priverzennost__terapii

Улучшение приверженности лечению
пациентов с хроническим гепатитом С
Предпосылки:
Приверженность комбинированному лечению пегилированным интерфероном и рибавирином,
особенно в первые 12 недель, влияет на частоту достижения устойчивого вирусологического
ответа (УВО) у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС). Для лечения ХГС необходимо
меньшее количество таблеток препарата Рибапак® по сравнению с рибавирином.
Цель: определить, влияет ли упрощение режима дозирования рибавирина на исходы лечения.
Методы: 92 пациента, получающие Рибапак® в течение более 12 недель были разделены на
следующие категории: группа А (n = 22): пациенты, ранее леченные интерфероном
(ИФН)/пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) и рибавирином, группа В (n = 49): ранее
нелеченные пациенты, переведенные на лечение препаратом Рибапак® через более 12 недель
лечения рибавирином, группа С (n = 21): ранее нелеченные пациенты, получающие лечение
препартом Рибапак®. Результаты лечения сравнивались между Рибапак® и рибавирином в группах
А и В. Группу С сравнивали с группой D – соответствующей контрольной группой пациентов,
леченных рибавирином.
Результаты: Пациенты предпочли лечение препаратом Рибапак®. Применение препарата
Рибапак® ассоциировалось с улучшением комплаентности пациентов, меньшим количеством
побочных эффектов, улучшением качества жизни и тенденцией в отношении улучшения частоты
достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО).
Выводы. Препарат Рибапак® является альтернативой рибавирину.
Введение
Современным стандартом лечения хронического гепатита С является комбинированная схема
пегилированный интерферон плюс рибавирин1,2. Несмотря на то, существенное увеличение
частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО), определенного как неопределяемая РНК
ВГС через 24 недели после завершения лечения, после добавления рибавирина к
пегилированному интерферону, продолжает быть недостаточно оптимальной, особенно у трудно
леченных пациентов3,4.
Одним из наибольших препятствий в лечении пациентов с ХГС являются побочные явления,
ассоциируемые с комбинированным лечением, которые часто являются причиной недостаточной
приверженности лечению. Результаты исследований свидетельствуют, что более 20% пациентов
должны снижать дозу, временно прекращать или преждевременно прекращать терапию
рибавирином и/или пегилированным интерфероном3-5. Известно, что приверженность
комбинированному лечению является ключевым фактором в достижении раннего
вирусологического ответа (РВО) и следовательно УВО. Результаты исследований
продемонстрировали, что приверженность терапии рибавирином, особенно в первые 12 недель
лечения (до достижения РВО), может быть более важной, чем приверженность терапии
пегилированным интерфероном6-8.
Было показано, что к улучшению приверженности терапии других заболеваний приводит
уменьшение побочных эффектов, вызванных лечением, а также уменьшение количества
принимаемых таблеток. Действительно, у пациентов с такими хроническими заболеваниями, как
ВИЧ, артериальная гипертензия, сахарный диабет, эпилепсия и язвенный колит было показано,
что количество и частота принятых внутрь таблеток существенно влияет на соблюдение лечения,
качество жизни и/или исходы9-12.
В обширном обзоре литературы по трансплантации, Laederach-Hofmann и соавторы обнаружили,
что простота режима лечения была единственным наиболее надежным предиктором
приверженности лечению среди пациентов, которым была выполнена трансплантация 13.
Многие новые методы лечения ХГС, направленные на увеличение частоты УВО, в настоящее
время находятся на стадии разработки, однако маловероятно, что в ближайшие два-три года
будут получены новые одобрения Управлением по контролю за лекарственными средствами и
пищевыми продуктами США (FDA). Однако, видится вероятным, что пегилированный интерферон
в комбинации с рибавирином останутся ключевыми компонентами лечения ХГС. Таким образом,
необходимо отметить, что улучшение может быть достигнуто со стороны режима современного
лечения, что может оптимизировать терапию.
Рибапак® (Three Rivers Pharmaceuticals, Cranberry Township, PA) это таблетки рибавирина по 400
мг и/или 600 мг. В связи с этим для лечения необходимо на 66% меньше таблеток, чем
рибавирина по 200 мг. Рибапак доступен в виде стандартной дозе в блистерной упаковке по
сравнению с таблетках или капсулах рибавирина во флаконе. Целью данного исследования было
определить, влияет ли упрощение режима дозирования рибавирина на приверженность лечению,
побочные эффекты и качество жизни пациентов с ХГС, получающих комбинированную
противовирусную терапию. Несмотря на то, что данное исследование не было разработано для
сравнения эффективности препарата Рибапак по сравнению с рибавирином, также оценивались
показатели УВО.
Методы
Участники исследования
В период с мая 2006 г. по ноябрь 2006 г. были обнаружены 107 пациентов, получающих лечение
препаратом Рибапак и пегилированным интерфероном. В исследование были включены 92
пациента, которые соответствовали следующим критериям включения: взрослые (> 18 лет),
хронический гепатит С, диагностированный на основании выявления РНК ВГС и биопсии печени,
компенсированное поражение печени, вызванное инфекцией вируса гепатита С – то есть,
нормальное протромбиновое время, уровень альбумина и билирубина в сыворотке (за
исключением в результате других факторов, кроме гепатита), отсутствие в анамнезе кровотечения
из варикозно расширенных вен пищевода, асцита, или печеночной энцефалопатии, получавшие
комбинированное лечение пегилированным интерфероном альфа-2b в комбинации с Рибапаком в
течение более 12 недель на момент включения в исследование, и наличие полных данных для
оценки и сравнения побочных явлений, сопутствующее лечение, количество таблеток, данные о
качестве жизни. Пациенты были исключены из исследования при наличии одного или более
критериев: положительные серологические исследования на ВИЧ или HBsAg, тяжелое
психиатрическое заболевание, наличие в анамнезе талассемии или других гемоглобинопатий,
наличие других хронических заболеваний печени, кроме гепатита С, трансплантация органа или
костного мозга, алкоголизм или наркомания в анамнезе в течение одного года набора в
исследование.
Дизайн исследования и группы пациентов в зависимости от назначенного лечения
Данное исследование было одноцентровым, наблюдательным исследование, в котором
сравнивалась частота побочных эффектов, предпочтение лечения, качество жизни,
приверженность лечению, сопутствующее применение лекарственных средств, и УВО у пациентов,
получавших лечение ХГС по схеме рибавирин + пегилированный интерферон по сравнению со
схемой Рибапак + пегилированный интерферон при исходной комбинированной терапии в течение
12 недель. Пациенты были разделены на 4 группы: (рис.1) группа А («получавшие лечение»), в
которую вошли больные, леченные пегилированным интерфероном в комбинации с Рибапаком в
течение более 12 недель, которые ранее получали предшествующую терапию пегилированным
интерфероном или интерфероном в комбинации с рибавирином с последующим развитием
рецидива, отсутствием ответа на лечение, или ранним преждевременным прекращением лечения
в связи с побочными эффектами или отсутствием комплаентности лечению. Группа В («ранее
нелеченные пациенты, которых перевели на лечение Рибапаком с рибавирина»), вы которую были
включены пациенты, переведенные на лечение пегилированным интерфероном в комбинации с
рибавирином с лечения пегилированным интерфероном и рибавирином в течение более 12
недель. Группы А и В оценивались через 4, 8 и 12 недель на предмет побочных явлений,
предпочтения исследуемых препаратов, качества жизни, приверженности лечению, и
сопутствующего применения лекарственных средств. В группу С («ранее нелеченные») вошли
пациенты, получавшие лечение пегилированным интерфероном в комбинации с Рибапаком в
течение более 12 недель. Группу С оценивали каждые 4 недели в течение исходных 12 недель
комбинированного лечения на предмет побочных эффектов, приверженности лечению и
сопутствующего применения лекарственных средств. Было проведено сравнение между группами
С и D (согласованная контрольная группа ранее нелеченных пациентов, леченных
пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином ≥ 12 недель). Набор пациентов в
группу D производился на основании соответствия пациентам в группе С по показателю фиброза,
генотипу, вирусологической нагрузке (высокая по сравнению с низкой), расой и полом. Во всех 4
группах изучалась частота УВО по изначально назначенному лечению при рандомизации.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. Компания
Three Rivers Pharmaceuticals в качестве поддержки исследования предоставила неограниченный
образовательный грант.
Исходы
Побочные явления, предпочтение лекарственного средства, качество жизни, приверженность и
данные по сопутствующему применению лекарственных средств были собраны на 4, 8 и 12
неделях лечения. Вирусологические данные были собраны в конце лечения (на 24 или 48 неделях)
и через 24 недели после окончания лечения (УВО).
Неблагоприятные явления
Неблагоприятные явления были собраны исходя из данных медицинской документации пациентов
и/или опроса врача/пациента во время лечения рибавирином и Рибапаком.
Предпочтение пациентов
Был проведен опрос в группах А и В на предмет предпочтения лечения препаратом Рибапак,
рибавирином или отсутствия предпочтения. У пациентов, указавших о предпочтение, также
спрашивали о причине предпочтения одного препарата другому.
Качество жизни
Качество жизни оценивалось по модифицированной версии короткой формы 36 (SF-36). SF-36
является общим опросом, позволяющим оценить качество жизни с помощью 36 вопросов, которые
составляют 8 подшкал (физическая функция, ограничение физической роли, телесная боль, общее
здоровье, жизнеспособность, социальная функция, ограничения эмоциональной роли, ментальное
здоровье). SF-36 широко применяется и была валидирована при разных заболеваниях, в том
числе у пациентов с распространенным заболеванием печени14-18. На основании целей данного
исследования была использована составная указанных подшкал, а также было выполнено
сравнение между рибавирином и препаратом Рибапак в группах А и В.
Приверженность
Пациенты были проинструктированы приносить использованные и неиспользованные препараты
при каждом визите. С целью оценки комплаентности пациентов капсулы/таблетки рибавирина и
таблетки препарата Рибапак в блистерных упаковках подсчитывались и записывались каждые 4
недели в течение 12 недель. В случаях, когда пациенты не приносили свои препараты,
оценивалось количество использованных и неиспользованных препаратов на основании
словесных данных .
Сопутствующее лечение
Данные по сопутствующему лечению были взяты из медицинской документации пациента и опроса
пациента/врача. Необходимость сопутствующего лечения была сравнена между пациентами,
принимавшими рибавирин по сравнению с пациентами, принимавшими Рибапак – в группах А и В,
и были сравнены между пациентами, принимавшими Рибапак в группе С и пациентами,
принимавшими рибавирин в группе D.
Рис. 1 Дизайн исследования, n = 92
Группа А (n = 22)
Ранее леченные пациенты
n = 8 пациенты с рецидивом
n = 5 неответчики
время
n = 9 раннее прекращение
лечения в связи с побочными
эффектами/некомплаентностью
ПЕГ-ИФН/ИФН + рибавирин
≥12 недель в прошлом
≥12 недель
в
настоящее
на ПЕГ-ИФН +
Рибапак
Группа В (n = 49)
Ранее нелеченные пациенты,
переведенные на другое лечение
≥12 недель
≥12 недель
ПЕГ-ИФН + рибавирин ПЕГ-ИФН+Рибапак
Группа С (n = 21)
Ранее нелеченные пациенты
≥12 недель
ПЕГ-ИФН + Рибапак
Группа D (n = 21)
≥12 недель
Согласованная группа ранее
нелеченных пациентов
ПЕГ-ИФН + рибавирин
Вирусологический ответ
Ответ в конце лечения и данные по устойчивому вирусологическому ответу оценивались с
помощью Heptimax (РНК ВГС < 5 МЕ/мл) (Quest diagnostics). Все группы оценивались на предмет
УВО по изначально назначенному лечению при рандомизации.
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с помощью критерия t Стьюдента или теста хи-квадрат если
применимо.
Результаты
Демографические показатели исследуемой популяции
Были обнаружены 107 пациентов, получающих лечение по схеме Рибапак + ПЕГ-ИФН. Всего 92
пациента соответствовали критериям включения и исключения и были включены в исследование.
Группа А, ранее леченные пациенты, включали 22 пациента (n = 8 пациентов с рецидивом, n = 5
неответчики,
n
=
9
раннее
прекращение
лечения
в
связи
с
побочными
эффектами/некомплаентностью), группа В включала 49 ранее нелеченных пациентов, которые
были переведены на лечение препаратом Рибапак после ≥12 недель на терапии рибавирином, и
группы С (начато лечение препаратом Рибапак) и D (согласованная контрольная группа, начато
лечение рибавирином) включали по 21 пациенту. Средний возраст составил 49 ± 6,2 года.
Большинство пациентов были европейской расы (83,7%, 77/92), 8,7% (9/92) были афроамериканцами и 7,6% (7/92) были латиноамериканцами. 62 % (57/92) исследуемых были мужчины
и 38% (35/92) были женщины. У большинства пациентов был обнаружен 1 генотип ВГС (90,2%,
83/92), 2 генотип вируса – у 5,4% (5/92), 3 генотип – у 4,3% (4/92). У 59% пациентов (54/92) была
обнаружена высокая вирусологическая нагрузка (РНК ВГС более 800 000 МЕ/мл). Гистологическая
картина печени у исследуемых пациентов выглядела следующим образом: у 27,2% (25/92) был
обнаружен фиброз на стадии F1, у 40,2% (37/92) - на стадии F2, у 19,6% (18/92) – на стадии F3 и у
13% (12/92) был обнаружен цирроз (F4) (табл. 1).
Между исследуемыми группами не было статистически достоверных различий по
демографическим показателям.
Таблица 1. Характеристика пациентов.
N = 92
Средний возраст (стандартное отклонение), г
Пол
Мужской
Женский
Расовая принадлежность
Европеоидная раса
Афроамериканцы
Латиноамериканцы
Генотип
1
2
3
Степень фиброза
F1
F2
F3
F4
Высокая вирусологическая нагрузка
(РНК ВГС 800 000 МЕ/мл)
N (%)
49 (6,2)
57 (62,0%)
35 (38,0%)
77 (83,7%)
8 (8,7%)
7 (7,6%)
83 (90,2%)
5 (5,4%)
4 (4,3%)
25 (27,2%)
37 (40,2%)
18 (19,6%)
12 (13,0%)
54 (58,7%)
Побочные явления
Группа А (ранее леченные пациенты)
32% (7/22) пациентов в группе А сообщили о меньшем количестве побочных явлений в течение 12
недель на терапии препаратом Рибапак по сравнению во время предшествующего лечения
рибавирином. Частота возникновения тошноты уменьшилась до 31,8% (7/22), LOA (lost of appetite –
потеря аппетита?) – у 27,3% (6/22), диспепсия – у 27,3% (6/22), потеря веса (>5 фунтов) – у 22,7%,
диарея – у 9,1% (2/22), и головная боль – у 4,5% (1/22) пациентов (рис.2).
Группа В (ранее нелеченные пациенты, переведенные на другое лечение)
35% (17/49) пациентов в группе В сообщили о меньшей частоте побочных явлений в течение 12
недель лечения препаратом Рибапак по сравнению во время предшествующего лечения
рибавирином. Частота возникновения тошноты уменьшилась до 26,5% (13/49) пациентов, LOA (lost
of appetite – потеря аппетита?) – у 16,3% (8/49), диспепсия – у 28,6% (14/49), потеря веса (>5
фунтов) у 20,4% (10/49), диарея у 6,1% (3/49), и слабость у 2% (1/49) пациентов (рис.3).
Группа С (ранее нелеченные пациенты)
Пациенты, принимавшие Рибапак, сообщили о меньшем количестве побочных явлений со стороны
желудочно-кишечного тракта по сравнению с пациентами, получавшими рибавирин в течение 12
недель лечения. 33% (7/21) пациентов, принимавших рибавирин, сообщили о потере веса (>5
фунтов) по сравнению с 14,3% (3/21) пациентами, получавшими Рибапак, 28,6% (6/21) пациентов,
принимавших рибавирин, сообщили о тошноте по сравнению с 9,5% (2/21) пациентами,
получавшими Рибапак, 28,5% (6/21) пациентов, получавших рибавирин, сообщили о LOA (lost of
appetite – потеря аппетита?) по сравнению с 14,3% (3/21) пациентами, принимавшими Рибапак,
23,8% (5/21) пациентов, получавших рибавирин, сообщили о диспепсии по сравнению с 9,5% (2/21)
пациентов, принимавших Рибапак, и 14,3% (3/21) пациентов, получавших рибавирин, сообщили о
диареи по сравнению с 4,8% (1/21) пациентов, принимавших Рибапак (рис.4).
Рис.2 Процент пациентов со снижением частоты побочных явлений во время лечения препаратом
Рибапак по сравнению с предшествующим лечением рибавирином (группа А, ранее леченные
пациенты, n = 22)
По вертикали: % пациентов с уменьшением побочных явлений
По горизонтали:
Тошнота – 32%, n = 7
LOA (lost of appetite – потеря аппетита?) – 27%, n = 6
Диспепсия – 27%, n = 6
Потеря массы тела – 23%, n = 5
Диарея – 9%, n = 2
Головная боль – 4,5%, n = 1
Рис.3 Процент пациентов со снижением частоты побочных явлений во время лечения препаратом
Рибапак по сравнению с предшествующим лечением рибавирином (группа B, ранее не леченные
пациенты, переведенные на лечение препаратом Рибапак, n = 49)
По вертикали: % пациентов с уменьшением побочных явлений
По горизонтали:
Тошнота – 27%, n = 13
LOA (lost of appetite – потеря аппетита?) – 18%, n = 8
Диспепсия – 29%, n = 14
Потеря массы тела – 20%, n = 10
Диарея – 6%, n = 3
Слабость – 2%, n = 1
Рис.4 Процент пациентов, у которых развились специфические побочные явления (группа С:
ранее нелеченные пациенты, получавшие Рибапак) и группа D (контрольная группа – ранее
нелеченные пациенты, получавшие рибавирин)
По вертикали: % пациентов с побочными явлениями
По горизонтали:
Тошнота – 9,5% n = 2, 29% n = 6
LOA (lost of appetite – потеря аппетита?) – 14% n = 3, 29% n = 6
Диспепсия – 9,5% n = 2, 24% n = 5
Потеря массы тела - 14% n = 3, 33% n = 7
Диарея - 5% n = 1, 14% n = 3
Группа С: ранее нелеченные пациенты, получавшие Рибапак (n = 21)
Группа D: ранее нелеченные пациенты, получавшие рибавирин (n = 21)
Составной показатель качества жизни
Группы А и В
Показатель качества жизни улучшился у 63,6% (14/22) пациентов группы А после лечения
препаратом Рибапак по сравнению с предшествующим лечением рибавирином (рибавирин n = 0,
Рибапак n = 14, отсутствие разницы n = 8). Показатель качества жизни такжен улучшился у 75,5%
(37/49) пациентов группы В после перевода их с лечения рибавирином на Рибапак (Рибапак n = 37;
отсутствие разницы n = 12).
Приверженность
Лечение препаратом Рибапак ассоциировалось с улучшением приверженности к лечению во всех
исследуемых группах. В течение 12 недель лечения препаратом Рибапак пациенты группы А в
целом пропустили прием 3 таблеток (соответствует 1600 мг) по сравнению с 27 таблетками (5400
мг) в течение 12 недель лечения рибавирином. В группе В пациенты не пропустили прием
Рибапака по сравнению с 11 таблетками (2200 мг) в течение 12 недель лечения рибавирином. В
группах С и D только одна таблетка препарата Рибапак (600 мг) была пропущена по сравнению с 5
таблетками (1000 мг) в контрольной группе пациентов, принимавших рибавирин (табл. 2).
Предпочтение пациентов препарата Рибапак по сравнению с рибавирином
68% (15/22) пациентов группы А и 81,6% (40/49) пациентов группы В сообщили о предпочтении
препарата Рибапак над рибавирином; 31,8% (7/22) пациентов группы А и 18,4% (9/49) пациентов в
группе В сообщили об отсутствии предпочтения. В группах А и В ни один пациент не сообщил о
предпочтении рибавирина над препаратом Рибапак (рис. 5).
Причинами предпочтения препарата Рибапак над рибавирином были: уменьшение побочных
явлений, улучшение качества жизни и/или упрощение схемы применения в отношении
уменьшения количества применяемых таблеток и /или удобство применения блистерной упаковки.
Таблица 2. Количество таблеток, пропущенных пациентами, принимающими Рибапак по
сравнению с рибавирином
Количество пропущенных таблеток
Рибавирин
Рибапак
Группа А («ранее леченые
27
3
пациенты», n=22)
(5,400 мг)
(1,600 мг)
Группа В («ранее нелеченые
11
0
переведенные пациенты», n=49)
(2,200 мг)
Группа С («ранее нелеченые
нет данных
1
пациенты препаратом Рибапак,
(600 мг)
n=21»)
Группа D («ранее нелеченые
5
нет данных
рибавирином», n=21)
(1,000 мг)
Рис.5 Процент пациентов в группах А и В, сообщивших о предпочтении препарата Рибапак,
рибавирина или отсутствии предпочтения (группа А: ранее леченные пациенты, n = 22, группа В:
ранее не леченные пациенты, переведенные на лечение препаратом Рибапак, n = 49)
По горизонтали:
Группа А
Ранее леченные пациенты
Группа В
Ранее не леченные пациенты, переведенные на лечение препаратом Рибапак
В квадратиках:
Отсутствие предпочтения
Рибапак
(ни один пациент не сообщил о предпочтении рибавирина над препаратом Рибапак)
Сопутствующее лечение
Пациентам групп А и В во время лечения препаратом Рибапак по сравнению с рибавирином
меньше требовалось применение сопутствующего лечения метоклопрамидом, лоперамидом,
ингибиторами протонного насоса, дронабинолом, антацидными средствами и блокаторами Н 2.
Подобным образом, пациентам, получавшим Рибапак в группе С меньше требовалось применение
сопутствующего лечения по сравнению с пациентами в группе D, получавшими рибавирин в любой
группе.
Вирусологический ответ
Ранний вирусологический ответ был получен у 73,9% (68/92) пациентов в целом. Устойчивый
вирусологический ответ был достигнут у 64,1% (59/92) пациентов в целом с частотой рецидива
9,8% (рис.6). При оценке в зависимости от генотипа, УВО был достигнут у 61,4% (51/83) пациентов
с 1 генотипом ВГС и у 88,9% (8/9) пациентов с 2/3 генотипом ВГС.
Группа А (ранее леченные пациенты)
В группе А УВО был достигнут у 27,3% (6/22) пациентов, получавших Рибапак, и у 23,8% (5/21)
пациентов с 1 генотипом (рис.6). У одного пациента с 2/3 генотипом в группе А был получен УВО.
Группа В (ранее не леченные пациенты, переведенные на лечение препаратом Рибапак)
В группе В УВО был достигнут у 55,1% (27/49) пациентов в целом, и у 55,3% (26/47) пациентов с 1
генотипом (рис.6). У одного из двух пациентов с генотипом 2/3 в группе в был получен УВО.
Группы С (ранее нелеченные пациенты, получавшие Рибапак) и D (ранее нелеченные
пациенты, получавшие рибавирин)
УВО был получен у 66,7% (14/21) пациентов, получавших лечение препаратом Рибапак в группе С
по сравнению с 57,1% (12/21) пациентами, получавшими рибавирин в группе D. В зависимости от
генотипа УВО был получен у 61,1% (11/18) пациентов с 1 генотипом в группе С (лечение
препаратом Рибапак) и у 50% (9/18) пациентов с 1 генотипом, получавших рибавирин в группе D
(рис.6). У всех трех пациентов с генотипом в обеих группах лечения препаратом Рибапак и
рибавирином, был получен УВО.
Таблица 3. Активные ингредиенты препарата Рибапак по сравнению с рибавирином
Компания
Торговое название
Неактивные ингредиенты
Three
Rivers Рибасфер®
Микрокристаллическая
целлюлоза,
лактозы
Pharmaceuticals
Рибапак®
моногидрат, кроскармелеза, натрий, повидан К29-33,
магния стеарат, очищенная вода. Оболочка таблеток
400 и 200 мг содержит частично гидролизированный
поливиниловый
спирт,
диоксид
титана,
полиэтиленгликоль 3350, тальк, FD&C голубой#
(бриллиантовый голубой FCF алюминий пигмент) и
карнаубский воск.
Roche
Копегус®
Таблетка содержит содержит кукурузный крахмал,
магния стеарат, микрокристаллическую целлюлозу,
крахмал прежелатинизированный, натрия крахмал
гликолят.
Оболочка
таблетки
содержит
етилцеллюлозу
(только
таблетка
200
мг),
гидроксипропилметилцеллюлозу,
оксид
железа
красный, тальк, диоксид титана, триацетин, оксид
железа желтый.
Zydus
Рибавирин
Кросповидон, гипромеллоза, оксид железа красный,
Pharmaceuticals
оксид железа желтый, полиэтиленгликоль, повидон,
диоксид кремния, тальк и диоксид титана.
Schering
Ребетол®
Микрокристаллическая
целлюлоза,
лактозы
моногидрат, кроскармелеза натрия и магния стеарат.
Оболочка капсулы содержит желатин и диоксид
титана. Нанесения на капсуле нанесены пищевой
голубой фармацевтической краской, сделанной из
шеллака,
безводного
этилового
спирта,
изопропилового
спирта,
n-бутилового
спирта,
гидроксида аммония и FD&C голубой# алюминий
пигмент.
Teva
Рибавирин
Таблетка содержит кукурузный крахмал, магния
Pharmaceutical
стеарат, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал
Industries Ltd
прежелатинизированный, натрия крахмал гликолят.
Оболочка
таблетки
содержит
этилцеллюлозу
(таблетки
дозировкой
только
200
мг),
гидроксипропилметилцеллюлозу,
оксид
железа
красный, тальк, диоксид титана, триацетин, оксид
железа желтый.
Sandoz
Рибавирин
Натрия кроскармелоза, FD&C голубой# алюминий
пигмент, желатин, гипромеллоза, магния стеарат,
маннитол, повидон,
диоксид титана.
пропиленгликоль,
шеллак,
Обсуждение
Результаты данного исследования демонстрируют улучшение приверженности лечению,
уменьшение частоты побочных явлений и применения сопутствующего лечения, а также
улучшение качества жизни у пациентов с хроническим гепатитом С, леченных по схеме
пегилированный интерферон + Рибапак по сравнению со схемой пегилированный интерферон +
рибавирин. Пациенты также сообщили о предпочтении терапии препаратом Рибапак по сравнению
с препаратом рибавирин в связи с уменьшением частоты побочных явлений, в основном со
стороны желудочно-кишечного тракта, улучшением качества жизни и упрощением режима
лечения. Кроме того, у пациентов, леченных препаратом Рибапак, по сравнению с пациентами,
леченными рибавирином, отмечалась тенденция относительно большего количества больных, у
которых был получен УВО.
Для лечения препаратом Рибапак необходимо на 66% меньше таблеток по сравнению с лечением
рибавирином. Таким образом, меньшее количество таблеток при применении Рибавирина
вероятно является существенным фактором в улучшении приверженности лечению, что и
наблюдалось при применении Рибапака по сравнению с рибавирином. Приверженность лечению
измерялась с помощью сочетания количества таблеток и данных, сообщенных пациентами. Оба
метода мониторинга приверженности могут завышать поведение соблюдения19. Однако,
результаты представленного в статье исследования совпадают с данными, полученными в других
популяциях пациентов, в которых уменьшение количества таблеток ассоциировалось с
улучшением комплаентности9-13. Некоторые пациенты в описанном в статье исследовании
отметили, что применение препарата Рибапак в блистерах также способствует приверженности
пациентов. Эти данные согласуются с результатами исследования, проведенного в Центральном
армейском госпитале Уолтера Рида, согласно которым приверженность лечению улучшилась с
61% у пациентов, получавших традиционный препарат во флаконе к 97,6% пациентов, получавший
препарат в блистерах20.
В добавление к улучшенной приверженности лечению, у пациентов, получавших Рибапак, реже
возникали побочные явления по сравнению с пациентами, получавшими рибавирин. Наиболее
значимое снижение частоты побочных эффектов отмечалось со стороны желудочно-кишечного
тракта (тошнота, LOA (lost of appetite – потеря аппетита?), диспепсия, диарея). Побочные явления,
ассоциированные с лечением, являются важной причиной снижения дозы и преждевременной
отмены лечения, и отсутствие адекватного дозирования рибавирина является важной причиной
неэффективности лечения. Следовательно, уменьшение частоты побочных явлений, которое
отмечалось у пациентов, получавших Рибапак, влияет на приверженность лечения и, в конечном
счете, на клинический ответ. Уменьшение частоты побочных явлений, ассоциированное с
терапией препаратом Рибапак, произошло наиболее вероятно в связи с уменьшением
применяемого количества таблеток. Было ли уменьшение количества побочных эффектов,
ассоциированное с терапией препаратом Рибапак в данном исследовании, связано с различиями в
неактивных (вспомогательных) ингредиентах, требует дальнейшего исследования. Однако,
предварительное сравнение неактивных ингредиентов (табл. 3) свидетельствует об отсутствии
значительных различий.
У больных ХГС часто наблюдается снижение качества жизни во время лечения, как правило,
наиболее выраженное в течение первых 12 недель лечения19,21,22. В данном исследовании,
пациенты сообщили об улучшении качества жизни во время лечения препаратом Рибапак по
сравнению с рибавирином. Это улучшение может объясняться уменьшением частоты побочных
явлений во время лечения препаратом Рибапак, и/или уменьшением количества таблеток,
которые необходимо принимать во время лечения препаратом Рибапак. В обоих случаях любая
переменная, влияющая положительно на качество жизни, доказано является важным параметром
в сохранении приверженности лечению.
В связи с наблюдательным характером данного исследования, мы имеем ограниченную
возможность судить о причинном следствии о влиянии Рибапака на частоту достижения УВО.
Однако, отмечалась тенденция относительно увеличения частоты достижения раннего и полного
вирусологических ответов у пациентов, принимавших Рибапак, по сравнению с пациентами,
получавшими рибавирин. Результаты других исследований продемонстрировали, что уменьшение
дозы рибавирина и сведение к минимуму преждевременного прекращения лечения ассоциируются
с увеличением частоты достижения УВО. В ретроспективном анализе пяти клинических
исследований Rodriguez-Torres и колеги23 обнаружили, что у пациентов, инфицированных 1
генотипом ВГС, получавших рибавирин в дозе более 13 мг/кг, отмечался в 2,15 выше шанс
достижения не обнаруживаемой РНК ВГС через 4 недели лечения (быстрый вирусологический
ответ), по сравнению с пациентами, получавшими рибавирин в дозе <13 мг/кг/день. Было
обнаружено, что быстрый вирусологический ответ является ключевым предиктором достижения
УВО. Как оказалось, на достижение быстрого вирусологического ответа существенно влияет
суточная доза рибавирина. Reddy и соавторы24 обнаружили, что пациенты с 1 генотипом ВГС, у
которых не был достигнут ранний вирусологический ответ, получили менее 60% кумулятивной
дозы рибавирина (в связи с уменьшением дозы, преждевременной отменой лечения или
пропуском дозы), вероятность достижения УВО существенно снизилась. Важность приема
адекватной дозы рибавирина во время всего курса лечения подчеркнул Andriulli и соавторы,
которые обнаружили, что у пациентов с 2/3 генотипом ВГС частота достижения УВО существенно
снижается (54% по сравнению с 82%) при ранней отмене рибавирина через 6 недель, даже при
достижении быстрого вирусологического ответа25. В исследовании, проведенном Bronowicki и
соавторами, частота УВО была существенно уменьшена – 52,8% по сравнению с 68,2% - у
пациентов с 1 генотипом ВГС при преждевременной отмене рибавирина после не определения
РНК ВГС через 24 недели, в результате увеличения частоты рецидива или рецидива вируса.
Фактически, пришли к выводу, что пропущенные дозы рибавирина или ранняя преждевременная
отмена рибавирина была непосредственно связана с рецидивом вируса26.
В заключение, препарат Рибапак в блистерной упаковке является привлекательной альтернативой
традиционному рибавирину во флаконах. Пациенты предпочли препарат Рибапак рибавирину в
связи с уменьшением количества таблеток, удобством применения блистерной упаковки,
уменьшением частоты побочных эффектов (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного
тракта) и улучшением качества жизни. Применение препарата Рибапак ассоциировалось с
улучшением приверженности пациентов лечению по сравнению с рибавирином. Это потенциально
позволит избежать растрат, связанных со стоимостью лечения, и уменьшить возникновение
сопутствующих заболеваний, которые ассоциируются со значительными затратами со стороны
здравоохранения. В связи с тем, что будущее лечения ХГС состоит в добавлении к
существующему стандарту лечения третьего лекарственного средства (ингибитор полимеразы или
протезы), упрощение режима лечения посредством уменьшения количества таблеток может быть
важным для успешного результата лечения. Основываясь на полезных эффектах препарата
Рибапак, которые были отмечены в данном исследовании, в настоящее время продолжается
создание много центрового, проспективного, наблюдательного реестра, известного как реестр
ADHERE, в котором собираются данные о комплаентности препарата Рибапак по сравнению с
рибавирином у более 500 пациентов с ХГС в США.