На правах рукописи Гагаркина Людмила Сергеевна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕСТЕНОЗОВ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

На правах рукописи
Гагаркина Людмила Сергеевна
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕСТЕНОЗОВ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
ПОСЛЕ АНГИОПЛАСТИКИ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ У
БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ КОРОНАРНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Чита – 2013
2
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская
академия» Минздрава России
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Горбунов Владимир Владимирович
Официальные оппоненты:
Протасов Константин Викторович
Пархоменко Юрий Викторович
доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ
ДПО
«Иркутская
государственная
медицинская
академия
последипломного
образования» Минздрава России,
проректор по научной и лечебной
работе, профессор кафедры терапии и
кардиологии
доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ
ВПО
«Читинская
государственная
медицинская
академия»
Минздрава
России,
профессор кафедры госпитальной
терапии с курсом эндокринологии
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет
им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Защита состоится «___» октября 2013 года в ______часов на заседании
диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская
государственная медицинская академия» Минздрава России (адрес: 672000,
г. Чита, ул. Горького 39а).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО
«Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России
(адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).
Автореферат разослан «____» _________________2013 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
Д 208. 118. 01
д.м.н., профессор
И.Н. Гаймоленко
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. На сегодняшний день ведущие позиции в
эндоваскулярном лечении ишемической болезни сердца (ИБС) занимает
коронарное стентирование (Erne et al, 2007; Weintraub et al 2008). Однако
данный метод не лишен недостатков, основным фактором, лимитирующим
его эффективность, является развитие рестеноза в стенте и ухудшение
отдаленных
клинических
результатов.
Рестенозы
по-прежнему
регистрируются в 3 – 30% случаев (George D. et al., 2010; Буза В.В., Карпов
Ю.А., 2012). В связи с этим, остается актуальным поиск новых механизмов
рестенозирования коронарных артерий, а также возможностей их
прогнозирования.
Достаточно хорошо известны клинические и ангиографические
предикторы развития рестенозов в стенте, такие как длина поражения и
диаметр сосуда (Беленков Ю.Н. и др., 2002; Stolker J.M. et al., 2010),
многососудистое поражение (Horibe H. et al., 2004; Иофина Е.А., 2004;),
поражение передней нисходящей артерии (Fischman D.L. et al., 1994; Бернс
С.А. и др., 2011), возраст пациента, наличие сахарного диабета, артериальной
гипертонии, гиперлипидемии, нестабильной стенокардии (Mintz G.S. et al.,
1996; Першуков И.В. и др., 2004; Федорченко А.Н., 2009; Черкавская О.В.,
2012).
Доказано, что микроповреждения сосудистой стенки при имплантации
стента активируют клеточные и системные воспалительные реакции,
которые играют важную роль в образовании неоинтимы оперированного
сегмента артерии (Бабунашвили А.М. и др., 2004). С высоким риском
развития рестенозов ассоциируется повышение уровня некоторых маркеров и
медиаторов воспаления (СРБ, ИЛ-6, фибриноген и др.), а также активация
процессов свертывающей системы крови (Toutouzas K., et al., 2004; Наумов
В.Г. и др., 2005; Раимбекова И.Р., 2007; Гринштейн Ю.И., 2009; Габбасов
З.А., 2010; Бернс С.А. и др., 2011; Березовская Г.А. и др., 2012).
Объективным тестом, отражающим состояние иммунитета и гемостаза,
является лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия (ЛТА) (Витковский Ю.А. и
др., 2006). Увеличение количества циркулирующих лимфоцитарнотромбоцитарных
коагрегатов
продемонстрировано
при
многих
патологических состояниях: острая пневмония, термические ожоги и др.
(Голодных Ю.В., 2002; Витковский Ю.А., 2009; Руцкина Е.А., 2010;
Соколова Н.А., 2012), установлены корреляционные взаимосвязи между ЛТА
и агрегационной способностью тромбоцитов у больных ИБС (Жеребцова
С.В., 2008). Между тем, до сих пор не изучена роль ЛТА в патогенезе
негативного ремоделирования коронарных артерий после стентирования.
Установлено, что степень ремоделирования крупных артерий и
скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) коррелируют с
показателями центрального аортального давления (ЦАД), особенно с
центральным пульсовым давлением и индексом аугментации (Laurent S. et
al., 2006), показана роль СРПВ для прогнозирования тяжелых сердечно-
4
сосудистых событий при чрескожной транслюминальной ангиопластике
(Weber T. et al., 2005). При этом отсутствуют данные о прогностической
значимости показателей центрального аортального давления при развитии
рестенозов после ангиопластики (АП) со стентированием.
В этой связи представляется актуальным изучение лимфоцитарнотромбоцитарной адгезии, агрегационной способности тромбоцитов,
показателей центрального аортального давления у больных с хронической
коронарной
недостаточностью,
подвергшихся
ангиопластике
со
стентированием.
Цель исследования: Оценить роль лимфоцитарно-тромбоцитарной
адгезии,
агрегационной
активности
тромбоцитов,
показателей
аппланационной тонометрии в прогнозировании развития рестенозов в
стенте у пациентов с хронической коронарной недостаточностью.
Задачи исследования:
1. Провести анализ особенностей клинического течения хронической
коронарной недостаточности исходно и через 3, 6 и 12 месяцев после
ангиопластики со стентированием.
2. Изучить лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию, лимфоцитарнотромбоцитарный индекс и агрегационную функцию тромбоцитов у больных
с хронической коронарной недостаточностью исходно и через 3, 6 и 12
месяцев после стентирования.
3. Изучить динамику показателей контурного анализа центральной
пульсовой волны исходно и через 3 месяца после вмешательства у данной
категории больных.
4. Определить прогностическую роль изученных показателей при
развитии рестенозов после ангиопластики со стентированием при
хронической коронарной недостаточности.
Научная новизна: Впервые применен метод оценки лимфоцитарнотромбоцитарной адгезии у больных ИБС, стабильной стенокардией
напряжения III ф. кл., подвергшихся ангиопластике со стентированием.
Установлено, что у пациентов с хронической коронарной недостаточностью,
нуждающихся в эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, повышен
процент лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов и снижена способность
тромбоцитов взаимодействовать с лимфоцитами на фоне существенных
изменений агрегационной активности кровяных пластинок (повышения
спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации) по сравнению со здоровыми
лицами и больными с хронической коронарной недостаточностью,
получающими консервативную терапию. Выяснено патогенетическое
значение изменений теста ЛТА после ангиопластики при динамическом
наблюдении. Приоритетным в работе стало выявление у больных ИБС спустя
3 месяца после вмешательства ослабления лимфоцитарно-тромбоцитарного
контактного взаимодействия на фоне гиперагрегации тромбоцитов при
формировании рестеноза в стенте.
При оценке упруго-эластических свойств артерий и контурном анализе
центральной пульсовой волны методом аппланационной тонометрии у
5
больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III ф. кл. выявлены
значительные изменения параметров, характеризующих ригидность
сосудистой стенки, таких как СРПВ, центральное пульсовое давление,
центральное
давление
аугментации,
снижение
показателя
субэндокардиальной жизнеспособности (SERV). Впервые отражена
динамика вышеперечисленных показателей при хронической коронарной
недостаточности через 3 месяца после стентирования, предложена
клиническая оценка эффективности ангиопластики по данным контурного
анализа центральной пульсовой волны.
Установлено, что повышение степени спонтанной агрегации
тромбоцитов, гиперфибриногенемия, низкий уровень лимфоцитарнотромбоцитарного индекса (ЛТИ), возраст, нерегулярный прием аспирина,
повышение центрального пульсового давления обладают прогностической
значимостью при развитии рестенозов в стенте у больных с хронической
коронарной недостаточностью.
Теоретическая и практическая значимость работы: В результате
исследования получены новые сведения о патогенетических особенностях
формирования рестенозов после ангиопластики со стентированием у
больных с хронической коронарной недостаточностью, включающие
изменения со стороны тромбоцитарного звена гемостаза (активация
спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов) и ослабление
лимфоцитарно-тромбоцитарного контактного взаимодействия. С помощью
аппланационной
тонометрии
изучены
в
динамике
структурнофункциональные особенности артерий эластического типа у больных с
хронической коронарной недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со
стентированием, показана клиническая и практическая значимость
изменений упруго-эластических свойств артерий спустя 3 месяца после
вмешательства.
С целью ранней диагностики и проспективной оценки риска развития
рестенозов в стенте у пациентов с хронической коронарной
недостаточностью необходимо проведение комплексного обследования,
включающего определение функции ЛТА и агрегационной способности
кровяных пластинок, контурный анализ центральной пульсовой волны с
оценкой упруго-эластических свойств артерий исходно и через 3 месяца
после вмешательства.
Результаты проведенного исследования могут явиться основой для
выявления групп риска среди больных ИБС по развитию рестенозов в стенте,
что позволит провести своевременные профилактические лечебные
мероприятия.
Внедрение в практику: Результаты настоящих исследований
внедрены в работу кардиологического отделения НУЗ «Дорожная
клиническая больница» на ст. Чита-II ОАО «РЖД». Материалы исследований
используются в учебном процессе на 3 курсе ЧГМА на кафедре
пропедевтики внутренних болезней, а также при обучении врачей на кафедре
терапии ФПК и ППС.
6
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с хронической коронарной недостаточностью, нуждающихся в
проведении ангиопластики со стентированием, имеются существенные
отклонения со стороны сосудисто-тромбоцитарного гемостаза,
характеризующиеся повышением спонтанной, АДФ-индуцированной и
снижением
адреналин-индуцированной
агрегации
тромбоцитов,
увеличением количества лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов и
уменьшением
способности
тромбоцитов
взаимодействовать
с
лимфоцитами. Спустя 3 месяца после вмешательства отмечается
улучшение данных показателей. Повышение спонтанной агрегации
тромбоцитов, уменьшение процента лимфоцитарно-тромбоцитарных
коагрегатов, снижение лимфоцитарно-тромбоцитарного индекса при
динамическом наблюдении могут свидетельствовать о развитии рестеноза
в стенте.
2. По данным аппланационной тонометрии для больных с хронической
коронарной недостаточностью характерно повышение ригидности
артерий эластического типа, повышение центрального пульсового
давления, давления аугментации, снижение субэндокардиального
кровотока. Реваскуляризация миокарда с помощью ангиопластики со
стентированием способствует нормализации центрального пульсового
давления
и
давления
аугментации,
увеличению
индекса
субэндокардиальной жизнеспособности через 3 месяца после
вмешательства.
3. Степень
спонтанной
агрегации
тромбоцитов,
лимфоцитарнотромбоцитарный индекс, гиперфибриногенемия, возраст, нерегулярный
прием аспирина, центральное пульсовое давление обладают
прогностической значимостью в плане развития рестенозов в стенте у
больных с хронической коронарной недостаточностью и могут
эффективно использоваться для оценки риска данного осложнения.
Апробация работы: Основные положения диссертационной работы
доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов
«Кардиология: реалии и перспективы», Москва, 2009; международной
конференции «Современная кардиология: эра инноваций», Томск, 24-25
июня 2010; международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук»
совместно с V международным симпозиумом по эхокардиографии и
сосудистому
ультразвуку,
XVII
ежегодной
научно-практической
конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, май 2010;
Российском Национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября
2010; III Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2010»: Роль
неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой
патологии, Москва, 23-24 ноября 2010; Всероссийской научно-практической
конференции «Инновации в кардиологии», Москва, 7-8 июня 2011;
объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и
здоровье населения России», Москва, 21-22 апреля 2011; XVIII Российском
7
Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 11-15 апреля 2011;
II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно
с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому
ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией
«Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011; Российском
Национальном конгрессе кардиологов, Москва, 11-13 октября 2011;
конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием, Нальчик, 14-15
сентября 2011; на I cъезде терапевтов Забайкальского края, Чита, 14-15 марта
2013.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том
числе 4 статьи, 3 из них – в рецензируемых изданиях, определенных ВАК.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 128
страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав,
выводов,
практических
рекомендаций
и
указателя
литературы;
иллюстрирована 16 таблицами и 2 рисунками. Указатель литературы
включает 86 работ отечественных авторов и 113 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящей работе представлены результаты обследования 97
человек, проведенного в течение 2009-2011 годов на базе кафедры
пропедевтики внутренних болезней ЧГМА, отделения сердечно-сосудистой
хирургии Краевой клинической больницы г. Читы, кардиологического
отделения Дорожной клинической больницы на станции Чита – 2. При
проведении исследования соблюдались этические принципы согласно
требованиям Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации
(1964 г., 2008 ред.).
В исследование включено 67 больных ИБС, стабильной стенокардией
напряжения III ф. кл. обоего пола (56 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 35
до 75 лет (средний возраст 56,9 ± 8,6 лет). Основную группу составили 37
пациентов, подвергшихся АП со стентированием. Группу сравнения
составили 30 пациентов, получающих консервативную терапию. В группу
контроля вошли 30 практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту,
полу.
Критерии исключения из исследования: возраст старше 75 лет;
сочетанное поражение клапанного аппарата сердца и коронарных артерий,
острый инфаркт миокарда, рестеноз ранее имплантированного стента;
нарушения функции щитовидной железы; воспалительные заболевания
любой локализации (острые, хронические в стадии обострения); хронический
алкоголизм; злокачественные новообразования, болезни крови, тяжелая
анемия; хроническая сердечная недостаточность IV ф. кл. по NYHA;
хроническая почечная и печеночная недостаточность.
Всем пациентам проводились общеклинические исследования,
включающие общий анализ крови, мочи, липидный спектр, коагулограмму,
ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, эхокардиографию, суточное
мониторирование ЭКГ, для уточнения степени выраженности хронической
8
коронарной недостаточности 45 пациентам с ИБС (67 %) проведены
нагрузочные пробы (велоэргометрия, тредмил-тест).
АП со стентированием выполнена в плановом порядке на базе краевой
клинической больницы г. Читы. Непосредственных осложнений АП не было
отмечено, пациенты выписаны в соответствующие сроки. Эндоваскулярное
лечение проводилось с использованием голометалических стентов (28
человек), с лекарственным покрытием Cypher (активное вещество –
рапамицин) (5 человек), с лекарственным покрытием Taxus (активное
вещество – паклитаксел) (4 человека).
В качестве антиангинальной терапии все пациенты принимали βадреноблокаторы, 2 пациентам (5 %) дополнительно рекомендованы
антагонисты кальция. Подавляющее большинство больных принимали
ингибиторы АПФ (28 человек, 75,7 %). Двукомпонентная дезагрегантная
терапия (клопидогрелем и аспирином) в течение года рекомендована всем
больным, однако 6 пациентов (16 %) принимали клопидогрель только в
течение месяца после АП. Статины (аторвастатин или симвастатин)
регулярно принимали большинство пациентов (31 человек, 83,8 %).
Эффективность проведенного лечения оценивали по следующим
параметрам: наличие или отсутствие симптомов стенокардии, наличие или
отсутствие осложнений (летальный исход, развитие инфаркта миокарда),
оценка показателей качества жизни по данным русско-язычной версии
опросника SF-36 (J.Е.Ware, 1992; A.A. Новик, Т.И. Ионова, 2002) исходно и
через 3 месяца после АП по сравнению с исходным уровнем.
Отдаленные результаты лечения были проанализированы по
прошествии одного года. Оценивали летальность и развитие осложнений
(возобновление приступов стенокардии, возникновение инфаркта миокарда),
необходимость в приеме нитратов, развитие рестеноза в стенте.
Помимо общеклинического обследования, всем больным проводились
специальные исследования.
Определение
лимфоцитарно-тромбоцитарной
функции
проводилось по методу, предложенному Витковским Ю.А. и соавт. (1999).
Лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс (ЛТИ) определяли как среднее
арифметическое количество тромбоцитов, присоединившихся к одному
лимфоциту.
Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили с
использованием
двуканального
лазерного
анализатора
агрегации
тромбоцитов «Биола» (модель LA230, Россия), в качестве индуктора
использовались АДФ в дозе 2,5 и 5 мкг/мл, адреналин 2,5 мкг/мл.
Контурный анализ пульсовой волны проводился с помощью
прибора SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия), регистрация пульсовой
волны на лучевой артерии осуществлялась методом аппланационной
тонометрии.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась
при помощи пакета программ «Statistica 6.0». Результаты представлены как
М (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение), либо медиана Ме (25;
9
75 перцентиль). При нормальном распределении признака использовали
параметрические
методы
статистики,
при
асимметричном
непараметрические. Для определения различий в группах использовались Uкритерий Манна-Уитни и t-критерий Стьюдента. Для сравнения дискретных
величин использовался критерий χ-квадрат. Сравнение непрерывных величин
(оценки одной и той же группы в динамике лечения) проводилось при
помощи критерия Уилкоксона и парного t-критерия Стьюдента.
Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой
корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми
считали значения р<0,05. Многофакторный регрессионный анализ проведен
при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика исследуемой группы
Подавляющее большинство пациентов, подвергшихся АП, составили
мужчины среднего возраста (доля больных от 45 до 59 лет – 65 %) с высокой
распространенностью основных факторов риска ИБС: курения (48,6 %),
артериальной
гипертонии
(64,9
%),
гиперлипидемии
(76
%),
гиперфибриногенемии (13,5 %). Указание на перенесенный инфаркт
миокарда в анамнезе выявлено у 48,6 % больных. Клинические
характеристики в группе сравнения были сопоставимыми и представлены в
таб. 1.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных ИБС, стабильной стенокардией
напряжения III ф.кл.
Возраст, лет
Пол муж.
жен.
Постинфарктный кардиосклероз
Артериальная гипертония
Дислипидемия
Курение
Ожирение (ИМТ≥30кг/м2)
Основная группа
(n=37)
56,8 ± 8,3
32 (86 %)
5 (14 %)
18 (49 %)
24 (65 %)
28 (76 %)
18 (76 %)
5 (13,5 %)
Группа сравнения
(n=30)
61,5 ± 6,5
24 (80 %)
6 (20 %)
18 (60 %)
18 (60 %)
18 (60 %)
15 (50 %)
6 (20 %)
р
р=0,07
р=0,48
р=0,36
р=0,7
р=0,2
р=0,9
р=0,48
Из коморбидной патологии в стадии ремиссии в исследуемой группе
выявлены хроническая обструктивная болезнь легких (32 %), язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (11 %), хронический гастрит
(46 %), эндемический зоб с эутиреозом (5 %).
В таб. 2 представлена морфологическая характеристика пациентов ИБС,
подвергшихся АП.
Таблица 2
Морфологическая характеристика пациентов основной группы
Однососудистое поражение
Двусосудистое поражение
Подгруппа больных Подгруппа больных
без рестенозов, n=29 с рестенозами, n=8
80 %
88 %
20 %
12 %
10
ПНА, % пациентов
43 %
50 %
ОА, % пациентов
14 %
25 %
ПКА, % пациентов
43 %
25 %
Средний диаметр сосуда, мм
3,0±0,8
2,3±0,7*
Средняя длина стентированного
17,9±4,6
16,3±4,3
сегмента, мм
Доля стентов с лекарственным
24 %
25 %
покрытием
Примечание: *- статистически значимые отличия между подгруппами больных ИБС,
подвергшихся АП.
Отмечена высокая клиническая эффективность интракоронарного
стентирования. Так, через 3 месяца после АП 28 пациентов (76 %) имели
высокую толерантность к нагрузкам (по данным велоэргометрии признаков
скрытой коронарной недостаточности не выявлено), у 9 пациентов
отмечалась клиника ИБС, стабильной стенокардии напряжения I ф. кл., все
пациенты отрицали потребность в нитратах. Также отмечена положительная
динамика показателей качества жизни по данным русско-язычной версии
опросника SF-36 через 3 месяца после вмешательства: физический
компонент здоровья улучшился на 31 % (р=0,0001), психический компонент
– на 24 % (р=0,0001).
Через 12 месяцев после АП возобновление ангинозных приступов и
снижение переносимости физических нагрузок отмечали 14 пациентов (38
%), в течение года после АП 3 пациента перенесли инфаркт миокарда (8 %),
один из которых (2,7 %) умер через 9 месяцев после вмешательства,
осложнившегося сопутствующей пневмонией, при этом на вскрытии
признаков рестеноза в стенте не было выявлено.
Контрольная коронароангиография через 12 месяцев после
вмешательства проведена 36 пациентам, рестеноз в стенте выявлен у 8
человек (21,6 %).
Следует отметить, что все пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в
течение года после АП, принимали нерегулярно статины, 2 пациента, в том
числе и умерший, принимали клопидогрель только в течение месяца после
вмешательства (т.к. был имплантирован голометалический стент),
продолжали курить, рестеноз в стенте к концу года выявлен у одного из
пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных с хронической
коронарной недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со
стентированием.
Установлено, что у больных ИБС, нуждающихся в проведении АП, по
сравнению с контролем и больными ИБС, получающими консервативную
терапию, увеличен процент лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов в
1,2 раза, снижена степень адгезии (ЛТИ) в 1,56 раз. К концу года наблюдения
уровень ЛТА в подгруппе больных с рестенозами снизился на 54% от
исходного и составил 9,9±1,8 %, что в 1,45 раза меньше контрольного
значения, и в 1,5 раза меньше аналогичного показателя у больных без
11
рестенозов. В подгруппе больных без рестенозов ЛТА и ЛТИ спустя 3 месяца
после АП не отличались от контрольных показателей (см. рис. 1 и рис. 2).
%
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
*
*^
#
контроль
#
сравнения
*
*
без рестенозов
с рестенозами
исходно
через 3мес
через 6мес
через 12мес
Рис. 1. Динамика ЛТА у больных ИБС, подвергшихся АП со
стентированием.
4
#
3.5
3
2.5
отн. ед.
*^#
*^
#
*
*
#*
контроль
сравнения
без рестенозов
2
1.5
с рестенозами
1
0.5
0
исходно
через 3мес через 6мес через 12мес
Рис. 2. Динамика ЛТИ у больных ИБС, подвергшихся АП со
стентированием.
Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем; ^ статистически значимые различия по сравнению с группой сравнения; # - статистически
значимые различия между подгруппами больных ИБС, подвергшихся АП
Агрегация тромбоцитов у больных с хронической коронарной
недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со стентированием (по
кривой среднего размера агрегатов).
Установлено, что у пациентов, нуждающихся в проведении АП, имеет
место повышение агрегационной способности тромбоцитов, как спонтанной,
так и индуцированной АДФ в концентрации 2,5 и 5 мкг/мл, и снижение
адреналин-индуцированной (см. таб. 3).
Таблица 3
Динамическое изменение показателя степени агрегации тромбоцитов по
кривой среднего размера агрегатов у больных ИБС, подвергшихся АП со
стентированием, в разные сроки после АП, Mе (25; 75 перцентиль)
показатели Спонтанная
агрегация
Без
Исходно 1,25 (1,04; 1,6)
рестенозов
р=0,05
n=28
Через 3
1,28 (1,1; 1,63)
мес
р=0,03
АДФ 5 мкг/мл
АДФ 2,5 мкг/мл
Адреналин
9,94 (7,14; 12,3)
р=0,003
р**=0,05
9,94 (7,27; 12,1)
р=0,008
8,52 (5,45; 9,9)
р**=0,008
4,75 (2,74; 6,63)
р=0,001
8,81 (5,9; 10,1)
р**=0,002
5,02 (3,6; 6,85)
р=0,001
12
р**=0,002
Через 6
мес
С
рестенозами
n=8
Через 12
мес
исходно
Через 3
мес
Через 6
мес
Через 12
мес
Контроль
n=30
Группа
сравнения
n=30
1,03 (0,98; 1,2)
р=0,001
р*=0,01
Р**=0,001
1,18 (0,99; 1,5)
р**=0,006
1,06 (1,02; 2)
2,07 (1,4; 2,58)
р=0,0001
р*=0,006
1,85 (1,28; 3,5)
р=0,0001
р*=0,01
1,8 (1,6; 2,76)
р=0,001
р*=0,003
1,14 (1,11; 1,2)
1,11 (1,06; 1,4)
8,97 (7,04; 11,5)
р=0,008
7,83 (5,45; 9,32)
р**=0,006
4,28 (2,7; 6)
р=0,0001
9,38 (7,14; 10,2)
р=0,0001
8,73 (8,32; 9,24)
р=0,0001
р*=0,003
7,94 (7,27; 8,38)
р*=0,002
4,54 (2,74; 5,72)
р=0,0001
4,55 (3,45; 10,3)
9,62 (9,08; 9,97)
7,53 (5,4; 9,2)
р**=0,007
14,4 (10,5; 18)
р=0,0001
р*=0,0001
14,2 (13,42; 27,1)
р=0,0001
р*=0,0001
12,45 (10,9; 16,6)
р=0,001
р*=0,008
13,7 (9,8; 17,3)
р=0,001
р*=0,009
8,04 (7,37; 9,91)
7,54 (6,6; 8,53)
8,05 (7,48; 6,64)
4,83 (4,01; 7,5)
7,4 (7,25; 8,24)
р*=0,001
7,94 (7,2; 8,2)
р*=0,001
4,55 (3,45; 9,98)
4,23 (3,45; 9,32)
4,14 (3,43; 8)
6,98 (6,95; 7,67)
Примечание: р – статистически значимые различия с контрольной группой; р*статистически значимые различия с группой сравнения; р** - статистически значимые
различия между подгруппами больных с ЧКВ.
Через 3 месяца после вмешательства сохраняется повышение
показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов,
снижение адреналин-индуцированной агрегации, наиболее выраженные в
подгруппе больных с рестенозами. Спустя 6 месяцев после вмешательства
отмечается тенденция к снижению показателей спонтанной и АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов у больных без рестенозов. В
подгруппе больных с рестенозами показатели агрегации сохраняются
повышенными. Через год после вмешательства в подгруппе больных без
рестенозов агрегационная способность тромбоцитов снижается, а в
подгруппе больных с рестенозами в стенте сохраняется повышенной.
Контурный анализ центральной пульсовой волны и эластические
свойства
артерий
у
больных
с
хронической
коронарной
недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со стентированием.
При контурном анализе центральной пульсовой волны у больных с
хронической коронарной недостаточностью, нуждающихся в проведении
АП, выявлено повышение центрального систолического давления на 8
мм.рт.ст. и центрального пульсового давления на 10 мм.рт.ст. (р=0,03 и
р=0,0001 соответственно) по сравнению с контролем (см. рис. 3).
13
89.7
94
94
С_MEAN
43.4*
33
48
C_PP
основная группа
контроль
85
79
80
C_DP
119*
122
122
C_SP
0
20
40
60
80
100
120
сравнения
140
мм.рт.ст.
Примечание: С_MEAN – центральное среднее АД; C_PP – центральное пульсовое АД;
C_DP – центральное диастолическое АД; C_SP – центральное систолическое АД; * статистически значимые отличия с контролем.
Рис. 3. Показатели центрального аортального давления у больных ИБС до
проведения АП со стентированием
При оценке упруго-эластических свойств магистральных артерий
выявлено повышение СРПВ у больных основной группы на 29% по
сравнению с контролем (8,9±2,4 м/с и 6,9±1,9 м/с соответственно, р=0,002),
повышение давления аугментации на 90% (р=0,0001), индекса аугментации
на 30% (р=0,03), что свидетельствует о повышении ригидности сосудистой
стенки у данной категории больных. У 13 пациентов (35%), нуждающихся в
проведении АП, СРПВ была значительно повышена (от 9 до 11,5 м/с).
Для оценки состояния коронарного кровотока, диагностики
систолической и диастолической дисфункции миокарда достаточно
информативным является измерение показателей ЦАД (Karamanoglu М.,
1993; Smulyan Н., 1998; Pauca A.L., 2001; Sonoyama K., 2007), таких как
индекс времени центрального напряжения (PTIsyst), индекс времени
центральной диастолы (PTIdyast), показатель субэндокардиальной
жизнеспособности (SERV), продолжительность систолы (ED).
При сравнении вышеперечисленных показателей с контролем,
выявлено увеличение PTIdyast на 9 % (р=0,018), что указывает на удлинение
времени коронарной перфузии, и уменьшение SERV на 7,15 % (р=0,048), что
свидетельствует о снижении субэндокардиальной жизнеспособности в
исследуемой группе, что можно объяснить особенностями структурного
ремоделирования стенки
сосудов
при
хронической
коронарной
недостаточности, приводящими к повышению ригидности аорты, и, как
следствие, к увеличению центрального пульсового давления и возвращению
отраженных волн к устью аорты во время систолы, что и сопровождается
ухудшением коронарной перфузии.
Показатель ED в основной группе составил 288±34 мс, что
соответствовало контрольным показателям (282,3±27,2 мс, р=0,52) и
косвенно
свидетельствует
об
отсутствии
значимых
нарушений
систолической и диастолической дисфункции миокарда у пациентов с
хронической коронарной недостаточностью в исследуемой группе.
При динамическом исследовании показателей ЦАД и упругоэластических свойств артерий у больных ИБС через 3 месяца после АП
14
отмечено увеличение центрального диастолического давления на 13% от
исходного (р=0,0001), центрального среднего давления на 7,6 % (р=0,0001),
уменьшение центрального пульсового давления на 21% (р=0,0001),
увеличение SERV на 15% (р=0,0001), уменьшение давления аугментации на
46% (р=0,002) (см. рис. 4). Статистически значимых изменений СРПВ,
индекса аугментации, центрального систолического давления не выявлено.
178
SERV, %
14
AP, мм рт ст
исходно
154
18
28
22
Alx, %
8.9
СРПВ, м/с
через 3 мес
8.2
97
С_MEAN, мм рт ст
35
C_PP, мм рт ст
90
43
85
C_DP, мм рт ст
75
119
C_SP, мм рт ст
120
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Примечание: С_MEAN – центральное среднее АД; C_PP – центральное пульсовое АД;
C_DP – центральное диастолическое АД; C_SP – центральное систолическое АД; * статистически значимые отличия по сравнению с исходным уровнем.
Рис. 4. Динамика показателей центрального аортального давления и
эластических свойств артерий у больных ИБС, подвергшихся АП
Многофакторная регрессионная модель прогнозирования рестеноза в
стенте у больных с хронической коронарной недостаточностью.
Для оценки степени влияния изученных параметров на развитие
рестенозов в стенте при хронической коронарной недостаточности был
проведен многофакторный регрессионный анализ. В математическую модель
было включено 40 показателей (показатели агрегационной способности
тромбоцитов, ЛТА, ЛТИ, показатели аппланационной тонометрии,
некоторые клинико-лабораторные показатели).
Результаты многофакторного регрессионного анализа показали (таб. 4),
что наиболее тесно связанным с вероятностью рестеноза оказался показатель
степени спонтанной агрегации тромбоцитов через 6 месяцев наблюдения
(шаг 1). Точность предсказания увеличивалась при добавлении данных об
исходном уровне фибриногена (шаг 2), уровне ЛТИ через 3 месяца (шаг 3),
возраста (шаг 4), приеме аспирина (шаг 5), уровня центрального пульсового
давления через 3 месяца после АП (шаг 6). При добавлении других
показателей в дополнение к отобранным не отмечалось нарастания значимой
прогностической мощности.
Таблица 4
15
Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования
развития рестеноза в стенте у больных с хронической коронарной
недостаточностью
Показатель
β
Стандартная
ошибка β
Относительный риск (95%
границы доверительного
интервала)
8,2 (1,12227; 60,431)
Степень
0,6
0,2
спонтанной
агрегации
тромбоцитов
через 6 мес после
АП
Фибриноген
0,3
0,1
2,4 (0,716746; 7,79464)
ЛТИ через 3мес
- 0,3
0,1
5,2 (1,76256; 15,1452)
после АП
Возраст
0,2
0,1
1,9 (0,551908; 6,31345)
Прием аспирина
- 0,2
0,1
5,12 (2,64511; 9,99921)
Центральное
0,24
0,1
2,7 (0,828965; 8,7941)
пульсовое
давление через 3
мес после АП
Примечание: *β – регрессионный коэффициент
Уровень p
0,0048
0,0049
0,005
0,048
0,045
0,02
Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2
приближается к 1 и величина F-критерия составила 14 с уровнем значимости
p<0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и
достоверности данной математической модели.
Таким образом, проведенное исследование позволило оценить
некоторые особенности изменений лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии,
агрегационной способности тромбоцитов, упруго-эластических свойств
артерий у больных с хронической коронарной недостаточностью,
подвергшихся АП со стентированием, а также дало возможность разработать
подходы к прогнозированию развития рестенозов в стенте у данной
категории больных.
Выводы:
1.
2.
Подавляющее большинство пациентов исследуемой группы (83,8 %),
нуждающихся в проведении ангиопластики со стентированием,
составили мужчины среднего возраста (56,9+8,6 лет) с высокой
распространенностью основных факторов сердечно-сосудистого риска:
курения (48,6 %), артериальной гипертонии (64,9 %), дислипидемии
(75,7 %), гиперфибриногенемии (13,5 %).
Клинически к концу года эффект от стентирования сохранялся у 78 %
больных ИБС. За время наблюдения у 8 пациентов выявлен рестеноз в
стенте (21,6 % больных), 3 больных (8%) перенесли инфаркт миокарда в
течение года после вмешательства, один из которых закончился
летальным исходом (через 9 месяцев после ангиопластики).
16
3.
4.
5.
6.
1.
У больных с хронической коронарной недостаточностью до проведения
ангиопластики наблюдается увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарных
коагрегатов до 23 % и снижена способность тромбоцитов образовывать
коагрегаты с лимфоцитами. Спустя год после вмешательства у
пациентов без рестенозов функция лимфоцитарно-тромбоцитарной
адгезии нормализуется, у пациентов с рестенозами значимо снижается.
У больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III ф. кл.,
нуждающихся в проведении ангиопластики со стентированием, исходно
регистрируется повышение спонтанной и АДФ-индуцированной
агрегации тромбоцитов. Через год после вмешательства на фоне
двукомпонентной дезагрегантной терапии (клопидогрелем, аспирином)
у пациентов без рестенозов показатели агрегатограммы снижаются, у
пациентов с рестенозами сохраняются повышенными.
У больных с хронической коронарной недостаточностью наблюдается
повышение показателей центрального аортального давления, таких как
центральное систолическое и пульсовое давление, давление и индекс
аугментации,
снижение
показателя
субэндокардиальной
жизнеспособности, повышение скорости распространения пульсовой
волны. Через 3 месяца после ангиопластики у большинства пациентов
нормализуется центральное пульсовое давление и давление
аугментации, показатель субэндокардиальной жизнеспособности, что
свидетельствует об улучшении коронарной перфузии.
По данным многофакторного регрессионного анализа маркерами
рестеноза в стенте при хронической коронарной недостаточности
являются: повышение степени спонтанной агрегации тромбоцитов по
кривой среднего размера агрегатов через 6 месяцев, низкий уровень
ЛТИ через 3 месяца, гиперфибриногенемия, возраст, нерегулярный
прием аспирина, повышение центрального пульсового давления через 3
месяца после вмешательства.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При
обследовании
пациентов
с
хронической
коронарной
недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со стентированием,
целесообразно определять функцию лимфоцитарно-тромбоцитарной
адгезии, агрегационные свойства тромбоцитов исходно и через 3, 6
месяцев после вмешательства. У исследуемых с нарушением
лейкоцитарно-тромбоцитарных
взаимодействий,
а
именно
с
прогрессивным снижением количества лимфоцитарно-тромбоцитарных
коагрегатов спустя 3 месяца после вмешательства (ЛТА ≤ 11 % и ЛТИ ≤
2,5) в сочетании с повышением степени спонтанной агрегации кровяных
пластинок по кривой среднего размера агрегатов, отмечается высокий
риск развития рестенозов в стенте. В таких случаях требуется более
тщательное наблюдение и коррекция терапии, в том числе
дезагрегантной, так как у этой категории больных не исключается
наличие аспиринорезистентности. При нормальной функции ЛТА через
17
3 месяца после вмешательства риск развития рестеноза в стенте
минимальный.
2. Наряду с клиническими маркерами, общепринятыми методами оценки
эффективности реваскуляризации миокарда, у больных с хронической
коронарной недостаточностью возможно использование в повседневной
практике методики аппланационной тонометрии с контурным анализом
пульсовой волны (нормализация центрального диастолического давления,
центрального пульсового давления, индекса SERV, давления аугментации
может указывать на эффективное восстановление коронарного
кровотока).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах,
определенных ВАК Минобрнауки России (3 статьи):
1. Гагаркина Л.С. Значение некоторых клинико-лабораторных показателей в
прогнозировании рестенозов у больных с хронической коронарной
недостаточностью после ангиопластики со стентированием [Электронный
ресурс] / Л.С. Гагаркина, В.В. Горбунов, С.Ю. Царенок // Забайкальский
медицинский вестник. – 2013. – №1. – С. 100-106 – Режим доступа:
http://medacadem.chita.ru/zmv. - Загл. с экрана (18.04. 2013).
2. Гагаркина Л.С. Контурный анализ центральной пульсовой волны и
эластические свойства артерий у больных с ИБС, хронической коронарной
недостаточностью,
подвергшихся
чрескожным
коронарным
вмешательствам [Электронный ресурс] / Л.С. Гагаркина, В.В. Горбунов,
С.Ю. Царенок // Забайкальский медицинский вестник. – 2012. – №2.– С.
66-70. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv. - Загл. с экрана.
(05.01.2013).
3. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегация тромбоцитов при
чрескожных коронарных вмешательствах у больных с хронической
коронарной недостаточностью / Л.С. Гагаркина [и др.] // Сибирский
медицинский журнал. – 2012. – №8. – С. 46-49.
Публикации в прочих изданиях:
4. Агрегационные свойства тромбоцитов у пациентов с ишемической
болезнью
сердца,
стабильной
стенокардией
напряжения
III
функционального класса, подвергшихся ангиопластике со стентированием
/ Л.С. Гагаркина [и др.] // Современная кардиология : эра инноваций :
материалы междунар. конф. (Томск, 24-25 июня 2010 г). – Томск, 2010. –
С. 101-102.
5. Вегетативная регуляция сердечного ритма у больных с хронической
коронарной недостаточностью, нуждающихся в чрескожных коронарных
вмешательствах / Л.С. Гагаркина [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл.
XVIII Рос. нац. конгр. (Москва, 11-15 апреля 2011г). – М., 2011. – С. 37.
6. Гагаркина Л.С. Лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения у
больных с хронической коронарной недостаточностью, подвергнутых
ангиопластике со стентированием / Л.С. Гагаркина, С.Ю. Царенок, В.В.
Горбунов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2010. - №3 (73). – С. 43-46.
18
7. Гагаркина Л.С. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и перекисное
окисление липидов у больных с тяжелой коронарной недостаточностью,
подвергшихся ангиопластике со стентированием / Л.С. Гагаркина, С.Ю.
Царенок, В.В. Горбунов // Неотложная кардиология-2010 : материалы III
Всерос. конф. (Москва, 23-24 ноября 2010г). – М., 2010. - С. 57.
8. Гагаркина Л.С. Некоторые предикторы рестеноза артерий и нарушений
ритма сердца у пациентов с тяжелой хронической коронарной
недостаточностью / Л.С. Гагаркина, В.В. Горбунов, С.Ю. Царенок //
Материалы Рос. нац. конгр. кардиологов. – М., 2009. – С. 78.
9. Гагаркина Л.С. Оценка гиполипидемической терапии у пациентов с
хронической коронарной недостаточностью, подвергшихся чрескожным
коронарным вмешательствам / Л.С. Гагаркина, С.Ю. Царенок, В.В.
Горбунов // Инновации в кардиологии : материалы конф. – М., 2011. – С.
42.
10.Гагаркина Л.С. Перекисное окисление липидов и лимфоцитарнотромбоцитарные взаимодействия у больных с хронической коронарной
недостаточностью, подвергшихся ангиопластике со стентированием / Л.С.
Гагаркина, С.Ю. Царенок, В.В. Горбунов // Материалы конгр.кардиологов
Кавказа с междунар. участием (Нальчик,14-15 сентября 2011г). – Нальчик,
2011. – С.15.
11.Гагаркина Л.С. Предикторы рестеноза в стенте у больных с хронической
коронарной недостаточностью после ангиопластики со стентированием /
Л.С. Гагаркина, В.В. Горбунов, С.Ю. Царенок // Материалы I съезда
терапевтов Забайкальского края (Чита, 14-15 марта 2013г.). – Чита, 2013. –
С. 105-106.
12.Гагаркина Л.С. Показатели центрального аортального давления у больных
ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения III
функционального класса, подвергшихся ангиопластике со стентированием
/ Л.С. Гагаркина, С.Ю. Царенок, В.В. Горбунов // Материалы Рос. нац.
конгр. кардиологов (Москва, 11-13 октября 2011г). – М., 2011. – С. 62.
13.Горбунов В.В. Взаимосвязь показателей центрального аортального
давления и скорости распространения пульсовой волны со структурнофункциональными параметрами миокарда левого желудочка у больных с
хронической коронарной недостаточностью / В.В. Горбунов, С.Ю.
Царенок, Л.С. Гагаркина // Кардиология на перекрестке наук : материалы
II междунар. конгр. ; V междунар. симп. по эхокардиографии и
сосудистому ультразвуку ; Актуальные вопросы кардиологии : материалы
XVIII ежегодной науч.-практ. конф. – Тюмень, 2011. – С. 103.
14.Горбунов В.В. Показатели центрального артериального давления и
сосудистой жесткости у больных с ишемической болезнью сердца,
стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса,
подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / В.В. Горбунов,
С.Ю. Царенок, Л.С. Гагаркина // Кардиоваскулярная профилактика и
реабилитация 2011 ; Неинфекционные заболевания и здоровье населения
19
России : материалы объединенной науч.-практ. конф. (Москва, 21-22
апреля 2011г). – М., 2011. – С. 9.
15.Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегационные свойства
тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью, стабильной
стенокардией напряжения III функционального класса, подвергшихся
ангиопластике со стентированием / Л.С. Гагаркина [и др.] // Материалы
Рос. нац. конгр. кардиологов (Москва, 5-7 октября 2010г). – М., 2010. – С.
73-74.
16.Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с тяжелой
хронической коронарной недостаточностью / Л.С Гагаркина [и др.] //
Кардиология на перекрестке наук : материалы междунар. конгр. ; V
междунар. симп. по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку ;
Актуальные вопросы кардиологии : материалы XVII ежегодной науч.практ. конф. – Тюмень, 2010. – С. 79.
17.Особенности
клинического
течения
хронической
коронарной
недостаточности у пациентов многопрофильного стационара / С.Ю.
Царенок, Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, Л.С. Гагаркина [и др.] //
Вопросы патогенеза типовых патологических процессов : тр. Всерос.
науч.-практ. конф. с междунар. участием. – Новосибирск, 2009. – С. 380382.
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АДФ – аденозиндифосфат
АП - ангиопластика
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ - интерлейкин
ИМТ – индекс массы тела
ЛТА – лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия
ЛТИ – лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс
ОА – огибающая артерия
ПКА – правая коронарная артерия
ПНА – передняя нисходящая артерия
Рис. - рисунок
СРБ – С-реактивный белок
СРПВ – скорость распространения пульсовой волны
Таб. - таблица
ф. кл. – функциональный класс
ЦАД – центральное аортальное давление
ЧКВ – чрескожные коронарные вмешательства
ЭКГ – электрокардиограмма
20