На правах рукописи Кузнецова Ирина Эрнстовна Влияние ацетилтрансферазной активности на течение и прогноз заболевания у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, после процедуры коронарного стентирования. 14.00.06 - Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2008 Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департаментa здравоохранения г. Москвы. Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Давид Георгиевич Иоселиани Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Доктор медицинских наук, профессор Сапрыгин Дмитрий Борисович РМАПО Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Защита диссертации состоится «24» ноября 2008 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «7» июля 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Рылова Анна Константиновна ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: Известно, что атеросклероз и ишемическая болезнь сердца остаются трудоспособного болезнью основными причинами населения. Следовательно, сердца имеет важнейшее инвалидизации борьба социальное с и ишемической экономическое значение и приравнена к самым актуальным задачам, стоящим перед обществом. Тем более, что отмечается неуклонный рост этих заболеваний и их осложнений. Это заставляет искать и разрабатывать исследователей и клиницистов новые, более эффективные лекарственные средства и методы лечения ИБС. Последние десятилетия широкое применение в лечении этого заболевания получили малоинвазивные методы, направленные на эффективное и малотравматичное лечение. В особенности это касается интервенционной кардиоангиологии. Благодаря своим качествам ( малая инвазивность вмешательства, незначительное количество положение в высокая осложнений ), эффективность, она заняла крайне лидирующее диагностике и лечении ишемической болезни сердца. Коронарное стентирование по своей эффективности полностью сопоставимо с хирургическими методами реваскуляризации миокарда. Однако, основной проблемой процедуры стентирования артериальных сосудов было и остается повторное сужение ( рестеноз ) сосуда в области эндоваскулярного вмешательства, что существенно ухудшает прогноз заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации. Следует отметить, что несмотря на интенсивные поиски факторов, влияющих негативно на результаты стентирования, то есть факторов риска рестеноза, единства в этом вопросе среди исследователей нет. Результаты тщательного исследования ближайших и отдаленных результатов 3 стентирования коронарных артерий, так же как причин неудовлетворительных результатов, позволяют говорить о том, что наряду с уже изученными факторами риска, есть и другие факторы, скорее всего генетические, способствующие развитию рестеноза и других осложнений в ближайшем и отдаленном периоде после стентирования. В этой связи поиск базовых генетически детерминированных механизмов развития рестеноза в стенте остается актуальной задачей современной кардиологии. Более глубокое понимание патоморфологии данного процесса и разработка путей противодействия, приведет к значительному снижению частоты рестеноза после эндоваскулярных процедур. В последние годы в ряде работ в области абдоминальной хирургии было показано, что синтез и катаболизм внеклеточного компонента соединительной ткани напрямую зависит от скорости процессов ацетилирования. Учитывая важную роль внеклеточного компонента соединительной ткани в развитии in-stent стеноза, нам представилось интересным изучить возможную зависимость между фенотипом ацетилирования и процессом возникновения рестеноза внутри стента. Цель исследования – изучить влияние скорости ацетилирования на течение и прогноз заболевания у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования. Задачи исследования: 1) Изучить клинические особенности течения ишемической болезни сердца у пациентов с различной скоростью ацетилирования. 2) Выявить влияние ацетилтрансферазной активности на прогрессирование атеросклеротического процесса. 4 3) Изучить вопрос, влияет ли скорость ацетилирования на развитие instent стеноза у пациентов, после имплантации голометалических стентов. 4) Изучить влияние фенотипа ацетилирования на прогноз и течение ИБС у пациентов после процедуры коронарного стентирования. Научная новизна. Впервые в России изучена роль ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов с ИБС, перенесших достоверная процедуру прямая коронарного корреляционная стентирования. зависимость между Выявлена скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов с ИБС. Показана зависимость клинического состояния пациентов от фенотипа ацетилирования. Практическая значимость. Учитывая, что проведенное исследование убедительно показало корреляционную достоверную зависимость между фенотипом ацетилирования и вероятностью развития рестеноза после стентирования коронарных артерий у больных ИБС, представляется целесообразным определение фенотипа ацетилирования у больных ИБС, которым предстоит процедура стентирования для выбора соответствующей тактики лечения. В итоге необходима разработка алгоритма лечения больных ИБС с учетом их фенотипа ацетилирования до и после процедуры коронарного стентирования. Положения, выносимые на защиту. Основной проблемой процедуры стентирования артериальных сосудов было и остается развитие рестеноза в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает прогноз заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации. 5 В данной работе представлены результаты исследования взаимосвязи скорости процессов ацетилирования и течения ИБС у пациентов после процедуры коронарного стентированиями. Выявлена достоверная прямая зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий у пациентов хронической ИБС. Внедрение. внедрены и Основные используются в положения работе диссертационной работы Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы. Апробация диссертации состоялась 05 декабря 2007г. на совместном заседании Ученого Совета и межотделенческой конференции Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На апробации присутствовали сотрудники Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. Основные положения работы были представлены в 2008г. 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 115 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов. ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-функциональная и ангиографическая характеристика пациентов. 6 В работе использованы данные 100 пациентов, страдающих ИБС, мужского пола в возрасте от 40 до 65 лет ( средний возраст составил 56,8±6,1 лет ), которым было имплантировано 116 коронарных матричных голометаллических стентов BX Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по поводу стенозирующе-окклюзирующего поражения коронарных артерий в период с декабря 2003 г. по январь 2007 г. Отбор больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения контрольной коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной процедуры. Основным критерием отбора было, по возможности, минимальное наличие у респондентов каких-либо известных клинико- ангиографических факторов риска развития in-stent стеноза. При этом наличие in-stent стеноза служило основным критерием для определения пациента в основную группу исследования (1 группа, n=50), отсутствие значимого сужения в стенте – в контрольную группу (2 группа, n=50) (табл.1). Таблица 1 Критерии включения пациентов в исследование Клинико-анамнестические критерии - мужской пол - возраст от 40 до 65 лет - отсутствие в анамнезе СД и другой эндокринологической патологии - стабильная стенокардия 1-3 ФК - отсутствие в анамнезе непереносимости сульфаниламидов Исходные критерии ангиографические - стенозы de novo типа А-В1 исключая поражение ствола ЛКА, остиальную локализацию и проксимальный сегмент 7 ПМЖВ - референтный диаметр артерии в области поражения ≥3,3 мм - протяженность поражения до 16 мм - отсутствие признаков кальциноза и тромбоза в области поражения Непосредственный результат процедуры - имплантация стента диаметром ≥3,5 мм, длиной до 18 мм - полное покрытие стентом области поражения - остаточный стеноз в области имплантации стента ≤5% - отсутвие краевой диссекции и замедления кровотока в целевой артерии после имплантации стента Отдаленный результат - рестеноз: сужение просвета в стенте процедуры ≥50% или на 1,7 мм и более от референтного диаметра Клинико-ангиографическая характеристика больных представлена в таблице 2. Таблица 2 Клинико-ангиографическая характеристика больных в изученных группах 1 гр. N=50 2 гр. N=50 Р 50 (100%) 50 (100%) NS Клинико-анамнестические данные Мужской пол 8 Возраст 54,7±8,3 57,8±4,2 NS Артериальная гипертензия 36 (72%) 42 (84%) NS 0 NS Перенесенный ИМ в бассейне целевой 0 артерии Табакокурение 16 (32%) 22 (44%) NS Дислипопротеинемия 32 (64%) 30 (60%) NS ПМЖВ (средняя треть) 10 8 NS ОВ (средняя треть) 17 15 NS ПКА (средняя и дистальная треть) 30 36 NS 3,21±0,6 NS Ангиографические данные Целевая артерия Референтный диаметр целевого 3,38±0,4 сегмента мм мм Тип поражения А-В1 61 (52,6%) 55 (47,4%) NS Непосредственный успех процедуры 50 (100%) 50 (100%) NS 5,1±1,8% NS Остаточный стеноз после 4,6±2,2% имплантации стента Сужение просвета при контрольной 78,6±11,1% 12,3±14,2% 0,0002 ангиографии Медикаментозная терапия, проводившаяся пациентам до, во время и после эндоваскулярной процедуры, включала следующие группы препаратов: нитраты, В - блокаторы, антагонисты Са, а также иАПФ, статины и дезагреганты. Дезагрегантную терапию, иАПФ и статины получали все пациенты. Дозы получаемых препаратов достоверно не различались, за исключением нитратов в первой группе пациентов. Медикаментозное обеспечение эндоваскулярных процедур осуществлялось по принятому в учреждении протоколу: гепарин в/в в дозе 120 Ед/кг до достижения уровня АСТ (Activated Clotting Time) 300-350 сек.; начальная нагрузочная доза плавикса – 150 мг, аспирина – 500 мг; 9 поддерживающая доза плавикса – 75 мг/сутки (в течение 30 дней), аспирина – 100 мг/сутки. Для оценки морфологии стеноза использовалась классификация (Stenosis morphology classification), предложенная American College of Cardiology и American Heart Association. Как видно из представленных данных, по большинству клинико – анамнестических, лабораторных и ангиографических признаков группы больных не различались. Однако, статистически достоверно группы различались по наличию эпизодов нестабильного течения ИБС. У пациентов первой группы нестабильная стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов второй группы. Так же достоверно различались пациенты двух групп по количеству принимаемых нитратов. В первой группе пациенты принимали нитраты чаще и в более высоких дозах. В работе использованы следующие методы исследования: 1. Детальный и целенаправленный сбор анамнеза заболевания и жизни. 2. Физикальные методы исследования. 3. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ). 4. Проба с нагрузкой. 5. Эхокардиография. 6. Лабораторные методы обследования. 7. Определение фенотипа ацетилирования: на базе лаборатории Биокатализа и биотрансформации НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ была разработана оригинальная методика определения N-ацетилсульфадимезина и сульфадимезина. ( D.T. Guranda, I.E. Kuznetsova, S.P. Semitko. «Efficient noninvasive method determination of the biochemical phenotype of N-acetilation». for Journal fo Chromatography B 2008 г.) В качестве тест-препарата использовали стандартное вещество сульфадимезин. В течение 6 часов, после однократного перорального приёма пациентом 500 мг сульфадимезина, выполнялся сбор его мочи в 10 которой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли соотношение ацетилсульфадимезина) и прометаболизированного неметаболизированного (N- сульфадимезина. Фенотип ацетилирования определяли в зависимости от процента прометаболизированного тест-препарата. Так называемыми «быстрыми ацетиляторами» считали тех пациентов процент ацетилирования тестпрепарата у которых за первые 6 часов составляет 78% и выше. Остальных считали «медленными ацетиляторами» 8. Селективная коронароангиография, левая вентрикулография, баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий. 9. Обработка результатов исследования проводилась с помощью статистических программ SPSS версия 10,0. Оценка количественных показателей проводилась параметрических достоверности тестов с помощью Стьюдента, качественных непараметрических Вилкоксона. показателей При применялся и оценке критерий Фишера. Все данные, касающиеся средних величин, в таблицах и тексте представлены в виде : среднее значение по группе + средняя ошибка средней арифметической. Различия считались достоверными при Р < 0,05. ( Рокицкий П.Ф., 1973 ; Мануйлов В.Г. и соавт., 1996 ; Леонов В.П., 1998 ) РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Среди обследованных пациентов «быстрые» ацетиляторы составили 62%, а медленные – 38%. Как видно из представленных ниже данных, возрастной состав в группах «медленных» и «быстрых» ацетиляторов достоверно, ( р>0,05 ), не отличался. 11 100,00% 4,20% 10,70% 80,00% 60,00% > 60 лет 63,40% 51-60 лет 68,30% 41-50 лет 40,00% 20,00% 0,00% 32,40% 21,00% БА МА Рис.1. Распределение больных по возрасту. Доля прометаболизированного тест-препарата сульфадимизина (Nацетил-сульфадимезина) за 6 часов в общей группе больных колебалась от 32 до 98% и в среднем составила 80,14±12,61%. При этом в I группе больных (группа рестеноза) этот показатель был достоверно (Р=0,003) выше и составил 86,16±9,02%, тогда как во II группе пациентов – 74,12±12,83% (Р<0,005). 90,00% 86,20% 85,00% 80,00% 74,10% 75,00% Доля прометаболизированног о препарата 70,00% 65,00% Рис.2. 1 группа Распределение 2 группа больных в зависимости от количества прометаболизированного препарата. Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между количеством прометаболизированного тест-препарата и степенью сужения 12 просвета артерии в стенте (р=5,86∙10-7; r = 0,641). Как видно из рисунка 3, линия тренда положительной корреляционной зависимости этих показателей пересекает формальную границу гемодинамически значимого рестеноза в стенте (≥50%) в значении 78,6% прометаболизированного тест-препарата. Разработанная методика позволяет считать так называемыми «быстрыми ацетиляторами» тех респондентов процент ацетилирования тест-препарата у которых за первые 6 часов составляет 78 % и выше. Рис.3. Распределение скорости ацетилирования сульфадимезина и сужения просвета в стенте в общей группе пациентов. Разделение больных на группы «быстрых (БА) и медленных» (МА) ацетиляторов по основному критерию – проценту ацетилированного тестпрепарата до 78% и выше 78%, позволило наглядно продемонстрировать достоверные различия между образованными группами пациентов.(р<0,0001)(рис.4). 13 80,00% 79,40% 70,00% 60,00% 50,00% Средняя потеря просвета в стенте 40,00% 30,00% 24,30% 20,00% 10,00% 0,00% БА МА Рис.4. Средняя потеря просвета в стенте (%) в зависимости от фенотипа ацетилирования. Количество In-stent стенозов в группе «быстрых» ацетиляторов было достоверно выше ( Р=0,0003 ) (рис.5). 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 76,00% 24,00% БА In-stent стеноз МА Рис.5. Частота In-stent стенозов в изученных группах больных (в зависимости от фенотипа ацетилирования). Следующим этапом исследования было изучение взаимосвязи фенотипа ацетилирования с клиническим течением ИБС. Пациенты были разделены на 2 группы: В первую группу вошли 62 пациента с фенотипом быстрого ацетилирования, а во вторую 38 пациентов имеющие фенотип медленного ацетилирования. Из всех обследованных больных стенокардией напряжения различных функциональных классов страдали 58% пациентов. Соотношение среди них 14 быстрых» и 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% «медленных» ацетиляторов представлено на рис.6 83,00% Стенокардия напряжения 17,00% БА МА Рис.6. Количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди пациентов, страдающих стенокардией напряжения. Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между наличием клиники стенокардии напряжения различных функциональных классов и фенотипом быстрого ацетилирования (р<0,01; r = 0,595). При анализе наличия у больных того или иного функционального класса стенокардии напряжения в зависимости от фенотипа ацетилирования (рис.7), было получено достоверное преобладание (р<0,001) более легких клинических форм стенокардии, а именно стенокардии напряжения 1ФК у «медленных» ацетиляторов, тогда как все пациенты страдающие стенокардией 3 ФК, т.е. более тяжелой клинической формой стенокардии, были быстрыми ацетиляторами. 15 80,00% 80% 70% 60% 46,00% 50% 40% 30% БА 33% 20,00% 20% 10% 0% МА 21% 0% 1 ФК 2 ФК 3 ФК Рис.7. Распределение больных в зависимости от функционального класса стенокардии напряжения и фенотипа ацетилирования. Среди пациентов с нестабильным течением ИБС было выявлено достоверное ( р < 0,01 ) преобладание «быстрых» ацетиляторов, тогда как среди пациентов со стабильным течением ИБС достоверных различий получено не было (рис.8). 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 85% 47,00% 53,00% 15,00% БА Нестабильная стенокардия Стабильное течение ИБС МА Рис.8. Варианты течения ИБС в зависимости от скорости ацетилирования. Количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью распределились следующим образом (рис.9): 16 80% 75% 70% 55,90% 60% 44,10% 50% Есть ХСН 40% Нет ХСН 25,00% 30% 20% 10% 0% БА МА Рис.9. Наличие ХСН в зависимости от фенотипа ацетилирования. Как видно из представленных данных, достоверно чаще ( р<0,05 ) течение ИБС осложнялось ХСН у «быстрых» ацетиляторов, соотношение «быстрых» и «медленных» ацетиляторов у пациентов не имеющих ХСН было примерно одинаковым ( различия недостоверны р >0,05 ). При анализе зависимости тяжести ХСН и фенотипа ацетилирования выяснилось, что у «быстрых» ацетиляторов преобладала ХСН более тяжелой стадии по классификации Василенко-Стражеско, а все пациенты имеющие ХСН 2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами (рис.10). Различия в исследуемых группах статистически достоверны, ( р<0,005 ) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 81,00% 54% БА 33,00% 19,00% МА 13% 0% НК 0 НК 1 НК 2а Рис.10. Тяжесть ХСН в зависимости от ацетилтрансферазной активности. 17 В результате исследования можно убедительно утверждать, что имеется прямая корреляционная связь ( р=0,048; r=0,281 ) между скоростью ацетилирования и тяжестью течения хронической сердечной недостаточности. При повторном обследовании больных спустя 6 месяцев было выявлено прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях, что в среднем составило 14,7%. В группе «быстрых» ацетиляторов выявлено недостоверное ( р>0,05 ), но более выраженное прогрессирование атеросклероза, что представлено на рис.11. 18,00% 16,00% 14,00% 12,00% 10,00% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00% 17,10% 12,30% Прогрессирование атеросклероза БА МА Рис.11. Прогрессирование атеросклеротического процесса в изученных группах больных. Личное участие автора в получении научных результатов Автор принимал непосредственное участие в обследовании и лечении больных при первичной и контрольной госпитализации. Диссертант лично обобщил полученные им материалы, обрабатывал истории болезни и другие документы, содержащие объективную информацию о клиническом статусе больного; сопоставил их с данными, полученными другими исследователями 18 на основании анализа большого количества литературных источников, сделал обобщающие выводы и дал практические рекомендации. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Известно, что одной из самых важных проблем возникающих после эндоваскулярного лечения пациентов с ИБС является проблема In-stent рестеноза в месте эндоваскулярного вмешательства. возникновения рестенозов в стентах Поиск причин является важнейшей задачей влиянии ацетилтрансферазной современной карлиологии. Предположение о возможном активности на развитие in-stent рестеноза явилось обоснованием проведения данной работы. Процессы ацетилирования занимают одно из центральных мест в обмене веществ. N-ацетилирование рассматривается как генетически детерминированная способность организма метаболизировать соединения , содержащие в своей молекуле аминогруппы. Процесс N-ацетилирования осуществляется N-ацетилтрансферазы. посредством фермента N- ацетилтрансфераза переносит ацетильную группу с молекулы ацетилэнзима на первичную аминогруппу различных субстратов. Субстратами этого фермента являются лекарственные препараты, некоторые канцерогены, а так же некоторые физиологически вазоактивные соединения: серотонин, катехоламины, простагландины. В зависимости от скорости ацетилирования в человеческой популяции выделяются 2 группы. К одной из них относятся лица, метаболизирующие тест-препараты с высокой скоростью (быстрое ацетилирование), другую отличает низкая скорость процесса (медленное ацетилирование). Распределение медленных и быстрых ацетиляторов не зависит от пола и возраста. Формирование фенотипа заканчивается к шестимесячному возрасту. У людей с фенотипом быстрого ацетилирования биосинтез 19 внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над ее катаболизмом. И ацетилирования наоборот, замедлен у людей с биосинтез фенотипом внеклеточного медленного компонента соединительной ткани по сравнению с ее катаболизмом. В возрасте одного года у каждого человека устанавливается определенный и постоянный уровень ацетилтрансферазной активности. Таким образом формируется ацетиляторый фенотип. Изменение данного фенотипа происходит только под воздействием факторов , влияющих на геном клетки. Учитывая тот факт, что только онкологические заболевания в большей степени изменяют геном клетки, то использование данного показателя возможно и обосновано в клинической медицине. В данной работе представлены результаты ретроспективного исследования зависимости влияния скорости ацетилирования на развитие instent стенозов у пациентов, после имплантации голометалических стентов. Было обследовано 100 пациентов мужского пола среднего возраста, которым было имплантировано 116 коронарных матричных голометаллических стентов BX Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по поводу хронической ИБС в период с декабря 2003 г. по январь 2007 г. Отбор больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения контрольной коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной процедуры. Основным критерием отбора было наличие минимальных клинико-ангиографических факторов риска развития in-stent стеноза. При этом развитие in-stent стеноза определяло пациента в основную группу исследования (1 группа, n=50), отсутствие значимого сужения в стенте – в контрольную группу (2 группа, n=50). По большинству клинико – анамнестических, лабораторных и ангиографических признаков группы больных не различались. Однако, статистически достоверно группы различались по наличию эпизодов нестабильного течения ИБС. У пациентов первой группы нестабильная стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов второй группы. Это можно 20 объяснить тем, что в первую группу входили все пациенты с рестенозами стентов, что в свою очередь обуславливало нестабильное течение ИБС. Так же достоверно различались пациенты двух групп по количеству принимаемых нитратов. В первой группе пациенты принимали нитраты чаще и в более высоких дозах, что так же было обусловлено более тяжелым клиническим состоянием больных этой группы. Особо следует отметить, что выявлена достоверная прямая корреляционная зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов, страдающих хронической ишемической болезнью сердца. Полученный результат можно, по всей вероятности, объяснить тем, что на окончательном этапе формирования рестеноза, доля экстрацеллюлярного матрикса достигает 90% от всего объема гиперплазированной неоинтимы, количество же гладкомышечных клеток, напротив, уменьшается. Клеточные и волоконные элементы соединительной ткани погружены в основное внеклеточное вещество – протеогликаны, метаболизм которых определяется ферментом N-ацетилтрансферазой. «быстрых» ацетиляторов, как уже говорилось выше , А у метаболизм соединительной ткани преобладает над ее катаболизмом . Следующим этапом исследования было изучение взаимосвязи фенотипа ацетилирования с клиническим течением ИБС у обследованных пациентов. Ишемическая болезнь сердца протекала более тяжело у «быстрых ацетиляторов»: все пациенты страдающие стенокардией 3 ФК были «быстрыми» ацетиляторами. У «быстрых ацетиляторов» выявлено достоверно большее количество осложнений инфаркта миокарда, преобладание нестабильного течения ИБС, более тяжелое течение ХСН ( все пациенты, имеющие ХСН2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами). Полученные различия в клиническом течении ИБС вероятно связаны с тем, что в основе процесса патологического ремоделирования сердца, лежит морфологическая реструктуризация миокарда (увеличение доли соединительной ткани). Также 21 различия в клиническом течении ИБС между МА и БА можно объяснить участием NAT2 в метаболизме эндогенных вазоактивных биологически активных веществ (серотонина, дофамина). Дофамин, действуя на дофаминовые рецепторы, а также проявляя свойства симпатомиметических аминов смешанного типа, наряду с сужением артерий может вызывать и их расширение. Серотонин также может вызывать как сужение, так и расширение сосудов, воздействуя на 5-НТ-рецепторы . Таким образом, дофамин путём воздействия на дофаминовые и адренергические рецепторы, а, возможно, и серотонин при действии на 5-НТ рецепторы эндотелиальных клеток, могут вызывать расширение коронарных артерий, что в большей мере выражено у МА по сравнению с БА и может объяснять различия в клиническом течении ИБС между ними. В работе при прогрессирование контрольном обследовании было выявлено атеросклеротического процесса, что в среднем составило 14,7%. В группе «быстрых» ацетиляторов выявлена тенденция к более выраженному прогрессированию атеросклероза. Атеросклероз – результат сложного взаимодействия между элементами крови, кровотоком и стенкой сосудов. Развитие атеросклероза обусловлено несколькими патологическими процессами: 1) воспалением с дисфункцией эндотелия, увеличением проницаемости и моноцитарной инфильтрацией внутренней оболочки сосуда. 2) миграцией, ростом и пролиферацией гладкомышечных клеток (ГМК) в интиме с усиленным матричным синтезом. 3) дегенерацией соединительной ткани с накоплением липидов. 4) некрозом, возможно, связанным с цитотоксическим эффектом окисленных липопротеидов. 5) активным процессом кальциноза. 6) тромбозом. Для формирования в венечных артериях (ВА) зрелых бляшек, ответственных за возникновение клинических проявлений ИБС, необходимо несколько десятилетий. Медленный рост бляшки во внутренней оболочке ВА вследствие длительной пролиферации ГМК, синтеза соединительной ткани и накопления липидов постепенно суживает просвет сосуда, ограничивает кровоток, вызывая ишемию миокарда 22 и появление стенокардии. Считают, что фиброзный компонент стабильной бляшки, стенозирующей просвет венечной артерии, преобладает по объему над липидной частью и составляет более 70 %. Наблюдают линейную зависимость между степенью стеноза просвета сосуда и содержанием бесклеточной фиброзной ткани и липидного ядра бляшки , а утолщенный фиброзный покров бляшки свидетельствует о достаточной репаративной функции ГМК внутренней оболочки сосуда. Коллаген – важный фактор прочности фиброзного покрова бляшки. Его количество в фиброзном покрове зависит от баланса между синтезом и деградацией. Синтез коллагена осуществляется ГМК стенки сосуда, поэтому уменьшение количества или дисфункция ГМК может вести к постепенному истончению и ослаблению фиброзного покрова, увеличивающим риск ее разрыва. Этими фактами возможно объясняется тенденция к более выраженному прогрессированию атеросклеротического процесса у «быстрых» ацетиляторов, хотя полученные данные требуют дальнейшего изучения. Возможно, обследование пациентов в более поздние сроки поможет подтвердить или опровергнуть данную концепцию. В результате выполненной работы, цель исследования достигнута, задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы: ВЫВОДЫ 1. Выявлена достоверная прямая зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий голометаллическими стентами у пациентов хронической ИБС. 2. Фенотип быстрого ацетилирования следует рассматривать в качестве предиктора высокой вероятности развития in-stent рестеноза после процедуры коронарного стентирования. 23 3. У пациентов, имеющих фенотип быстрого ацетилирования можно прогнозировать более тяжелое течение ишемической болезни сердца. 4. Выявлена тенденция к более быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса у пациентов, имеющих фенотип быстрого ацетилирования. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Использование разработанной методики определения количества прометализированного тест-препарата ( в нашем случае сульфадимезина ) позволяет выявить больных, имеющих достоверно больший риск развития instent стеноза при использовании голометаллических стентов. 2. Перед предполагаемой процедурой стентирования всем пациентам определять фенотип ацетилтрансферазной активности. 3. При выявлении у пациентов фенотипа быстрого ацетилирования избирательно подходить к выбору тактики лечения данной группы пациентов ( проводить более агрессивную профилактику in-stent стенозов, рекомендовать имплантацию стентов с лекарственным покрытием, назначать более частые визиты к лечащему врачу и т.д. ). 24 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Гуранда Д.Т., Иоселиани Д.Г. Роль ацетилтрансферазной активности в развития in-stent стенозов у больных хронической ИБС, перенесших процедуру коронарного стентирования // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2008. - N 15. - С. 42-44. 2. Кузнецова И.Э., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Гуранда Д.Т., Иоселиани Д.Г. Корреляционная зависимость между фенотипом ацетилтрансферазной активности и частотой развития in-stent стенозов у больных ИБС // Третий Российский Съезд интервенционных кардиоангиологов: Тезисы докладов. – М., 2008. – С.11. 3. D.T. Guranda, I.E. Kuznetsova, S.P. Semitko. Efficient noninvasive method for determination of the biochemical phenotype of N-acetilation // Journal fo Chromatography. - 2008. 4. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Кобешавидзе Н.В. Роль «коллатеральной перфузии» при остром крупноочаговом инфаркте миокарда // Х ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых: Тезисы докладов. – М., 2006. - С. 284. 25