Кривова В.А. - Российский научный центр медицинской
реклама
На правах рукописи КРИВОВА ВЕРА АЛЕКСАНДРОВНА НЕИНВАЗИВНАЯ ГЕМОЛАЗЕРОТЕРАПИЯ В СИСТЕМЕ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ 14.03.11 – восстановительная медицина, лечебная физкультура, спортивная медицина, курортология и физиотерапия 14.01.02 – эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2010 Работа выполнена в ФГУ Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава и муниципальном учреждении здравоохранения г.Рязани городской поликлинике №2 Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук Турова Е.А. Рассулова М.А. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук Куликов А.Г. Недосугова Л.В. Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского Защита диссертации состоится 25 февраля 2010 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д 074.01.01 в ФГУ Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава (121069, Москва, Борисоглебский пер. д.9) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава (121069, Москва, Борисоглебский пер. д.9) . Автореферат разослан « » января 2010г. Учёный секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Фролков В.К. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Актуальность и социальная значимость проблемы реабилитации больных аутоиммунным тиреоидитом обусловлены распространенностью заболевания - от 2 до 11% населения (Зефирова Г.С., 1999г.). Одним из важных аспектов этой проблемы является возникновение осложений заболевания, нарушения место решении Приоритетное в функции данной щитовидной проблемы железы. принадлежит восстановительному лечению в дебюте заболевания с целью предотвращения разрушения функционирующих клеток щитовидной железы и развития гормональных нарушений. До настоящего времени в алгоритмы и отраслевые стандарты лечения больных с аутоиммунным тиреоидитом не включены физические методы лечения. Это связано с отсутствием четких критериев их назначения, недостаточным обоснованием их эффективности. Те методы лечения, которые используются в настоящее время, а именно: тиреоидные гормоны, кортикостероиды, не дают желаемого результата. Используемые в практике способы патогенетической терапии, такие, как иммунокоррекция левамизолом, эпсилон-аминокапроновой кислотой (Левит Б.И., 1984), имеют ряд серьезных побочных эффектов. Хорошие результаты получены от применения отечественного препарата Т-активина (Сакаева Н.А., 1989), однако, сам препарат, обладая иммунокорригирующим действием, способен вызвать аллергическую реакцию. Хирургический способ лечения больных аутоиммунным тиреоидитом направлен на устранение последствий заболеваний и не приводит к излечению или ремиссии (без потери органа), не является патогенетическим, не исключает консервативного лечения и проводится, в основном, при подозрении на злокачественный рост. Имеющиеся сведения о возможности низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) существенно влиять на иммунный статус больных и вегетативный баланс, что в совокупности определяет противовоспалительный эффект (В.Д.Сидоров,2002), позволяют рассчитывать на достаточно высокую 1 эффективность использования интрааурикулярной методики у больных аутоиммунным тиреоидитом, что, с одной стороны, позволит повысить результативность медикаментозного лечения, а с другой, снизить вероятность развития побочных эффектов и возможных осложнений лекарственной терапии. Это влечет за собой снижение экономических затрат, повышение комплаенса, улучшение качества жизни больных. Цель исследования. Научное обоснование клинического применения низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона для профилактики прогрессирования иммунных и гормональных нарушений у больных аутоиммунным тиреоидитом. Задачи исследования. 1. Изучить клиническую эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона у больных аутоиммунным тиреоидитом по методике неинвазивного облучения крови вазальной сети барабанной перепонки и по методике локального воздействия на область щитовидной железы. 2. В сравнительном функциональных и аспекте лабораторных оценить показателей динамику больных клинических, аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от методики воздействия и от функционального состояния щитовидной железы. 3. Провести анализ отдаленных результатов воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона на течение аутоиммунного тиреоидита. 4. Определить показания и противопоказания для применения низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона по методике неинвазивного облучения крови вазальной сети барабанной перепонки и по методике локального воздействия на область щитовидной железы, его сочетаемость с медикаментозной терапией больных аутоиммунным тиреоидитом и его место в комплексной реабилитации этих больных. 2 Научная новизна. Впервые изучено влияние неинвазивной гемолазеротерапии на клинический статус, функцию щитовидной железы, титр антител к микросомальной фракции и тиреоглобулину, морфологическую характеристику состояния щитовидной железы по данным ультразвукового исследования и состояние клеточного иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом. Впервые оценена клиническая эффективность неинвазивной гемолазеротерапии в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и в сравнении с методикой локального воздействия на область щитовидной железы низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона. Определены дифференцированные показания для включения данной методики в комплекс реабилитационных мероприятий у больных аутоиммунным тиреоидитом. Доказано, что воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона уменьшает аутоиммунное воспаление, способствует уменьшению проявлений гипотиреоза. Практическая значимость. В результате проведённого исследования разработана новая методика для практической физиотерапии и эндокринологии, которая дополнит арсенал средств, уже используемых для лечения и реабилитации больных аутоиммунным тиреоидитом. Разработанная методика позволит потенцировать действие базисных медикаментозных препаратов, что, в свою очередь, позволит минимизировать потребность в медикаментах, тем самым, улучшая качество жизни больных аутоиммунным тиреоидитом; замедлит прогрессирование заболевания. Определены дифференцированные показания и противопоказания для назначения терапии низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона по методике неинвазивного облучения крови вазальной сети барабанной перепонки и по методике локального воздействия на область щитовидной железы в зависимости от функционального состояния щитовидной 3 железы и морфологической характеристики щитовидной железы по данным ультразвукового исследования. Определено место терапии низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона в системе реабилитации и лечения больных, страдающих аутоиммунным тиреоидитом. Внедрение и апробация. Материалы диссертации Всероссийском научном форуме по восстановительной доложены на медицине, ЛФК, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии «РеаСпоМед 2008» (Москва, 27-29 февраля 2008г.). Результаты работы апробированы 09 июля 2009 г. на научно-методическом совете РНЦ восстановительной медицины и курортологии Минздравсоцразвития РФ. Публикации. Опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 тезисов в сборниках конференций и съездов, 2 научные статьи, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ, получен патент на способ реабилитации больных. Объём и структура работы. Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы; методы исследования и методики лечения; результаты собственных исследований; обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 397 работ отечественных и 27 работ зарубежных авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 14 рисунками. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Низкоинтенсивная интрааурикулярная гемолазеротерапия обладает иммунокорригирующим эффектом у больных аутоиммунным тиреоидитом, что проявляется повышением супрессорной активности и снижением хелперной активности Т-лимфоцитов. 2. Неинвазивная вызывает инфракрасная клиническое улучшение низкоинтенсивная состояния у гемолазеротерапия больных, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, и обладает длительным последействием. 3. Клиническая эффективность и стойкость эффекта низкоинтенсивной интрааурикулярной гемолазеротерапии определяются степенью клинических и 4 гормональных нарушений и наиболее высоки у больных без клинических признаков или со слабыми проявлениями гипотиреоза. 4. Применение низкоинтенсивной интрааурикулярной гемолазеротерапии существенно повышает эффективность лечения больных аутоиммунным тиреоидитом, что предопределяет целесообразность включения этой методики в комплекс лечебных и реабилитационных мероприятий. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в комплекс методов обследования включались: анамнез жизни и заболевания, клинический осмотр, измерение массы тела, температуры тела. Клинические методы включали в себя перечень клинических признаков заболевания, выраженных в баллах. Осуществляли балльную оценку 11 признаков, изменение которых наиболее полно отражало динамику клинических проявлений гипотиреоза и тиреоидита: дискомфорта в области ЩЖ, сухости кожи, ломкости волос и ногтей, отечности лица и век, прибавки в весе, запоров, заторможенности, температуры, раздражительности, быстрой утомляемости. снижение Для памяти, большей субфебрильной объективизации субъективные признаки оценивали по балльной шкале: в 2 балла оценивали значительно выраженный признак; 1 балл – признак присутствует, но выражен незначительно; 0 баллов – признак отсутствует. Вычисляли сумму баллов по всем симптомам у каждого больного, а также средний клинический балл по каждому симптому - общая сумма баллов по симптому, разделенная на количество больных. Инструментальные методы включали: цитологическое исследование щитовидной железы перед началом лечения для подтверждения диагноза; ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы до лечения и через 4 месяца после лечения на аппарате «Aloka SSD-1700» (Япония), с датчиком на частоте 5 МГц. Выявляли динамику структуры и объема железы, наличие узловых образований и их размеры. 5 Лабораторные методы включали: клинический анализ крови до и после курса лечения; анализ крови на ТТГ, свободный Т3, свободный Т4, тиреоглобулин до и после курса лечения; определение титра антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину до и после курса лечения; исследование клеточного иммунитета до и после курса лечения, а также через 2 и 4 месяца после лечения. Для исследования использован радиоиммунологический способ определения уровня гормонов щитовидной железы в сыворотке крови человека. Аутоантитела к тиреопероксидазе в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Дополнительно всем больным проводили иммунологическое исследование крови: определение Т-, В-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров в периферической крови. Для определения Т-лимфоцитов использовали метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана. Для выявления постановки субпопуляций реакции Определение спонтанного количества розеткообразования Т-лимфоцитов с использовали розеткообразования В-лимфоцитов эритроцитами, с теофиллином. проводили обработанными методику методом антителами и комплементом. Полученные результаты проанализированы с использованием методов вариационной статистики с учётом числа параметров и их распределения на основе пакета прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows». Определялись средние величины вариационного ряда (среднее арифметическое M, среднее квадратичное отклонение – S, средняя ошибка – m), применялся разностный метод с вычислением t-критерия по Стьюденту – Фишеру достоверности различия результатов исследований (p). Проводился корреляционный анализ, который включал параметрические и непараметрические методы (r, p, критерий точной вероятности Фишера). Данные, представленные в относительных цифрах, обработаны с применением критерия сравнения двух частот. Анализ динамики показателей представлен как в абсолютных цифрах, так и в процентах по отношению к исходным. 6 Методы лечения. Исследовалось 2 лечебных метода. 1) Лазеротерапия низкоинтенсивным излучением инфракрасного диапазона по контактной стабильной методике на вазальную сеть барабанной перепонки (автор В.Д.Сидоров, 2001 год, методика была разработана для лечения больных с ревматоидным артритом). Процедуры проводили при помощи полупроводникового импульсного лазера «Мустанг-2000». Длина волны излучения аппарата составила 0,89 мкм, выходная мощность импульсов 2 Вт, а частота их следования - 3000 Гц. Проводилось воздействие на вазальную сеть барабанной перепонки по 3 минуты на каждое ухо через ушной световод. Курс лечения - 10 ежедневных процедур. 2) Лазеротерапия низкоинтенсивным излучением инфракрасного диапазона на область щитовидной железы (автор О.Ю.Александрова, 2001 год). Данная методика ранее применялась для лечения больных аутоиммунным тиреоидитом и была выбрана для сравнения эффективности. Процедуры проводили при помощи полупроводникового импульсного лазера «Мустанг2000». Длина волны излучения аппарата составила 0,89 мкм, выходная мощность импульсов 5 Вт, а частота их следования - 3000 Гц. Проводилось воздействие контактно-накожным стабильным методом на каждую долю щитовидной железы по 64 секунды, тимуса (точка на центре грудины на уровне прикрепления второго ребра) - 64 секунды, сосудистого пучка (надключичная ямка слева) - 32 секунды. Курс лечения - 10 ежедневных процедур. Процедуры лазеротерапии проводили в отдельной кабине, удовлетворяющем требованиям ГОСТ Р 50723-94, ОСТ 42-21-16-86, СНИП устройства и эксплуатации лазеров № 5804-91. Положение пациента во время процедуры – сидя на стуле. Клиническая характеристика обследованных больных. Для решения поставленных задач обследован 121 больной с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), в т. ч. 20 мужчин (17%) и 101 женщина (83%) в возрасте от 20 до 70 лет (средний возраст 48,98 ± 1,13 года) с длительностью заболевания от 0,5 до 35 лет (в среднем 5,88 ± 0,71 года). Среди них преобладали лица в возрасте от 51 7 года до 60 лет, с длительностью заболевания не более 5 лет. У 12 больных (10%) наследственность по аутоиммунному тиреоидиту была отягощена. Для исследования отбирались только больные с диагнозом АИТ, подтвержденным при цитологическом исследовании. Среди сопутствующей патологии наиболее часто выявлялись: аллергический ринит – у 21 (17%) больных, гипертоническая болезнь II А – II Б стадии – у 17 (14%) больных, бронхиальная астма – у 10 (8%) больных, аллергический конъюнктивит – у 5 (4%) больных. При УЗИ у 40 (33%) больных зафиксировано увеличение ЩЖ, наличие гипоэхогенных участков. Обнаружена достоверная положительная взаимосвязь объёма щитовидной железы с уровнем тиреоглобулина (r=0,32, p<0,05), с относительным количеством Т-хелперов (r=0,41, p<0,05), относительным количеством Т-лимфоцитов (r=0,31, p<0,05), с суммой клинических баллов у больного (r=0,32, p<0,05), недостоверная положительная взаимосвязь объёма щитовидной железы и выраженности дискомфорта в области щитовидной железы (r=0,24, p=0,10). При пункционно-цитологическом исследовании у всех больных отмечалась лимфоплазмоцитарная инфильтрация ткани ЩЖ различной степени выраженности. Содержание гормонов соответствовало нормальной функции щитовидной железы (эутиреоз) или сниженной функции щитовидной железы (гипотиреоз). Больные с повышенной функцией щитовидной железы в исследование не включались. Выявлена достоверная положительная корреляционная связь средней степени уровня ТТГ с суммой клинических баллов у больного (r=0,60, p<0,05), с отеками (r=0,50, p<0,05), положительная связь умеренной силы уровня ТТГ с ломкостью волос и ногтей (r=0,30, p<0,05), с заторможенностью и сонливостью (r=0,35, p<0,05), с запорами (r=0,31, p<0,05), слабая достоверная взаимосвязь ТТГ с назначенной дозой L-тироксина (r=0,28, p<0,05). Отмечалась отрицательная корреляционная связь между уровнями свободного трийодтиронина и ТТГ (r=–0,29, p<0,05) и положительная – между уровнями свободного тироксина и свободного трийодтиронина (r=0,55, p<0,05). 8 Изменение показателей иммунологической активности наблюдалось у всех больных, включенных в исследование (таблица 1). Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у больных АИТ по сравнению со здоровыми людьми (Мm). Больные АИТ, Показатели Здоровые t p n=121 Лейкоциты (N 4000в 1 мкл 6271,07145,66 6254350 0,1 > 0,05 9000) % 5,5 < 0,001 36,700,62 29,31,2* Лимфоциты (N 24 – 30%, 1440 – 2400) в 1 мкл 2281,5760,93 1832133* 3,1 < 0,01 % 5,9 < 0,001 45,800,17 52,91,2* Т-лимфоциты (N44 – 60%, 910- 1550) в 1 мкл 1047,9528,41 1,0 > 0,05 97168 % 2,1 < 0,05 36,680,19 33,11,7* Т-хелперы (N 22 – 35%, 560 – 1100) в 1 мкл 838,3623,08 3,7 < 0,001 60858* % 7,1 < 0,001 9,120,11 19,81,5* Т-супрессоры (N 18 – 25%, 280 – 598) в 1 мкл 207,596,06 3,7 < 0,001 36341* % 9,3 < 0,001 31,830,07 23,40,9* В-лимфоциты (N 15 – 25%, 350 – 500) в 1 мкл 726,3819,47 6,7 < 0,001 42940* Тх/Тс (N 1,4 – 2,0) 6,7 < 0,001 4,110,06 1,670,35* Примечание: звездочками отмечены достоверно изменившиеся показатели (p<0,05). Иммунный статус больных АИТ по сравнению со здоровыми характеризовался абсолютным и относительным лимфоцитозом, повышением хелперной функции Т-лимфоцитов, В-лимфоцитозом, снижением супрессорной функции Т-лимфоцитов, повышением иммунорегуляторного индекса (Тх/Тс). У больных АИТ по сравнению со здоровыми людьми было повышено относительное и абсолютное содержание лимфоцитов (на 20,2% (p<0,001) и 19,7% (p<0,01) соответственно). Среднее количество Т-лимфоцитов у больных АИТ меньше средних показателей Т-лимфоцитов у здоровых лиц на 15,5% по относительным показателям (p<0,001), но выше по абсолютным значениям на 7,3% (отличия недостоверны, p>0,05). Среднее количество Т-хелперов у больных АИТ меньше, чем у здоровых лиц, на 9,8% по относительным показателям (p<0,05) и на 27,5% по абсолютным показателям (p<0,001). В то же время среднее количество Т-супрессоров у больных АИТ меньше средних показателей Т-супрессоров у здоровых лиц на 53,9% по относительным 9 (p<0,001) и на 42,8% по абсолютным показателям (p<0,001). Среднее количество В-лимфоцитов у больных АИТ превышало среднее количество В-лимфоцитов у здоровых лиц на 26,5% по относительным и 40,9% по абсолютным показателям (p<0,001). Для всех больных АИТ характерно повышение иммунорегуляторного индекса Тх/Тс, в среднем в 2,5 раза (p<0,001). Таким образом, у больных АИТ наблюдалось повышение хелперной и снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов, что свидетельствует о нарушении контроля интенсивности развития специфической реакции иммунной системы. Подразделение больных на группы. В соответствии с принципами доказательной медицины по дизайну было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором больные были разделены на сопоставимые группы. 47 больных, ранее не леченных и не получающих заместительную терапию, были разделены на 2 группы: 25 человек (группа №1) получали лазеротерапию на вазальную сеть барабанной перепонки, 22 человека (группа №3) получали лазеротерапию на область щитовидной железы. 74 больных, которым проводилась заместительная терапия L- тироксином, были разделены на 3 группы: 25 человек (группа №2) получали лазеротерапию на вазальную сеть барабанной перепонки, 24 человека (группа №4) получали лазеротерапию на область щитовидной железы, 25 человек (группа №5, контрольная) получали заместительную терапию L-тироксином и плацебо-процедуры с полной имитацией условий проведения НИЛИ на БП, но без включения выходной мощности аппарата. Результаты собственных исследований. Переносимость процедур в целом была хорошей. После курса лазеротерапии у всех больных отмечался клинический эффект: улучшилось самочувствие, уменьшилось чувство сдавления в области ЩЖ, уменьшились отеки в области лица. Пальпаторно железа становилась мягче, уменьшились ее размеры, что подтвердили данные УЗИ. 10 У больных с эутиреозом исчезло большинство жалоб (рис.1). Средний клинический балл достоверно (p<0,05) снизился с 7,36 ± 0,65 до 3,48 ± 0,40 при проведении НИЛИ на БП и с 6,00 ± 0,68 до 2,95 ± 0,41 при проведении НИЛИ на ЩЖ. У больных с гипотиреозом отмечалось уменьшение признаков гипотиреоза (рис.2). Средний клинический балл (общая сумма баллов, разделенная на количество больных) достоверно (p<0,05) снизился с 10,32 ± 0,61 до 4,84±0,52 при проведении НИЛИ на БП и с 7,75 ± 0,31 до 3,96 ± 0,29 при проведении НИЛИ на область ЩЖ. В сравнительном аспекте обращает на себя внимание снижение дискомфорта в области шеи при локальном воздействии на щитовидную железу. При воздействии на вазальную сеть барабанной перепонки было более заметно уменьшение прибавки в весе. При оценке других симптомов существенных отличий эффективности между методиками не наблюдалось. В контрольной группе достоверных изменений клиники не отмечено, общее состояние преимущественно без динамики. Рисунок 1. Относительное изменение клинических показателей на фоне лечения НИЛИ у больных АИТ с эутиреозом. Дискомфорт в обл. ЩЖ Субфебрилитет Сухость кожи Быстрая утомляемость Снижение памяти Ломкость волос, ногтей -1E+ 102 Отечность лица, век Раздражительность Заторможенность НИЛИ на ЩЖ Прибавка в весе Запоры НИЛИ на БП 11 Рисунок 2. Относительное изменение клинических показателей на фоне лечения НИЛИ у больных АИТ с гипотиреозом. Дискомфорт в обл. ЩЖ 0 Субфебрилитет Сухость кожи -20 -40 Быстрая утомляемость Ломкость волос, ногтей -60 -80 -100 Снижение памяти Отечность лица, век Раздражительность Прибавка в весе Заторможенность Запоры НИЛИ на ЩЖ НИЛИ на БП Примечание: звездочками отмечены достоверно изменившиеся показатели (p<0,05). Таблица 2. Динамика показателей тиреоидного статуса в результате лечения ((Мm), все больные, n =121) Показатель ТТГ Свободный Т4 (N Свободный Т3 (N (N 0,15–5,0) 11,5–23) 2,5–5,8) Тиреоглобулин (N< 50) 1 До леч. группа n=25 После леч. 1,910,24 15,250,46 3,310,13 13,905,56 1,610,19 15,640,50 3,360,10 8,684,13 2 группа n=25 3 группа n=24 4 группа n=22 5 группа n=25 До леч. 3,920,57 14,090,55 3,070,11 39,737,04 После леч. 3,520,44 14,910,40 3,110,09 31,4828,93 До леч. 2,860,2 13,90,53 3,10,15 13,155,86 После леч. 2,560,16 15,10,53 3,40,13 8,484,31 До леч. 5,20,43 11,20,39 1,640,04 5,523,53 После леч. 4,120,45* 12,940,37* 2,710,10* 5,643,65 До леч. 4,150,36 10,710,5 2,090,11 4,072,78 После леч. 4,030,37 10,890,49 2,190,11 4,662,95 Примечание: звездочками показатели (p<0,05). отмечены достоверно изменившиеся 12 При исследовании динамики гормонов щитовидной железы после лазеротерапии наблюдалось снижение уровня ТТГ, повышение уровня свободного тироксина и свободного трийодтиронина, что позволило снизить дозу тиреоидных препаратов у больных, получающих заместительную гормонотерапию. Максимальные изменения уровня гормонов, достигшие уровня достоверных, отмечались при гипотиреозе и локальном воздействии на щитовидную железу: увеличение свободного Т4 с 11,20,39 до 12,940,37 (p<0,01), свободного Т3 с 1,640,04 до 2,710,10 (p<0,001), снижение ТТГ с 5,20,43 до 4,120,45 (p<0,05), что говорит о повышении функции щитовидной железы. В прочих группах изменения были недостоверны. Среди 49 больных с гипотиреозом, получающих L-тироксин, у 4 препарат был отменен (все 4 получали лазеротерапию на область щитовидной железы), у 14 – доза снижена на 25-50 мкг (из них 9 получали лазеротерапию на область щитовидной железы), у 31 – без изменений. Разница в количестве больных объясняется тем, что в группе больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ, рост секреции тиреоидных гормонов был выше, поэтому потребность в экзогенных гормонах снизилась более существенно. Таблица 3. Динамика уровня антител в результате лечения. Показатель АТ-ТПО (N<30) 1 группа До леч. 377,7855,72 n=25 После леч. 23838,23* 2 группа До леч. 499,6959,44 n=25 После леч. 345,9047,39* 3 группа До леч. 476,8660,99 n=24 После леч. 321,1943,70* 4 группа До леч. 499,0461,80 n=22 После леч. 338,5849,35* 5 группа До леч. 477,9984,43 n=25 После леч. 447,9279,19 Примечание: звездочками отмечены показатели (p<0,05). АТ-ТГ (N<20) 241,5449,83 128,1826,04* 172,5232,11 99,6316,67* 112,1518,48 86,1010,72 * 144,5621,15 92,5114,12* 240,0839,31 260,0747,71 достоверно изменившиеся 13 После курса лазеротерапии у всех больных отмечалось достоверное снижение уровня антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину (таб.3). Снижение уровня антител к тиреопероксидазе было сопоставимо у всех больных, получавших лазеротерапию (1 группа – 37%, 2 группа – 30,8%, 3 группа – 32,6%, 4 группа – 32,2%). Снижение уровня антител к тиреоглобулину было наиболее заметно при воздействии на вазальную сеть барабанной перепонки у больных с эутиреозом (1 группа – 128,2%) и достоверно (p<0,05) отличалось от снижения уровня антител к тиреоглобулину после лазеротерапии в других группах (2 группа – 99,6%, 3 группа – 86,1%, 4 группа – 92,5%). В контрольной группе изменения антител были недостоверны. Состояние клеточного иммунитета исследовалось до проведения лазеротерапии и сразу после ее окончания. Контрольное исследование проводилось через 2 и 4 месяца. После проведения курса лазеротерапии общее количество лейкоцитов изменилось не существенно. Основные изменения затронули качественный состав лейкоцитов. Таблица 4. Динамика показателей клеточного иммунитета у больных АИТ (n=50) до, сразу после, через 2 и 4 месяца после терапии НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки. до лечения сразу после лечения в1мкл 6230,00185,54 6444,00182,93 6528,00166,35 6504146,66 % 36,801,19 36,081,05 34,900,91 36,480,83 в1мкл 2257,8282,25 2300,2883,46 2247,8064,22 2354,8263,87 Показатели Лейкоциты(N 4000-9000) Лимфоциты (N 24 – 30%, 1440 – 2400) Т-лимфоциты (N 44 – 60%, 910- 1550) Т-хелперы (N 22 – 35%, 560 – 1100) Т-супрессоры (N 18 – 25%, 280 – 598) В-имфоциты (N 15 – 25%, 350 – 500) Тх/Тс (N 1,4 – 2,0) через 2 месяца через 4 месяца % в1 мкл % 45,800,16 48,780,19* 49,400,15* 47,360,23* 1035,9338,54 1122,8341,61 1110,1531,89 1116,1231,18 36,720,11 35,440,11* 34,420,16* 35,540,14* в1мкл 829,8630,55 815,8830,13 771,1422,77 837,6023,36 % 9,080,12 13,340,21* 14,980,13* 11,820,20* в1мкл 206,088,46 306,9612,38* 336,019,7* 278,538,95* % 31,840,12 32,080,11 31,140,12* 32,00,11 в1мкл 719,2626,46 737,7327,01 700,3820,57 753,3920,50 4,080,06 2,690,05* 2,300,03* 3,050,05* Примечание: звездочкой отмечены достоверно изменившиеся показатели (р<0,05) по сравнению с показателями до лазеротерапии. 14 При анализе динамики иммунных показателей (Табл.4) у больных АИТ после проведенной лазеротерапии на вазальную сеть барабанной перепонки выявлено достоверное повышение супрессорной активности Т-лимфоцитов на 46,9% по относительным показателям (p<0,001) и на 49% по абсолютным показателям (p<0,001). Также наблюдалось достоверное снижение относительного количества Т-хелперов на 3,5% (p<0,001) и повышение относительного количества Т-лимфоцитов на 6,5% (p<0,001). Соотношение Тх/Тс уменьшилось в среднем с 4,08 до 2,69 (p<0,001). У больных АИТ после проведенной лазеротерапии на ЩЖ (Табл.5) выявлено достоверное повышение супрессорной активности Т-лимфоцитов на 31,1% по относительным показателям (p<0,001) и на 17,5% по абсолютным показателям (p<0,05), повышение относительного количества Т-лимфоцитов на 6,1% (p<0,001) . Имелась тенденция к снижению относительного и абсолютного количества Т-хелперов, но изменения не достигли уровня достоверных. Соотношение Тх/Тс уменьшилось в среднем с 4,15 до 3,14 (p<0,001). Таблица 5. Динамика показателей клеточного иммунитета у больных АИТ (n=46) до, сразу после, через 2 и 4 месяца после терапии НИЛИ на щитовидную железу. до лечения сразу после лечения через 2 месяца через 4 месяца в 1 мкл 6250 296,25 5573,91 251,09 5523,9167,37* 5756,52 157,2 % 36,87 0,79 36,91 0,77 34,85 0,72 36,61 0,63 1909 59,45* 2099,72 61,36 Показатели Лейкоциты (N4000-9000) Лимфоциты (N 24 – 30%, 1440 – 2400) Т-лимфоциты (N 44 – 60%, 910- 1550) Т-хелперы (N 22 – 35%, 560 – 1100) Т-супрессоры (N 18 – 25%, 280 – 598) В-имфоциты (N 15 – 25%, 350 – 500) Тх/Тс (N 1,4 – 2,0) в 1 мкл 2285,37 116,36 2064,59 110,62 % 45,79 0,40 48,58 0,24* 48,48 0,14* 47,44 0,24* в 1 мкл 1047,84 54,46 1003,18 54,14 925,09 28,77* 995,40 29,03 % 36,62 0,49 36,57 0,36 34,65 0,29* 36,96 0,34 в 1 мкл 839,81 44,91 758,71 43,04 662,56 22,45* 776,14 23,87 % 9,17 0,24 12,02 0,28* 13,83 0,24* 10,48 0,24* в 1 мкл 208,03 11,68 244,47 12,83* 262,52 8,36* 219,26 8,12 % 31,78 0,12 32,10 0,12 31,20 0,13* 32,04 0,12 в 1 мкл 725,98 36,86 664,30 36,24 713,58 36,55 663,23 36,33 4,15 0,14 3,14 0,10* 2,55 0,06* 3,63 0,10* Примечание: звездочкой отмечены достоверно изменившиеся показатели (р<0,05) по сравнению с показателями до лазеротерапии. 15 Среди больных контрольной группы, получавших только заместительную терапию L-тироксином, улучшение самочувствия отмечено у 2 больных (8%), ухудшение самочувствия у 1 больного (4%). Достоверных изменений уровня гормонов, антител и показателей клеточного иммунитета у этих больных за время наблюдения не отмечено (р>0,05). Рисунок 3. Относительное изменение показателей клеточного иммунитета после лечения в процентах 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 Т-л,% Т-х,% Т-с,% Тх/Тс В-л,% % НИЛИ на ЩЖ НИЛИ на БП Контроль Результаты обследования больных основной и контрольной групп в отдалённом периоде. Проведенная лазеротерапия обладает следовой реакцией. Тенденция увеличения супрессорной и снижения хелперной активности Тлимфоцитов сохраняется и через некоторое время после окончания курса лечения. Результаты иммунологического исследования крови пролеченных нами больных через 2 месяца после лазеротерапии показывали дальнейшее снижение хелперной и повышение супрессорной активности Т-лимфоцитов. У больных, которым проводилась НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки, относительное количество Т-хелперов снизилось на 6,3% по сравнению с показателями до лечения (p<0,001). Достоверно повысилась супрессорная активность Т-лимфоцитов на 65% по относительным показателям 16 (p<0,001) и на 63% по абсолютным показателям (p<0,001). Также наблюдалось повышение относительного количества Т-лимфоцитов на 7,9% (p<0,001). Стало достоверным снижение относительного количества В-лимфоцитов на 2,2% (p<0,001). Соотношение Тх/Тс уменьшилось до 2,30 (p<0,001). У больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ, стало статистически достоверным снижение показателей хелперной активности (относительное количество Тлимфоцитов, обладающих хелперной активностью, снизилось на 5,4% (p<0,001), абсолютное – на 21,1% (p<0,001)) и снижение относительного количества Влимфоцитов на 1,8% (p<0,01).Соотношение Тх/Тс через 2 месяца после лазеротерапии уменьшилось до 2,55. Через 4 месяца после лазеротерапии отмечался рост хелперной и снижение супрессорной функции лимфоцитов у 78 % больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ, и у 84% больных, которым проводилась НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки. У этих больных соотношение Тх/Тс повысилось, хотя и не достигло тех цифр, которые были до лазеротерапии. Этим больным через 4 месяца после первого курса лазеротерапии был проведен повторный курс. Таким образом, для коррекции иммунного статуса большинству больных аутоиммунным тиреоидитом требуется проведение 3-х курсов лазеротерапии в год. Проведение дальнейшего лечения не потребовалось 5 из 46 больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ (11%), и 8 больным, которым проводилась НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки (16%), все эти больные имели нормальную функцию щитовидной железы. У этих больных через 4 месяца после лазеротерапии в иммунограмме не наблюдалось снижения супрессорной и роста хелперной активности Т-лимфоцитов, признаки гипотиреоза отсутствовали. Проведение УЗИ до и после лечения позволило выявить определенные изменения в структуре щитовидной железы. Среди больных, которым проводилась НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки, у 34 больных (68% больных) уменьшились размеры щитовидной железы, изменилась 17 плотность тканевой структуры. Узлы до лечения по результатам ультразвуковой эхолокации в 1 группе были отмечены у 16 человек (64%), из них после лазеротерапии исчез узел у 1 человека (4%), уменьшились размеры узлов у 6 человек (24%). Узлы до лечения по результатам ультразвуковой эхолокации во 2 группе были отмечены у 6 человек (24%), из них после лазеротерапии исчез узел у 1 человека (4%), уменьшились размеры узлов у 4 человек (16%). По условиям отбора пациентов, на лечение принимались больные с диффузной формой АИТ либо с наличием на УЗИ гипоэхогенных очагов без четких контуров диаметром менее 2 см, при пальпации щитовидной железы не определяющихся (узловая форма АИТ). Таким образом, «узлы» представляли собой очаги лимфоидной инфильтрации щитовидной железы. Так как в результате лечения аутоиммунное воспаление уменьшалось, то и лимфоидная инфильтрация становилась менее выражена. Среди больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ, у 10 (22%) уменьшились размеры щитовидной железы, изменилась плотность тканевой структуры; узлы в ЩЖ являлись критерием исключения к воздействию по этой методике, поэтому соответствующих наблюдений проведено не было. Таблица 6. Эффективность лечения больных АИТ (оценивалась клинически по степени гипотиреоза до и после 2 недель лечения). Группы больных 1 группа (НИЛИ на БП, эутиреоз) 2 группа (НИЛИ на БП, гипотиреоз) 3 группа (НИЛИ на ЩЖ, эутиреоз) 4 группа (НИЛИ на ЩЖ, гипотиреоз) Контрольная группа Достоверность различия между группами 2 Таким образом, низкоинтенсивной положительная свидетельствующая улучшение без перемен ухудшение итого 24 (96) 1 (4) 0(0) 25 (100) 22 (88) 3 (12) 0(0) 25 (100) 19 (86) 3 (14) 0(0) 22 (100) 18 (75) 5 (21) 1(4) 24 (100) 2 (8) 22 (88) 1 (4) 25 (100) 2 2,К=32,05 2 4,К=22,75 (p<0,001) (p<0,001) 2 1,К=38,78 (p<0,001) 2 3,К=29,07 (p<0,001) под влиянием лазеротерапии динамика о у всех больных показателей снижении рассматриваемых АИТ была клеточного аутоагрессии вследствие методик получена иммунитета, известного 18 иммуномодулирующего действия НИЛИ. При проведении НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки улучшение иммунитета было более выраженным и происходило быстрее (достоверные изменения уровня Т-супрессоров, Тхелперов, Т-лимфоцитов, Тх/Тс уже через 2 недели после лечения). При проведении НИЛИ на ЩЖ изменения Т-супрессоров и Тх/Тс были достоверны через 2 недели, а Т-хелперов, Т-лимфоцитов – через 2 месяца после лечения. Уровень антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину снижался во всех группах больных, прошедших лазеротерапию, что также говорит об уменьшении аутоиммунных процессов. Эффективность лечения АИТ с использованием НИЛИ и стойкость иммунокоррегирующего эффекта были наиболее высоки у больных без клинических признаков или со слабыми проявлениями гипотиреоза, то есть в дебюте заболевания, что подчеркивает важность своевременного назначения иммунорегулирующего лечения. Улучшение картины УЗИ ЩЖ чаще наблюдалось после НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки. Уменьшение объема щитовидной железы можно объяснить как уменьшением воспалительных процессов, так и снижением уровня ТТГ, стимулирующего рост щитовидной железы, вследствие активации выработки гормонов щитовидной железы. Так как при проведении НИЛИ на вазальную сеть барабанной перепонки уменьшение аутоиммунной агрессии было более выраженным и происходило быстрее, и в то же время отсутствовало местное воздействие лазерного излучения на щитовидную железу, стимулирующее усиление кровообращения и рост тиреоцитов, то и уменьшение объема щитовидной железы наблюдалось чаще. Вместе с тем, улучшение функции щитовидной железы было более выражено при воздействии местно на ЩЖ. Можно предположить, что более выраженное повышение активности щитовидной железы в группе больных, которым проводилась НИЛИ на ЩЖ, вызвано местным воздействием лазерного излучения, усилением микроциркуляции и оксигенации в ткани облучаемого органа, регенерацией новых тиреоцитов, что было ранее описано в работах по изучению эффектов действия НИЛИ на щитовидную железу. У больных с 19 нормальной функцией щитовидной железы уровень гормонов после НИЛИ достоверно не изменялся. Выводы. 1. Применение инфракрасного лазерного излучения по методике облучения вазальной сети барабанной перепонки эффективно у 96% больных аутоиммунным тиреоидитом с эутиреозом и у 88% больных с гипотиреозом. Применение инфракрасного лазерного излучения по методике локального воздействия на область щитовидной железы эффективно у 86% больных аутоиммунным тиреоидитом с эутиреозом и у 75% больных с гипотиреозом. 2. У больных как гипотиреозом, так и эутиреозом воздействие инфракрасным лазерным излучением на вазальную сеть барабанной перепонки не влияет на уровень тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы. 3. У больных эутиреозом воздействие на вазальную сеть барабанной перепонки не влияет на уровень тиреоидных гормонов. При воздействии на область щитовидной железы отмечено снижение уровня тиреотропного гормона, повышение свободного тироксина и свободного трийодтиронина. 4. Низкоинтенсивное инфракрасное лазерное излучение приводит к достоверному повышению снижению АТ-ТПО, Т-лимфоцитов, АТ-ТГ, снижению повышению Т-супрессоров, иммунорегуляторного индекса независимо от области воздействия и функции щитовидной железы. При воздействии на вазальную сеть барабанной перепонки наблюдается также снижение Т-хелперов. 5. При проведении низкоинтенсивной лазеротерапии на вазальную сеть барабанной перепонки больным с наличием на УЗИ гипоэхогенных очагов без четких контуров диаметром менее 2 см, при пальпации щитовидной железы не определяющихся (узловая форма аутоиммунного тиреоидита), отрицательной динамики по УЗИ не отмечено. 6. После проводимой лазеротерапии, независимо от методики лечения, максимум увеличения супрессорной и снижения хелперной активности Тлимфоцитов наблюдается через 2 месяца после окончания курса лечения. 20 7. Эффект от проведенной лазеротерапии сохраняется в течение 4 месяцев с последующим повышением активности аутоиммунного процесса у 68% больных с эутиреозом, которым проводилась инфракрасная лазеротерапия на вазальную сеть барабанной перепонки, у 77% больных с эутиреозом, которым проводилась инфракрасная лазеротерапия по методике локального воздействия на область щитовидной железы, и у всех больных с гипотиреозом независимо от методики лазеротерапии. Практические рекомендации. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона по методике неинвазивного облучения крови вазальной сети барабанной перепонки и по методике локального воздействия на область щитовидной железы, тимуса и сосудистого пучка показано для проведения иммунокоррекции больным аутоиммунным тиреоидитом с нормальной или сниженной функцией щитовидной железы. Для поддержания полученного эффекта большинству больных аутоиммунным тиреоидитом требуется проведение 3-х курсов лазеротерапии в год. Неинвазивная гемолазеротерапия является методикой выбора при гипертрофической форме АИТ с наличием на УЗИ очагов измененной эхогенности. При выраженном гипотиреозе и атрофической форме АИТ предпочтительнее проведение НИЛИ на ЩЖ для стимуляции функции щитовидной железы. Перед процедурой (за 10 – 15 минут) больной самостоятельно (или с помощью медицинского персонала) очищает наружные слуховые проходы с помощью турунды, смоченной в 70% спиртовом растворе. Процедуры проводят в положении больного сидя. Воздействие осуществляют с помощью стандартного ушного световода длиной 5 см диаметром 0,5 см, входящего в стандартный комплект излучателей к аппарату. Располагают световод интераурикулярно, вводя его в наружный слуховой проход на глубину 2,0 – 2,5 см до физического контакта с барабанной перепонкой. Осуществляется воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона 21 по контактной стабильной методике при помощи полупроводникового импульсного лазера с длиной волны излучения 0,89 мкм (типа «Узор», «Мустанг», «Мила-1»), выходной мощностью импульсов 2 Вт и частотой их следования 3000 Гц по 3 минуты на каждое ухо. Курс лечения – 10 ежедневных процедур. Неинвазивное облучение крови вазальной сети барабанной перепонки противопоказано при анатомических особенностях наружного слухового прохода, не позволяющих осуществить непосредственный физический контакт с барабанной перепонкой, перфорации барабанной перепонки, наличии серной пробки. Проведение низкоинтенсивной лазеротерапии на область щитовидной железы, тимуса и сосудистого пучка противопоказано при наличии узлов в щитовидной железе, определяемых при пальпации, либо узлов диаметром более 2 см, либо зоба 4-5 степени увеличения по классификации О.В.Николаева. Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Кривова В.А., Турова Е.А., Александрова О.Ю. Новые подходы к лазеротерапии больных с аутоиммунным тиреоидитом//Материалы Всерос. научного форума по восст. медицине, ЛФК, курортологии, спорт. медицине и физиотерапии «РеаСпоМед 2008». – Москва, 2008, с.145. 2. Кривова В.А., Турова Е.А., Александрова О.Ю. Лазеротерапия больных с аутоиммунным тиреоидитом//Материалы международного конгресса «Здравница-2008». – Москва, 2008, с. 113-114. 3. Кривова В.А., Турова Е.А., Александрова О.Ю. Лазеротерапия больных с аутоиммунным тиреоидитом//Физиотерапевт, №1, 2009, с. 27-28. 4. Патент - 2365394 РФ, МПК A61N 5/067. Способ реабилитации больных аутоиммунным тиреоидитом/Турова Е.А., Кривова В.А., Головач А.В; ФГУ «РНЦВМиК Росздрава».-№ 2008121524/14; Заяв. 29.05.2008, Опубл. 27.08.2009, Бюл. № 24. 5. Турова Е.А., Кривова В.А., Головач А.В. Эффективность различных методик лазеротерапии в лечении аутоиммунного тиреоидита//Вестник восстановительной медицины, №6, 2009, с.25-28. 22 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АИТ – аутоиммунный тиреоидит АТ-ТПО – антитела к тиреопероксидазе АТ-ТГ – антитела к тиреоглобулину БП – барабанная перепонка НИЛИ – низкоинтенсивная лазеротерапия ТТГ – тиреотропный гормон Т3 – трийодтиронин Т4 – тироксин ТГ – тиреоглобулин УЗИ – ультразвуковое исследование ЩЖ – щитовидная железа 23