Разработка хемоэнзиматических методов синтеза важнейших

Краткая аннотация проекта
Разработка хемоэнзиматических методов синтеза важнейших хиральных
строительных блоков для нужд фармакологической промышленности
В
настоящее
время
отечественная
фармакологическая
промышленность находится в глубоком кризисе. По данным министерства
промышленности и торговли в настоящий момент 80% рынка лекарственных
средств (ЛС) занимает импорт, треть из находящихся в обращении в России
жизненно важных и необходимых лекарственных средств также импортного
производства. Между тем по прогнозам министерства через 10 лет по уровню
потребления лекарственных средств РФ должна выйти на среднеевропейский
уровень, а объем продаж ЛС в нашей стране будет составлять около полутора
триллионов рублей. Президент страны Д.А. Медведев не раз отмечал, что
фармакологическая промышленность страны в настоящее время не в
состоянии выпускать высокоэффективные современные лекарственные
препараты и в целом не готова к конкуренции с зарубежными
производствами. О серьезности проблемы говорит тот факт, что развитие
фармацевтического производства включено в пять приоритетов
модернизации экономики, установленные президентом. Решение этой
важной задачи предполагает создание новых конкурентоспособных ЛС на
основе последних достижений химии, биохимии и биотехнологии. Одним из
таких стратегических направлений развития мировой фармации является
создание стереохимически чистых лекарственных средств нового поколения
с заданной конфигурацией хиральных центров [1].
До недавнего времени синтетические лекарственные препараты
применялись в виде рацематов, существующих в виде смеси двух, а часто и
большего числа пространственных изомеров, отличающихся своей
биологической активностью. Лишь около 20 лет назад фармаколог Аренс
подверг рацематы критике, как вещества «содержащие 50% примесей»,
причем как выяснилось позже – весьма опасных примесей. Некоторые
энантиомеры хиральных барбитуратов обладают седативной активностью,
тогда как их оптические антиподы вызывают судороги. В случае
синтетических аналогов морфина один энантиомер может быть сильным
анальгетиком, а другой – противокашлевым средством [3]. Некоторые
дигидропиридины в одной энантиомерной форме являются блокаторами
кальциевых каналов, в то время как другой оптический изомер действует в
обратном направлении, нивелируя биологическое действие первого [4]. В
терапевтической практике известны примеры использования рацемических
препаратов, приводящих к трагическим последствиям. (R)-изомер препарата
талидомида является мощным транквилизатором, а присутствующий в
рацемате (S)-изомер обладает тератогенным действием. С 1956 по 1962 годы
в результате приема этого препарата беременными женщинами родилось по
разным подсчетам от 8000 до 12000 детей с врожденными уродствами, 5000
из которых не дожили до своего первого дня рождения [5].
O
H
N
O
NH
O
O
(S)-Thalidomide
Таким образом, в последнее время стала очевидной необходимость
разработки нового направления в фармакологии и фармации, направленного
на создание энантиомерно чистых оптически активных фармацевтических
препаратов с оптимальным соотношением терапевтической активности и
безопасности. Управление по контролю за пищевыми продуктами и
лекарственными средствами (Food and Drug Administration) США в своем
меморандуме о развитии энантиомерно чистых лекарственных средствах
поощряет создание хирально чистых лекарственных препаратов и создает
серьезные ограничения для использования рацематов. Получение разрешения
FDA, необходимого для выхода рацемического препарата на рынок,
невозможно без описания и опытного подтверждения фармакокинетических
и фармакодинамических свойств каждого изомерного компонента смеси
[6,7]. Все это подталкивает мировую фармацевтическую промышленность
направлять свои усилия на разработку и производство оптически чистых
фармакологических продуктов. В течение последнего десятилетия многим
компаниям удалось продлить «время жизни» своих хиральных
лекарственных средств, заменяя рацемат биологически активным
энантиомером. Примером такой стратегии может служить дексибупрофен,
эзомемпразол, левалбутерол, левоцетиризин, дексметилпенидат, эзомепразол
[8]. Другим направлением современной фарминдустрии является
асимметрический синтез новых хиральных соединений на основе так
называемых хиральных строительных блоков или хиронов, предполагающий
сборку сложных молекул из ограниченного числа энантиомерно чистых
структурных элементов [9-12]. Для создания таких хиронов наряду с
методами стереоселективной металло-комплексной химии в последнее время
используются зачастую более энантиоселективные, эффективные и
экономичные биокаталитические методы получения энантиомерно чистых
продуктов [13-15]. Ферментативные процессы, как правило, протекают с
более высокой регио- и стереоселективностью. Наиболее часто для решения
синтетических задач применяются гидролазы микроорганизмов, которые
используются в процессах кинетического разделения рацемических смесей и
десимметризации мезосоединений [16-19], и оксидоредуктазы, используемые
для энантиоселективного восстановления прохиральных предшественников
[20,21]. При этом все большее внимание исследователей привлекают
клеточные биокатализаторы, которые намного дешевле ферментных
препаратов, часто не уступают им по эффективности и могут многократно
использоваться
без
существенного
снижения
активности
и
стереоселективности [22]. Не менее перспективным направлением создания
соединений, обладающих определенной конфигурацией хиральных центров,
является создание биосинтетических методов, основанных на скрининге
высокоэффективных продуцентов [23,24].
В этой связи разработка биокаталитических методов получения
практически важных хиронов с использованием ферментов и клеточных
катализаторов представляется важной стратегической задачей для развития
отечественной фарминдустрии и обеспечения фармакобезопасности страны.
Коллектив
авторов
проекта
располагает
всеми
необходимыми
интеллектуальными и материальными ресурсами для ее решения.
В ходе реализации проекта будут решены следующие задачи:
Этап 1. Поиск эффективных биокатализаторов и синтез
рацемических субстратов для парциального ацилирования хиральных
спиртов в синтезе важнейших хиронов
Поиск и апробация перспективных биокатализаторов в реакциях
парциального ацилирования хиральных спиртов.
Разработка эффективных методов синтеза рацемических смесей
хиральных спиртов.
Синтез рацемических смесей хиральных спиртов.
Этап 2.
Разработка хемоэнзиматических методов синтеза
практически важных хиронов на основе парциального ацилирования
рацемических смесей хиральных спиртов
Исследование влияния органических растворителей на скорость и
энантиоселективность процессов парциального ацилирования рацемических
смесей хиральных спиртов.
Исследование влияния природы ацильного донора на скорость и
энантиоселективность процессов парциального ацилирования рацемических
смесей хиральных спиртов.
Исследование влияния соотношения биокатализатор – субстрат –
ацильный донор на скорость и энантиоселективность процессов
парциального ацилирования рацемических смесей хиральных спиртов.
Исследование влияния температуры на скорость и энантиоселективность
процессов парциального ацилирования рацемических смесей хиральных
спиртов.
Разработка биокаталитических методов получения практически важных
хиральных строительных блоков на основе парциального ацилирования
рацемических смесей хиральных спиртов.
Синтез практически важных хиральных строительных блоков на основе
парциального ацилирования рацемических смесей хиральных спиртов.
Этап 3. Поиск эффективных биокатализаторов и синтез
рацемических субстратов для парциального гидролиза рацемических
смесей хиральных сложных эфиров в синтезе важнейших хиронов
Поиск и апробация перспективных биокатализаторов в реакциях
парциального гидролиза хиральных сложных эфиров.
Разработка эффективных методов синтеза рацемических смесей
хиральных сложных эфиров.
Синтез рацемических смесей хиральных сложных эфиров.
Этап 4. Разработка хемоэнзиматических методов синтеза
практически важных хиронов на основе парциального гидролиза
рацемических смесей хиральных сложных эфиров
Исследование влияния органических растворителей на скорость и
энантиоселективность процессов парциального гидролиза рацемических
смесей хиральных сложных эфиров.
Исследование возможности применения органических сорастворителей
для повышения скорости и энантиоселективности процессов парциального
гидролиза рацемических смесей хиральных сложных эфиров в синтезе.
Исследование влияния температуры на скорость и энантиоселективность
процессов парциального гидролиза рацемических смесей хиральных
сложных.
Разработка биокаталитических методов получения практически важных
хиральных строительных блоков на основе парциального гидролиза
рацемических смесей хиральных сложных эфиров.
Синтез практически важных хиральных строительных блоков на основе
парциального гидролиза рацемических смесей хиральных сложных эфиров.
Литература
1. Chirality in Drug Research. Ed. by E. Francotte and W.Lindner. Wiley-VCH,
2006, 351 p.
2. Ariens E.J. Eur. J. Clin. Pharmacol, 1984, V. 26, P. 663-668.
3. Thomas G. Medicinal chemistry, second edition. John Wiley & Sons Ltd, 2007,
621 p.
4. Кубиньи Г. Рос. Хим. Ж., 2006, Т. L, №2, С. 5-17.
5. A Textbook of modern toxicology, third edition. Ed. by E. Hodgson. WileyInterscience, 2004, 557 p.
6. Burke D., Henderson D.J. Br. J. Anaesth., 2002, V. 88. P. 563-576.
7. Gurjar M. J. Indian Med. Assoc., 2007, Vol. 105(4), P. 177-178.
8. Agranat I., Caner H., Caldwell J. Nature Rev. Drug Discov., 2002, V. 1, P. 753768.
9. Zhen Z.B., Gao J., Wu Y. J. Org. Chem., 2008, V. 73 (18), P. 7310-7316.
10. Burgess K., Ho K.K., Ke C.Y. J. Org. Chem., 1993, V. 58 (14), P. 3767-3768.
11. Wu J.Z., Gao J., Ren G.B., Zhen Z.B., Zhang Y., Wu Y. Tetrahedron, 2009, V.
65(1), P. 289-299.
12. Taber D.F., Christos T.E., Rahimizadeh M., Chen B. J. Org. Chem., 2001, V.
66 (17), P. 5911–5914.
13. Patel R.N. Coord. Chem. Rev., 2008, V. 252, P. 659-701.
14. Liese A., Filho M.V. Current Opinion in Biotechnology, 1999, V. 10, P. 595603
15. Santaniello E., Ferraboschi P., Grisenti P., Manzocchi A. Chem. Rev., 1992, V.
92 (5), P. 1071-1140.
16. Theil F. Chem. Rev., 1995, V. 95 (6), P. 2203-2227.
17. Gotor-Fernández V., Brieva R., Gotor V. J. Mol. Catal. B: Enzymatic, 2006, V.
40, P. 111-120.
18. Ghanem A. Tetrahedron, 2007, Vol. 63(8), P. 1721-1754.
19. García-Urdiales E., Alfonso I., Gotor V. Chem. Rev., 2005, 105 (1), P. 313354.
20. Csuk R., Glaenzer B.I. Chem. Rev., 1991, V. 91 (1), P. 49-97.
21. Matsuda T., Yamanaka R., Nakamura K. Tetrahedron: Asymm., 2009, Vol.
20., P. 513-557.
22. Pollard D.J., Woodley J.M. Trends in Biotechnology, 2007, V. 25, P. 66-73.
23. Wang B., Tang X., Ren G., Liu J., Yu H. Biochem. Engin. J., 2009, V. 46, P.
345-349.
24. Sandoval G., Marty A. Enzyme and Microbial Technology, 2007, V. 40, P.
390-393.