Гепатома Зайдела (Word, 270Кб)

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ
РАДИОТЕХНИКИ, ЭЛЕКТРОНИКИ И АВТОМАТИКИ (ТУ)
Факультет: Кибернетики
Кафедра: Биомедицинская Электроника
КУРСОВАЯ РАБОТА
“Расчёт асцитной гепатомы Зайдела”
Дисциплина: “Моделирование в медицине”
Работу выполнил студент группы КМ-1-хх:
ФИО _______________________
Проверил преподаватель:
Бабушкина Нина Александровна ______________________
МОСКВА 200х
2
Содержание
Титульный лист…………………………………………………………………………………1
Содержание……………………………………………………………………………………...2
Введение…………………………………………………………………………………………3
1. Заболевание…………………………………………………………………………………..3
2. Аппроксимация исходных данных…………………………………………………………..3
2.1. Подбор аппроксимирующей функции…………………………………………………….3
2.2. Подбор коэффициентов функции ПК……………………………………………………..3
2.3. Выбор функции, обеспечивающей наилучшую аппроксимацию исходных данных…..4
2.4. Аналитический расчёт коэффициентов методом наименьших квадратов……………...5
2.4.1. Метод наименьших квадратов…………………………………………………………...5
2.4.2. Расчёт коэффициентов степенной функции……………………………………………6
2.5. Расчёт коэффициентов итерационным методом Ньютона……………………………….7
2.5.1 Алгоритм метода Ньютона………………………………………………………………..7
2.5.2 Расчёт коэффициентов степенной функции методом Ньютона………………………..8
2.6. Результаты………………………………………………………………………………….10
3. Расчёт биологических параметров………………………………………………………….10
3.1. Время жизни организма без лечения и запас жизненных сил…………………………..10
3.2. Дозовая зависимость…………………………………...…………………………………..11
3.3. Расчёт времени жизни организма после курса лечения…………………………………12
Результаты………………………………………………………………………………………13
Список литературы……………………………………………………………………………..14
3
Введение
Необходимо рассчитать время жизни организма с асцитной гепатомой Зайдела при
следующих исходных данных:
t, суток
N
2
3
3
17
4
50
5
150
6
300
Количество введения доз препарата: 2 раза
Вводимая доза: D=0.8 МПД
Задержка введения доз:  t  5 суток
1. Заболевание
Гепатома (Hepatoma) - злокачественная опухоль печени, развивающаяся из зрелых клеток
печени. В странах Запада у людей со здоровой печенью этот вид опухоли встречается
крайне редко, однако она часто развивается у больных, страдающих циррозом печени,
особенно после перенесенного ими гепатита В. В странах Африки и других тропических
странах гепатома распространена достаточно широко. Возможными причинами ее
развития являются плесени и различные токсические вещества, которые могут попасть в
пищеварительный тракт человека. Гепатомы часто синтезируют альфафетопротеин,
наличие которого в крови является убедительным свидетельством развития в организме
гепатомы.
Асцитная гепатома Зайдела (ascite Zajdel hepatoma) – заболевание животных. Обычно её
прививают специально в исследовательских целях.
2. Аппроксимация исходных данных.
2.1. Подбор аппроксимирующей функции
Визуальный анализ данных позволяет предположить, что исходные данные можно
аппроксимировать экспоненциальной или степенной функцией.
t
Экспоненциальная функция: N ( t )  N 0e
Степенная функция: N( t )  t

(2.1)
(2.2)
2.2. Подбор коэффициентов функции ПК
Подбор коэффициентов производился в пакете MathCAD 2001 с помощью функции
genfit(), которая работает по итерационному методу градиентного спуска.
Экспоненциальная:
N 0  2.219
  0.82
(2.3)
N ( t )  2.219e 0.82 t
Степенная функция:
  0.196
  4.095
N( t )  0.196 t .4.095
(2.4)
4
Рис. 2.1. Аппроксимация исходных данных экспоненциальной и степенной функциями
2.3. Выбор функции, обеспечивающей наилучшую аппроксимацию исходных
данных.
Чтобы выбрать функцию, обеспечивающую наилучшую аппроксимацию исходных
данных, необходимо просчитать коэффициент корреляции Пирсона R.
n
( N(t ) N)(G(t )G )
R
i
i 1
i
n
, где
n
( N(t ) N)  (G(t )G )
2
i
i 1
i 1
(2.5)
2
i
N(t) – исходные данные
G(t) – аппроксимирующая функция
n
N
 N( t )
i 1
i
n
данным.
(2.6) - средние значения популяции опухоли, рассчитанное по исходным
n
G
G(t )
i 1
i
(2.7) - средние значения популяции опухоли, рассчитанное по
n
аппроксимированным данным..
Коэффициент корреляции показывает статистическую связь между выборками. Он может
принимать значения между -1 и +1, причём если значение находится ближе к 1, то это
означает наличие сильной связи, а если ближе к 0, то слабой. Если коэффициент
корреляции отрицательный, это означает наличие противоположной связи: чем выше
значение одной переменной, тем ниже значение другой.
5
Для полученной экспоненциальной функции (2.3) коэффициент корреляции R1 по (2.5)
равен:
R1 = 0.99654
Для полученной степенной функции (2.4) коэффициент корреляции R2 по (2.5) равен:
R2 = 0.99907
R2 > R1, следовательно, степенная функция лучше аппроксимирует исходные данные.
N( t )  0.196 t .4.096
2.4. Аналитический расчёт коэффициентов методом наименьших квадратов
2.4.1. Метод наименьших квадратов
Метод наименьших квадратов — один из методов теории ошибок для оценки неизвестных
величин по результатам измерений, содержащим случайные ошибки. Метод наименьших
квадратов применяется также для приближенного представления заданной функции
другими (более простыми) функциями и часто оказывается полезным при обработке
наблюдений.[1]
Метода наименьших квадратов гласит, что после подстановки в начальные уравнения
неизвестных величин, выведенных этим способом, в правых частях уравнений
получаются если и не нули, то небольшие величины, сумма квадратов которых
оказывается меньшей, чем сумма квадратов подобных же остатков, после подстановки
каких бы то ни было других значений неизвестных. Помимо этого, решение уравнений по
способу наименьших квадратов даёт возможность выводить вероятные ошибки
неизвестных, то есть даёт величины, по которым судят о степени точности выводов.
Пусть дано решить систему уравнений, число которых более числа неизвестных x, у, z…
ax + by + cz… + n = 0
a1x + b1y + c1z… + n1 = 0
a2x + b2y + c2z… + n2 = 0
…
(2.8)
Чтобы решить их по способу наименьших квадратов, составляют новую систему
уравнений, число которых равно числу неизвестных и которые затем решаются по
обыкновенным правилам алгебры. Эти новые, или так называемые нормальные уравнения
составляются по следующему правилу: умножают сперва все данные уравнения на
коэффициенты у первой неизвестной х и, сложив почленно, получают первое нормальное
уравнение, умножают все данные уравнения на коэффициенты у второй неизвестной у и,
сложив почленно, получают второе нормальное уравнение и т. д. Если означить для
краткости:
[aa] = a1a1 + a2a2 +…
[ab] = a1b1 + a2b2 +…
[ac] = a1c1 + a2c2 +…
(2.9)
…
[bb] = b1b1 + b2b2 +…
[bc] = b1c1 + b2c2 +…
…
6
то нормальные уравнения представятся в следующем простом виде:
[aa]x + [ab]y + [ac]z +… [an] = 0
[ab]x + [bb]y + [bc]z +… [bn] = 0
(2.10)
[ac]x + [bc]y + [cc]z +… [cn] = 0
Число этих уравнений равно числу неизвестных и легко решается.
2.4.2. Расчёт коэффициентов степенной функции
Линеаризуем степенную функцию:
G ( t )  ln( N( t ))  ln( )  ln( t )
(2.11)
x ( t )  ln( t )
Линеаризуем исходные данные:
t
ln(t)
N
ln(N)
2
0.69
3
1.1
3
1.1
17
2.83
4
1.39
50
3.9
5
1.61
150
5
6
1.79
300
5.7
В соответствии с п.2.4.1 переназначим переменные:
n  ln( N )
a  ln( t )
y  ln(  )
x 
Тогда исходные данные можно записать в форме (2.8):
a1x + y + n1 = 0
a2x + y + n2 = 0
a3x + y + n3 = 0
a4x + y + n4 = 0
a5x + y + n5 = 0
0.69x + y - 1.1 = 0
1.1x + y - 2.83 = 0
1.39x + y – 3.9 = 0
1.61x + y - 5 = 0
1.79x + y – 5.7 = 0
[aa] = a1a1 + a2a2 +…+ a5a5 = 9.41
[ab] = a1b1 + a2b2 +…+ a5b5 = 6.58
[an] = a1n1 + a2n2 +… + a5n5 = -27.62
[bb] = b1b1 + b2b2 +…+ b5b5 = 5
[bn] = b1n1 + b2n2 +…+ b5n5 = -18.63
Следовательно, нормальные уравнения записываются по форме (2.10) так:
[aa]x + [ab]y + [an] = 0
[ab]x + [bb]y + [bn] = 0
7
9.41x + 6.58y – 27.62 = 0
6.58x + 5y – 18.63 = 0
Решая эту систему, получаем:
y  ln( )  0.63
x   4.09
Следовательно, аппроксимирующая функция будет иметь вид:
N( t )  0.195 t .4.09
2.5. Расчёт коэффициентов итерационным методом Ньютона
2.5.1 Алгоритм метода Ньютона.
Метод Ньютона представляет собой метод наискорейшего спуска с шагом, длина которого
зависит от свойств минимизируемой функции. Метод Ньютона основан на
квадратической аппроксимации минимизируемой функции в окрестности точки x (k), где
(k) – номер итерации Минимум квадратической функции легко найти, приравнивая ее
градиент нулю. Можно сразу же вычислить положение экстремума и выбрать его в
качестве следующего приближения к точке минимума. Новая итерация вычисляется по
формуле:
x ( k 1)  x ( k )  x ( k )
(2.12)
Пусть f(x) - минимизируемая фукнция с векторным аргументом a [ x 1 ,x 2 ,...,x n ]T .
Алгоритм наискорейшего спуска реализует итерационную процедуру движения к
минимуму из произвольно выбранной точки начального приближения в направлении
наиболее сильного уменьшения функции, определенном в окрестности текущего значения
аргумента минимизируемой функции. Такое направление противоположно направлению,
задаваемому вектором градиента f ( x ) минимизируемой функции f(x):
f ( x ) [
f f
f T
,
,...,
]
x 1 x 2
x n
(2.13)
Вычисляя точку нового приближения по формуле (2.12) и разлагая f(x(k+1)) в ряд Тейлора,
получим формулу квадратической аппроксимации fкв(x(k+1)):
f ( x ( k 1) )  f ( x ( k ) x ( k ) )  f кв ( x ( k 1) ) , где
1
f кв ( x ( k 1) )  f ( x ( k ) )[f ( x ( k ) )] T x ( k )  [x ( k ) ]T  2 f ( x ( k ) )x ( k )
2!
 2 f ( x ( k ) ) - матрица вторых производных:
(2.14)
8
 f
 f
2
x 1 x 1x 2
 2f
 2f
2
(k)
 f ( x )  x x
x 22
2
1


2
 f
 2f
x n x 1 x n x 2
2
2
 f
x 1x n
 2f

x 2 x n
 
 2f

x 2n
2

(2.15)
Условие минимума fкв(x(k+1)) по x ( k ) : f кв ( x ( k 1) )  0 . Вычислим градиент f кв ( x ( k 1) ) из
(2.14):
f кв (x ( k 1) ) f кв (x ( k ) )   2 f кв (x ( k ) )x ( k )  0
(2.16)
Для учета фактических особенностей минимизируемой функции будем использовать в
(2.16) значения градиента и матрицы вторых производных, вычисленных не по
аппроксимирующей fкв(x), а непосредственно по минимизируемой функции f(x). Заменяя
fкв(x) в (2.16), найдем длину шага x ( k ) :
x ( k )  [  2 f (x ( k ) )] 1  f (x ( k ) )
(2.17)
Итак, последовательность вычислений для реализации алгоритма метода Ньютона:
1. Произвольно задать точку начального приближения x(0)
2. В цикле по номеру итерации k=0,1… вычислить:
a. Значение вектора градиента f ( x ( k ) ) по формуле (2.13)
b. Значение матрицы вторых производных  2 f ( x ( k ) ) по формуле (2.15)
c. Значение матрицы, обратной матрице вторых производных
d. Значение шага x ( k ) по формуле (2.17)
e. Новое значение приближения x(0) по формуле (2.12)
3. Закончить итерационный процесс при достижении нужного приближения.[2]
2.5.2 Расчёт коэффициентов степенной функции методом Ньютона
За минимизируемую функцию возьмём среднеквадратичное отклонение (СКО) между
исходными точками и аппроксимированными аналитической функцией:
n
n
i 1
i 1
СКО  [ N( t i ) N( t i ,,)] 2  [ N( t i )t i )] 2
(2.18)
За начальные приближения выберем:
  0 .2
  4 .5
Для случая со степенной функцией формулы (2.13) и (2.15) имеют следующий вид:
СКО [
СКО СКО T
,
]


9
 СКО  СКО

 2
 2 СКО  2
 СКО  2 СКО

 2
2
2
Итерации:
1. Первая итерация.
 ( 0)  0.2
 ( 0)  4.5
6


СКО   2.54510 5 
8
.
940

10


7
7


СКО   2.463107 1.31010 6 
1
.
310

10
4
.
609

10


  0.00026 
  0.19472 
 (1)  0.20026
 (1)  4.30528
2. Вторая итерация.
 (1)  0.20026
 (1)  4.30528
5


СКО   8.00010 5 
2
.
810

10


7
6


СКО   1.24510 6 5.76610 6 
5
.
766

10
2
.
027

10


5


СКО   2.06310 4 
 7.24310 
6
6


СКО   7.65110 6 3.04110 6 
 3.04110 1.06910 
   0.00021 
  0.13921
 ( 2)  0.20047
 ( 2)  4.16607
3. Третяя итерация.
 ( 2)  0.20047
 ( 2)  4.16607
   0.00018 
  0.06826 
 (3)  0.20065
 (3)  4.09781
4. Четвёртая итерация.
 (3)  0.20065
 (3)  4.09781
   0.00063 
  0.01613 
4


СКО   3.112104 
 1.09010 
6
6


СКО   6.02810 6 2.16610 5 
 2.16610 7.61410 
10


( 4)
 0.20128
( 4)
 4.08168
5. Пятая итерация.
 ( 4)  0.20128
 ( 4)  4.08168
СКО  1189.5 
 386.2 
6
6


СКО   5.69810 6 2.00310 5 
 2.00310 7.06410 
    0.00697 
 0.01924 
 (5)  0.20128
 (5)  4.08168
6. Шестая итерация.
 (5)  0.20128
 (5)  4.08168
СКО   731.56 
 234.18 
6
6


СКО   6.09410 6 2.06610 5 
 2.06610 7.03410 
   0.0018 
  0.00497 
 ( 6)  0.19611
 ( 6)  4.09595
Итерационный цикл закончен, т.к. результат вычисления коэффициентов совпал с
рассчитанными на ПК (п.2.2).
  0.196
  4.096
2.6. Результаты
Коэффициенты аппроксимирующей степенной функции были рассчитаны тремя
способами: на ПК, безытерационным методом наименьших квадратов (метод нормальных
уравнений) и методом наискорейшего спуска (метод Ньютона). Все они дали одинаковые
результаты с точностью  0.01.
3. Расчёт биологических параметров.
3.1. Время жизни организма без лечения и запас жизненных сил.
Время жизни организма без лечения (Tж(до)) рассчитывается как последний день в
исходных данных плюс трое суток.
Запас жизненных сил определяют как площадь под аналитической кривой от начала
заболевания до летального исхода.
11
Т ж ( до)
Zp ( до) 

0
9
N( t )dt  0.196t 4.095dt 2805
(3.1)
0
Рис. 3.1. Иллюстрация по запасу жизненных сил.
3.2. Дозовая зависимость.
Рис. 3.2. График дозовой зависимости
Задержку роста опухоли определяют по данным дозовой зависимости.
Вводимая доза: D=0.8 МПД
Задержка введения доз:  t  5 суток
Задержка роста опухоли:

(D)  D tg ()  D MAX  0.82 1.6 суток
1 МПД
(3.2)
12
3.3. Расчёт времени жизни организма после курса лечения.
Величина запаса жизненных сил не меняется со временем и является величиной
постоянной. На основании этого факта можно произвести расчёт времени жизни
организма после курса лечения. Поскольку при введении дозы препарата происходит
задержка роста опухоли, представим этот процесс в виде аналитической кусочнопрерывной функции из трёх интервалов: первый – до первого введения дозы, второй и
третий - после соответствующего введения дозы с задержкой в 5 суток (Рис.3.3).
N1 ( t )  N ( t )  0.196 t 4.095
N 2 ( t )  N( t  (D))  0.196( t 1.6) 4.095
N 3 ( t )  N( t  2(D))  0.196( t  3.2)
(3.3)
4.095
Соответственно, время жизни организма после курса лечения можно получить из
следующего уравнения запаса жизненных сил:
t
2 t
0
t
Z p ( после)   N1 ( t )dt 
N
Т ж ( после)
2
( t )dt 
N
3
( t )dt  Z p ( до)
(3.4)
2 t
Рис. 3.3. График роста опухоли после лечения.
Необходимо проверить, не умрёт ли организм до окончания цикла лечения. Для этого
просчитаем расход запаса жизненных сил до второго введения:
t
2 t
5
10
0
t
0
5
 N1 (t)dt 
4.095
4.095
 N 2 (t)dt  0.196t dt  0.196(t 1.6) dt  2095  Zp(до)  2805 ,
13
следовательно организм не умрёт до завершения цикла лечения.
По формуле (3.4) рассчитываем время жизни после цикла лечения:
t
Т ж ( посл е)
2 t
 N (t )dt   N
1
2
N
( t )dt 
t
0
3
( t )dt  Z p ( до )
2 t
Т ж ( посл е)
t
2 t
2 t
0
t
 N 3 (t )dt  Z p( до)   N1 (t )dt   N 2 ( t )dt
Т ж ( посл е)
0.196(t 3.2)
5
4.095
dt  2805  0.196 t
10
10
4.095
dt  0.196( t 1.6) 4.095 dt
0
0.04(Т ж ( после) 1.6)
5.095
5
1969.3 2805  2095
(Т ж ( после) 1.6) 5.095  66980
5.095ln( Т ж ( после) 1.6)  ln( 66980)
ln( Т ж ( после) 1.6)  2.181
Т ж (после) e 2.181 1.610.45510.5 суток
Результаты
Развитие опухоли лучше всего аппроксимирует степенная функция. При двукратном
введении дозы уровнем 0.8 МПД, организм сможет прожить 10.5 суток.
Рис. 4.1. Смоделированный график развития опухоли до летального исхода
14
Список литературы
1. Пыльнов Ю.В. Регрессионный анализ полиномиальных моделей. – М.: МИРЭА,
1994, 56 с.
2. Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика. – М: Эдиториал УРСС, 2006, 435
c.