транспортных свойствах перед незаряженными частицами. Поэтому, ионный член в ряду соединений часто не укладывается на линию регрессии, получаемую из рядов незаряженных соединений, и обычно исключаются из рядов незаряженных соединений и обычно исключаются из рядов в анализе количественных соотношений структура-активность. Энергия взаимодействия между ионом и диполем дается посредством уравнения (2): 4 E N a e cos D (r d ) 2 2 , (2) где Na –число Авогадро, e – величина заряда, – угол между линией соединяющей заряд и середину диполя и линией между концами диполя, D – диэлектрическая проницаемость, r – расстояние между зарядом и серединой диполя, d – длина диполя. Как видно из этого уравнения – мера взаимодействия иона и диполя зависит от ориентации диполя. 240 Раздел VI. Химия Энергия взаимодействия между двумя диполями в наиболее благоприятном положении определяется так: E 2 a b Dr , 2 (3) где величины μa, μb – постоянные дипольных моментов. Среднее взаимодействие для всех ориентаций диполей дается посредством соотношения: E 2 2 a 3kTD r 2 b 6 . (4) Энергия взаимодействий диполь – наведенный диполь (силы Дебая) есть: E 2 a 2 b D 2 b r a 6 , (5) где a,b – поляризуемости. Дисперсионные взаимодействия(Лондоновские силы) определяются посредством соотношения: E 3 a b 2 I I /( I I ) , a b a r b 6 (6) где Ia,Ib – потенциалы ионизации. Отметим, что диполь-дипольные взаимодействия не только от ориентации диполей, но также обратно пропорциональны третьей степени расстояния r для всех ориентаций(4). В QSAR-исследованиях предполагается, что рецептор неизменен; поэтому, только свойства лекарственной молекулы необходимо подвергать рассмотрению. В большинстве публикаций QSAR более часто используемый электронный параметр – электронная константа заместителей σ. Она описывает величину электронных эффектов заместителей на реактивном центре. Другими словами, σ-константы есть мера электронных эффектов замещения воздействия на реакционоспособность другой части той же самой молекулы. Если взаимодействие между препаратом и рецептором определяется электронной природой заместителя, то σ–константы являются подходящими дескрипторами электронных эффектов для QSAR анализа. Однако не все электронные эффекты рядов соединений в комплексах лекарстворецептор работает посредством изменения электронных свойств реакционных центров. Различные заместители в рядах препаратов могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами, иными словами заряд-диполь, диполь-диполь, диполь - наведенный диполь и наведенный диполь – наведенный диполь взаимодействуя между заместителем препарата и частью рецептора. Эти взаимодействия могут приводить к образованию связывающей силы препарата с рецептором. Поэтому, дипольный момент, который является количественной мерой разделения заряда, может быть полезен в описании непосредственных препарат–рецепторных взаимодействиях через нековалентное связывание. В QSAR-литературе можно встретить частое использование дипольного момента μ, а также его квадрата. Приведем несколько примеров: 1) Антиконвульсанты. С – антиэлектроток в мышце 3. log(1/C)=0,720 logP – 0,396μ + 3,144 n=11; r=0,967; S=0,289 2) Барбитураты, гидантоины, имиды. С – острая летальная токсичность. 1 log(1/C)= - 0,226(logP)2+0,8logP – 0,361μ+0,175 n=10; r=0,99; S=0,11 Дипольный момент молекулы является вектором ei r i , (7) i где ei – заряды частиц в молекуле; ri – их радиусы-векторы. 241 Вестник ТГПИ Естественные науки Наиболее универсален способ расчета момента молекулы через проекции векторов моментов через проекции векторов моментов μx, μy и μz на произвольно выбранные оси координат x, y и z: ( mxi ) 2 ( myi ) 2 ( mzi) 2 , i i (8) i где mxi=exi, аналогично myi, mzi. Величина дипольного момента используется в вычислении электронной константы заместителей σ, вычисляемая по формуле Кирквуда-Вестхеймера (9) 6: e cos 2,304kTDэфф r 2 (9) где e – заряд электрона, ρ+– постоянная данной реакционной серии, µ – дипольный момент замещенной группы, r – расстояние от ее центра до реакционного центра, k – константа Больцмана; Т – абсолютная температура, Dэфф – эффективная диэлектрическая постоянная, оценивается по D растворителя и самого соединения, θ – угол между линией, соединяющей центр диполя заместителя с реакционным центром и осью диполя. Расчет дипольных моментов производится по формуле (8), где qi, xi, yi, zi – можно вычислить, используя программу ChemOffice. Расчетная часть Производные адамантана рассматривались в качестве эффективных активирующих средств, повышающих психическую и физическую работоспособность 8. Экспериментально были определены летальные дозы (LD50) соединений. Методом наименьших квадратов было создано корреляционное уравнение, связывающего биологическую активность(A=LD50) с физико-химическим параметром (электронная константа заместителей) (табл. 1): Таблица 1 Физико-химические параметры и биологическая активность производных адамнатана Соединение 242 А lgA logP σ+ 215 5,370638 0,52 0,209 324 5,780744 0,47 1,0346 160 5,075174 1,04 0,2438 440 6,086775 2,28 0,1475 1115 7,01661 0,6 -0,386 349 5,855072 0,9 -0,0526 790 6,672033 2,7 -0,292 Раздел VI. log(А)= -1,364σ+ + 6,35, (n=22; r=0.60; S=0.93; F=11,276). Химия 414 6,025866 3,19 -0,6301 1410 7,251345 3,19 -0,6139 1630 7,396335 2,58 -0,6652 930 6,835185 2,26 -0,8975 2720 7,908387 2,86 -1,2984 2820 7,944492 2,31 -0,6301 148 4,997212 2,99 -0,019 1240 7,122867 3,62 -1,0311 510 6,234411 2,86 -0,5648 10000 9,21034 3,26 -0,5807 815 6,703188 3,26 -0,451 5640 8,637639 3,26 -0,4526 5640 8,637639 3,26 -0,5322 5710 8,649974 3,53 -0,5322 3546 8,173575 4,06 -0,5098 (10) 243 Вестник ТГПИ Естественные науки Y 9 8.75 8.5 8.25 8 7.75 7.5 7.25 7 lg(A) 6.75 6.5 6.25 6 5.75 5.5 5.25 5 4.75 4.5 4.25 X 4 -2 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 электронная константа Рис. 1 Корреляционная зависимость экспериментальных ln(LD50)экс значений логарифма биологической активности производных адамантана от электронной константы заместителей Как показывает статистическая обработка данных, найденное уравнение не удовлетворяет поставленной задаче (рис. 1). Добавление дополнительных дескрипторов (logP или MR) не улучшает уравнение: log(А)= -0, 951σ++ 0,292logP+5,79, (11) (n=22; r=0.67; S=0.91; F=6,509). Поэтому можно предположить, что неправильным является методика определения электронной константы заместителей. Для подтверждения данной гипотезы самым действенным является сравнение экспериментальных и расчетных данных. Для этой цели рассматривались производные бензойных кислот 5. Y Экспериментальная электронная константа заместителей 0.936 0.864 0.792 0.72 0.648 0.576 0.504 0.432 0.36 0.288 0.216 0.144 0.072 X -0.96 -0.84 -0.72 -0.6 -0.48 -0.36 -0.24 -0.12 0 -0.072 0.12 0.24 0.36 0.48 0.6 0.72 0.84 0.96 1.08 1.2 1.32 1.44 -0.144 -0.216 -0.288 -0.36 -0.432 Расчетная электронная константа заместителей Рис. 2 Сравнение экспериментальных и расчетных значений σ+ производных бензойных кислот 244 Раздел VI. Химия Использовалась база данных из 27 соединений. Обратив внимание на график, не удалось найти линейную зависимость (рис. 2). Но при разделении базы на несколько частей, можно получаются корреляции с высокой степенью доверия (рис. 3). Y 0.936 0.864 0.72 0.648 0.576 0.504 0.432 0.36 0.288 0.216 0.144 заместителей Экспериментальная электронная константа заместителей 0.792 -0.96 -0.84 -0.72 0.072 X -0.6 -0.48 -0.36 -0.24 -0.12 0 -0.072 0.12 0.24 0.36 0.48 0.6 0.72 0.84 0.96 1.08 1.2 1.32 1.44 -0.144 -0.216 -0.288 -0.36 -0.432 расчетная электронная константа заместителей Рис. 3 Корреляционные прямые для экспериментальных и расчетных значений σ+ производных бензойных кислот Причем добавление дополнительных точек удовлетворяет полученным уравнениям. Таким образом, гипотеза доказана. Следовательно, расчет σ + констант является неверным. Внимательное изучение составляющих формулы (9) приводит к тому, что неверным может быть расчет дипольных моментов, а в его расчете (7) – расчет зарядов на атомах. Таким образом, внутри пакета ChemOffice 3D нахождение значений зарядов неверно. При сравнении экспериментальных и расчетных дипольных моментов для заместителей адамантанов (табл. 1) 9 получили следующую зависимость (рис. 4): Рис. 4 Корреляционная прямая для экспериментальных и расчетных значений μ для заместителей адамантанов 245 Вестник ТГПИ Естественные науки Несмотря на то, что корреляция получается достаточно хорошая – график сдвинут вправо, т.е.μэкс=kμрасч+b (12) И тогда уравнение (9) приобретет следующую форму: экс k расч eb cos 2,304kTDэфф r 2 (13) Прямые из графика 3 получают объяснение: угол наклона примерно одинаков и равен k, а отклонение по оси x зависит от величины cos . r2 Вывод: Задача, поставленная в начале работы, выполнена: правильный расчет дипольных моментов в QSAR-методологии очень важен, даже если явно этот дескриптор не используется в уравнении. Но в итоге появилось несколько вопросов, требующие более тщательного изучения: 1) Удовлетворяет ли уравнение 12 всем классам соединений или параметры k,b – меняются; 2) Для электронных констант заместителей разделение на 3 группы (рис. 3) является окончательным и как внутри группы меняется величина cos ; r2 3) Необходимо найти новое корреляционное уравнение для производных адамантана с имеющейся поправкой (13) для нахождения σ+-констант. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК Fujita T., Iwasa J. and Hansch C. / A new substituent constant, π, derived from partition coefficients // J.Am.Chem.Soc. V. 86. P. 5175 (1964). Lien E.J., Zong-Ru Guo, Ren-Li, Ching-Tang Su / Use of dipole moment as a parameter in drug-receptor interaction // J.Pharm.Sci. V. 71. P. 641 (1982). Lien E.J. /Structure-activity correlations for anticonvulsant drugs // J.Med.Chem. V. 13. P. 1189 (1970). Pullman B. and Weissbluth M. Molecular Biophysics. Academic, New York, N.Y. P. 153 (1965). Sullivan J.J., Jones A.D., Tanji K.K. / QSAR Treatment of Electronic Substituent Effects Using Frontier Orbital Theory and Topological Parameters // J.Chem.Inf.Comput.Sci. V. 40. P. 1113 (2000). Жидомиров Г.М., Багатурьянц А.А., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. С. 81. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений «структура-активность» (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: Мат-лы Первой Международной конференции. М.: МГУ, 2001. 9 12 окт. С. 80-85. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. М.: Высшая школа, 1971. 414 с. С.П. Коноваленко, П.П. Исаев СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТОДИК РАСЧЁТА КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Задача поиска зависимости между структурами химических соединений и их свойствами или биологической активностью продолжает оставаться весьма актуальной. QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) методы основаны на описании структуры химического соединения с помощью набора числовых характеристик-дескрипторов и построении корреляций между вели246 Раздел VI. Химия чиной свойство (активности) и значениями дескрипторов. Решающее значение при этом имеет выбранный набор дескрипторов, отражающих все особенности молекулярной структуры, от которых может зависеть соответствующее свойство. Для предсказания физиологической активности в QSAR [7] обычно используют следующие дескрипторы: электронные эффекты (влияют на ионизацию или полярность соединения), стерические особенности структуры (играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с биомишенью), липофильность (способность растворяться в жирах, характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны). Липофильность – физико-химический параметр, вызывающий большой интерес в QSAR исследованиях благодаря значительной роли в описании динамических и фармакокинетических аспектов действия биологически активных веществ. Его количественный описатель, коэффициент распределения Р, выражает отношение мономерных, нейтральных концентраций растворенного вещества в органической и водной фазах двухкомпонентной системы в условиях равновесия. Оценка распределения химических соединений и лекарств в системе октанол-вода – наиболее распространённый способ установления липофильности [3]. Этот параметр является исключительно важным для суждения о транспортных возможностях веществ и биологических объектах и поэтому повсеместно используется в QSAR. Работы по созданию физико-химических моделей липофильности, основанные на стерических и электростатических взаимодействиях и водородного связывания ведутся с начала 1980-х годов [6, 9]. Величина P выражается через равновесные концентрации вещества в н-октаноле (Cоктанол) и воде (Свода): . Физическая природа гидрофобных взаимодействий своеобразна. Плохая растворимость углеводородов в воде связана не с повышением энтальпии системы, а с уменьшением её энтропии. Соответственно растворимость углеводорода в воде уменьшается, а не растёт при нагревании. Энтальпия понижается также, но в общем балансе свободной энергии этот эффект перекрывается энтропийным [1]. «Движущей силой» гидрофобных взаимодействий является изменение энтропии; изменение же энтальпии, напротив, им противодействует [2]. Изучение растворимости неполярных углеводородов при переносе их из неполярных растворителей в воду показало, что процесс растворения этих соединений в воде носит экзотермический характер. Он идёт с повышением температуры и выделением тепловой энергии, что свидетельствует о понижении энтальпии системы при смешивании углеводородов с водой (ΔН<0). Однако это понижение энтальпии компенсируется уменьшением энтропии (ΔS<0) и, как следствие этого возрастанием полного термодинамического потенциала (ΔG>0). В целом уменьшение энтальпии (ΔН<0) по абсолютной величине меньше, чем уменьшение энтропии, и, следовательно, растворение в воде неполярных соединений термодинамически невыгодный процесс: ΔG= ΔН-Т ΔS>0. Следствием этого является отталкивание водой молекулы молекул неполярных веществ, которым термодинамически выгоднее взаимодействовать друг с другом, чем с водой. Эффект отталкивания растворителя и представляет собой так называемые гидрофобные взаимодействия, которые, как видно, не связаны с существованием каких-либо особых сил взаимного притяжения между элементами системы, а имеют чисто термодинамическую причину [4]. Для оценки logP (в связи с тем, что в QSAR применяются компьютерные методы обработки данных, а в языках программирования натуральный логарифм имеет обозначение log, а не ln, то здесь и далее считать основание логарифма натуральным) существует множество теоретических 247 Вестник ТГПИ Естественные науки подходов. Среди них особо популярным является аддитивный метод, в котором предполагается, что общая липофильность молекулы может быть разложена на структурные составляющие. Одна из первых таких схем, позволяющая оценивать липофильность заместителей, была предложена Хэнчем. Экспериментально определение logP является достаточно трудоёмким и дорогостоящим, поэтому важно найти такой расчетный теоретический метод для его расчёта, который позволял бы с достаточно большой точностью предсказывать биологическую активность химических соединений. В данной работе проведён сравнительный анализ трёх расчётных методик определения коэффициента распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода: Мангольда-Реккера [8], Мейлона [10] и Висванадхана, который используется в программе ChemOffice 2006. Выбор оптимальной методики для определения гидрофобности химических соединений является весьма актуальной в настоящее время. Есть целые классы соединений, для которых отсутствуют экспериментальные данные (например, класс замещённых адамантанов). В настоящее время предложено немалое количество методов для расчёта logP, но, к сожалению, ни одна из них не является универсальной, ни одну их них нельзя применять абсолютно ко всем классам соединений с достаточно высокой прогнозирующей способностью. В методе Мангольда-Реккера гидрофобность вещества CxHy определяется по следующей формуле: logP=x*f(C)+y*f(H)+n*Cm, (1) где f(C), f(H) – фрагментальные константы действия фрагмента в молекуле; Cm – корректирующий фактор и он равен 0,219; n – частота повторения Cm. Ранее по данной методике были просчитаны значения logP для соединений трёх классов: замещённых хлорбензолов (12 соединений), адамантанов (38 соединений) и замещённых бромфенэтиламинов (22 соединения). Причём замещённые хлорбензолы и бромфенэтиламины использовались как тренировочные классы соединений. В результате оказалось, что существуют узкие классы однотипных межмолекулярных взаимодействий, рассчитываемых с высокой точностью по методу Мангольда-Реккера. Метод Мейлона позволяет рассчитывать logP по следующей формуле: logP=∑(fini)+∑(cjnj)+0,229, (2) где (fini) это суммирование fi (фрагментальный коэффициент) ni раз (число раз, которое фрагмент повторяется в структуре); (cjnj) это суммирование cj (поправочный коэффициент) nj раз (число раз, которое коэффициент повторяется в структуре); 0,229 – константа, значение которой получено множественной линейной регрессией. В рамках данного метода существует подход EVA (приспособление экспериментального значения). В ЕVA оценка начинается с экспериментального определения значения logP соединения, подобного по структуре с оцениваемым составом (обычно производная или аналог). Эту подобную структуру модифицируют, вычитая и прибавляя фрагменты и коэффициенты, входящие в оцениваемое соединение. Оценка тогда становится суммой экспериментального logP и изменённого фрагмента/коэффициента. Для сравнительно анализа были выбраны 26 соединений [6], для которых имелись экспериментальные данные по logP. 248 Раздел VI. Химия Таблица 1 Коэффициент распределения веществ в системе н-октанол-вода № 1 Соединение 2,3-Benzofuran logPChemOffice 1,65 logPмангольд 2,53 logPмейлон 2,79 logPэкспр. 2,67 1,63 3,03 1,23 0,49 1,53 2,64 1,52 2,01 2,25 1,78 1,89 2,01 3,01 3,07 3,26 3,12 1,23 1,53 1,59 3,67 3,46 3,62 3,75**1) 3,56 3,46 3,62 3,40** 1,42 2,32 2,23 2,25** O 2 3 2,1-Benzisoxazole 2,1,3-Benzothiadiazole N S N 4 Benzothiazole S N 5 1-Benzothiophene S 6 Benzoxazole 0,88 O N 7 2,2'-Bithiophene S S 8 3,3'-Bithiophene S S 9 3-Bromofuran Br O 249 Вестник ТГПИ 1 Естественные науки 3-Bromothiophene 2,79 2,87 2,70 2,62 3,70 4,59 3,83 3,83** 2,33 2,66 2,45 2,54 2,70 4,82 4,23 4,12 4,07 5,37 4,70 4,38 1,42 2,43 2,43 2,46** 1,27 2,43 2,43 2,24 1,42 2,43 2,38 2,40 2,78 2,98 2,85 2,87 0 Br S 1 3-Butylthiophene 1 S 1 2-Chlorothiophene 2 Cl S 1 Dibenzofuran O 3 1 Dibenzothiophene S 4 1 2,3-Dimethylfuran 1 2,5-Dimethylfuran 5 O 6 O 1 2-Ethylfuran 1 2-Ethylthiophene 7 O 8 S 250 Раздел VI. 1 Химия Furan 0,59 1,39 1,34 1,34 1,98 3,62 3,33 3,22 2,45 2,46 2,36 2,34 3,34 4,59 2,89 4,15 3,42 4,92 3,41 4,54 4,78 5,47 4,02 4,57** 1,96 1,94 1,81 1,81 3,96 5,34 3,53 4,40** O 9 2 0 2-Methylbenzofuran O 2 3-Methylthiophene 1 S 2 Phenothiazine H N 2 S 2 Phenoxathiin S 3 O 2 Thianthrene S 4 S 2 Thiophene S 5 2 Xanthene 6 O 1) -рассчитанное значение logP, взятое из [5] 251 Вестник ТГПИ Естественные науки Из таблицы видно, что наиболее сильное расхождение с экспериментальными данными имеется в программе ChemOffice 2006. По-видимому, это связано с тем, что в программном пакете используют данные, которые были получены ещё в 80-х годах ХХ века. Очевидно, что эти данные несколько устарели. Корреляционное уравнение для сравнения метода, используемого в программе ChemOffice 2006 и экспериментальных данных, имеет следующий вид: logPChemOffice=0,88logPэксп-0,03. (3) Объем выборки n=27; среднее квадратичное отклонение σ=0,12; дисперсия s=0,60; коэффициент корреляции r=0,83: коэффициент детерминации r2=0,69; критерий Фишера F=56,48. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 1,13], второй коэффициент статистически незначим и находится в пределах [-0,77; 0,71]. Из статистических данных видно, что коэффициент детерминации, описывающий связь между зависимой и независимыми переменными модели и содержащий информацию о том, насколько хорошо модель подходит под исходные данные, достаточно низок, т.е. данная модель не объясняет 31% зависимости. Это указывает на небольшое соответствие между моделью и описываемой ею реальной системой. Рис. 1 Зависимость экспериментального logP от используемого в программе ChemOffice 2006 Из рис. 1 видим, для некоторых соединений переоценили logP, так как эти точки лежат выше пунктирной прямой, представляющую функцию y(x)=x. Также видно, что некоторые соединения легли на прямую, тангенс угла которой равен единице. Это говорит о совпадении значений двумя методами. Корреляционное уравнение для сравнения метода Мангольда-Реккера с экспериментом представлено следующим уравнением: logPМангольд-Реккер=1,29logPэксп-0,63. (4) Объем выборки n=27; среднее квадратичное отклонение σ=0,11; дисперсия s=0,58; коэффициент корреляции r=0,92: коэффициент детерминации r2=0,84; критерий Фишера F=130,36. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [1,06; 1,52], второй коэффициент статистически незначим [-1,34; 0,09]. Из статистических данных видно, что коэффициент детерминации и критерий Фишера достаточно высоки. Из рис. 2 видно, что большая часть точек находится ниже прямой y(x)=x, что говорит о недооценённом значении logP для этих соединений. Также видим, что практически половина точек легла на прямую линию y(x)=x, что говорит о совпадении методов. Корреляционное уравнение для сравнения метода Мейлона с экспериментом представлено следующим уравнением: logPМейлон=0,79logPэксп+0,5. (5) 252 Раздел VI. Химия Объем выборки n=26; среднее квадратичное отклонение σ=0,07; дисперсия s=0,37; коэффициент корреляции r=0,91: коэффициент детерминации r2=0,83; критерий Фишера F=117,39. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 0,94], второй коэффициент также статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 0,99]. Рис. 2 Зависимость экспериментального logP от рассчитанного методом Мангольда-Реккера Статистические данные метода Мейлона являются наиболее приемлемыми из всех трёх методов. Здесь наблюдаются значительно низкое значение среднего квадратичного отклонения и достаточно большие значения коэффициента детерминации и критерия Фишера. Таким образом, можно сказать, что при расчёте logP методом Мейлона наблюдается соответствие между моделью и описываемой ею реальной системой. Из рис. 3 видно, что большинство точек находится либо на прямо y(x)=x, либо очень близко к ней. Исходя из графика, можем сказать, что данный метод даёт наибольшее сходство с экспериментальными данными, так практически корреляционная прямая совпадает с графиком, который имеет тангенс угла наклона, равный единице, и практически выходит из начала координат. Рис. 3 Зависимость экспериментального logP от рассчитанного методом Мейлона 253 Вестник ТГПИ Естественные науки Выводы: 1. Установлено, что в рассмотренном классе соединений категорически не рекомендуется пользоваться программой ChemOffice2006 для расчёта logP, так как для метода, заложенного в ней, наблюдаются очень большие расхождения с экспериментом. 2. Методы Мангольда-Реккера и Мейлона хорошо воспроизводят значения logP и по сравнению с программными данными наиболее близки к эксперименту (Таблица 1). 3. Методы Мангольда-Реккера и Мейлона имеют практически идентичные статистические характеристики (уравнения 4-5). 4. Практичнее пользоваться методом Мейлона в расчётах logP. В нём, в отличии от метода Мангольда-Реккера, не надо учитывать огромное количество поправочных коэффициентов. Особенно быстро методом Мейлона рассчитывается logP, если известны экспериментальные точки соединения, подобного по структуре рассчитываемому. 5. Ни один из трёх рассмотренных методов не является универсальным для расчёта логарифма распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода. В будущем планируется развить оригинальную систему инкрементов для расчёта логарифма распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Волькинштейн М.В. Биофизика. М.: Наука, 1988. 592 c. 2. Кантор Ч., Шиммел Р. Биофизическая химия. М: Мир, 1984. Т. 1. 336 с. 3. Раевский О.А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. Т.L. № 2. С. 97-107. 4. Рубин А.В. Биофизика. М.: Книжный дом «Университет». 1999. Т. 1. 448 с. 5. Труды Второй Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» / под ред. д-ра хим. наук В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS. 2003. Т. 1. С. 43-58. 6. Dearden J.C. Environ. Health Perspect., 1985, v. 61, p. 203. 7. Hansch C., Fujita T. // J. Am. Chem. Soc. 1964. 86. Р. 1616. 8. Mannhold R., Rekker R.F. The hydrophobic fragmental constant approach for calculating log P in octanol/water and aliphatic hydrocarbon/ water systems // Perspective in Drag Discovery and Design. Netherlands: Kluwer Academic Publishers. 2000. №18. P.1-18. 9. Van der Waterbeemd H., Testa P. Adv. Drug Res., 1987, v. 16, p. 85. 10. William M. Meylan and Philip H. Howard Estimating logP with atom/fragments and water solubility with logP // Perspective in Drag Discovery and Design, 19: 67-84, 2000. О.Н. Лазутина ПРОФИЛЬНОЕ ОБУЧЕНИЕ УЧИТЕЛЕЙ ТЕХНОЛОГИЙ ХИМИИ Химия, с древних времен и до наших дней, является социальной наукой, призванной удовлетворять растущие потребности каждого человека и всего человечества. С развитием фундаментальной химии, отдельные ее области стали в значительной степени самостоятельными науками, но при этом объединены единой логикой, стратегическими направлениями развития и общими проблемами. Химии присуща определенная двойственность, что и в современном мире придает химическим реакциям оттенок магического волшебного превращения. С одной стороны, химия наука точная и имеет дело с определенные молекулами, из которых состоят вещества существующие внутри нас, вокруг нас и для нас. Это делает знание науки химии всем нам доступным и необходимым. С другой стороны, химия наука абстрактная, изучающая мельчайшие частички, которые 254 Раздел VI. Химия порою не видно даже в самый мощный микроскоп. Поэтому, изучение химии часто не простая задача и для школьников и для студентов. Если не возникает интерес, то все что изучается становиться непонятным, ненужным и скучным. Преподавателю химии важно, чтоб во время занятий студенты использовали свой собственный жизненный опыт, индивидуальное мышление и воображение. В тоже время в предыдущих работах [1, 5] подчеркивалось, что для успешной профессионально-педагогической (профильной) подготовки будущих учителей технологий химии необходимо ориентировать систему преподавания непрофильного предмета в направлении практической реализации полученных знаний. В данном аспекте для студентов педагогических специальностей наибольшее значение имеет изучение прикладной органической химии. Именно данный фактор послужил основой для создания альтернативной схемы изучения теоретического материала по предмету (рис. 1), согласно которой студенты имели возможность изучать вещества, с которыми они сталкиваются каждый день и связанными с их будущей профессиональной направленностью. Эффективность предложенной схемы была подтверждена в ходе поискового эксперимента [5]. ВЕЩЕСТВО ИЛИ МАТЕРИАЛ рассматриваются их виды и классификации ПРИМЕНЕНИЕ рассматривается область применения, способы применения того или иного вида материала СВОЙСТВА рассматриваются характеристики, которыми характеризуется данное вещество или материал, физические и химические свойства (способность к тем или иным реакциям), соединений которые определяют свойства вещества или материала СОСТАВ рассматривается наличие тех или иных элементов в структуре соединения СТРОЕНИЕ Рассматривается порядок соединения элементов соединения, наличие изомеров Рис. 1 Альтернативная схема изучения органической химии. В высших учебных заведениях, для которых химия является не профильным предметом и изучение происходит по индивидуальным учебным планам, основными организационными формами обучения, не зависимо от количества предусмотренных часов, являются лекции, лабараторно-практические занятия и самостоятельная работа. Традиционно подача нового материала происходит в форме лекционного объяснения, которое предполагает одновременное и равное изложение материала аудитории, и, хотя и не явно, поддерживается большинством печатных методических разработок. Недостатками данного метода являются отсутствие различий в занятиях и учета особенностей студентов. Поэтому, с целью формирования результативной, качественной системы обучения будущих учителей технологий химии целесообразным является привлечение студентов 255 Вестник ТГПИ Естественные науки к созданию вариантных лекций-презентаций с учетом будущей профессиональной направленности учителя технологий. Не секрет, что химия, как правило, «не любимый предмет» (то есть еще в школе что-то оказалось упущенным, не возник должный интерес предмету) и, идя на занятие слушатели, предвкушают монотонную работу с малопонятным учебным материалом. При этом, чем старше ученики, тем меньшее место занимаю социоигровые формы обучения, уступая место традиционным. Возвращение социоигровому подходу к обучению позволит изменить стереотипное восприятие химии. Привлечение студентов к созданию и представлению лекций-презентаций является одним из видов социгрового стиля обучения, и позволит не только задействовать их в процесс получения знаний в виде игры «в учителя», а и позволит приобрести ценный опыт преподавания и общения с аудиторией, который им, несомненно, пригодиться в их будущей педагогической практике. В работах посвященным социоигровым стилям обучения [2-4], авторы пришли к выводу, что все инновации в тех или иных направлениях объединяет общий смысл, который можно выразить одной и той же формулировкой – «в создании добротной педагогики, то есть в своем конечном пункте все направления сливаются воедино, и, каждое направление, по сути дела, является открытием современного варианта ранее известного». Данный парадокс, наблюдаемый во всех сферах культуры, описывал в своих работах еще в 19 веке немецкий философ В. Дильтей. В дальнейшем данное явление переросло в науку об искусстве понимания именуемую герменевтикой. Основой формирования герменевтических социоигровых подходов для решения проблем психодидактики послужили работы педагогов Е.Е. Шулешко, Е.Г. Самсонова, Л.К. Филякина., В.Н. Протопова к которым позднее присоединились А.П. Ершова и В.М. Букатов. Основным достигнутым результатом поисков стала возможность выражения учащимися себя в образе самоизбранного действующего лица. Данные идеи нашли отклик и в моем собственном педагогическом опыте и были взяты за основу для создания ниже следующей педагогической вариации и последующих научно-практических исследований. Поставив перед собой цель повысить эффективность изучение процесса освоения химии путем использования альтернативной схемы изложения материала в виде лекций-презентаций, я попыталась задействовать студентов в творческий процесс поиска информации, организовать их внимание и создать дружескую атмосферу на занятии. Гипотеза исследования заключалась в том, что работу над лекциями будет стимулировать интерес студентов к определенным веществам или материалам, а это, в свою очередь, предусматривает поиск и приобретение ими определенных знаний и поможет пониманию их практической ценности. Главной задачей организации деятельности студентов являлось обеспечение полноты, и насыщенности всего времени обучения, обеспечение изучения нового материала, повторения пройденного и углубления имеющихся знаний, сохранив положительные эмоции от занятий. Основным принципом, которым я руководствовалась для решения данной задачи, являлась теория взаимодействия П.М. Ершова, который гласит, что кто наступает (у кого инициатива), тот, в основном, добывает информацию, а тот, кто обороняется – выдает. Согласно данной теории необходимо не злоупотреблять формулировками «должны усвоить», «должны запомнить», «должны выполнить», а организовать учебный процесс так, чтоб то, что было намечено, было усвоено и выполнено. Для такой организации необходим разнообразный материал, разные формы коллективной работы, критерии и способы контроля которые могли бы использовать как преподаватель, так и студенты. Таким образом, для организации упорядоченного контролируемого поиска и передачи учебной информации студентами, необходимо было разрешить следующие задачи: – организовать творческую самостоятельную исследовательскую деятельность студентов; – использовать разнообразные формы и методы практических работ; 256 Раздел VI. Химия – установить контакт между студентами. Пользуясь удачным опытом авторов [6], как эффективный способ организации и создания структурированной системы передачи информации для аудиторной и самостоятельной работы использовался метод проектных технологий (табл. 1), суть которого состоит в объединении академических знаний с прагматичными. Таблица 1 Деятельность в процессе освоения учебного материала в форме лекций-презнтаций Этап деятельности Вид деятельности определение темы лекции, с которой будет работать студент или группа студентов; Поисковый подготовка проблемных вопросов студентами, не задействованными в подготовке лекции; постановка цели лекции в рамках выбранной темы преподавателем; планирование и построение алгоритма работы; анализ имеющейся информации; Аналитический поиск оптимального способа достижения цели лекции; Практический выполнение запланированных действий; Презентационный Контрольный подготовка и представление лекции; анализ результатов и оценка качества презентации Рассмотрим детальней каждый из этапов деятельности. На начальном, поисковом этапе деятельности, необходимо определить, сколько студентов будет работать над предложенной преподавателем темой: один, в паре или группой. Разумеется это зависит от того насколько обширна тема и сколько лекций необходимо для того чтоб полноценно рассмотреть весь материал. Как пример, ниже представлен фрагмент набора рекомендуемых тем для изучения органических соединений (табл. 2). Таблица 2 Фрагмент тем лекций для изучения классов органических соединений Тема лекции Природные источники углеводородов нефть и газ, топлива Пластмассы Каучуки Вещества для ускорения созревания плодов Соединения, которые рассматриваются Рекомендуемое Соответствующий кол-во студентов / раздел программы кол-во лекций трудового обучения Алканы 1/1 Алкены, алкадиены 2/2 Алкены 1/1 Каучуки Синтетические волокна Автогенная сварка Клеи Энергетические средства, виды энергии Конструкционные материалы Технология выращивания растений Конструкционные Алкины Непредельные соединения, ВМС 2/1 материалы Конструирование 2/1 Конструирование 257 Вестник ТГПИ Естественные науки Волокна Инсектициды Моющие средства Целлюлоза, ВМС 2/1 Арены, фенол 1/1 Соли высших жирных кислот, ПАВ Кетоны и альдегиды, Красители арены, гетероциклы 1/1 2/1 Спирты, углеводы, Фитопрепараты карбоновые кислоты, 2/1 эфиры, альдегиды Химия и еда Состав продуктов Белки, липиды, углеводы 2/2 Витамины, минеральныеКарбоновые кислоты, вещ-ва, эфиры, многоатомные пищевые добавки спирты Растительные масла и Сложные эфиры высжиры ших жирных кислот 2/2 1/1 Конструкционные материалы Технология выращивания растений Рациональное ведение домашнего хозяйства Отделка изделий Выращивание лекар- ственных растений Сбалансированное питание Технология приготовления пищи Технология приготовления пищи На данном этапе очень важна мотивация, поэтому задача преподавателя акцентировать внимание аудитории на необходимости и ценности информации для их профессиональной деятельности, а также в повседневной жизни. Следующим важным моментом является информационное обеспечение студентов участвующих в создании лекции-презентации. На данном этапе также подключается преподаватель, давая рекомендации к использованию определенных научных и периодических изданий, в частности Интернета. И, как дополнительный информационно-мотивацион-ный фактор, студентам не участвующим в создании лекции-презентации предлагается задать интересующие их вопросы по данной теме и адресовать докладчикам, готовящим материал. Как вариант, преподаватель также может поставить ряд ключевых вопросов и адресовать их всей аудитории. Следует отметить, что материал, выносимый на рассмотрение, предполагает наличие удовлетворительного базового (школьного) уровня подготовки по предмету. Основной целью изучения химии студентами является расширение кругозора, закрепление полученных знаний и приобретение навыков их практического применения. На аналитическом этапе происходит общий сбор информации по теме, в результате которого формируются основные мысли, темы и подтемы лекции. Возможно и возникновение недостатка материалов, особенно при поиске ответов на поставленные на предыдущем этапе вопросы. Это дает возможность взглянуть на имеющуюся информацию под углом нерешенных проблем и учит анализировать, сравнивать и обобщать информацию, планировать дальнейшую деятельность. Студентам предлагается в качестве основы для построения алгоритма изложения материала схема, проиллюстрированная на рис. 1. Пример последовательности представления учебного материала по теме «Волокна» приведен на рис. 2. 258 Раздел VI. Химия ВОЛОКНА ПРИРОДНЫЕ ВОЛОКНА – растительного происхождения (хлопок, лен, пенька); – животного происхождения (шерсть, шелк); – минерального происхождения (асбест). ХИМИЧЕСКИЕ ВОЛОКНА СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВОЛОКНА – полипропиленовое; – поливинилхлоридное; – полиакрилонитрильное; – поликапроамидное; – полиэтилентерефталатное ИСКУССТВЕННЫЕ ВОЛОКНА – гидратцеллюлозное (вискозное, медноаммиачное); – триацетатное. ПРИМЕНЕНИЕ производство нитей, тканей, нетканых материалов СОСТАВ И СВОЙСТВА Растительных волокон Основное вещество растительных волокон – целлюлоза (далее рассматриваются свойства целлюлозы, ее строение, химические и физические свойства и.т.д.). СОСТАВ И СВОЙСТВА …. Рис. 2 Пример построения лекции-презентации на тему «Волокна». В процессе практического этапа деятельности задача студентов состоит в обработке всех собранных данных и оформление их в форме лекции-презентации. Презентационным этапом является процесс самой лекции, когда студенты демонстрируют результаты своей поисковой, творческой и аналитической деятельности, умение публично выступать и работать с аудиторией. Данная составляющая аудиторной роботы способствует развитию и совершенствованию коммуникативных способностей (умению вести дискуссию, выслушать мнение собеседника, отстаивать свою точку зрения). Заключительным контрольным этапом работы является анализ и оценка работы каждого студента отдельно и в группе. При оценке презентации учитываются: 1) полнота раскрытия материала; 2) креативность, оригинальность презентации; 3) логичность изложения материала; 4) умение заинтересовать слушателей и реагировать на вопросы. Распределение обязанностей между студентами и преподавателем обобщено и представлено в табл. 3. 259 Вестник ТГПИ Естественные науки Таблица 3 Распределение обязанностей между участниками лекций-презентаций Преподаватель Студенты Обеспечивает информационными материалами Консультирует Дополняет Контролирует Выбирают тему лекции Подбирают материал Работают над созданием лекции Представляют лекцию, обсуждают материал Задают и отвечают на вопросы Для оценки своей организационной деятельности, а также результативности усвоения знаний с определенным промежутком проводились контрольные работы, результаты которых продемонстрировали высокий уровень знаний во всех группах студентов относительно первичного оценивания (табл. 4). Таблица 4 Результаты успеваемости студентов Степень усвоения материала, % Неудовлетворительно Соответствует минимальным критериям В целом правильное выполнение, но с ошибками Правильное выполнение Контрольная работа для проверки уровня школьных знаний 28,6 31,4 36,5 3,5 Контрольная 1 9,2 30,2 49,4 11,2 Контрольная 2 6,4 28,4 52,8 12,4 Контрольная 3 4,1 22,1 60,2 13,6 Контрольная 4 3,8 16,7 64,1 15,4 Итоговая контрольная 3,7 16,6 64,6 15,1 Средний результат 5,44 22,80 58,22 13,54 Контрольные работы Анализируя приведенные данные, видим, что с использованием описанного подхода удается повысить успеваемость. При этом с каждой новой лекцией в процесс познания химии вовлекается все больше студентов и результат все более желанный. К сожалению, представленные цифры в таблице не демонстрирую, как оживляется аудитория, «загораются» по-детски глаза, смолкают разговоры и, отдельные студенты, которые поначалу скорее мешают работе, вовлекаются в процесс добычи знаний. Разумеется, полученный результат не позволяет останавливаться на достигнутом, и требует дальнейшей работы в данном направлении. Полученными результатами я не стремлюсь к распространению использованного мной подхода, а скорее призываю остальных поделиться подобным опытом. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Бачківський І.П., Вишневська Л.В., Решнова С.Ф. Методичні вказівки по призначенню і використанню організаційних форм процесу навчання у вузі // Метода: Збірник наукових і методичних статей. Київ: ТОВ “Міжнародна фінансова агенція”, 1997. Вип. 2. С. 4-6. 260 Раздел VI. Химия 2. Букатов В.М., Ершова А.П. Нескучные уроки физики, математики, географии, химии и биологии: пособие по социоигровой педагогике. К.: Изд-во Дом «Шкільний світ»: Изд. Л. Галицина, 2006. 128 с. 3. Ершов П.М., Ершова А.П., Букатов В.М. Общение на уроке, или режиссура поведения учителя. 2-е изд., перераб. и доп. М., 1998. 336 с. 4. Ершов П.М. Искусство толкования: в 2-х кн. М., 1997. Кн. 1. 349 с.; Кн.2. 608 с. 5. Лазутіна О.М. Особливості формування понятійного апарату органічної хімії // Збірник наукових праць Бердянського державного педагогічного університету (Педагогічні нау-ки). № 1. Бердянськ: БДПУ, 2010. С. 114-119. 6. Профільне навчання хімії / упоряд. Г. Мальченко. К.: Изд. Дом «Шкільний світ»: Изд. Л. Галицина, 2005. 128 с. Д.В. Пивоваров, О.П. Ткаченко, П.П. Исаев ПРИМЕНЕНИЕ ИДЕИ АДДИТИВНОСТИ ВКЛАДОВ ФРАГМЕНТОВ МОЛЕКУЛ ПРИ РАСЧЕТЕ КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ В QSAR МЕТОДАХ Токсичность химических веществ может быть смоделирована в QSAR совокупностью одного (нелинейная комбинация) или нескольких дескрипторов, которые отражают механизм проникновения и действия веществ. Ярким примером является явная электрофильность макромолекул, содержащих нуклеофильные группы О, NH и SH [1]. Для оценки lg(p) существует множество теоретических подходов. Теоретическая оценка и некоторые экспериментальные данные доступны в некоторых версиях ряда пакетов прикладных программ Chem3D Ultra 6.0. Возьмем, к примеру, ряд молекул, представляющих собой присоединяемые алкильные или ацильные заместители при синтезе замещенных адамантанов табл. 1. Компьютерная программа позволяет рассчитать искомую величину. Найдя экспериментальные данные по некоторым молекулам можно построить график корреляции расчетных значений, вычисленных методом наименьших квадратов, от экспериментальных данных рис. 1. Таблица 1 № NR1R2 lg(p) Эксп. Расч. а). 1-аминоадамантана I NH3 , - - II NH2CH3 -0,57 -0,65 III NH2CH2CH3 -0,30 0,00 IV NH(CH3)2 V NH2COCH3 -1,26 -0,71 VI NH2COCH2Cl -0,53 -0,57 -0,13 261 Вестник ТГПИ Естественные науки № NR1R2 lg(p) Эксп. Расч. VII VIII NH2CO(CH2)2Cl NH2COCH2N(CH3)2 - -0,12 -1,24 IX NH2CO(CH2)2N(CH3)2 - -0,79 X NH2CO(CH2)2N(C2H5)2 - -0,24 б). Диаминоадамантана XI NH3 - XII NH2COCH3 - XIII NH2COC17H35 6,59 - в). 2-аминоадамантана XIV NH2(CH3)2 XV HN H2 H2 C C CH2 C C H2 H2 0,84 0,76 Рис. 1 у = 0,89x + 0,12 Для удобства к совокупности молекул добавлены аминоадамантаны, содержащие радикалы NH(C2H5)2 (экспериментальный lg(p) = 0,58 и расчетный 0,65); NH(C3H7)2 (экспериментальный lg(p)=1,46, расчетный 1,57, в дальнейшем они понадобятся для решения системы уравнений). Исходя из графика, видно - линия корреляции оказалась в некоторых местах либо ниже, либо выше кривой у = х, что позволяет говорить о распределении завышенных и заниженных данных . Результатом рассуждений является необходимость иного подхода к вычислению коэффициента распределения вещества. 262 Раздел VI. Химия Для многих систем на основании предположения об аддитивности вклада субструктурных фрагментов молекулы может быть проведен приближенный расчет величин lg (p ). Расчет параметров гидрофобности непосредственно из структуры молекулы был выполнен еще Нисом и Реккером. Метод расчета основан на определении параметров гидрофобности f фрагментов молекулы, которые описывают вклад отдельных субструктур в суммарную липофильность молекулы. Таким образом, величина lg (p ) рассчитывается по следующему соотношению: lg( p ) ai f i , (1) где fj – параметр гидрофобности фрагмента (АВ) (А, В – обозначение атомов химических элементов), aj – число фрагментов данного типа в структуре. Величины fj находят путем множественного регрессионного анализа представительной выборки молекул, для которых известны значения липофильности. После этого липофильность соединения, не представленного в обучающей выборке, может быть рассчитана путем суммирования значений f структурных фрагментов исследуемой молекулы. Для веществ, входящих в таблицу составим систему линейных уравнений вида: 2(NH) + 1(CN) + 3(CH) = -0.57; 2(NH) + 1(CN) + 5(CH) + 1(СС) = -0.30; 2(NH) + 1(CN) + 3(CH) + 1(СС) + 1(СO) = -1.26; 2(NH) + 1(CN) + 2(CH) + 1(СС) + 1(СO) + 1(СCl) = -0.53; 1(NH) + 2(CN) + 10(CH) + 2(СС) + =0.58; 1(NH) + 2(CN) + 14(CH) + 4(СС) + =1.46; 1(NH) + 2(CN) + 10(CH) + 4(СС) =0.84. Как можно заметить, уравнения строятся по принципу количества связей того или иного типа, входящих в молекулярную структуру. В качестве столбца свободных членов матрицы такой системы выступают данные по экспериментально найденным значениям коэффициента распределения вещества в системе октанол-вода. Произведя решение методом наименьших квадратов, находим вклад определенного вида химических связей: (NH) = -0,36; (CN) = -0,36; (CH) = 0,15; (СС) = 0,11; (СО) = -0,74; (СCl) = 0,88. Открытым остается вопрос значимости всех вкладов. Таблица 2 № 1 2 3 4 5 6 7 NR1R2 NH2CH3 NH2CH2CH3 NH2COCH3 NH2COCH2Cl NH(C2H5)2 NH(C3H7)2 H2 H2 C C HN CH2 C C H2 H2 lg(p) Эксп. -0,57 -0,30 -1,26 -0,53 0,58 1,46 0,84 e Расч. -0,64 -0,23 -1,26 -0,53 0,61 1,43 0,84 -0,07 0,07 0 0 0,03 -0,03 0 Исходя из величин, найденных выше, составляется таблица 3, в которую входят данные по веществам группы N-алкильных и N-ацильных производных: а) 1-аминоадамантана (рис. 2а); б) 2-аминоадамантана (рис. 2б); в) диаминоадамантана (рис. 2в). 263 Вестник ТГПИ Естественные науки R1 N R1 R 1 R2 N R1 N R N 2 R2 Рис. 2а R2 Рис. 2б Рис. 2в Таблица 3 № I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV NR1R2 lg(p), форм.1 а). 1-аминоадамантан NH2 ,мидантан 2,49 NHCH3 2,93 NHCH2CH3 3,34 N(CH3)2 3,39 NHCOCH3 2,31 NHCOCH2Cl 3,04 NHCO(CH2)2Cl 3,45 NHCOCH2N(CH3)2 1,98 NHCO(CH2)2N(CH3)2 2,39 NHCO(CH2)2N(C2H5)2 3,21 б). Диаминоадамантан NH2 4,79 NHCOCH3 4,43 NHCOC17H35 17,55 в). 2-аминоадамантан N(CH3)2 3,39 4,41 H H 2 N C C H2 2 C C H2 ε0НСМО, (эВ) lg(A) Эксп . Расч. 26,60 26,41 26,37 26,13 3,55 3,42 3,46 3,40 3,34 3,29 1,70 1,82 1,70 1,87 1,18 1,24 1,15 1,51 1,32 1,30 1,79 1,77 1,74 1,74 1,34 1,3 1,28 1,36 1,33 1,29 23,56 3,19 3,29 1,6 1,46 0,48 1,61 1,22 0,52 26,27 26,32 1,54 1,88 1,74 1,69 CH2 Методом наименьших квадратов (МНК) получено корреляционное уравнение для замещенных адамантанов: lg(A) =-0,054(±0,022)lg(p) + 0,02(±0,0072)ELUMO + 1,396(±0,17), (2) n=15, r=0,93, s=0,143, F=38,8, где А (ED50 эффективные дозы), полученные на скрининговых тестах трифтазиновой модели каталепсии у мышей, ELUMO энергия нижней свободной молекулярной орбитали, s – среднеквадратичная ошибка, r2 – квадрат коэффициента корреляции, F – статистическая критерий Фишера.На графике рис. 3 регрессионной зависимости расчетных значений от экспериментальных данных по уравнению (2). Исходя из полученных данных, необходимо построить теорию, способную описать механизм действия препарата на структуры, встречающиеся в природных белках. Еще в начале 70 годов стали формироваться представления о гетерогенности рецепторов возбуждающих аминокислот (ВАК) – глютаминовой и её аналогов [3]. В частности был выделен подтип постсинаптических ВАК рецепторов, специфически связывающих и возбуждаемых N-метил-D-аспарагиновой кислотой (NMDA). Наличие у мидантана свойств неконкурентного антагониста рецепторов NMDA может объяснять (помимо его прямого действия на дофаминергические тормозные проекции) аспект механизма противопаркинсонического действия препарата. 264 Раздел VI. Химия Рис. 3 Гипервозбуждение NMDA рецепторов играет главенствующую роль в пресыщении цитоплазмы различных нейронов ионами кальция при развитии феномена нейротоксичности. Поэтому приостановить или прервать процесс накопления ионов кальция в цитоплазме, являющейся конденсированной высокополярной средой, можно с помощью применения прямых или непрямых антагонистов NMDA рецепторов. Моделирование прямого взаимодействия производных аминоадамантана, соответствующего состоянию молекул в вакууме, позволяет говорить об образовании относительно устойчивого комплекса между N-метил-D-аспарагиновой кислотой и препаратом (рис. 4). На основе полученных данных становится возможным предполагать, что активные вещества влияют на медиаторные системы не за счет взаимодействия с NMDA рецепторами. Рис. 4 Выраженное периферическое и центральное холинолитическое действие позволяет предположить постсиноптическое действие и блокирование ионофорного канала Н-холинорецептора в открытом и закрытом состоянии [4]. Данный пример представляет собой канал, работа которого регулируется нейромедиатором. Эти каналы находятся главным образом в концевых пластинках – постсинаптических мембранах и имеют вид плотно упакованных кластеров в плазматической мембране. Следует отметить, что номенклатура и классификация нейромедиаторных рецепторов основаны главным образом на данных о влиянии на них различных лекарственных веществ, в особенности тех, которые выступают в роли агонистов, стимулируя рецептор наподобие естественного нейромедиатора, или антагонистов, которые блокируют стимулирующий эффект агонистов. Выделенный и очищенный канал состоит из пяти полипептидных субъединиц четырех разных 265 Вестник ТГПИ Естественные науки типов. Субъединицы близки друг к другу по аминокислотной последовательности и различаются по кажущейся молекулярной массе (от 40000 до 68 000). В связи с этим возникает предложение о замещении модели канала другой экспериментальной моделью, обладающей аналогичными свойствами, проявляемыми физиологическиважными каналами. Уже давно для изучения белково-липидных взаимодействий используются пептиды. В большинстве случаев это были природные мембраноактивные пептиды, в первую очередь грамицидин А, аламетицин и меллитин. Канал, образуемый грамицидином А – гидрофобным пептидом из чередующихся L- и D-аминокислот, – охарактеризован к настоящему времени наиболее полно. Он имеет следующую аминокислотную последовательность: HCO-L-Val-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L-Trp-D-Leu-L-Trp-D-LeuL-Trp-NHCH2CH2OH. Отметим некоторые особенности. Грамицидин А чрезвычайно гидрофобен, он не содержит ни одной полярной аминокислоты. Проводимость единичного канала, образуемого грамицидином, довольно велика. Канал является катионселективным. Небольшие неорганические и органические катионы проходят через него, в то же время проницаемость по Cl- равна нулю. Хотя этот анион достаточно мал, чтобы легко пройти через пору такого диаметра, он не транспортируется через грамициднновый канал и не блокирует его. Этот факт весьма примечателен, если принять во внимание, что в грамицидине нет полярных или заряженных аминокислот. Молекулы могут проходить через канал только поодиночке, поскольку его диаметр составляет всего 4 А. Следовательно, транспортируемый ион в момент вхождения в канал должен частично дегидратироваться. Помимо переносимого катиона в канале могут находиться от пяти до семи молекул воды, и ион будет контактировать с двумя из них, находящимися спереди и сзади от него. Транспорт ионов через канал, образуемый грамицидином А, характеризуется при достаточно высоких концентрациях соли кинетикой с насыщением. Открывание и закрывание грамицидинового канала происходит соответственно в результате ассоциации мономеров, образующих димер, и диссоциации димера. Когда грамицидин А находится в отрицательно заряженном липидном бислое, под влиянием поверхностных зарядов может произойти увеличение локальной концентрации катиона у входа в грамицидиновую пору. Это значительно увеличит проводимость канала при низких концентрациях соли. Полная энергия взаимодействия мидантана с грамицидином 44,26 эВ. Опробовано и теоретически обосновано применение аддитивной схемы подсчета величины lg(p). Получена оценка точности метода применительно к QSAR расчетам. Методы QSAR, представленные здесь, могут использоваться для прогноза, как токсичности, так и иных видов активности, обуславливаемых эффектами явления переноса заряда и проникновения через биологические мембраны с дальнейшим взаимодействием с биологическими центрами и рецепторами. 1. 2. 3. 4. 266 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК Dearden J.C., Netzeva T.I. QSAR prediction of environmental toxicity of oxygen – and sulphurcontaining heterocycles // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений: "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" / под ред. д-ра хим. наук В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS, 2003. 505 с. Финкельштейн Е.Е., Колосова Е.А., Яшкин С.Н., Курбатова С.В. Топология алкилпроизводных адамантана // Журнал структурной химии. 2004. № 1. С. 144–149. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоград. мед. академия, 2001. 320 с. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: пер. с англ. М.: Мир, 1997. 624 с., ил.
