Рассогласование основных метаболических процессов в клетке

Рассогласование основных метаболических процессов в клетке под воздействием избыточного давления
М.А. ВИНОГРАДОВА, С.П. БАРАНОВ, А.Р. ЗАРИЦКИЙ, М.Н. МАСЛОВА1
Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН, Москва
1
Московский инженерно-физический институт (государственный университет)
РАССОГЛАСОВАНИЕ ОСНОВНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
В КЛЕТКЕ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ИЗБЫТОЧНОГО ДАВЛЕНИЯ
В работе представлены результаты теоретического анализа нарушения кинетики основных процессов энергетического метаболизма клеток при действии на них внешнего избыточного давления, которое приводит к изменению состава
ферментативного пула и функциональных возможностей клетки. Анализ проведен на основе известных данных.
Работа посвящена исследованию действия избыточного давления на клетки организма. Методы
баротерапии легко осуществимы при давлениях, используемых в медицинской практике (до 2
АТИ); привычны и безвредны для большинства здоровых организмов. Избыточное давление действует на все клетки без исключения, поэтому не нужно проводить специальных мер для воздействия именно на клетки патологического очага.
Однако механизм влияния давления на субклеточном и молекулярном уровнях в полной мере
не понят. Поэтому исследование кинетики метаболизма клеток под действием давления является
перспективным направлением.
Цель работы – провести анализ кинетики основных метаболических процессов в клетках под
воздействием избыточного давления в условиях нормоксии (то есть при неизменной концентрации
кислорода, парциальное давление которого около 150 мм.рт.ст.).
К основным метаболическим процессам, определяющим жизнеспособность, целостность и
функциональные возможности клеток, относятся:

процессы утилизации основных энергоемких субстратов и аккумуляции выделившейся при этом энергии в основных макроэргах;

совокупность биохимических реакций траты основного макроэрга (АТФ) на нужды
клеток, в том числе на процессы ферментативного синтеза и распада липидов.
Наиболее полно особенности согласования перечисленных процессов проявляются в режиме
покоя клеток, поскольку это единственный стационарный режим, в котором гомеостатируются
основные параметры метаболизма и происходит репарация клеточных структур. Таким образом,
производится подготовка к выполнению специализированной функции. Все остальные режимы
метаболизма клеток существенно нестационарны [1].
Это можно пояснить путем рассмотрения кинетики противоположно направленных энергозависимых процессов: синтеза и расхода АТФ, подкисления и подщелачивания цитоплазмы, ферментативного синтеза и распада липидов в зависимости от рН и концентрации АТФ (nАТФ) в цитоплазме. Один из двух противоположно направленных процессов изменений величины каждого из
параметров приводит либо к его росту, либо к его убыли. Общеизвестно, что в организме и в клетке в частности происходит проток вещества, энергии и информации. Как отражение этих процессов можно рассматривать «проток» величин указанных параметров.
Как показано в работах [1–3], в трехмерном пространстве величин, где по оси x отложена nАТФ,
по оси y – рН, по оси z – скорость процесса V, зависимость скорости каждого из перечисленных
выше процессов от рН и nАТФ будет иметь вид сложной поверхности. Для каждых двух противоположно направленных процессов (синтез и расход АТФ, подкисление и подщелачивание цитоплазмы, синтез и распад липидов в мембранных структурах) можно найти линии пересечения соответствующих поверхностей. На каждой из этих линий будет достигаться баланс скоростей роста и
убыли соответствующего параметра.
На рис. 1, а показаны проекции линий пересечения этих поверхностей на плоскость (nАТФ; рН).
Кривая AB является геометрическим местом точек равенства скоростей синтеза и расхода АТФ в
цитоплазме. Кривая MN получена при условии равенства скоростей подкисления и подщелачивания цитоплазмы. Кривая KL получена при условии равенства скоростей синтеза и распада липидов
в мембранных структурах клеток.
Рассогласование основных метаболических процессов в клетке под воздействием избыточного давления
а)
б)
Рис. 1. Участки графиков зависимостей рН цитоплазмы от концентрации АТФ в цитоплазме (nАТФ) при
условии: равенства скоростей синтеза и расхода АТФ (AB), баланса скоростей подщелачивания и подкисления цитоплазмы (MN), равенства скоростей синтеза и распада липидов в мембране (KL) (а); циклическое
изменение параметров (pH и nАТФ), определяющих состояние клетки, при наложении избыточного давления
(б)
В состоянии покоя клеток in vivo указанные выше процессы согласованы. Это проявляется в
пересечении всех трех кривых в одной точке (точка О) с точностью до флуктуаций величин параметров и скоростей их изменения. С указанными выше процессами согласованы также и все другие процессы изменения концентраций веществ, присутствующих в клетках, в том числе и ферментов (которых более 300 разновидностей).
При повышении давления происходит всестороннее сжатие клеток. Известно, что вода и водные растворы различных веществ практически несжимаемы. Поэтому под действием избыточного
давления происходит сжатие всех липидных клеточных структур, в том числе цитоплазматической
мембраны клеток. При этом происходит уменьшение диаметра долгоживущих сквозных пор, которые всегда имеются в мембране. Вследствие этого происходит уменьшение неспецифической
проницаемости мембраны для различных молекул, таких как: глюкоза [4], ионы, кислород и др.
По этой причине в первую очередь происходит подкисление цитоплазмы клеток, так как ионы
Na+, выбрасываемые наружу клеток активным транспортом (Na+/K+ насосами), обратно внутрь
клеток будут проходить хуже, чем при нормальном давлении. Происходит рассогласование процессов метаболизма клеток как следствие нарушения транспорта веществ через мембрану.
На рис. 1, б процесс подкисления отображен сдвигом кривой MN в положение M1N1. Видно, что
кривые уже не пересекаются в одной точке. Измененные кривые пересекаются попарно, образуя
треугольник. Это говорит о рассогласовании процессов энергетического метаболизма. Отсутствие
общей точки равновесия вызывает цепь последовательных изменений состояния клетки, которые
выражаются в виде незатухающих колебаний всех параметров клетки, определяющих ее метаболизм.
Кривые (обозначенные прописными буквами латинского алфавита), представленные на рис. 1,
построены для неизменного ферментативного пула клеток. В дальнейшем при сохранении воздействия избыточного давления происходит постепенное изменение состава этого пула, как элемент
адаптации к новым условиям жизнедеятельности клеток. Кривые смещаются в положение, которое будет обеспечивать более высокую устойчивость в новых условиях (если только воздействие
не губительно). Это происходит за счет обратных связей текущих значений параметров (pH, nАТФ и
С) с равновесными значениями этих параметров. Колебания величин параметров в системе, наличие которых связано с инерционностью процессов, будут сохраняться в течение всего сближения,
постепенно уменьшаясь в амплитуде. Сближение кривых показано на рис. 2, а.
Рассогласование основных метаболических процессов в клетке под воздействием избыточного давления
а)
б)
Рис. 2. Согласование процессов клеточного метаболизма как элемент адаптации к повышенному давлению
(а); схема траектории движения точки, характеризующей состояние клеточного метаболизма, при наложении избыточного давления O–O2 и после его снятия O2–Ok (б)
Уменьшение диаметра сквозных пор при воздействии избыточного давления приводит в конечном итоге к уменьшению напряжения кислорода в цитоплазме и подкислению цитоплазмы. Поэтому снижается интенсивность энергетического метаболизма клеток. Вследствие этого уменьшается концентрация АТФ. Таким образом, кривая АВ будет смещаться в положение A1B1, кривая MN
– в положение M1N1 (т.е. в более щелочную область по сравнению с тем рН, которое возникло в
первый период воздействия давления), кривая KL – в положение K1L1 (т.е. в сторону распада липидов). Таким образом, новое устойчивое состояние будет соответствовать точке (O2), находящейся в области меньших значений nАТФ и рН по сравнению с точкой (O), соответствующей исходному состоянию до воздействия избыточного давления.
Если конечной точке соответствует обеднение ферментативного пула, то для установления нового устойчивого состояния потребуется 2–3 месяца, но заметные изменения будут наблюдаться
уже через 2–3 недели. Если конечной точке будет соответствовать увеличение ферментативного
пула, то для установления нового устойчивого состояния потребуется 2–3 дня, а заметные изменения будут наблюдаться уже через 10–12 часов.
После снятия избыточного давления снова будет происходить изменение параметров, однако
необратимо. Изменение параметров не будет идти по траектории, уже пройденной клеткой. На
рис. 2, б показана одна из возможных таких траекторий O2–Ok, которая является продолжением
траектории O–O2, полученной при наложении избыточного давления, где т. О – исходная; т. О2 –
после адаптации к условиям действия давления; т. Оk – после адаптации в условиях снятия давления.
Поэтому после снятия избыточного давления клетка не вернется в исходное состояние. Она будет в другом состоянии с другими параметрами, которые будут по своему значению либо ближе к
норме, либо дальше от нее. Это открывает возможность корректировки патологий клеточного метаболизма и анализа его нарушений.
Итак, внешнее избыточное давление является тем фактором, который существенным образом
воздействует на метаболизм всех без исключения клеток организма. При его наложении в клетках
возникают процессы, направленные к установлению нового устойчивого состояния метаболизма
клеток, адекватного изменившимся внешним условиям. Новому состоянию соответствует также
изменение состава ферментативного пула и изменение функциональных возможностей клеток.
Проведенный анализ кинетики быстроизменяющихся параметров (при нормоксии, т.е. при неизменной концентрации кислорода, парциальное давление около 150 мм.рт.ст.): рН, nАТФ количества
липидов в мембране, показал, что на первом этапе воздействия давления происходит рассогласование процессов энергетического метаболизма, вследствие чего возникают незатухающие колебания этих параметров по предельному циклу. Постепенно будет изменяться состав ферментативного пула, приближаясь к адекватному составу для этих условий. При этом амплитуда колебаний
постепенно уменьшается и в конечном состоянии должна сравниться с величинами флуктуаций
этих параметров, и должно восстановиться согласование и гомеостаз как указанных параметров,
Рассогласование основных метаболических процессов в клетке под воздействием избыточного давления
так и всех остальных (например, количество ферментов) на новом уровне, для чего требуется 2–3
месяца. Заметное изменение может проявиться уже через 10–20 дней.
После снятия давления в течение 2–3 месяцев в клетках будет сохраняться новый обедненный
состав ферментативного пула.
Режимы гипербарического воздействия при условии нормоксии могут оказаться перспективными для коррекции патологических нарушений метаболизма клеток и функциональных расстройств организма. К таким нарушениям относятся излишняя возбудимость клеток, вызванная
факторами эндогенной и экзогенной природы, которые чрезмерно разгоняют энергетический метаболизм. Разработка и применение лечебных методик потребует специальных исследований. Их
целью должно быть, во-первых, определение круга патологических состояний организма, когда
указанные режимы показаны; во-вторых, определение патологий, при которых применение этих
лечебных мероприятий недопустимо или показано только совместно с такими-то другими; и, втретьих, выбор диагностических средств контроля состояния пациента в течение выбранного режима.
Таким образом, показано, что с помощью избыточного давления можно изменять состав ферментативного пула и функциональных возможностей клеток.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Зарицкий А.Р., Пронин В.С. // М. Краткие сообщения по физике ФИАН. 2006. № 12. С. 8.
2. Фок М.В. Авторегуляция, как основа гомеостаза клеток / М.В. Фок., А.Р. Зарицкий. М.: Космосинформ, 1997.
3. Виноградова М.А., Зарицкий А.Р., Фок М.В. и др. // М. Краткие сообщения по физике ФИАН. 2008. №6.
С. 39.
4. Виноградова М.А. // Научная сессия МИФИ-2007. Сборник научных трудов. – М., Т. 5: Биофизика.
2007. С. 160.