10. Противоатеросклеротические средства

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ
«УТВЕРЖДАЮ»
проректор по учебной работе ТМА
профессор
Тешаев О.Р.
«_____»____________2013
Предмет: фармакология
ЛЕКЦИЯ
для студентов 3 курса
лечебного и медико-педагогического факультетов
на тему:
«ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»
Ташкент – 2013
Составитель: Махсумов Ш.М. - доцент кафедры фармакологии
Лекция рассмотрена на:
- заседании кафедры, протокол № ____
от «____»______________2013 г.
Зав. кафедрой фармакологии, проф.
Шаисламов Б.Ш.
- заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин
ЦМК ТМА,
протокол № _____ от «____»______________2013 г.
Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин,
проф.
Юлдашев А.Ю.
Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология
План лекции
Тема: Противоатеросклеротические средства.
Количество студентов: 20-40
Время - 2 часа (90 мин)
Форма тематического занятия: лекция - информация
1. Общая характеристика, классификация противоатеросклеротических
средств.
2. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания
и противопоказания к применению гиполипидемических средств.
3. Фармакодинамика, побочные эффекты, показания к применению
эндотелиотропных средств.
Цель лекции:
сформировать знание о противоатеросклеротических средствах.
Педагогические задачи:
Результаты учебной деятельности:
- ознакомить с общим представлением о
студент должен:
противоатеросклеротических средствах;
 рассказать
общую
характеристику
рассказать
классификацию
противоатеросклеротических средств;
противоатеросклеротических средств;
 рассказать
классификацию
- охарактеризовать основные эффекты
антиатеросклеротических средств;
противоатеросклеротических средств;
 описать
основные
эффекты
разъяснить
механизмы
действия
противоатеросклеротических средств;
противоатеросклеротических средств;
 рассказать
механизмы
действия
изложить
побочные
эффекты
противоатеросклеротических средств;
противоатеросклеротических средств;
 перечислить
побочные
эффекты,
- объяснить показания и противопоказания
вызываемые противоатеросклеротическими
к применению противоатеросклеротических
средствами;
средств;
 перечислить показания и противопоказания
- раскрыть особенности применения
к применению противоатеросклеротических
противоатеросклеротических средств в
средств;
педиатрии.
 рассказать
особенности
применения
противоатеросклеротических средств
в
педиатрии.
Методы и
Лекция – информация,
техника обучения
Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы.
Средства обучения
Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы,
информационное обеспечение.
Формы обучения
Коллективная, фронтальная работа.
Условия обучения
Аудитория, приспособленная для работы с ТСО.
Способы и средства
Устные вопросы.
обратной связи
Технологическая карта лекции
Этапы
время
1 этап
Введение
(5 минут)
2 этап
Актуализация
знаний
(5 минут)
3 этап
Информационный
(75 минут)
4 этап
Заключительный
(5 минут)
Деятельность
Преподавателя
1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты
лекции, план ее проведения.
Студента
1.1.Слушают.
2.1. С целью актуализации знаний студентов задает 2.1. Отвечают на
фокусирующие вопросы:
вопросы.
1. Какие липопротеины обладают атерогенностью?
2. Какие липопротеины неатерогенны?
3. Каков принцип действия гиполипидемических
средств?
4. Какие препараты обладают антиоксидантным
свойством?
3.1. Последовательно излагает материал лекции по
вопросам плана с выведением на экран слайдов и
комментируя
их
содержание.
Акцентирует
внимание на ключевых моментах темы, предлагает
их записать.
3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему
фокусирующих вопросов:
1.
Какова
классификация
противоатеросклеротических средств?
2. Какова фармакодинамика статинов?
3.
Какова
фармакодинамика
секвестрантов
желчных кислот?
4. Какова фармакодинамика фибратов?
5. Какова характеристика пробукола?
6. Каковы особенности гиполипидемического
действия кислоты никотиновой?
7. Каков механизм действия эндотелиотропных
средств?
8. Каков принцип действия антиоксидантов?
4.1.Делает итоговое заключение по теме,
концентрирует внимание студентов на главном,
сообщает о важности проделанной работы для
будущей профессиональной деятельности.
4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и
отвечает на них.
3.1. Обсуждают
содержание
слайдов.
Записывают
необходимую
информацию
в
лекционную
тетрадь.
3.2. Отвечают на
вопросы.
4.1.
Слушают,
записывают.
4.2.
Уточняют,
задают вопросы.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ
(ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Одним из важных компонентов в комплексе медикаментов, применяемых
для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений (ишемической
болезни сердца, инсульта и др.), являются антигиперлипопротеинемические
(гиполипидемические) средства. Их основной эффект заключается в снижении
повышенного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов.
Желательно также повышение содержания антиатерогенных липопротеинов. Эти
принципы действия основаны на том, что, как известно, дислипопротеинемия
атерогенного характера является одним из основных факторов развития
атеросклероза.
Циркулирующие в плазме липопротеины состоят из липидов и белков.
Эти частицы имеют различную величину и плотность. Последняя определяется
соотношением в них белков и липидов. Выделяют следующие группы липопротеинов: самыми крупными частицами (с наименьшей плотностью) являются
хиломикроны (ХМ). Образуются они в клетках эпителия тонкой кишки.
Содержат в основном экзогенные (пищевые) триглицериды, в отношении
которых выполняют транспортные функции, а также холестерин. Из
триглицеридов хиломикронов при воздействии липопротеинлипазы эндотелия
сосудов высвобождаются жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные кислоты либо поглощаются миокардом, где происходит их окисление и они служат
источником энергии, либо участвуют в ресинтезе триглицеридов в жировой ткани
с их последующим депонированием. Остатки хиломикронов, содержащие
холестерин, связываются с липопротеиновыми рецепторами печени и затем
катаболизируются в гепатоцитах. Липопротеины очень низкой плотности
(ЛПОНП; пре-β-липопротеины) включают главным образом эндогенные
триглицериды. Образуются они в печени. Под влиянием липопротеинлипазы
эндотелия сосудов происходит расщепление части триглицеридов ЛПОНП и
они превращаются в «короткоживущие» липопротеины промежуточной плотности
( Л П П П ) . Клиренс последних на 50% происходит за счет их захвата (эндоцитоза)
печенью, регулируемого ЛПНП-рецепторами. Они также подвергаются липолизу
и быстро переходят в липопротеины низкой плотности (ЛПНП; β липопротеины). В Л П П П холестерин и триглицериды находятся примерно в
равных количествах (триглицеридов - 40%, холестерина - 30%). В крови здоровых
людей они обычно не обнаруживаются. ЛПНП содержат в большом количестве
холестерин (в основном в виде сложных эфиров) и в меньшем — триглицериды.
Из циркулирующей крови в основном выводятся путем взаимодействия с ЛПНПрецепторами печени. При повышенном содержании Л П Н П могут откладываться в
виде холестерина (или его эфиров) в стенке сосудов, сухожилиях, коже. По размеру
Л П О Н П и Л П Н П занимают промежуточное место между хиломикронами и
липопротеинами высокой плотности (Л П В П; α-липопротеинами). ЛП В П
являются самыми мелкими частицами из рассматриваемых липопротеинов. По
сравнению с другими липопротеинами они содержат значительно большую часть
сложных эфиров холестерина с полиненасыщенными жирными кислотами
(линолевой, арахидоновой), а также фосфолипидов и специфического белка.
Образуются Л П В П в основном в печени, кроме того, в кишечнике и в результате
катаболизма ХМ и ЛПОНП. Способствуют выведению холестерина из тканей и
крови.
В Л П В П из холестерина образуются его сложные эфиры, которые
транспортируются к печени самими Л П В П или передаются с помощью
специального транспортного белка в Л ПОН П, Л П П П , Л П Н П и осколки
хиломикронов, и в конечном итоге эти ЛП также поступают к печени, где
происходит их эндоцитоз.
Кроме указанных липопротеинов, был выделен липопротеин(а) - ЛП(а).
Он одержит эфиры холестерина. Атерогенен. Функция его изучена недостаточно.
Очевидно, он принимает участие в обеспечении холестерином синтеза
клеточных мембран при их повреждении. Описана семейная ЛП(а)гиперлипопротеинемия, при которой повышена вероятность развития
атеросклероза.
Таким образом, регуляция содержания в плазме крови большинства
липопротеинов в значительной степени осуществляется ЛПНП-рецепторами
печени, а также других тканей. Лигандами этих рецепторов являются
апопротеины Е и В-100. С ЛПНП-рецепторами взаимодействуют ЛП Н П ,
Л П П П , осколки хиломикронов, которые захватываются путем эндоцитоза и
затем утилизируются посредством химических превращений всех компонентов
липопротеинов.
Есть данные, что на макрофагах ретикулоэндотелиальной системы
имеются специальные рецепторы (так называемые рецепторы-«уборщики»),
распознающие окисленные ЛПНП, благодаря чему в макрофагах накапливаются
высокие концентрации холестерина.
Кроме того, захват холестерина из циркулирующих в крови ЛПНП осуществляется многими тканями и без участия рецепторов.
Атерогенностью обладают Л ПНП , ЛППП, ЛПОНП и ЛП(а). Л П Н П
связываются с липопротеиновыми рецепторами тканей и, метаболизируясь,
высвобождают свободный холестерин и другие соединения. Холестерин в виде
сложных эфиров откладывается в тканях. Хиломикроны и Л П В П неатерогенны.
Более того, повышение концентрации Л П В П снижает риск атеросклеротического
поражения сосудов (антиатерогенное действие). Таким образом, с практической
точки зрения основная задача профилактики и лечения атеросклероза и его
осложнений заключается в снижении содержания в плазме крови повышенного
уровня атерогенных липопротеинов и повышении антиатерогенных ЛПВП. Из
этого следует также, что определение общего содержания холестерина и
триглицеридов в плазме крови недостаточно информативно. Необходимо
располагать данными о содержании атерогенных и антиатерогенных
липопротеинов.
Противоатеросклеротические
средства
можно
классифицировать
следующим образом.
I. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)
1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина
(ЛПНП)
А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы З-гидрокси-3метилглутарил к оэн зи м А-редуктазы; статины) - Ловастатин
Мевастатин
Правастатин Флувастатин Симвастатин
Б. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и
холестерина (секвестранты желчных кислот) - Холестирамин Колестипол
В. Разные препараты - Пробукол
2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов
(ЛПОНП)
Производные фиброевой кислоты (фибраты) - Клофибрат Гемфиброзил
Безафибрат Фенофибрат
3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и
триглицеридов (ЛПОНП) Кислота никотиновая
II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы) - Пармидин
Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и,
если го оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препарат
или сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и
гиполипидемического
средства
зависит
от
выявленного
типа
гиперлипопротеинемии.
Выделяют 5 типов гиперлипопротеинемии:
Тип I - гиперхиломикронемия, т.е. увеличение в крови содержания ХМ.
Тип II - гипер-β-липопротеинемия; подтип Па характеризуется
увеличением в крови уровня холестерина ( Л П Н П ) , подтип Пб дополнительным увеличением содержания триглицеридов (ЛПОНП).
Тип III-дис-β-липопротеинемия, характеризуется появлением в крови «патологических» липопротеинов (ЛППП, β-ЛПОНП), увеличением содержания
холестерина и триглицеридов.
Тип IV - гиперпре-β-липопротеинемия, т.е. увеличение в крови содержания триглицеридов (ЛПОНП).
Тип V - гиперхиломикронемия и гиперпре-β-липопротеинемия, характеризуется
увеличением в крови содержания ХМ, триглицеридов (ЛПОНП). Выделенные
типы гиперлипопротеинемии могут быть первичными (наследственного
характера или следствием диетических нарушений) и вторичными,
сопутствующими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек
др.), а также возникшими в результате длительного приема некоторых
лекарственных препаратов. Следует учитывать, что успешное лечение основного
заболевания может привести к существенному снижению гиперлипопротеинемии
атерогенного характера.
Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность
действия:
• угнетение биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;
• активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции
синтеза ЛПНП-рецепторов печени;
• угнетение всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;
• активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные
кислоты;
• стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;
• угнетение синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой
ткани (угнетение липолиза);
• повышение содержания циркулирующих антиатерогенных Л ПВП.
Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства,
избирательно угнетающие синтез холестерина в печени, получившие общее
название «статины». К. ним относятся биогенные вещества — ловастатин
(мевакор), полученный из культур Monascus ruber и Aspergillus terreus, и мевастатин
(компактин), являющийся метаболитом Penicillium citricum и Penicillium
brevicompactum.Созданы полусинтетические ( с и м в а с т а т и н , п р а в а с т а т и н ) и
синтетические (флувастатин) вещества с таким типом действия. Эти препараты
угнетают синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента Згидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается
число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания
ЛППП и Л П Н П в плазме крови, так как увеличиваются их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина. Кроме того, угнетается синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме Л П ВП.
Гиполипидемическое действие веществ проявляется быстро и выражено
весьма существенно. Еще больший эффект наблюдается при сочетании этих
препаратов с холестирамином.
За
последние
годы
высказывается
предположение,
что
противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их
гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды.
Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению
воспалительного процесса, повышению стабильности атеросклеротической бляшки
и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности
тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным,
участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов
артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в
них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ,
повышение образования в эндотелии NО-синтетазы, угнетение продукции
эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д.
Наиболее значителен опыт клинического применения ловастатина. Он
является пролекарством. Его активный метаболит образуется в печени.
Назначают ловастатин внутрь 1 раз в сутки перед сном. Биодоступность низкая.
Значительная часть препарата и его метаболитов связывается с белками плазмы
крови. Биотрансформация ловастатина происходит в печени. Выделяются
ловастатин и его метаболиты в основном кишечником и в меньшей степени
почками.
Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают
относительно редко (диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь,
миопатия). У 2% больных наблюдается повышение уровня печеночной
трансаминазы, которое, однако, не сопровождается какими-либо патологическими
явлениями. Повышается уровень мышечной креатинфосфокиназы (у 10-11%
пациентов), что может сопровождаться мышечными болями, редко - миопатией
и возможным повреждением мышечной ткани (если не прекратить прием
препарата). Ловастатин противопоказан при беременности, активно текущих
заболеваниях печени, холестазе, миопатии, при повышенной чувствительности к
нему. Не рекомендуется давать препарат детям.
Другие статины по фармакодинамике аналогичны ловастатину. Однако
имеются фармакокинетические различия. Так, максимальная концентрация в
плазме крови флувастатина (лескол) и правастатина (липостат) накапливается
быстрее, чем ловастатина и симвастатина (зокор). Очень важной
характеристикой является степень захвата статинов печенью при первом пассаже
через нее. В данном случае это не следует оценивать как потерю вещества, так как
именно в гепатоцитах данные вещества ингибируют биосинтез холестерина.
Биодоступность является лишь дополнительной характеристикой этого процесса.
Ловастатин и симвастатин, являясь высоколипофильными соединениями, хорошо
проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Флувастатин и
правастатин практически не проходят через эти барьеры (хотя флувастатин в 40 раз
более липофилен, чем правастатин).
Пути метаболизма для разных препаратов неодинаковы, и это имеет
существенное практическое значение. Большинство статинов метаболизируется за
счет ферментной системы цитохрома Р-450 как в печени, так и в стенке
кишечника. При этом могут участвовать разные изоэнзимы Р-450. Для ловастина и
симвастатина это СYР ЗА4, а для флувастатина - в основном СYР 2С9, но также
СYР ЗА4 и СYР 2С8. Правастатин претерпевает другой путь биотрансформации.
При участии сульфотрансферазы в печени происходит цитозольное
сульфатирование правастатина. Эти данные важны в связи с возможностью
развития побочных эффектов, особенно таких серьезных, как миопатия, которая в
отдельных случаях может приводить к рабдомиолизу, иногда с фатальным исходом.
Частота таких осложнений зависит от концентрации статинов в крови. Поэтому
если одновременно применяют вещества, блокирующие ферменты, которые
метаболизируют определенные статины, риск миопатии существенно возрастает.
Известны многие ингибиторы СYР ЗА4, играющего основную роль в метаболизме
ряда статинов (ловастатина, симвастатина, аторвастатина и др.). К таким
ингибиторам относятся иммунодепрессант циклоспорин А, антибиотик
эритромицин, противогрибковое средство итраконазол, ингибиторы протеаз
ретровирусов, например ритонавир и др. Естественно, что сочетание указанных
статинов с такими препаратами нецелесообразно. Флувастатин в этом отношении
более безопасен, так как в его биотрансформации основную роль играет другой
изоэнзим — СYР 2С9. Еще более благоприятна ситуация для правастатина,
основной путь метаболизма которого отличается от других статинов.
Вместе с тем следует иметь в виду, что и другие гиполипидемические
вещества также могут вызывать миопатию, например фибраты (гемфиброзил и
др.), кисислота никотиновая. Поэтому сочетание с ними статинов, как правило,
нежелательно или требует тщательного наблюдения за пациентами.
Ловастатин, симвастатин и флувастатин примерно в 2 раза больше
связывается с белками плазмы крови, чем правастатин.
Выделяются все препараты в основном с желчью через пищеварительный
тракт.
Назначают препараты внутрь 1 раз в сутки перед сном. Если их
комбинируют препаратами типа холестирамина, то принимают за 1 ч до или
через 4 ч после приема холестирамина. Это связано с тем, что последний
нарушает абсорбцию статинов.
Применяют
статины
при
первичной
гиперхолестеринемии,
гиперлипопротеинемии типа I I а и IIб с повышенным содержанием ЛППП и
общего холестерина, при сочетанном повышении уровня холестерина и
триглицеридов, а также при вторичной гиперлипопротеинемии, связанной с
сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Побочные эффекты
приведенных статинов аналогичны таковым для ловастатина.
Иной принцип гиполипидемического действия характерен для
холестирамина. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей
четвертичные аммониевые группировки. Из желудочно-кишечного тракта не
всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в
кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок).
Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. Поэтому вещества такого
типа часто называют секвестрантами желчных кислот. При этом всасывание из
кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот и хо-
лестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в
печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его
выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в
плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые
ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛП Н П в плазме снижается.
Отмечено также увеличение катаболизма ЛП Н П и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе
лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не
изменяется или несколько повышается.
Наиболее эффективен холестирамин при гиперлипопротеинемии Па типа.
Применяется также при IIб типе в сочетании с фибратами или кислотой
никотиновой. Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее
типичны запор, тошнота, рвота.
Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется
также другая высокомолекулярная ионообменная смола - колестипол
(сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными
вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой
эффективности.
Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бетаситостерин (стероидное соединение растительного происхождения). У человека
практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при
нарушении его барьерной функции обнаруживается в крови и может приводить к
образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного
холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с
желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бетаситостерин образует также комплексы с холестерином, вследствие чего с
экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются
содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация Л П Н П ,
хотя синтез холестерина в печени компенсаторно усиливается.
В основном применяется при II типе гиперлипопротеинемии.
Эффективность препарата невысокая. Стоимость значительная. Переносится
препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.
Проб укол (лорелко) по химическому строению относится к бисфенолам
(напоминает токоферол). Механизм гиполипидемического действия пробукола недостаточно ясен. Он уменьшает содержание в плазме крови Л П Н П , стимулирует
захват
печенью
ЛПНП
(без
участия
рецепторов).
На
уровень
триглицеридсодержащих липопротеинов практически не влияет. Показано, что он
обладает антиоксидантной активностью, благодаря чему угнетает окисление
ЛПНП, снижая их атерогенность.
Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.
Назначают препарат внутрь. Всасывается не полностью (около 10%) и
медленно. t1/2 ~ 1 мес. После прекращения приема обнаруживается в крови в
течение 3-5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3—6 нед.
Выделяется преимущественно с желчью в кишечник, откуда выводится с
экскрементами.
Применяется при II типе гиперлипопротеинемии. Максимальный эффект
развивается через 1-3 мес. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов
наиболее часты тошнота, диарея, боли в области живота.
Ряд важных препаратов относится к группе фибратов — производных
фиброевой кислоты(клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат,
ц и п роф и б рат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия,
увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз Л ПНП печенью.
Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в
небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на
стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание
ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП. Наиболее изученным гиполипидемическим
препаратом этой группы является клофибрат (клофибрейт, мисклерон). В
организме он быстро и полностью превращается в пара-хлорфеноксиизомасляную
кислоту, которая и обладает гиполипидемической активностью. Эффект проявляется
уже через 2—5 дней после начала приема препарата и становится особенно
выраженным через несколько недель или месяцев. При длительном лечении
клофибратом наблюдается небольшое повышение в крови уровня антиатерогенных
ЛПВП.
Клофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает содержание фибрина и
повышает фибринолитическую активность крови.
Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его активного метаболита (пара-хлорфеноксиизомасляной кислоты)
определяется в крови через 4 ч. Снижение концентрации на 50% происходит примерно
за 12 ч. В виде конъюгатов (глюкуронидов) выделяется с мочой.
Применяется при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением I типа.
Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии (снижает повышенный
уровень триглицеридов и холестерина). При II типе гиперлипопротеинемии
применяется в сочетании с веществами, связывающими желчные кислоты
(холестирамин и др.).
Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней,
аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.
В настоящее время клофибрат применяется значительно реже, поскольку новые препараты из группы фибратов менее токсичны и реже вызывают побочные
эффекты. Многие клиницисты рекомендуют применять клофибрат только при
неэффективности гемфиброзила либо вообще отказаться от его использования.
По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат
(липанор) несколько превосходят клофибрат. Механизм их действия аналогичен
таковому для клофибрата. Имеются некоторые различия в фармакокинетике.
Наиболее длительно действуют фенофибрат (20-25 ч) и ципрофибрат (> 48 ч).
Максимальный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4
нед).
Характер побочных эффектов у новых препаратов сходен с таковыми при использовании клофибрата, но частота их существенно ниже.
Показания к применению аналогичны для всей группы фибратов.
Ки слот а н и к о т и н о в а я (ниацин) уменьшает содержание в плазме
крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов
начинает снижаться раньше (через 1-4 дня), чем холестерина (на 5—7-й день).
Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации
фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность
внутриклеточной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их
поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосинтезе
триглицеридов и ЛПОНП. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается.
При длительном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.
Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Выделяется с мочой, в основном в виде неизмененного вещества и частично — его
метаболитов.
В
качестве
гиполипидемического
средства
эффективна
при
гиперлипопротеинемии I I— V типа (особенно при I I I и V). Принимается в
высоких дозах (примерно в 100 раз выше назначаемых в качестве витамина).
Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты:
гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.
Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой
синтезированы ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно
гидролизующиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный ее
уровень в крови. Наиболее эффективными из них оказались пиридилкарбинол
(роникол), холексамин. Кроме того, нашли применение такие производные
кислоты никотиновой, как ксантинола никотинат и инозитолникотинат.
К числу веществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, относятся полиненасыщенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линоленовая и
арахидоновая). Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экскрементах, а
также интенсивность его катаболизма в печени. В медицинской практике
применяют препараты линетол и арахиден (содержат смеси этиловых эфиров
ненасыщенных жирных кислот). Линетол получают из льняного масла, а арахиден - из
липидов поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Оба
препарата применяют как один из компонентов в комплексной терапии
гиперлипопротеинемии II—V типа. Вводят их энтерально.
Гиполипидемическим эффектом обладает также декстротироксин (Dтироксин). Он представляет собой синтетический правовращающий изомер
гормона щитовидной железы тироксина. Декстротироксин активирует катаболизм
холестерина в печени. Под влиянием микросомальных ферментов печени
холестерин более интенсивно превращается в желчные кислоты. В плазме крови
снижается содержание ЛПНП. В жировой ткани препарат может стимулировать
липолиз, что способствует повышению синтеза ЛПОНП. В то же время уровень
триглицеридов, а также основной обмен изменяются мало.
Препарат рекомендован для лечения гиперлипопротеинемии II и I I I типа.
Эффективен при энтеральном введении.
Декстротироксин аналогично эндогенному L-тироксину сенсибилизирует
миокард к действию катехоламинов, что способствует развитию или усилению
стенокардии и сердечных аритмий. Это может приводить к повышению
смертности при ишемической болезни сердца. Поэтому в ряде стран применение
декстротироксина прекращено или значительно ограничено, хотя отрицательное
влияние препарата на сердце и может быть нивелировано β-адреноблокаторами.
Декстротироксин в основном назначают людям молодого возраста, особенно с
гипофункцией щитовидной железы.
Еще раз следует подчеркнуть, что во многих случаях при лечении
гиперлипопротеинемий наиболее выраженный эффект дает комбинированное
применение препаратов с разным механизмом действия (статины + холестирамин;
гемфиброзил + холестирамин; кислота никотиновая + колестипол; кислота
никотиновая + статины + секвестранты желчных кислот).
В комплексе противоатеросклеротических средств используют и так
называемые эндотелиотропные препараты (ангиопротекторы), снижающие
проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов. К таким препаратам
относится пармидин (пиридинолкарбамат, ангинин, продектин). Обладая
антибрадикининовым эффектом, он тормозит отек и уменьшает проницаемость
сосудистой стенки. Кроме того, пармидин улучшает микроциркуляцию в
сосудистой стенке, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Способствует регенерации
эластических и мышечных волокон в местах отложения холестерина. Снижает
свертываемость крови. Вводят его внутрь в течение нескольких месяцев.
Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает тошноту, аллергические реакции.
Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его
осложнений придается также антиоксидантам (токоферола ацетат, кислота
аскорбин овая и др.), влияющим на перекисные механизмы развития
атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании
свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом.
Необходимо учитывать, что об эффективности и безопасности противоатеросклеротических препаратов или их сочетаний можно судить только на
основании длительных клинических исследований на большом контингенте
больных.
Заключение по итогам лекции.
При назначении лекарственных средств обязательно необходимо
учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к.
чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от
возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также
зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их
назначают, соответственно изменяется
и предполагаемый эффект
лекарственных средств.
Таким
образом,
врачу
общей
практики
при
назначении
противоатеросклеротических
средств
необходимо
анализировать
их
фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы,
влияющие на них.
Литература
Основная:
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005.
2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982.
3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии.
Учебное пособие. М.: Медицина, 1988.
4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006.
Дополнительная:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина,
2001, 2005.
2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011.
3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995.
4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино,
1997.
5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998.
6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий
рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005.
7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней
Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984.
8.
Общая
врачебная
практика.
Клинические
рекомендации
и
фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г.
Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/
52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm;
10.http://max.1gb.ru/farm/;
11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology;
12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696;
13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921;
14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.