На правах рукописи ОБОСНОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АКНЕ У ЖЕНЩИН
реклама
На правах рукописи ЧИЖОВА СВЕТЛАНА КОНСТАНТИНОВНА ОБОСНОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АКНЕ У ЖЕНЩИН С УЧЕТОМ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ 14.01.10 – кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет им А.И. Евдокимова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Перламутров Юрий Николаевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии ГОУ ДПО РМАПО Минздрава России Суворова Ксения Николаевна доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН Дворянкова Евгения Викторовна Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва Защита диссертации состоится «…» …………..2013 года в… часов на заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 при Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр дерматологии и косметологии Минздрава России» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д.3, стр.6 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦД К» Минздрава России. Автореферат разослан «____»_____________ 2013г. Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Карамова Арфеня Эдуардовна 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Угревая болезнь (акне) – одно из наиболее распространённых заболеваний кожи, встречающееся примерно у 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и у 11% – старше 25 лет. Заболевание продолжается годами и часто приводит к формированию физических дефектов и развитию психоэмоционального дистресса (Кубанова А.А. с соавт., 2010; Cunliffe W.J., 2000; Bhate K., et al., 2013). Учитывая мультифакторный характер патогенеза акне, многообразные эпидемиологические и триггерные его факторы существуют разные подходы к терапии заболевания. У части больных акне прослеживается генетическая предрасположенность, которая проявляется либо дисфункцией половых желёз с гиперпродукцией андрогенов, либо повышенной чувствительностью клеток сальных желёз к продуктам обмена тестостерона (Потекаев Н.Н., 2011; Манухин И.Б. с соавт., 2006; Беляков, 2002; Di Landro A., et al., 2012). Основу развития акне составляют гипертрофия сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, микробная колонизация и воспаление. Гормональная регуляция процессов кератинизации в сально-волосяного фолликуле, а также секреции кожного сала, обуславливает развитие акне при формировании гиперандрогенных состояний и метаболических отклонений, которые на в настоящее время регистрируются у 25% женщин общей популяции. На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на все механизмы патогенеза заболевания. Однако единственным средством, влияющим на основной этиологический фактор развития себореи и акне – гиперандрогению (ГА), остаётся гормональная антиандрогенная терапия (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001). Приём комбинированных оральных контрацептивов в комплексной терапии акне приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено из-за повышения склонности к тромбообразованию и увеличения риска риск возникновения гиперпролиферативных процессов и ожирения (Масюкова С.А. с соавт., 2003; De Leo V., et al., 2007). Использование комбинированных оральных контрацептивов приводит к быстрым клиническим результатам (через 2-3месяца), однако этот эффект не является стойким. В то же время, применение препарата из группы ретиноидов (изотретиноина) способствует формированию выраженного терапевтического эффекта также через 1,5-2 месяца, при этом у 90% больных большинстве случав при использовании высоких доз препарата наступает клиническое выздоровление. Известно, что изотретиноин является абсолютно тератогенным препаратом и оказывает гепатотоксическое действие, что определяет необходимость 3 надёжной контрацепции и детального контроля состояния органов и систем во время терапии системными ретиноидами. (Кузнецова И.В., 2007; Wolverton S.E., 2013). Таким образом, своевременная коррекция гормональных изменений в сочетании с системной терапией с использованием ароматических ретиноидов позволит оптимизировать терапию акне у женщин, воздействуя как на причину их возникновения (ГА), так и на следствие (изменение со стороны сальной железы). Цель исследования Оптимизация терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин Задачи исследования 1. Изучить клинические особенности течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении. 2. Определить уровень гормональных отклонений при среднетяжелой и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией. 3. Разработать и оценить эффективность комбинированной терапии различной степени тяжести акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией с использованием системного ретиноида и комбинированного орального контрацептива с антиандрогенным эффектом. 4. На основании результатов лабораторных и инструментальных методов обследования определить переносимость использованных нами методов терапии среднетяжелой и тяжёлой формой акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией. 5. Оценить приверженность пациенток со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой гиперандрогенией к использованным методам лечения. Новизна исследования В результате проведённого исследования была установлена зависимость тяжести течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении от наследственного фактора. При акне средней и тяжёлой степени тяжести у женщин с яичниковой формой гиперандрогенией выявлены метаболические отклонения, характеризующиеся наличием дислипидемии, что дало основание для назначения современного комбинированного орального контрацептива Джес, способствующего нормализации показателей липидного обмена. При сравнительном анализе данных по изучению эффективности использованных нами методов лечения больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой формой комбинированного гиперандрогении использования впервые низких доз определена высокая изотретиноина и эффективность современного комбинированного орального контрацептива, а также хорошая переносимость метода. 4 Применение разработанного комбинированного метода лечения наблюдаемых женщин с акне способствовало повышению приверженности больных к лечению по сравнению с группой больных, где использование ретиноида проводилось по стандартной методике. Практическая значимость работы С целью повышения эффективности лечения женщин, страдающих средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой формой гиперандрогении, в результате исследования была обоснована комбинированная терапия с использованием изотретиноина в низкой дозе (10 мг/сут) и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива. Показана высокая эффективность и безопасность метода комбинированной терапии больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой гиперандрогений с использованием изотретиноина в низкой дозе и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива, что позволяет снизить дозы системного ретиноида при, оказывая влияние на этиологию и патогенез заболевания. Разработанная комбинированная терапия обуславливает высокий уровень приверженности больных к лечению. Положения, выносимые на защиту 1. Средняя и тяжёлая степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией характеризуется преимущественной локализацией высыпаний в нижней трети лица, а также более тяжелым течением у лиц с наследственной отягощенностью по линиям обоих родителей. 2. Гормональные отклонения при яичниковой гиперандрогении у женщин со средним и тяжёлым течением акне выражаются повышением секреции ЛГ, гонадотропного индекса, уровня общего и свободного тестостерона, увеличением концентрации андростендиона, ДГЭА-С, 17ОНП и индекса Тобщ/Е2. 3. Разработанный метод терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с использованием низких доз изотретиноина и низкодоированного комбинированного орального контрацептива способствует формированию клинической ремиссии у подавляющего большинства больных (более 90 %) . 4. Использование комбинации изотретиноина в низких дозах и комбинированного орального контрацептива обуславливает хорошую переносимость лечения и низкую долю вероятности формирования нежелательных явлений. 5. Наибольшая комплаентность больных женщин со средней и тяжёлой степенью акне наблюдалась в группах, где отмечалась хорошая переносимость лечения. 5 Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ООО «Центр лечебной косметики «Даная», ГКБ№14 им В.Г. Короленко, а также в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава РФ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО. Апробация работы Основные положения работы доложены на VI Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Машкиллейсона (Москва, 16 ноября 2010) и научнопрактической конференции кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России. Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 из них в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. .Объём и структура работы Работа изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Заключение», выводы и список литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 13 рисунками. Список используемой литературы включает 48 наименований отечественных и 96 иностранных источников. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В соответствии с целью и поставленными задачами исследования за период с 2008 по 2011 гг. при обследовании 556 женщин для исследования было отобрано 112 пациенток со средней и тяжёлой степенью тяжести течения папулопустулёзной формы акне и яичниковой гиперандрогенией. Контрольную группу составили 30 женщин без клинических признаков акне и с отсутствием отклонений в гормональном статусе. Возраст больных женщин с акне составлял от 19 до 37-х лет, при этом средние значения были 26,5±7,17лет. Среди наблюдаемых нами больных преобладали пациентки в возрасте от 19 до 30 лет (75%). Первые признаки дерматоза у обследованных больных возникли в возрасте от 12 до 27 лет, средний их возраст составил 17,3±5,3лет. У 74,1% дебют акне был зарегистрирован в возрасте до 20 лет, и только у 25,9% – после 20. Длительность течения акне у больных женщин, вошедших в исследование, варьировала от нескольких месяцев до 15 лет и в среднем составила 6,16±5,38лет Наличие акне у отцов, наблюдавшихся пациенток с акне и яичниковой формой гиперандрогенией, констатировано у 14 женщин (12,5%), у матерей – у 46(41,07%) больных, у 6 обоих родителей – у 37 (33,04%) и отсутствие акне у ближайших родственников – у 15 человек (13,39%). Таким образом, преобладало количество больных с наследственной отягощённостью по наличию акне у матерей. В зависимости от проводимого лечения больные женщины с акне и яичниковой формой гиперандрогении были разделены на три группы. 1 группа больных: 35 женщин, которым была назначена комплексная терапия с использованием стандартной наружной терапии (очищение кожи, гель с азелаиновой кислотой и/или гель с бензоилпероксидом и/или гель с адапаленом) в комплексе с комбинированным оральным контрацептивом Джес (этинилэстрадиол 0,02 мг, Дроспиренон 3 мг. 24 таблетки и 4 таблетки плацебо) в течение 1 года. 2 группа больных: 38 женщин, которым был назначен препарат Роаккутан (изотретиноин) в дозе 0,5-1 мг/кг в течение 6-8 месяцев до достижения общей курсовой дозы 120мг/кг. 3 группа больных: 39 женщин, которым была назначена комплексная терапия с использованием препарата Роаккутан в дозе 10 мг в сутки в течение 6 месяцев и комбинированный оральный контрацептив Джес в течение 1 года. Для определения достоверных отклонений характеризующих клинические и лабораторные признаки гиперандрогении была сформирована контрольная группа, состоящая из 30 женщин без клинических признаков акне и с отсутствием отклонений в гормональном статусе. Клинические методы исследования Дерматологический осмотр. При осмотре пациенток производили подсчёт элементов угревой сыпи. Элементы акне подсчитывали в области лица и туловища во время первого и при каждом плановом посещёнии ежемесячно на протяжении всего лечения. Для определения тяжести течения акне использовали дерматологический индекс акне - ДИА, адаптированный для российского использования на кафедре кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова (Кочергин Н.Г. с соавт., 2004). При подсчёте дерматологического индекса акне регистрировали количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: (единичные <5, умеренное количество 6-15, большое количество >15). Интерпретация результатов подсчёта ДИА проводили по следующим критериям: ДИА<5 – лёгкая степень тяжести; ДИА 6-10 – средняя степень тяжести; ДИА 10-15 – тяжёлая степень тяжести акне. Гинекологический осмотр. Проводился гинекологом-эндокринологом до исследования и включал в себя бимануальное исследование, осмотр наружных половых органов, шейки матки, оценку гирсутизма, УЗИ органов малого таза для исключения беременности и 7 заболеваний. Перед началом исследования всем пациенткам проводили определение гирсутного числа и экспресс-тест на беременность. Исследование гормонального фона больных. Впервые в дерматологической практике был исследован весь спектр метаболизма андрогенов: белковых гормонов – фолликулстимулирующего (ФСГ) и лютеинизрующего (ЛГ) пролактина; стероидных гормонов – андростендиона, эстрадиола (Е2), тестостерона общего (Тобщ) и тестостерона свободного (Тсв), дигидротестостерона (ДГТ), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) и 17-гидрокспрогестерона (17-ОНП) проводилось радиоиммунологическими методами в первую фазу менструального цикла на 5-7-й день от начала менструации в независимой лаборатории «KDL». Помимо этого производился подсчёт соотношений основного андрогена (Тобщ) с эстрогеном Тобщ/Е2 и гонадотропного индекса – ЛГ/ФСГ. Биохимический анализ крови. Биохимическое исследование крови включало изучение следующих показателей: общего билирубина, трансаминаз (АЛТ и ACT), щелочной фосфатазы, глюкозы, креатинина, холестерина и сывороточного железа выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе «AU640» (Beckman Coulter/Olympus, США) в независимой лаборатории «KDL». Коагулограмма. Согласно последним исследованиям, приём КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза. (Аганезова Н.В. 2006. Макацария А.Д., Саидова Р.А., 2004.) Для оценки плазменного звена системы гемостаза, а следовательно и предупреждения осложнений от приёма КОК были использованы следующие коагуляционные тесты: АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, активность фактора VIII, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы. Себометрия. Измерение секреции кожного сала производили в начале исследования, через 3 и 6 месяцев после лечения при помощи прибора Multi Probe Adapter MPA 5/9 COURAGE+KHAZAKA electronic GmbH. Измерение количества кожного сала на поверхности кожи основано на себометрическом (Sebumeter®) методе. Исследование активности сальных желёз осуществлялось фотометрическим методом измерения прозрачности жирных пятен, которые остаются на специальной абсорбирующей ленте после её контакта с поверхностью образца. Степень прозрачности оценивалась фотометрической оптической системой, встроенной в устройство. Корнеометрия. Измерение влажности кожи основано на международно-признанном емкостном методе – методе корнеометрии (Corneometer®). Измерительный датчик помещался вертикально на кожу с лёгким нажатием. Сила нажатия должна быть постоянная, что обеспечивается пружиной в измерительной части датчика. 8 Определение комплаентности терапии. Приверженность пациента к медикаментозной терапии оценивали по шкале Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W., 1986). Комплаентными считались больные, ответившие на вопросы теста «нет» более 3-х раз. Полученные результаты обработаны статистическими методами вариационного и корреляционного анализа на ПК «IBM/PC Pentium 4» с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «Statistica 17.0». В малых выборках клинические и лабораторные данные обрабатывались с использованием среднеарифметических значений и их ошибки по таблице Стьюдента. Для определения достоверности различий между выборками использовали критерий Стьюдента для не связанных совокупностей и непараметрического критерия Манна-Уитни, достоверность динамики показателей – при помощи парного критерия t и непараметрического критерия Вилконсона. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Корреляционный и регрессионный анализ, а также оценка вероятности независимых событий были выполнены в соответствии с (Pagano M., Gauvreau K., 1993). РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Все больные предъявляли жалобы на появление высыпаний преимущественно на коже лица и в себорейных зонах туловища (грудь и межлопаточная область). Помимо этого пациентки отмечали повышенное салоотделение и у 2-х женщин – зуд при появлении новых элементов. Помимо высыпаний и жирности кожи, также отмечалась болезненность в области высыпаний у 21,4% женщин. У 112 женщин с акне, вошедших в исследование, проявление заболевания и локализация высыпаний были различными. Практически у половины пациенток (48,2%/ 54) локализация высыпаний преобладала в нижней трети лица, где регистрировались наиболее крупные и глубоко расположенные папулы, пустулы, узлы и кисты на фоне диффузно расположенных закрытых и открытых комедонов, а также мелких папул и пустул на всей поверхности кожи лица. Помимо указанных особенностей, у трети женщин (25,9%/ 29) угревые высыпания также наблюдались на коже туловища, а у 2-х и - верхних конечностей. Воспалительные элементы на туловище характеризовались особенно упорным течением (длительное существование и формирование глубоких рубцов). Исходные средние значения ДИА, определенные у всех больных акне до лечения, колебались в пределах от 8 до 15, в среднем составили 12,42±1,21 баллов, что соответствовало тяжёлой степени акне. Средняя степень тяжести была констатирована у 49 (43,75%) пациенток, индекс ДИА у них колебался в пределах от 8 до 10 и составил 9,36±0,37, а у 63 (56,25%) пациентов – выше 10 (тяжёлая степень тяжести) и ДИА в среднем составил 23,67±2,05 баллов. 9 Клинические факторы, как наличие наследственности и линия родства, влияли на различия в показателях индекса ДИА в общей группе больных женщин (Табл. .№1). Многофакторный анализ связи клинических характеристик с величиной индекса ДИА показал, что исходный индекс ДИА был достоверно связан с наследственной предрасположенностью (р≤0,05). Таблица №1. Уровень ДИА до лечения с учётом генеалогических характеристик Нет Есть 15 97 ДИА до лечения 11,09 ±1,26 13,75 ±1,16 Отец Мать Отец и мать 14 46 37 13,31 ±1,68 13,02 ±1,89 14,92±0,06* Фактор Наследственность N Примечание: * - различия статистически достоверны (р<0,05) Нами была установлена зависимость тяжести течения акне от наследственных факторов: более тяжёлая степень дерматоза обнаружена у пациенток, у которых в семейном анамнезе акне отмечались у отца и матери (р≤0,05), а также более низкие значения ДИА- при отсутствии наследственной предрасположенности. Оценка гинекологического статуса производилась гинекологом по месту жительства больных, в исследования были включены только те пациентки, которые отвечали критериям включения. При бимануальном исследовании 112 женщин воспалительные и опухолевые процессов, обуславливающие противопоказания для проведения предполагаемой терапии, не выявлены. При проведении ультразвукового исследования органов малого таза поликистоз яичников обнаружен у подавляющего большинства больных – 87,5%/98. При этом УЗпризнаки поликистоза яичников характеризовались наличием только мультифолликулярных яичников у 67,9%/76 и ПКЯ с утолщенной гиперэхогенной капсулой у 19,6%/22 пациенток. При гинекологическом осмотре также определяли гирсутное число. У женщин, включенных в исследование, средние значения шкалы Ферримана-Голлвея составили 10,06±0,92 баллов, то есть тип оволосения имел пограничный характер. При определении выраженности гирсутизма было установлено, что нормальный уровень оволосения наблюдался только у 15,2%/17 женщин, средние значения гирсутного числа у них равнялись 6,34±0,5 баллов. Пограничный тип оволосения установили у большинства женщин с гиперандрогенией и акне – 58,9%/66, где средние значения шкалы составили 10,03±1,36 баллов. Гирсутизм при акне у женщин был констатирован у 25,89%/29 больных со средними значениями гирсутного числа (13,78±0,9 баллов). 10 При подсчёте ранговой корреляции взаимосвязи выраженности гирсутизма не было обнаружено, однако, наиболее тяжёлое течение акне было зафиксировано в подгруппе женщин с пограничной выраженностью оволосения. При скрининговом исследовании установлены основные показатели, характеризующие наличие гиперандрогенных состояний, что послужило основанием включения пациенток в исследование (Таб. № 2). Таблица №2. Сравнительный анализ показателей гормонального фона у женщин с акне до лечения Больные Здоровые Параметры (N=112) (N=30) ЛГ, мЕд/мл 16,31±1,22 ** 3,92±0,31 ФСГ, мМЕ/мл 6,27±2,73* 3,6±0,25 Тобщ нмоль/л 4,21±0,4* 1,23±0,11 Тсв пг/мл 4,03±0,7* 2,22±0,40 Е2, пмоль/л 244,82±14,36 179,10±11,13 Ан нмоль/л 17,75±1,1** 10,51±2,14 ДГТ пг/мл 313,83±66,77 237,23±35,33 ДГЭА-С мкмоль/л 4,15±0,89* 2,34±0,25 17-ОНП, нмоль/л 4,62±0,83* 2,75±0,17 Пролактин МЕ/мл 368,43±33,4 237,12±18,5 Тобщ/Е2 16,99±2,9* 6,72±0,91 ЛГ/ФСГ 2,60±0,45* 1,08±0,33 * - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05) ** - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,001) При оценке гонадотропной функции гипофиза определяли уровни ЛГ, ФСГ, а также отношение ЛГ/ФСГ для подсчёта гонадотропного индекса. Повышение уровня ЛГ или коэффициента ЛГ/ФСГ>2,5 указывает на гипоталамо-гипофизарную дисфункцию, что индуцируют формирование поликистозных изменений в яичниках и, как следствие, функциональную ЯГА (Назаренко Т.А., Гаспаров А.С., Кузьмичев Л.Н. и др., 2000). По данным исследования, уровень общего тестостерона на 5-7-й день менструального цикла у женщин с акне (4,21±0,4 нмоль/л) был достоверно выше соответствующего показателя в контрольной группе (1,23±0,1 нмоль/л; р<0,05). Свободная фракция тестостерона на 5-7-й день менструального цикла была выше у больных по сравнению с группой здоровых женщин (4,03±0,7 и 2,22±0,4 пг/мл соответственно р<0,05). Наиболее высокие показатели андростендиона нами были определены у больных с акне и установленной гиперандрогенией (17,75±2,9 нмоль/л р<0,001), которые превышали значения показателя у здоровых (10,51±2,1 нмоль/л). Нами установлено достоверное повышение ДГЭА-С в группе больных женщин до 4,15±0,89 мкмоль/л (р<0,05) по сравнению со здоровыми, где средние значения этого 11 показателя составили 2,34±0,25 мкмоль/л. 17-ОНП, как показатель недостаточности С21гидроксилазы был также достоверно повышен по сравнению с контрольной группой (4,62±0,83нмоль/л (р≤0,05), и 2,75±0,17нмоль/л соответственно). В ходе проведённого исследования было зарегистрировано достоверное повышение индекса Тобщ/Е2 до 16,99±2,9 (р≤0,05) по сравнению с группой контроля. Таким образом, в результате сравнительного анализа концентрации гормонов в плазме крови у больных женщин с акне, а также данных УЗИ было подтверждено наличие гиперандрогенного состояния у больных, вошедших в данное исследование, характеризующиеся яичниковым генезом ГА. При обследовании больных женщин с акне не было получено достоверных различий по сравнению с группой контроля, однако имелась отчётливая тенденция к развитию дислипидемии. Средний уровень холестерина составил 7,92±0,12 Моль/л, ЛПВП – 0,97±0,02 Моль/л, ЛПНП – 4,11±0,31 Моль/л, ЛПОНП – 0,84±0,02 Моль/л, ТГ – 1,92±0,61 Моль/л. Уровень холестерина превышал значения в контрольной группе, а также наблюдалось относительное снижение ЛПВП и достоверное повышение липопротеидов низкой плотности, что свидетельствовало о наличии дислипидемии (Рис.1). 9 8 7.92 7 6 5 4.33 Больные 4.11 4 Здоровые 3 1.56 2 1.92 1.82 0.97 0.84 1 1.52 0.63 0 Холестерин ЛПВП ЛПНП ЛПОНП ТГ Рисунок 1. Сравнительные показатели концентрации липидов в крови у больных женщин с акне до лечения Показатели гемостаза у больных женщин перед лечением были оценены в сравнении с показателями в группе контроля. В результате исследования системы гемостаза до лечения у больных женщин с акне определили отсутствие противопоказаний для назначений гормональных контрацептивов, так как значимые отклонения по сравнению с показателями у здоровых отсутствовали. В исследование вошли только те пациентки, у которых не выявлено отклонений в системе гемостаза. Измерение продукции кожного сала у больных женщин с акне и яичниковой формой гиперандрогенией производилось в 4-х точках: кожа лба, кожа подбородка, кожа груди и 12 межлопаточной области. Средние показатели результатов исследования имели достоверные отличия только в области кожи лба и подбородка, где средние показатели выделения кожного сала составили 231,27±12,23нг/см2 и 247,39±14,24нг/см2 (p≤0,05) соответственно, по сравнению с группой здоровых, где те же показатели составили 127,13±24,23 нг/см2 и 117,38±25,13 нг/см2. В последующем была произведена оценка распределения женщин по отклонениям в продукции кожного сала (рис. 2). 100% 90% 20% 80% 70% 60% 81.25% Себорея Норма Недостаток 56.67% 50% 40% 30% 20% 10% 23.33% 18.75% 0 Больные 0% Здоровые Рисунок 2. Распределение больных по уровню продукции кожного сала При сравнении соотношения больных по уровню продукции кожного сала становится очевидным, что не зависимо от средних значений результатов себометрии, в группе женщин больных акне преобладали пациентки с гиперпродукцией себума – 81,25%/91 по сравнению со здоровыми, где повышенное салоотделение было констатировано только у 20%/6 женщин, а нормальные значения и недостаток у 56,67%/17 и 23,33%/7 соответственно. Как и при себометрии были получены достоверные различия в уровне увлажнённости кожи в двух точках измерения (кожа лба и подбородка). У больных акне отмечалась хорошая увлажнённость кожи лица: лоб – 78,06±3,07 усл.ед и подбородок – 74,39±5,10 усл.ед (p≤0,05) по сравнению со здоровыми женщинами, где отмечалась пониженная увлажнённость кожи лица: лоб – 42,0±4,23усл.ед, подбородок – 54,28±5,31 усл.ед. Также был проведён анализ распределения пациенток и здоровых по уровню увлажнения кожи (рис. 3). 100% 10% 80% 60% 97.32% 63.33% Сухая кожа 40% Очень сухая кожа 20% 0% Увлажнённая кожа 26.67% 2.68% Больные Здоровые Рисунок 3. Распределение больных по уровню увлажнённости кожи 13 Анализ распределения больных женщин с акне показал преобладание пациенток с увлажнением кожи на хорошем уровне, что отмечалось у 97,32%/109 больных по сравнению со здоровыми, где сухая и очень сухая кожа наблюдалась чаще – 63,33%/19 и 26,67%8 женщин соответственно. В результате проведённой терапии во всех группах была отмечена положительная динамика состояния кожного процесса, однако переносимость и стабильность терапевтического эффекта была различной. Всем больным женщинам с акне через 1, 3, 6 месяцев и через год от начала исследования проводили регулярный дерматологический осмотр с определением индекса тяжести акне (ДИА). (Табл. №3). Таблица №3. Статистические характеристики индекса ДИА до и после лечения в трёх группах больных женщин с акне Процент Медиана Группы N ДИА снижения ДИА ДИА 35 11,85±0,96 12,3 До лечения 1 Через 1 месяц2 1 35 10,27±2,56 9,86 13,33% 35 6,54±1,24* 7,02 44,81% Через 6 месяцев 4 35 4,25±1,01 4,56 64,14% Через 1 год 5 29 3,93±0,04* 2,10 66,84% До лечения 38 12,47±1,01 12,21 - 38 10,78±1,87 11,02 13,55% 38 4,37±1,03* 4,68 64,96% Через 6 месяцев 9 38 0,41±0,02** 0,49 96,71% Через 1 год 10 34 1,22±0,31* 1,57 90,22% До лечения 11 39 12,94±1,66 12,46 - Через 1 месяц12 39 11,29±2,20 11,90 12,75% 39 5,11±0,71* 4,98 60,51% 39 0,82±0,003** 0,83 93,66% Через 3 месяца3 6 Через 1 месяц7 2 3 Через 3 Через 3 месяца8 месяца13 Через 6 месяцев 14 Через 1 год 39 0,95±0,002** 0,94 92,66% Примечание: p1-3-5≤0,05; p6-8,10≤0,05; p6-9≤0,001; p11-13≤0,05; p11-14,15≤0,001p5-10-15 ≤0,05 15 Анализ динамики дерматологического индекса акне иллюстрировал эффективность проводимой терапии. В первой группе больных достоверное снижение средних значений ДИА в результате применения комбинированного орального контрацептива Джес и традиционной наружной терапии наблюдалось к третьему месяцу лечения: с 11,85±0,96 баллов до 6,54±1,24 баллов (p≤0,05) и составило 44,81%, через 6 месяцев – до 4,25±1,01баллов (64,14%) и через год – до 3,93±0,04баллов (p≤0,05) (на 66,84%). 14 Во второй группе при применении изотретиноина в стандартных дозировках (0,5-1мг/кг) динамика клинических симптомов была более интенсивной, что сопровождалось снижением ДИА с 12,47±1,01 до 4,37±1,03баллов (p≤0,05) (на 64,96%) через три месяца лечения, до 0,41±0,02 баллов (p≤0,001) (на 96,71%) и через полгода и через год ДИА составил 1,22±0,31(p≤0,05). То есть, в конечном результате снижение выраженности клинических симптомов от момента начала терапии произошла на 90,22%. В третьей группе пациенток, где применялась комбинированная терапия с использованием изотретиноина в низких дозах (10мг в сутки не зависимо от веса больных) в комбинации с низкодозированным оральным контрацептивом достоверное снижение ДИА также наблюдалось к третьему месяцу терапии с 12,94±1,66 до 5,11±0,71баллов (p≤0,05), что составило 60,51%, через полгода до 0,82±0,003 баллов (p≤0,001) (на 93,66%) и через год составили 0,95±0,002 (p≤0,001) (на 92,66%). С учётом того, что во всех группах не было больных, у кого отсутствовал бы эффект от проводимой терапии, нами был проведён анализ случаев с улучшением (снижение индекса ДИА от 25 до 50%), с выраженным улучшением (снижение индекса ДИА более 50%) и количества пациенток, у которых через 6 месяцев терапии отмечалась клиническая ремиссия (Рис 4). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5.71% 5.26% 7.69% 45.71% Улучшение 94.74% 92.31% Выраженное улучшение Ремиссия 48.57% Группа I Группа II Группа II Рисунок 4. Распределение больных женщин с акне в зависимости от полученного клинического результата. В группах, где применяли изотретиноин, были получены равнозначные результаты: количество больных у кого была констатирована клиническая ремиссия, составило 36 человек (94,74%) при монотерапии и в комплексе с КОКом 36 женщин (92,31%) в сравнении с первой группой, где ремиссия наблюдалась у 48,57%/17 больных. Больные с «улучшением» в группах II и III отсутствовали, а с выраженным улучшением количество женщин составило 5,26%/2 и 15 7,69%3 соответственно. В первой группе больные с «выраженным улучшением» составили половину больных – 45,71%/16 и с «улучшением» – 5,71%/2 женщины. Переносимость лечения в трёх группах больных была различной. Так в первой группе побочные явления были отмечены у 26 пациенток, что составило 74,29%. Использование наружной терапии обуславливало появление дерматита в первые три месяца у 20 больных (57,14%), что характеризовалось сухостью, эритемой и шелушением и ощущением стягивания кожи в местах нанесения топических средств. Во второй группе в результате приёма изотретиноина в дозе 0,5-1,0 мг/кг нежелательные побочные явления отмечались у всех 38 человек (100%) и характеризовались формированием ретиноевого дерматита на коже лица, а также на коже тыльной поверхности кистей рук, локтевых сгибов и на коже шеи. Необходимо отметить возникновение хейлита во время курса терапии у всех пациенток и носовых кровотечений у 8 женщин (21,05%). А в третьей группе пациентов, которые применяли 10мг изотретиноина в комбинации с КОК побочные реакции отмечались, только у 11 (28,02%) пациенток: формирование ретиноевого хейлита, который разрешился через 10-24 дня от начала приёма ретиноида, еще у 2-х женщин (5,13%) отмечались межменструальные кровотечения в первые 2 месяца приёма контрацептиа. 100% 100.00% 80.00% Группа I 74.29% Группа II 60.00% Группа III 33.15% 40.00% 20.00% 0.00% Рисунок 10. Частота возникновения нежелательных явлений при проведении различных методов терапии Было установлено, что наиболее безопасным и эффективным методом лечения являлась комплексная терапия с использованием изотретиноина и КОКа, что объясняется низкой дозой ретиноида. Динамика использованием показателей КОКа гормонального характеризовалась статуса в нормализацией первой и группе устранением лечения с признаков гиперандрогении Средние значения лютеинизирующего гормона достоверно снизились с 15,77±0,99 до 7,43±0,73мЕд/мл (p<0,05) c нормализацией показателей гонадотропного индекса (ЛГ/ФСГ) до 1,11±0,54. В ходе исследования было констатировано достоверное снижение общего и свободного тестостерона до 2,31±1,02нмоль/л и 2,03±1,51пг/мл соответственно 16 (p<0,05) со снижением соотношения Тобщ/Е2 до 10,81±1,08. Помимо этого отмечалось снижение андростендиона с 17,26±1,03 до 9,52±3,14 нмоль/л (p<0,05), ДГЭА-С с 4,23±0,75 до 1,94±0,19мкмоль/л (p<0,001), а также 17-ОНП 4,13±0,66 до 2,86±0,34 нмоль/л (p<0,05). Таким образом, применение современного орального контрацептива при терапии акне у женщин с ЯГА привело к снижению андрогенов до значений у здоровых пациенток. При УЗ-исследовании регистрировали достоверное снижение объёма яичников при с 9,9±1,9 до 7,8±1,4 см³ (p<0,001). У больных второй группы не отмечалось изменений в гормональном статусе, что свидетельствует о том, что изотретиноин приводит к излечению акне, влияя на звенья патогенеза дерматоза без устранения основного этиологического фактора – гиперандрогении. Применение комплексной терапии с использованием низкодозированного комбинированного орального контрацептива и низких доз изотретиноина способствовало устранению гиперандрогении на фоне выраженных клинических результатов. В третьей группе была констатирована аналогичная динамика гормональных показателей первой группы. Было отмечено снижение средних значений ЛГ более чем в 2 раза с 16,21±1,53 до 6,35±0,75мЕд/мл (p<0,05), что привело к депрессии соотношения ЛГ/ФСГ до 1,24±0,42(p<0,05). Помимо этого регистрировалась общая депрессия концентрации общего тестостерона до 2,05±0,07 нмоль/л (p<0,001) со снижением соотношения Тобщ/Е2 до 8,35±3,26, что составило 50% от значений до лечения. В результате лечения также наблюдалось снижение свободного тестостерона до 2,12±0,35 пг/мл (p<0,05), андростендиона до 10,02±1,99 нмоль/л (p<0,001), ДГЭА-С до 2,05±0,31 мкмоль/л (p<0,05) и 17-ОНП до 1,75±0,25 нмоль/л (p<0,05). При УЗИ было зафиксировано снижение объёма яичников с 10,2±0,54 до 6,24±0,1см³ (p<0,001). Таким образом, применение изотретиноина в комбинации с КОКом оказывало влияние на патогенез и этиологию заболевания. При изучении динамики показателей биохимического анализа крови было констатировано, у больных первой группы на фоне монотерапии с использованием комбинированного орального контрацептива и наружной терапии наблюдались изменения концентрации сывороточного железа в сторону повышения 25,37±1,02 мкмоль/л через 6 месяцев терапии с нормализацией этого показателя через год. В результате применения КОК у больных женщин с акне отмечалось достоверное снижение средних значений холестерина с 7,83±0,05 моль/л до 4,77±0,13 моль/л (р<0,05), что сохранялось до года – 4,55±0,24 моль/л (р<0,05). Подобная тенденция была отмечена в отношении липопротеидов высокой плотности повышение средних значений с 0,96±0,02 моль/л до 1,12±0,01 моль/л (р<0,05), через полгода – до 1,47±0,05 моль/л (р<0,05). Подобные значения ЛПВП сохранялись и через год в этой группе – 1,52±0,08 моль/л (р<0,05). Средние значения липопротеидов низкой плотности на 17 фоне контрацептивной терапии понизились через три месяца терапии с 4,37±0,28 моль/л до 1,99±0,02 моль/л (р<0,05), через 6 месяцев до 1,65±0,04 моль/л (р<0,05) и сохранялись через год на уровне 1,63±0,09 моль/л. Во второй группе на фоне лечения изотретиноином в дозе 05,-1,0 мг/кг наблюдались выраженные изменения параметров, отражающих функцию печени и почек, что у большинства отмечалось через 6 месяцев от начала терапии. Было констатировано достоверное повышение общего билирубина в среднем до 16,84±0,87мкмоль/л (р<0,05), АлАТ до 28,18±1,01ед/л (р<0,05), АсАТ 24,28±2,11ед/л (р<0,05), креатинина до 95,99±4,67 мкмоль/л(р<0,05), а также триглицеридов 2,11±0,07моль/л(р<0,05). Необходимо отметить, что элевация показателей печёночных ферментов и креатинина не превышала порога 50%, что не является клинически значимым при использовании изотретиноина и носила транзиторный характер с нормализацией средних значений вышеперечисленных параметров через год наблюдения за пациентками то есть через 4-6 месяцев после отмены препарата. В третьей группе в результате комбинированной терапии отмечалась тенденция изменений биохимических показателей аналогично динамики в первой группе. Было выявлено снижение холестерина с 7,09±0,15 моль/л до 4,76±1,03 моль/л (р<0,05) через 6 месяцев и сохранение этого показателя на низком уровне и через год от начала лечения. На фоне снижения холестерина в этой группе отмечалось повышение липопротеидов высокой плотности с 0,99±0,03 моль/л до 1,35±0,03 моль/л (р<0,05) через три месяца лечения и до 1,34±0,03 моль/л (р<0,05) через полгода и некоторое понижение до 1,01±0,002 моль/л (р<0,05). Нормализация липидного обмена в этой группе характеризовалась снижением уровня ЛПНП с 3,87±0,36 моль/л до 1,99±0,02 моль/л (р<0,05) через 6 месяцев и сохранялась через год 1,98±0,03 моль/л. Подобная тенденция отмечалась и при анализе динамики значений триглицеридов: снижение с 1,93±1,49 моль/л до 1,46±0,01 моль/л (р<0,05) через полгода и через год сохранялись на значениях 1,48±0,02 моль/л. Таким образом, в первой и третьей группах наблюдалась нормализация липидного обмена, а во второй группе - повышение уровня печёночных ферментов, но не более чем в два раза с возвращением на уровень нормальных значений через год. Изменения в результатах коагулогических тестов были отмечены в группах I и III, где применялся контрацептив Джес, что характеризовалось достоверным повышением уровня Фактора VIII и скорости Хагеман-зависимого лизиса эуглобиновой фракции плазмы. При этом изменений гемостаза во второй группе не отмечалось. В ходе работы проводилась оценка влияния терапии на уровень продукции кожного сала. Для оценки себостатического эффекта различных видов лечения всем пациенткам проводилась 18 оценка соотношения нормальных показателей и отклонений до лечения, через 6 месяцев и через год (рис. 5). 100% 0 10.26% 90% 7.69% 97.14% 92.31% 28.57 31.43% 80% 2.86% 44.74% 70% 60% 77.14% 84% 82.05% 50% 89.74% 40% Норма 71.43 68.57% 30% Себорея Недостаток 55.26% 20% 10% 0% 22.86% 0 15.79% 17.95% 0.00% 0 0 0 0 Гр I до Гр II до Гр III до Гр I Гр II Гр III Гр I лечения лечения лечения через 6 через 6 через 6 через мес мес мес год 0 0 Гр II через год Гр III через год Рисунок 5. Динамика соотношения показателей себометрии у больных в результате лечения В первой группе через 6 месяцев терапии количество больных с признаками гиперпродукции кожного сала уменьшилось на 45,71% (с 77,14% до 31,43%) и через полгода после отмены контрацептива при специальном уходе отмечалось примерно у того же количества женщин (28,57%/10). Во второй группе через 6 месяцев применения изотретиноина в дозе 0,5-1,0 мг/кг пациенток с признаками себорее по результатам себометрии не регистрировалось. Однако было отмечено преобладание больных с выраженной сухостью кожи лица – 55,26%/21, при нормальном салоотделении с поверхности кожи лица у 44,74%/17 женщин. Через год от начала лечения и через 4-6 месяцев после окончания терапии во второй группе себорея была констатирована только у 2,86%/1, что иллюстрирует выраженный противорецидивный эффект данного метода лечения. В третьей группе также был отмечен выраженный себостатический эффект комбинированной терапии: снижение количества пациенток с себореей через полгода на 71,79% (с 82,05% до 10,26%). Через год от начала лечения при себометрии повышенная продукция кожного сала была отмечена только у 7,69%/3 женщин при отсутствии формирования ксероза кожи во время проводимого курса терапии. Измерение увлажнённости кожи иллюстрировало, прежде всего, переносимость выбранного метода и доз препаратов (рис. 6). 19 100% 0 90% 80% 40.00% 47,37% 70% 50% 71.05% 76.92% 60% 94.29% 100% 87.18% 91.43% 97.44% Увлажнённая кожа 40% Сухая кожа 30% 60.00% Очень сухая кожа 52,63% 20% 0% 28.95% 23.08% 10% 2.56% 5.71% 0 0 8.57% 0 Гр I до Гр II до Гр III до Гр I Гр II Гр III Гр I лечения лечения лечения через 6 через 6 через 6 через мес мес мес год 0 12.82% 0 Гр II через год Гр III через год Рисунок 6. Динамика соотношения показателей корнеометрии у больных в результате лечения При анализе результатов корнеометрии прослеживалась тенденция аналогичная данным себометрии. В первой группе через 6 месяцев отмечалась потеря влаги с кожи лица у 60%/21 пациенток при нормальной увлажнённости у 40%/14 человек. Через полгода после отмены лечения обезвоженность отмечалась только у 8,57%/3 женщин. Во второй группе применение изотретиноина в стандартных дозах способствовало выраженной потери влаги у 52,63%/20 пациенток и средняя обезвоженность кожи у 47,37%/18 больных, которая была констатирована через год от начала лечения у 28,95%/11 человек при нормальной увлажнённости – у 71,05%/27. Применение изотретиноина в низких дозах и контрацептива Джес наименее всего влияло на потерю влаги во время лечения: через полгода терапии соотношения пациенток со средней обезвоженностью и нормальной увлажнённостью составило 23,08%/9 к 76,92%/30 и через год – 12,82%/5 к 87,18%/34 соответственно. В ходе исследований было проанализировано количество больных, которые отвечали положительно на вопросы теста Мориски-Грина . При проведении тестирования больных на приверженность к проводимой терапии на вопрос «Забывали ли Вы когда–либо принять препараты?» на 100% отрицательно были даны ответы в третьей группе, при этом в первой группе положительно отвечало 31,43%/11 женщин, и прежде всего это относилось к использованию наружных препаратов и реже в отношении контрацептива. Приём изотретиноина при суточной дозе 0,5-1,00 мг/кг пропускали 7,9%/3 пациентки, что они связывали с возникновением побочных явлений со стороны кожи лица (ретиноевый дерматит). Наиболее часто положительные ответы на вопрос: «Не относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приёма лекарств?» – были получены в группах II и III (в группах приёма изотретиноина): в 23,68%/9 и 15,38%/6 случаев соответственно, что в основном проявлялось приёмом ретиноида в утренние часы, вместо 20 вечерних. Такое же соотношение количества респондентов, ответивших положительно, было установлено при анализе ответов и на вопрос: «Если Вы чувствуете себя плохо после приёма лекарств, не пропускаете ли Вы следующий приём?»: в первой группе – 14,29%/5 женщин, во второй – 44,74%/17, и в третьей – 33,33%/13. На вопрос «Не пропускаете ли Вы приём препаратов, если чувствуете себя хорошо?» 100% больных ответили отрицательно. На основании теста была определена комплаетность в различных группах (рис. 7). 100.00% 80.00% 34.29% 43.59% 55.26% 60.00% 40.00% % некомплаентных больных % комплаентых больных 65.71% 56.41% 44.73% 20.00% 0.00% Группа I Группа II Группа III Рисунок 7. Комплаентность больных Таким образом, наибольшее количество пациенток, приверженных к лечению, было констатировано в первой группе (КОК+наружная терапия) – 65,7%/23 женщины, по сравнению со второй группой (изотретиноин в суточной дозе 0,5-1,0мг/кг), где процент комплаетных женщин составил 44,7%/17 и в третьей группе (КОК+изотретиноин в дозе 10мг/сут) – 56,4%/23 больных. 21 ВЫВОДЫ 1. При средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией, преимущественная локализация и повышенная концентрация высыпаний преобладает в нижней трети лица (у 48,2%). У пациенток с наследственной предрасположенностью по линии обоих родителей достоверно отмечается более тяжелые клинические проявление заболевания (ДИА 14,92±0,06 баллов) и при отсутствии акне у родственников более лёгкое течение (ДИА 11,09 ±1,26 баллов). 2. У женщин с яичниковой гиперандрогенией со средним и тяжёлым течением акне отклонения в гормональном статусе характеризуются достоверным повышением секреции ЛГ (до 16,31±1,22 мЕд/мл), гонадотропного индекса (до 2,60±0,45), уровня общего тестостерона (до 4,21±0,4 нмоль/л) и свободной фракции тестостерона (до 4,03±0,7 пг/мл), андростендиона (до 17,75±2,9 нмоль/л), ДГЭА-С (до 4,15±0,89 мкмоль/л), 17-ОНП (до 4,62±0,83нмоль/л) и индекса Тобщ/Е2 (до 16,99±2,9) по сравнению с группой контроля. 3. Разработанный метод комбинированной терапии при средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией с использованием низких доз Роаккутана и комбинированного орального контрацептива Джес, способствует снижению тяжести течения акне на 92,7% и формированию клинической ремиссии у 92,3% больных. 4. Монотерапия с использованием контрацептива Джес, а также его применение в комбинации с Роаккутаном в низких дозах нормализует липидный обмен, не нарушая функции эпидермального барьера и способствует лучшей переносимостью лечения по сравнению с группой больных, получавших ретиноид в стандартных дозах. 5. Наименьшая приверженность к лечению наблюдалась у женщин, проходивших курс терапии с использованием стандартных доз Роаккутана (44,73%), по сравнению с группой пациенток, применявших монотерапию комбинированным оральным контрацептивом Джес и в комбинации с изотретиноином в низких дозах, у которых зарегистрирована высокая комплаентность (65,71% и 56,41% соответственно). 22 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Все женщины со средней и тяжёлой степенью акне должны проходить комплексное обследование, включающее генеалогический анализ, гормональный статус, характеризующий уровень андрогенизации, биохимическое исследование крови, исследование состояния свертывающей системы крови. 2. Среднее и тяжёлое течение акне у женщин обуславливает назначение системной терапии с использованием изотретиноина. 3. Женщинам, страдающим акне средней и тяжелой степени тяжести течения яичниковой гиперандрогенией показано использование и комбинированной терапии,включающей низкие дозы изотретиноина (10мг/сут независимо от веса пациентки) в течении 6 месяцев в комбинации с оральным контрацептивом Джес, что повышает эффективность лечения и снижает риск развития побочных явлений. 23 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Чижова С.К. Особенности применения лечебной косметики при различных формах акне. / С.К. Чижова, Е.Г. Алферова, Т.А. Корчевая // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология . - 2008. - № 6. – С. 37-40. 2. Чижова С.К. Эффективность контрацептивной терапии при лечении акне у женщин. / С.К Чижова., Ю.Н. Перламутров// Тезисы VI Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Л. Машкиллейсона. МГМСУ. – М., 2010, - С.83. 3. Чижова С.К. Гормональный статус при акне. / С.К.Чижова// Косметика Интернешнл. – 2011. № 1. – С. 40-43. 4. Перламутров Ю. Н. Сравнительная эффективность и переносимость различных методов терапии акне у женщин. / Ю. Н. Перламутров, С. К. Чижова, Т. А. Корчевая, и др.// Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - №3.- С- 69-73. 5. Чижова С.К. Исследование эффективности комбинированной терапии акне у женщин./ С.К.Чижова// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2012. - № 3. – С. 51-55. 6. Чижова С.К. Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии акне у женщин. / С.К.Чижова // Les Nouvelles Esthetiques. - 2012. -№2. – С. 70-77. 7. Чижова С.К. Программы наружного ухода для различных форм акне./ С.К. Чижова// Клиническая дерматология и венерология. – 2012.- №5. – С. 85-86. 24 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 17-ОНП – 17-гидроксипрогестерон АСТ – аспартатаминотрансфераза АЛТ – аланинаминотрансфераза АПТВ – индекс активированного парциального тромбопластинового времени ДГТ – дегидротестостерон ДГЭА-С – дигидроэпиандростерона сульфат ДИА – дерматологический индекс акне Е2 – эстрадиол индекс Тобщ/Е2 – соотношение андрогенов и эстрадиола КОК – комбинированные оральные контрацептивы ЛГ – лютеинизирующий гормон ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности МГМСУ – Московский государственный медико-стоматологический университет ПКЯ – поликистоз яичников ТГ – триглицериды Тобщ – тестостерон общий Тсв – тестостерон свободный УЗИ – ультразвуковое исследование УЗ-признаки – ультразвуковые признаки ФПДО – факультет последипломного образования ФСГ – фолликулстимулирующий гормон ЭЭ – этинилэстрадиол ЯГА –яичниковая гиперандрогения 25