НОВЫЙ ПОДХОД К ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
реклама
НОВЫЙ ПОДХОД К ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ: «ДВОЙНОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ» Затейщиков Д.А., Талызин П.А. Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва Ведущее место в современной гиполипидемической терапии принадлежит статинам – препаратам, действие которых обусловлено, в основном, снижением синтеза холестерина в печени. Однако их применение не всегда обеспечивает достижение целевого уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности и при использовании в высоких дозировках сопряжено с повышением риска потенциально опасных побочных эффектов. Рассматривается возможность повышения эффективности и безопасности гиполипидемической терапии путем использования комбинации статинов с эзетимибом – селективным ингибитором всасывания холестерина в толстом кишечнике. Подчеркивается, что результаты совместного применения эзетимиба и статинов, позволяющего воздействовать на эндогенный синтез и доставку холестерина из кишечника, дали основание для формулирования новой концепции гиполипидемической терапии – «двойного ингибирования». Обсуждается возможность сочетанного применения эзетимиба и некоторых других, помимо статинов, гиполипидемических средств. Общие принципы гиполипидемической терапии Колоссальные ресурсы задействованы человечеством для того, чтобы найти возможность уменьшить (а в перспективе полностью исключить) смертность от атеросклероза. корректирующих Один из основные наиболее факторы изучаемых риска подходов – поиски атеросклероза и его лекарств, осложнений. Нормализация уровня липидов крови – одна из главных целей лечебных вмешательств при атеросклерозе. После того, как было обнаружено благоприятное влияние статинов на продолжительность жизни у лиц группы риска, в течение последних 10–15 лет этот класс гиполипидемических лекарственных средств стал изучаться наиболее интенсивно. В последние три года были опубликованы результаты нескольких крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. В исследовании HPS (Heart Protection Study) назначение симвастатина в дозе 40 мг больным, имеющим повышенный риск смерти от осложнений коронарного атеросклероза, увеличивало выживаемость даже в том случае, если уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у них был ниже 100 мг/дл [1]. Результаты еще одного исследования – PROVE-IT – были опубликованы в 2004 г. [2]. В нем было убедительно доказано преимущество максимально разрешенной дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствуют 10 мг аторвастатина. Иными словами, более агрессивное воздействие на уровень ЛПНП приводит к лучшему результату. Есть и косвенные доказательства того, что уровень ЛПНП должен быть в норме существенно ниже, чем принято считать в настоящее время, и находиться в диапазоне от 50 до 70 мг/дл. Этот уровень рассчитан исходя из данных о содержании ЛПНП у высших приматов, диких животных и людей из популяций, ведущих первобытно-общинный образ жизни. Главный вывод из этих наблюдений состоит в том, что вследствие развития цивилизации и соответствующего изменения характера питания уровень ЛПНП повысился, однако генетически человек оказался неприспособленным к такому изменению. Результатом этого и становится развитие атеросклероза. В таком случае агрессивное снижение содержания ЛПНП лишь приводит их уровень к генетически запрограммированной норме [3]. Сегодня статины назначают больным с высоким риском осложнений коронарного атеросклероза независимо от уровня ЛПНП. Однако даже применение максимальных разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. В реальной клинической практике этого уровня удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а среди больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 % случаев [4]. При более позднем ретроспективном анализе европейской популяции, в который вошли более 58 тыс. человек, было обнаружено, что целевого уровня липидов удается достигнуть не более чем у 40 % больных. Если учесть, что в исследование вошло более 38 тыс. больных, за которыми было установлено наблюдение, а целевые уровни, принятые в этом регионе мира, не самые жесткие, то результаты выглядят особенно удручающе [5]. Изменение уровня ХС плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – за счет снижения поступления ХС из кишечника в организм; и эндогенным – в результате подавления синтеза ХС в печени. Статины снижают уровень ХС за счет ослабления его синтеза, прежде всего, в гепатоцитах. К сожалению, одновременно с этим включается некий физиологический механизм, увеличивающий скорость абсорбции ХС в кишечнике. Надо сказать, что попытки снижения поступления ХС из кишечника, в силу своей очевидности, наиболее ранний способ нормализации липидов крови. Значение диеты с малым содержанием ХС трудно переоценить. Этого же добиваются с помощью специальной шунтирующей операции на кишечнике, после которой всасывание ХС резко сокращается. Таким же образом действуют и анионообменные смолы, сорбирующие желчные кислоты, поступающие с желчью в кишечник. Однако все эти воздействия не находят широкого применения. Так, диетические рекомендации хороши, однако, в реальной жизни мало кто из больных готов соблюдать правильную диету. Оперативное же лечение и терапия секвестрантами желчных кислот – методы, имеющие большое число побочных эффектов. Поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов – селективных ингибиторов всасывания ХС в тонком кишечнике – было встречено с особым энтузиазмом. Первым (и пока единственным) представителем этой группы стал эзетимиб (Эзетрол). Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию ХС (как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и ситостерола, и не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов, желчных кислот, обладая при этом минимумом побочных эффектов. В настоящем обзоре мы приводим доказательства целесообразности применения эзетимиба, особенно в сочетании со статинами. Фармакодинамика и фармакокинетика эзетимиба Эзетимиб действует в районе щеточной каемки эпителия тонкой кишки, препятствуя трансэпителиальному транспорту ХС пищевого происхождения и доставляемого с желчью. Эзетимиб снижает абсорбцию ХС на 54% и, таким образом, уменьшает его поступление в печень. При этом активируются ЛПНП - рецепторы, повышается захват ЛПНП и снижается их концентрация в плазме крови. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно коньюгирует в тонком кишечнике в фармакологически активный эзетимиба глюкуронид (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Препарат подвергается минимальному окислительному метаболизму (реакция I фазы). Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена: вследствие фактической нерастворимости соединения в водной среде. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигала в среднем от 3,4 до 5,5 нг/мл в течение 4–12 ч. Сmax эзетимиба глюкуронида составляла в среднем от 45 до 71 нг/мл в течение 1–2 ч. Эзетимиб и эзетимиба глюкуронид составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови, соответственно; оба вещества более на 90 % связываются с белками плазмы крови и медленно выводятся (период полувыведения 22 часа) в связи с интенсивной кишечно-печеночной рециркуляцией, Длительный период полувыведения эзетимиба обусловливает высокую степень эффективности препарата при однократном приеме [6]. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата. В основном препарат выводится кишечником(78 %), и в меньшей степени почками (11 %). Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей в возрасте более 10 лет, подростков и взрослых не отличаются. У пожилых (старше 65 лет) максимальная концентрация эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых [8]. У женщин суммарная концентрация эзетимиба в плазме в среднем на 20 % выше, чем у мужчин. Однако, это не имеет клинического значения Больным с почечной и печеночной недостаточностью легкой степени , а также пожилым пациентам корректировки дозы не требовалось. Безопасность применения и побочные эффекты эзетимиба Незначительные побочные эффекты (слабость, боли в животе, диарея, артралгия, боли в спине, кашель и т.д.) при монотерапии эзетимибом обнаруживались с частотой, сходной с таковой в группе плацебо. При приеме всех существующих на данный момент гиполипидемических средств возможен подъем уровня печеночных ферментов. Трехкратное повышение концентрации трансаминаз при приеме эзетимиба отмечалось у 0,5 % пациентов, в группе плацебо – у 0,3 % (различие статистически недостоверно). При комбинации эзетимиба со статинами доля больных с трехкратным повышением уровня печеночных ферментов составила 1,3 %. Клинически гиперферментемия обычно была бессимптомной, признаков холестаза не отмечалось. Уровень трансаминаз приходил к норме как после прекращении лечения, так и в случае его продолжения. При умеренной почечной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой концентрация-время для эзетимиба повышалась приблизительно в 4 раза по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку возможен непредсказуемый эффект повышенного уровня эзетимиба у пациентов с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, его применение в данной группе больных не рекомендуется. В случае комбинированного применения эзетимиба со статином необходима предварительная оценка уровня печеночных ферментов, а также его последующий динамический контроль в соответствии с рекомендациями по каждому конкретному препарату. Миопатия и рабдомиолиз, проявлявшиеся десятикратным подъемом креатинфосфокиназы, отмечались у 0,2 % пациентов в группе эзетимиба, у 0,1 % – в группе плацебо и у 0,1 % - при комбинации эзетимиба и статинов в сравнении с 0,4% при монотерапии статином. Частота прекращения лечения эзетимибом была низкой и не превышала таковую в группах плацебо и статинов. Взаимодействие эзетимиба с другими лекарственными препаратами По данным доклинических исследований, не отмечено взаимодействия эзетимиба с изоферментами системы цитохрома Р450. Не наблюдалось значительных фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизм которых осуществляется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (1А2, 2С8/9, 2D6, 3А4, N-ацетилтрансфераза). Фармакокинетика дигоксина, циметидина, глипизида, оральных контрацептивов, варфарина при совместном приеме с эзетимибом не менялась. Не менялись также и фармакокинетические свойства аторвастатина, симвастатина, флувастатина, церивастатина, ловастатина, правастатина [9]. Прием эзетимиба у пациентов, подвергавшихся трансплантации почек и получаюших циклоспорин, сопровождается повышением AUC эзетрола от 2,3 до 7,9 раз. В одном наблюдении прием препарата у пациента с тяжелой почечной недостаточностью, подвергшегося трансплантации почки и получавшего ряд препаратов, включая циклоспорин, сопровождался 12-кратным подъемом концентрации эзетимиба в сравнении с контрольной группой. Эзетимиб при первичной гиперхолестеринемии У больных рандомизированных с первичной двойных слепых гиперхолестеринемией проведено плацебо-контролируемых два исследования длительностью 12 недель, в которых эзетимиб назначался в дозе 10 мг/сут [10, 11]. В обоих исследованиях средний уровень ЛПНП перед лечением составлял 4,23–4,34 ммоль/л. Отмечено его статистически значимое снижение на 17,7-19,9 % у получавших эзетимиб больных. В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость эзетимиба. Частота преждевременного окончания лечения из-за побочных эффектов была сходной в группах эзетимиба и плацебо (2–4 % больных). Наиболее частые побочные эффекты – головная боль, боли в животе, диарея. Увеличение уровня креатинфосфокиназы (КФК) было сходным в обеих группах. Комбинированное лечение гиперлипидемии эзетимибом и статинами Результаты совместного применения Эзетрола и статинов дали основание для формулирования новой концепции гиполипидемической терапии – «двойного ингибирования». Комбинация этих двух лекарств позволяет воздействовать на оба источника ХС – эндогенный синтез и доставку из кишечника. При этом предотвращается увеличение абсорбции ХС, которая усиливается под действием статинов. По данным исследования ACCESS (Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study), только у 43 % больных ИБС (группа высокого риска), получавших аторвастатин в начальной дозировке, и 72 % пациентов, принимавших его в максимальной дозе (80 мг), достигался безопасный уровень ЛПНП – менее 100 мг/ дл (2,6 ммоль/л). Увеличение дозы аторвастатина до максимальной (80 мг) сопровождалось некоторым повышением частоты встречаемости миозита, рабдомиолиза, возрастанием риска гепатотоксичности препарата (подъем печеночных ферментов). Сходные результаты были получены и в случае приема других статинов. Результаты становились еще менее удовлетворительными с учетом новых рекомендаций в отношении целевых уровней ЛПНП [12]. В соответствии с ними у больных с крайне высоким риском сердечнососудистых осложнений уровень ЛПНП должен быть ниже 70 мг /дл (1,81 ммоль/л). Пациентам со средним риском (два или более фактора риска и вероятность развития сердечно-сосудистого осложнения в течение 10 лет от 10 до 20 %) рекомендуется снижение уровня ЛПНП до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и ниже. Совместный прием эзетимиба с аторвастатином (628 больных) [13], ловастатином (548) [14], правастатином (538) [15], симвастатином (668) [16] сравнивался с приемом плацебо, монотерапией эзетимибом и монотерапией статином. Критериями отбора являлись уровень ЛПНП 3,75–6,47 ммоль/л, уровень триглицеридов не более 4 ммоль/л. Больные были рандомизированы в одну из следующих групп: эзетимиб 10 мг; аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг; эзетимиб 10 мг в комбинации с аторвастатином 10, 20, 40 или 80 мг; ловастатин 10, 20 или 40 мг; эзетимиб 10 мг в комбинации с ловастатином 10, 20 или 40 мг; правастатин 10, 20 или 40 мг; эзетимиб 10 мг в комбинации с правастатином 10, 20 или 40 мг; симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг; эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 10, 20, 40 или 80 мг; плацебо. Добавление эзетимиба к терапии аторвастатином, ловастатином, правастатином или симвастатином приводило к дополнительному статистически значимому снижению концентрации ЛПНП на 12, 15, 14 и 14 % соответственно, что позволяло увеличить число больных, достигших уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии. Степень снижения ЛПНП при приеме комбинации эзетимиба с минимальной дозой статинов была сопоставима с результатом терапии статином в максимальной дозе при значительно меньшей частоте развития побочных эффектов. Отмечена хорошая переносимость эзетимиба в комбинации со статинами. Частота повышения уровня КФК в группе эзетимиба и статина соответствовала значениям при монотерапии статином. Трехкратное повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у 1,3 % больных, получавших комбинированную терапию, против 0,4 % среди пациентов, получавших монотерапию статинами. Оно не сопровождалось клиническими проявлениями, холестазом и было транзиторным независимо от прекращения или продолжения лечения. Действие эзетимиба изучалось у больных первичной гиперхолестеринемией, ранее принимавших статины, но не достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии [17]. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 769 больных, 2/3 из которых получали симвастатин 10–80 мг/сут или аторвастатин 10–80 мг/сут, остальные – ловастатин 10–40 мг/сут, правастатин 10–40 мг/сут, церивастатин 0,2–0,8 мг/сут или флувастатин 20–80 мг/сут. К этой терапии в течение 8 недель добавляли эзетимиб 10 мг (379 больных) или плацебо (390). Большинство пациентов (68 %) имели отягощенный анамнез по ИБС и сахарному диабету. Уровень ЛПНП составлял у них как минимум 2,6 ммоль/л. Добавление эзетимиба обеспечивало дополнительное снижение уровня ЛПНП на 25,1 % по сравнению с 3,7 % при применении плацебо (р < 0,001) независимо от принимаемого статина. Эффект развивался через 2 недели после начала терапии и продолжался в течение всего периода лечения. Добавление эзетимиба также статистически значимо увеличивало число больных, достигших целевого уровня ЛПНП (71,5 %) по сравнению с группой плацебо (18,9 %; отношение шансов 23,7; р < 0,001). Возраст, пол, расовая принадлежность, индекс массы тела не влияли на степень снижения ЛПНП эзетимибом. Изучена и возможность комбинирования эзетимиба с розувастатином. У 40 больных продемонстрирована существенно большая степень снижения ЛПНП на фоне комбинации 10 мг эзетимиба с 10 мг розувастатина по сравнению с монотерапией 10 мг розувастатина [18]. По-видимому, эта комбинация должна использоваться в тех случаях, когда остальные возможности достижения целевого уровня липидов исчерпаны. Исследование EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial) Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности добавления эзетимиба к терапии статинами, было EASE. В нем приняли участие 3030 больных, которые к моменту начала исследования не менее 5 недель должны были получать статины. Уровень триглицеридов был у них ниже 350 мг % [19]. У 77 % пациентов в анамнезе имелись ИБС или ее эквивалент, у 17 % – два и более факторов риска ИБС; 40 % больных получали аторвастатин, 30 % – симвастатин, 20 % – правастатин, остальные – флувастатин или ловастатин. Пациенты были распределены в 2 группы: комбинированный прием статина в дозе, принимаемой ранее, и эзетимиба 10 мг (2020 человек), либо прием статина и плацебо (1010 человек). Исследование длилось 6 недель. Регистрировали степень снижения концентрации ЛПНП и число больных, достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23 % (со 129 до 95 мг %) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снижает концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого их уровня при применении одного статина. Исследование VYVA (The Vytorin Versus Atorvastatin Study) Сопоставлению действия аторвастатина и комбинации симвастатина и эзетимиба было посвящено специальное исследование. В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании в течение 6 недель у 1902 больных сравнивалось действие аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) и комбинированного препарата (фиксированной комбинации), называемого в США Виторином, в соответствующих дозировках эзетимиба/симвастатина (10/10, 10/20, 10/40 и or 10/80 мг). При сопоставлении соответствующих дозировок комбинированный препарат оказался более эффективным, чем аторвастатин, при этом средняя степень снижения ХС ЛПНП при комбинированном лечении была достоверно большей (47–59 %), чем на фоне аторвастатина (36–53 %). Еще одной важной находкой исследования оказалось большее увеличение уровня трансаминаз на фоне аторвастатина, чем при комбинированном лечении [20]. Влияние эзетимиба на эффекты статинов, не связанные со снижением уровня ЛПНП Показано, что аддитивное действие Эзетрола и статина наблюдается не только в отношении ХС ЛПНП, но и в отношении такого важного фактора риска неблагоприятных исходов и ускоренного развития атеросклероза, как уровень С-реактивного белка (СРБ). Со снижением этого фактора под действием терапии статинами у больных, перенесших острый коронарный синдром, связывают значимое улучшение прогноза заболевания. В исследовании, включавшем значительное количество больных (n = 1089), было обнаружено, что добавление 10 мг эзетимиба к симвастатину (10, 20, 40 и 80 мг) удваивало степень снижения уровня СРБ, определенного высокочувствительным методом [21]. В уже упомянутом исследовании VYVA уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на фоне лечения эзетимибом/симвастатином в дозах 10/40 и 10/80 мг при прямом сравнении с аторвастатином в дозах 40 и 80 мг повышался в достоверно большей степени. Более того, если на фоне увеличения дозы аторвастатина выраженность повышения ЛПВП снижалась (этот феномен описан ранее и не нашел адекватного объяснения), то при применении эзетимиба/симвастатина эта закономерность не обнаруживалась. В настоящее время считается, что достижение оптимального уровня ЛПВП – одна из ключевых и самостоятельных целей гиполипидемической терапии. Дополнительный эффект Эзетрола в этом случае не столь существенен, но тем не менее имеет очевидное позитивное значение. Также суммируется влияние эзетимиба и статина на степень снижения уровня триглицеридов. По данным анализа трех исследований, объединяющих данные 3083 больных, в которых сопоставлялось действие симвастатина (в различных дозах) и комбинаций этих дозировок с эзетимибом (10 мг), на фоне терапии статином уровень триглицеридов в среднем снижался на 19 %, а при комбинированной терапии – на 26 %. Комбинации эзетимиба с другими гиполипидемическими средствами В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, включавшего 32 больных первичной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП не менее 3,36 ммоль/л), изучалось комбинированное применение эзетимиба и фенофибрата [22, 23]. Больные рандомизировались в 4 группы: эзетимиб 10 мг, фенофибрат 200 мг, эзетимиб 10 мг + фенофибрат 200 мг, плацебо. Продолжительность лечения составляла 14 дней. Комбинация эзетимиба и фенофибрата вызывала достоверное (р < 0,03) снижение уровня ЛПНП (на 36,3 %) по сравнению с плацебо (на 10,1 %), монотерапией фенофибратом (на 22,3 %) и монотерапией эзетимибом (на 13,5 %). Хотя концентрация ЛПВП снизилась во всех группах, в группе эзетимиб + фенофибрат этот эффект был наименьшим (-2 %), в этой же группе отмечалось максимальное снижение уровня триглицеридов (-32,4 %). Переносимость комбинации эзетимиба и фенофибрата была хорошей, побочные эффекты наблюдались со сходной частотой во всех группах. Таким образом, сочетанное применение эзетимиба и фенофибрата обеспечивало дополнительный гиполипидемический эффект при отсутствии серьезных побочных эффектов. Этим данная комбинация выгодно отличается от сочетания фенофибрата со статинами, ассоциирующегося с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза. Сочетание эзетимиба (10 мг) и фенофибрата (160 мг) изучено в двойном-слепом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании у 625 больных сахарным диабетом и смешанной гиперлипидемией [24]. На фоне комбинации было достигнуто существенно большее снижение уровней ЛПНП, триглицеридов и апо В, чем при монотерапии каждым из лекарств. Целевой уровень ЛПНП на фоне комбинации лекарств достигался у 60 % больных. В исследовании не зарегистрировано ни одного случая рабдомиолиза или миопатии. Требуют изучения комбинации эзетимиба с препаратами никотиновой кислоты, возможно, с добавлением статинов. При применении эзетимиба с холестирамином отмечено уменьшение площади под концентрационной кривой на 55 %. Данное взаимодействие ослабляет взаимопотенцирование указанных препаратов, поэтому эзетимиб следует принимать за 2 ч или через 4 ч после приема анионообменных смол. Заключение Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют о том, что в распоряжении кардиологов появился препарат, во многом нивелирующий недостатки статинов. Более того, при совместном применении эзетимиба и статина расчетный риск неблагоприятных исходов ИБС удается снизить дополнительно [25]. Эзетимиб – лекарственное средство, изучаемое в ряде крупных многоцентровых исследований, результаты которых станут известны в течение ближайших нескольких лет. Это, в частности, плацебо-контролируемое исследование SHARP (Study of Heart And Renal Protection), включающее 9000 больных хронической почечной недостаточностью, в котором оценивается действие комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 20 мг на основные сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризации). Результаты данного исследования ожидаются к 2010 г. В исследовании ENHANCE (Ezetimibe and simvastatin in hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression), включающем 725 пациентов (30–70 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, изучается воздействие комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг на толщину комплекса интима-медиа. Результаты ожидаются в этом году. В исследование SEAS (Simvastatin + Ezetimibe in Aortic Stenosis) будет отобрано 1873 пациента (45-85 лет) с асимптоматическим (выявленным при эхокардиографии) аортальным стенозом, у которых планируется изучить влияние комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг в сравнении с плацебо на сердечно-сосудистую смертность и другие исходы, включая замену аортального клапана, нефатальный инфаркт миокарда, потребность в реваскуляризации. Результаты ожидаются в 2008 г. Результаты исследования IMPROVE-IT (Improved reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International trials), в котором планируется изучить частоту смерти по любой причине, инфаркта миокарда, повторных госпитализаций и процедуры реваскуляризации при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 40 мг в сравнении с симвастатином 40 мг, ожидаются в 2010 г. Полученные в этих исследованиях данные будут иметь важное значение не только в отношении эзетимиба, но могут также способствовать получению ответа на ключевой вопрос: что важнее – степень снижения ЛПНП или каким способом удалось достичь целевой уровень липидов?. ЛИТЕРАТУРА 1. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002;360:7–22. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 3. O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, et al. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142–46. 4. Pearson TA, Laurora I, Chu H, et al. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipidlowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459–67. 5. Ganse EV, Laforest L, Alemao E, et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Cur Med Res Opin 2005;21:1389–99. 6. Van Heek M, Farley C, Compton DS, et al. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH60663. Br J Pharmacol 2000;129:1748–54. 7. Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab Dispos 2002;30:430–37. 8. Zhu Y, Statkevich P, Maxwell S, et al. The effect of gender on the pharmacokinetics of SCH 58235, a cholesterol absorption inhibitor. AAPS Pharm Sci 1999;1(Suppl. 4):S24. 9. Nutescu EA, Shapiro NL. Ezetimibe: A Selective Cholesterol Absorbtion Inhibitor. Pharmacotherapy 2003;23(11):1463–74. 10. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1092–97. 11. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24:729–41. 12. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. NCEP Report Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Circulation 2004;110:227–39. 13. Ballantyne CM, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolaemia. Circulation 2003;107:2409–15. 14. Kerzner B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. Am J Cardiol 2003;91:418–24. 15. Melani L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2003;24:717–28. 16. Davidson MH, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–34. 17. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084–91. 18. Kosoglou T, Statkevich P, Yang B, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20(8):1185–95. 19. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, et al. A Community-Based, Randomized Trial of Ezetimibe Added to Statin Therapy to Attain NCEP ATP III Goals for LDL Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE). Trial Mayo Clin Proc 2005;80(5):587–95. 20. Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z, et al. Dose-comparison study of the combinati.on of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J 2005;149:464–73. 21. Sager PT, Capece R, Lipka L, et al. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2005;179(2):361–67. 22. Kosoglou T, Fruchart JC, Guillaume M, et al. Coadministration of ezetimibe and fenofibrate leads to favorable effects on apo CIII and LDL subfractions. Atherosclerosis 2001;2(Suppl.):89. 23. Kosoglou T, Guillaume M, Sun S, et al. Pharmacodynamic interaction between fenofibrate and the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe. Atherosclerosis 2001;2(Suppl.):38. 24. Farnier M, Freeman MW, Macdonell G. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J 2005:26:897– 905. 25. Davies GM, Cook JR, Erbey J, et al. Projected coronary heart disease risk benefit with ezetimibe. Atherosclerosis 2005;179(2):375–78.
