Индукция родовой деятельности при

Индукция родовой деятельности при перенашивании беременности
Научно-исследовательский институт репродукции
человека им. И.Ф.Жорданиа
А.Г.Хомасуридзе, Дж.Ю.Унгиадзе М.Г.Паркаули, Д.М. Кочев, Н.Д.Замтарадзе
Цель исследования: Целью нашего исследования явилась оценка эффективности и
безопасности действия новых антигестагенов на созревание шейки матки и на
сократительную активность миометрия при переношенной беременности.
Методология: проспективное исследование.
Учреждение: Научно-исследовательский институт репродукции человека им.
И.Ф.Жорданиа, г.Тбилиси; Центр охраны здоровья матери и ребенка, г.Батуми.
Материал исследования: исследовано 84 пациенток с переношенной беременностью
(срок гестации более 41-42 нед.) в возрасте от 20 до 42 лет. Из них основную группу
составили 42 пациентки, которым возбуждение сократительной деятельности матки
осуществлялось применением антигестагена - пенкрофтона, а контрольную группу
составили 40 беременных,
которым
прерывание беременности проводилось т.н.
«традиционным методом» (в стационарных условиях, после 3-х дневной соответственной
витаминно-гормонально-кальциумной подготовительной терапии, родовозбуждение
проводилось внутривенным капельным введением окситоцина 5 ЕД. на 400 мл 5% раствора
глюкозы.
Методы исследования: Клиническое исследование.
Результаты исследования: Из 42 пациенток у 23 беременных, которые получили по
200 мг пенкрофтона в течении 2 дней, без каких-либо дополнительных медикаментов,
спонтанно развилась сократительная деятельность матки с последующим её
опорожнением. В 17 случаях дополнительно понадобилось применение простагландинаЭнзапроста F2. а в 2-х случаях была произведена амниотомия. В контрольной группе
родовая деятельность самопроизвольно развилась из 40 пациенток у 7, роды начались
спонтанно в процессе дородовой подготовки на 3-4 день, проведено родовозбуждение
внутривенным капельным введением окситоцина 33 женщинам – из которых у 31 женщины
родовозбуждение было эффективным, только в двух случаях произведена операция –
кесарево сечение.
Заключение:
В результате проведенных нами исследований доказано, что
применение пенкрофтона для индукции родов при переношенной беременности дает
быстрый эффект, необременителен и может быть рекомендован для широкого
использования в акушерской практике. Кроме того, его применение препятствует
возникновению дискоординированной родовой деятельности, дистресс-синдрому плода,
гипертонуса матки, которые могут наблюдаться при использовании т.н. «традиционных»
методов и только простагландинов.
ZHORDANIA INSTITUTE OF HUMAN REPRODUCTION
Purpose: The purpose of research is to evaluate efficiency and Safety of antiprogesterone jn
maturing of uterine cervix and on uterine contractility during delay of labour.
Methodology: Prospective Research.
1
Setting: ZHORDANIA INSTITUTE OF HUMAN REPRODUCTION; Batumi Center For
Mother and Child’s Health.
Subject: 84 patients with delay of labour (gestation term more than 41-42 weeks) aged 20 to 42.
Out of them 42 patients formed the main group, whom uterine contractility was induced by
means of Antiprogesterone. The control group was formed by 40 pregnants, to whom
interruption of pregnacy was induced by means of so – called “Traditional Method”
(After corresponding three-day vitaminous – hormonal – calcium preparatory by
intravenous administration of 5 units of Oxytocin per 400 ml of 5 per cant of glucose
solution.
Methods: clinical examination.
Results: Out of 42 patients 23 pregnants with two-day treatment with 200 my pencroftone, without
and additional medication, spontaneously developed contractile activity of uterus followed
by its evacuation. In 17 cases additional treatment with Prostaglanoline F2a proved to be
neccesary, in two cases amnyothomy was carried out. Out of 40 patients of the control
group in 7 cases labour began spontaneously on the third and fourth day in the process of
pre-labour preparation, stimulation of delivery was induced by intravenous administration
of Oxytocin in 33 women, out of which in 31 cases the stimulation was effective in 2 cases
the operation – cesarean section was conducted.
Conclusion: The research proves, that Pencroftone treatment for labour induction delay of labour
gives fast effect, is not burdensome and can be recommended for wirde usage in the
obstetrical practice. Although, its administration prevents from the emergence of
discoordinated uterus activity, disstress-syndrome of the fetus, of uterus hypertonus, which
can be observed during so-called “Traditional Methods” and only prostaglandine usage.
Снижение материнской и детской заболеваемости и смертности в
значительной мере определяется своевременным и правильным выбором
метода родоразрешения и правильного ведения родов [1; 3].
Последние десятилетия характеризуются широким внедрением в
клиническую практику новых диагностических методов: ультразвуковое
исследование, кардиотокография, эндоскопические, бактериологические и
вирусологические методы и др.
Перенашивание беременности представляет собой существенную угрозу
состоянию плода, характеризуется высокой частотой осложнении для матери и
новорождённого. Перинатальная смертность при истинном перенашивании и
запоздалых родах в 3-4 раза превышает таковую, при своевременных родах.
Частота осложнений родов и периода новорожденности у детей прямо
пропорциональна сроку перенашивания беременности. Для снижения частоты
перенатальной смертности и осложнений перенашивания беременности
является важным вопрос выбора метода родоразрешения [2; 14].
При перенашивании, сопровождающимся симптомами хронической
гипоксии плода (по данным УЗИ, мониторного наблюдения и амниоскопии),
особенно в сочетании с поздним возрастом роженицы, крупным плодом,
отягощенным акушерским анамнезом, оправдано кесарево сечение. Если
перечисленные осложнения запоздалых родов отсутствуют, то их ведут через
естественные родовые пути, но при этом особое значение имеет оценка
состояния плода. Одним из частых симптомов хронической гипоксии плода при
запоздалых родах, является примесь меконоя в околоплодных водах, которая
2
может приводить к мекониальной аспирации и, в последующем, к развитию
аспирационного синдрома новорожденных [7; 10].
Все акушеры признают необходимость предотврашения переношенных
родов, но их число остается достаточно высоким. Истинное перенашивание
беременности отмечается в 2-42% случаев. Такие широкие колебания
объясняются отсутствием единого мнения о начале перенашивания и
сложностью определения истинной продолжительности беременности [1; 4].
Переношенная беременность – тяжелое осложнение и для плода, и для
матери. Вследствие морфологических изменений в плаценте развивается
плацентарная недостаточность, приводящая к гипоксии плода [5; 19].
При ведении запоздалых родов очень важно прогнозировать их исход,
чтобы определить способ родоразрешения. С этой целью проводят оценку
качества околоплодных вод и регистрацию дыхательных движений плода с
применением ультрасонографических исследований.
Необходимость индукции родов возникает всё чаще в акушерской
практике. В связи с этим поиск наиболее оптимальных средств для
родовозбуждения остается актуальной акушерской проблемой [1; 23].
Несмотря на значительные и постоянные научные изыскания в данной
области, поиски безопасного, быстрого и эффективного средства стимуляции
родов, далеки от своего завершения.
Эффективность подготовки к родам зависит от двух принципиальных
факторов: методики родовозбуждения и готовности организма беременной к
родам [11; 12; 18].
Целью индукции родов, по нашему мнению, является достижение
родоразрешения через естественные родовые пути с помощью стимуляции
маточных сокрашений. Попытки родовозбуждения при неподготовленной или
незрелой шейке матки (плотная, длинная, с закрытым зевом) оказываются, как
правило, безуспешными (Хечинашвили Г.Г., 1974), и нередко осложняются
аномалиями родовой деятельности или принимают затяжной характер.
В практике современного акушерства широко используются три способа
индукции родов: отделение плодовых оболочек, амниотомия и применение
препаратов, повышающих тонус матки. До недавнего времени наиболее
распространенным медикаментозным способом подготовки переношенных
беременных
к родам был комплексный, включающий спазмолитики,
эстрогены, витамины, ферменты в течение 3-8 дней. Однако его эффективность
на современном этапе уже не может удовлетворять акушеров-гинекологов и
надо отметить, что в зарубежных клиниках подготовка шейки матки к родам
эстрогенами уже не проводится [9; 17; 27].
Использование экстракта задней доли гипофиза-окситоцина, путем
внутривенного введения с целью индукции родов, описано в 1948 году. Спустя
пять лет, окситоцин как первый полипептидный гормон, был синтезирован
Vigneaud и соавт. (1953). Окситоцин (от греч. “Быстрые роды”) с тех пор
используется в качестве основного препарата для стимуляции маточных
сокрашений [2; 15; 27].
3
Все более широкое применение в акушерстве находят простагландины
(ПГ) серии E и F и различные способы их введения: парентерально, интра- и
экстраамнионально, а также влагалищными гелями и свечами. Установлено,
что у женщин, которым проводилась операция кесарево сечение без родовой
деятельности, содержание ПГE и ПГF2α в околоплодных водах было ниже, чем
у женщин, которые родоразрешались через естественные родовые пути. Эти
данные свидетельствуют о том, что ПГ необходимы для наступления родовой
деятельности [13; 16; 22; 26].
Введение простагландинов нередко осложняется такими побочными
явлениями, как бледность кожных покровов, боль, тошнота, тахикардия,
диарея, мишечное дрожение, дистресс плода [22; 23; 27].
Благоприятный исход переношенных родов для матери и плода в
значительной степени зависит от эффективности индуцированных схваток и
потуг, т.е. от регулярности и силы родовой деятельности. Характер сокрашения
миометрия определяется прежде всего её функциональным состоянием.
Известно, что в течение беременности влияние прогестерона регулирует
и
контролирует
состояние
миометрия,
блокируя
возникновение
генерализованных сокрашений матки. В конце беременности, по мере
подготовки к родам, происходит изменение соотношения половых стероидов в
плазме крови и чувствительности миометрия к ним, в связи с чем угнетающее
действие прогестерона на возбудимость миометрия снижается и происходит
генерализация разрозненных сокращений, т.е. развитие родовой деятельности.
Одним из перспективных путей фармакологического родовозбуждения
является использование антагонистов прогестерона [3; 13; 16; 25].
Антипрогестины - вещества, подавляющие действие гестагенов на
уровне рецепторов. Конкурирование с прогестероном на уровне клетокмишеней, вызывает «неэффективную» конфирмацию рецепторами и
предотвращает, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным
гормоном [13; 24; 26].
1980 году исследования компании «Roussel Uclaf» по изучению синтеза
новых стеройдов, привели к созданию первого антигестагена RU-486, который
впоследствии получил международное название - мифепристон.
Антигестагены в последние годы получают всё более широкое
применение с целью прерывания (родовозбуждения) беременности в I-II-III
триместрах. Препарат резко увеличивает сократительную активность матки,
усиливает безболезненное расширение шейки матки за счет ее одновременного
укорочения и размягчения [16; 20; 26; 28].
Целью нашего исследования явилась оценка эффективности и
безопасности действия новых антигестагенов на созревание шейки матки и на
сократительную активность миометрия при переношенном сроке гестации.
4
Материалы и методы исследования
Нами был применён российский препарат «Пенкрофтон» (МНН
мифепристон) – (компания ЗАО «ПЕНТКРОФТ ФАРМА»)- для индукции
родовой деятельности при перенашивании беременности.
Под наблюдением находились 42 женщины с переношенной
беременностью (срок гестации более 41-42 нед), которым было предпринято
родовозбуждение по следующей схеме: 200 мг пенкрофтона (1 табл)
однократно и при отсутствии эффекта, через 24 часа повторно еще 1 табл.
препарата. Через 48-72 ч. после первого приема, если не развилась регулярная
родовая деятельность, осуществлялся повторный осмотр с целью оценки
состояния родовых путей и решения способа стимуляции сократительной
активности матки. Родовозбуждение производили путем внутривенного
введения энзапроста (2,5 мг) со скоростью 6—8 капель в минуту.
Контрольную группу составили 40 женщин с переношенной
беременностью, которым дородовая подготовка проводилась в течении 3 дней
эстрогенами 300 ед. на 1 кг массы беременной в сутки, глюкоза, глюконат
кальция, витамины группы B, C. Родовозбуждение проводилось внутривенным
капельным введением окситоцина 5 ЕД. на 400 мл 5% раствора глюкозы.
В основной группе у 28 женщин была первая, у 14 – повторная
беременность. Контрольную группу составили 29 первобеременных и 11 повторнобеременных.
Все наблюдаемые женщины были возрасте от 20 до 42 лет и не имели
противопоказаний к родоразрешению через естественные родовые пути.
Все беременные проходили полное клиническое обследование, включая
ультразвуковое исследование с определением предполагаемой массы тела
плода, кардиотокографию, клинико-лабораторную оценку вагинального
отделяемого. Степень зрелости шейки матки определяли по шкале Бишопа.
Из исследований исключали пациенток, имевших в анамнезе
хирургические вмешательства на матке, зафиксированные при пальпации или
токодинамометрии маточные сокращения более 1 за 10 мин, лихорадку
неясного генеза.
Во время подготовки к родам проводили динамическое наблюдение за
состоянием беременных, измеряли артериальное давление, пульс, температуру
тела. Проводили кардиотокографию плода, фиксировали сократительную
активность матки. После родоразрешения анализировали и сравнивали в
исследуемых группах течение родов, их продолжительность, исход родов,
состояние новорожденных и течение послеродового периода.
Результаты исследований
Родовозбуждающий эффект в первые сутки после приема первой
таблетки пенкрофтона (200 мг) из 42 пациенток отмечен у 9 беременных, а
после второго приема (200 мг, пенкрофтона через 24 ч) – у 14 беременных. В
5
основной группе у 55% беременных развилась спонтанная родовая
деятельность после проведенной подготовки. Для 31% (13) проводилось
родовозбуждение путем внутривенного капельного введения энзапроста с
положительным результатом.
Патологический прелиминарный период был диагностирован у 6-и
беременных (14%), 2-м - была произведена амниотомия
и 4-м - было
проведено родовозбуждение энзапростом.
У 7-и (17%) пациенток роды осложнились дородовым излитием
вод. Из них у 3-х развилась родовая деятельность через 3-5 часов,
четырем проводилось
родовозбуждение
энзапростом общепринятой
дозировкой с эффектом.
В 71% наблюдений (30 пациенток) роды протекали без нарушении
сократительной деятельности матки, у 29% (12 пациенток) была
диагностирована аномалия родовой деятельности (во всех 12 случаях –
слабость родовой деятельности (СРД)). У этих 12 рожениц с СРД на фоне
терапии (внутривенное введение энзапроста) роды закончились через
естественные родовые пути.
В основной группе течение родов у первородящих составило от 12 ч. 55
мин ± 0,56 ч. (p<0,01), у повторнородящих – соответственно 9 ч.20 мин ± 0,66 ч.
(p<0,01).
В этой группе все поциентки рожали через естественные родовые пути.
Средняя продолжительность дородовой подготовки в контрольной группе
составила 6,1 ± 0,3 дня.
В контрольной группе у 7-и беременных роды начались спонтанно в
процессе дородовой подготовки на 3-4-й день. Проведено родовозбуждение
33-и женщинам – откуда у 31 женщины родовозбуждение было эффективным,
только в двух случаях произведена операция – кесарево сечение, у этих
рожениц показанием к операции была острая гипоксия плода.
В контрольной группе у 43% (17 пациенток) была диагностирована
аномалия родовой деятельности (из них у 13-и слабость родовой деятельности,
у 4-х – дискоординация). 4-ем роженицам, роды которых осложнились
дискоординацией родовой деятельности, предоставлялся медикаментозный
сон-отдых ГОМК и проводилась седативная, спазмолитическая терапия с
положительным эффектом. У 9-и рожениц с СРД на фоне терапии
внутривенное ведение окситоцина в дозе 2,5-5,0 ЕД. роды закончились через
естественные родовые пути. У двух рожениц не проводилась медикаментозная
коррекция СРД, из-за развившейся острой гипоксии
плода, им было
произведено абдоминальное родоразрешение.
В основной группе 76% детей родились в удовлетворительном состоянии.
Оценка новорожденных по школе Апгар в этой группе – в 7-8 баллов.
В контрольной группе состояние новорожденных оценивалось по шкале
Апгар в 5-6 баллов.
Кровопотеря в основной группе составила 200±15,5 мл. Разрывы шейки
матки в этой группе не отмечались. В последовом и раннем послеродовом
периодах не имели места гипотонические кровотечения.
6
Кровопотеря в контрольной группе была 1,5 раза выше, чем в основной
группе и составила 300±17,5 мл.
В контрольной группе у 14 пациенток отмечались повреждения шейки
матки.
В основной группе, по поводу дефекта последа, было сделано ручное
обследование полости матки 2-м пациенткам.
Из 40 пациенток в контрольной группе-гипотоническое кровотечение
отмечено в 6-и случаях, а в 5-и случаях были выявлены остатки плаценты в
полости матки.
Во всех случаях (в основной и контрольной группе) факт переношенной
беременности подтвержден после родов по характерным признакам
перенашивания у новорождённых, по состоянию последа и околоплодных вод,
оцениваемых визуально.
Сравнительный анализ течения родов при различных способах
родовозбуждения при перенашивании беременности
Показатели
Разрывы шейки
матки
Аномалия родовой
деятельности
Послеродовая
кровопотеря
Гипотоническое
кровотечение
Остатки плаценты в
полости матки
Субинволюция
матки
Гнойно-септическое
осложнение
Основная группа
п=42
число
%
Контрольная группа
п=40
число
%
-
-
14
35
12
29
17
43
200 мл
-
300 мл
-
-
-
6
15
2
5
3
4
2
13
30
Приведенные в таблице данные свидетельствуют о том, что применение
антигестагена пенкрофтона для подготовки шейки матки и родовозбуждении
при перенашивания беременности достоверно снижает перинатальную
смертность, частоту оперативных родоразрешений, осложнений при родах в
неонатальном периоде. Частота слабости родовой деятельности снизилась в
основной группе, по сравнению с контрольной, дважды. В исследуемой группе
постнатальная асфикссия не наблюдалась вовсе, а в контрольной группе – в 2-х
случаях.
7
Послеродовой период в основной группе у 92% родильниц протекал без
осложнений. У 3-х пациенток была диагностирована субинволюция матки, а у
двух – эндометрит.
В контрольной группе послеродовое гнойно-септическое осложнение
отмечалось у 30% родильниц (у 9-и эндометрит, а в 2-х случаях пелвиоперитонит, у одной осложнился инфильтрацией швов на промежности), а у 4-х
была диагностирована субинволюция матки.
Все родильницы были выписаны домой в удовлетворительном состоянии
в основной группе на 4-10-е сутки, а в контрольной группе на 5-12-е сутки.
Обсуждение
Различная патология беременности, тенденция к переношенности, риск
аномалии родовой деятельности – проблемы, занимающие особое место в
акушерстве. Многообразие факторов, приводящих к патологическим родам,
затрудняет уточнение причино-следственных связей неподготовленности
организма к своевременным родам и выработке лечебной тактики. Удельный
вес медикаментозно индуцированной беременности среди общего числа
беременности постоянно растет [3; 5; 20].
Мифепристон используется для подготовки шейки матки к родам при
доношенном и переношенном сроках гестации во Франции, Великобритании и
Швеции.
Во Франции мифепристон применяется для индукции родов у
беременных, которым показано родоразрешение по медицинским показаниям.
Приведем отдельные данные по клиническим испытаниям мифепристона: 120
беременных получали по 200 мг в день мифеприсгона или плацебо при сроке
гестации 37,5 недель в течение 2 дней. В группе получавшей мифепристон, у
54% обследуемых произошли роды в первые 4 дня, в группе плацебо — у
18%. Через 4 дня после первого приема мифепристона было проведено
родовозбуждение окситоцином у беременных, не родивших до этого срока.
По литературным и полученным нами данным, пациенткам получавшим
миферистон, для развития регулярной родовой деятельности потребовались
значительно меньшие дозы утеротоников, что говорит о готовности организма
к родам. Роженицы и новорожденные не испытали побочное действие
мифепристона ни по литературным данным [20; 21], ни в наших исследованиях.
Сравнительный анализ действия мифепристона в .дозах 50 и 200 мг у
первородящих с доношенным сроком беременности (80 пациенток) показал,
что мифепристон по дозе 200 мг значительно эффективнее стимулирует
созревания шейки матки и увеличивает сократительную активность миометрия
сравнительно с меньшей дозой [16; 24].
Рандомизированные испытания мифепристона двойным-слепым методом
в индукции родов проводились в Стокгольме (Каролинский госпиталь) и
показали, что в первые 48 часов после приема 400 мг мифепристона у 79,2%
8
женщин развились роды; в группе плацебо этот показатель - 16,7%. Среднее
время от начала подготовки к родам до развития родовой деятельности в
основной группе - 36 часов 23 минуты, в группе плацебо - 53 часа 17 минут.
Использование простагландина Е2 было необходимо чаще в группе плацебо.
Частота оперативных родоразрешений была практически одинаковой в обеих
группах. Исследователи считают, что мифепристон — простой в использовании
и эффективный по действию препарат для подготовки и индукции родов у
беременных с переношенной беременностью с незрелой шейкой матки [28].
Анализ результатов клинико-статистических исследований показывает,
что методика применения антигестагенов для индукции родовой деятельности
эффективнее и безопаснее, чем монотерапия окситоцином. У каждой второй
беременной созревание шейки матки происходит в первые 24-36 часов, в
большинстве случаев роды начинаются спонтанно, продолжительность родов
уменьшается. Отмечено снижение числа аномалий родовой деятельности,
необходимости родовозбуждения, что позволило снизить процент кесарева
сечения.
Применение пенкрофтона для индукции родов при переношенных
беременностей дает быстрый эффект, необременителен и может быть
рекомендован для широкого использования в акушерской практике. Кроме
того, его применение препятствует возникновению дискоординированной
родовой деятельности, дистресс-синдрому плода, гиперстимуляции матки,
которые могут наблюдаться при использовании т.н. «традиционных» методов и
одних простагландинов.
9
Литература
1. Абрамченко В. В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и
гинекологии. ББК 57.16 с. 8-201.
2. Абрамченко В.В., Голубева О.В., Семенов В.Я. «О корреляции между
психосоматическим состоянием беременной женщины и характером
сократительной
активности
матки
в
последнем триместре
беременности». В сб «Индукция сократительной деятельности матки»,
Саратовский мед. университет, 2000, с.8 – 11
3. Абрамченко В.В. «Антигестагены (мифегин, мифепристон) в индукции
родов». В сб. - «Индукция сократительной деятельности матки»,
Саратовский мед. университет, 2001, с.5 – 6
4. Арушанян Н.Г., Абрамченко В.В. «Антагонисты кальция и
сократительная активность миометрия». В сб. - «Индукция
сократительной деятельности матки», Саратовский мед. университет,
2000, с.24-25
5. Василенко В.Л., Змеева М.А. «Индукция родовой деятельности при
перенашивании беременности». В сб. «Индукция сократительной
деятельности матки», Саратовский мед. университет, 2001, с.35-37
6. Петросян А.С., Гусакова Н.С., Макацария А.Д. «Применение Мифегина
для прерывания беременности» //Акуш.. и гинек.. – 2000. №2.
7. Карева Е.Н., Гаспарян Н.Д., Камерницкий А.В., Левина И.С.
«Стимуляция 5 н – производными предна-D’ – петаранов сократительной деятельности миометрия IN VITRO при доношенной
беременности». В сб. «Индукция сократительной деятельности матки»,
Саратовский мед. университет, 2001, с.56-58
8. Камерницкий А.В., Левина И.С., Куликова Л.Е., Милованов А.П.,
Смирнов А.Н. «Прегна-П'-пентораны: прогестины и антипрогестины в
модели ложной беременности». В сб. «Актуальные проблемы
современной эндокринологии», СПб, 2001, с.536
9. Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д. «Новые пути
фармакологической коррекции слабой родовой деятельности». Акуш. и
гинек. 2002. №4. с.19-24
10. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Роль интранатальной
охраны плода в улучшении перинатальных исходов. // Акуш. и гинекол.,
2000, №5, с.3-8
11. Сидорова И. С. «Физиология и патология родовой деятельности». — М.,
2000.
12. «Терапевтические методы прерывания беременности». Доклад науч.
группы ВОЗ.-Женева, 1999.
13. Хомасуридзе А.Г., Мачавариани П.А. «Наш опыт проведения индукции
консервативного
аборта
комбинированным
использованием
мифепристона (RU-486) с синтетическими простагландинами». //
Georgian Medical News, 2000, №10, с. 16-18.
10
14. Bygdeman MD, Gemzell-Danielsson K.,Marions L. “Medical Termination of
Early Pregnancy: The Swedish Experience”. JAMA. 2000, 55: р. 195-196.
15. Edwards D., Leonhardt S., Gass-Handel E. “Novel Mechanisms of
Progesterone Antagonists and Progesterone receptor” - J Soc. Gynecol.
Investing. 2000, 7(1): 22-24
16. Elliot CL, Brennand JE, Calder AA. “The Effects of Mifepristone on
Cervical Ripening and Labor induction in Primigravidae”. Obstet Gynecol,
1998, 92(5): р. 804-809.
17. Eng NS, Guan AC. Comparative Study on Intravaginal Misoprostol with
Gemeprost as an Abortifacient in Second Trimester Missed Abortion. Aust N
Z J Obstet Gynaecol 1997,37: 331-334
18. Ermoshenko В., ShubichM. The role of Leukocytic Factors in the Preparation
for and Induction of Labor, Morfologia, 117(2)7-12
19. Foldesi I., Falkay G. “Determination of Ru 486 (mifepristone) in Blood by
Radioreceptorassay; a pharmakokinetik stuty”. Contraception, 1996 54:1 2732
20. Frydman R, Lelaidier C, Baton-Saint-Ml, Baton-Saint-Mlbor. Induction in
Woman at Term With Mifepristone (RU-486) : duble-blind, randomized,
placebo - controlled study. Obstet Gynecol, 1992, v 80, p.972-975.
21. Frydman R, Baton С, Lelaidier С, Vial M, Bourget P, Fernandez H.
“Mifepristone for Induction of Labor”. Lancet, 1991, v 337, p.488-489.
22. Gemzell-Danielsson K. And Ostlund E. “Termination of second trimester
Pregnancy with Mifepristone and Gemeprost”. Acta Obstet Gynecol Scand
2000, 79, p.702-706.
23. Gemzell-Danielsson K., Marions L., Rodrigues A. et all. “Comparison
between Oral and Vaginal Administration of Misoprostol on Uterine
Contractiliry. Obstet Gynecol., 1999, 93: р. 275-280.
24. Giagolone PL, Targosz V, Laffargue F et all. “Cervical Ripening with
Mifeprispone before labor Induction : a Randomized study”. Obstet
Gynecol, 1998,92 (4Ptl): 487-492
25. Hegele-Hartung C., Chwalisz K., Beier H. and Elger W. “Ripening of the
Uterine Cervix of the Guinea-Pig after Treatment with the Progesterone
Antagonist Onapristone (ZK 98299): an electron microscopy study”. - Hum
Reprod, 1989; 156: 765-771.
26. Khomasuridze A., Parkauli M. “Evaluation of Efficiency of Various Methods
of Interruption of Pregnancy in II Trimester”, ”Annals of Biomedical
research and education”, 2003. Vol. 3.Issue 4.
27. Rish-Panova M., Nedialkov K., Koleva J. et all. “Termination of Second
Trimester Pregnancy. A Comparative Study of Using Misoprostol and
Oxytocin”. The 16th Congress of Obstetrics and Gynaecology
(EAGO/EBCOG), 2001, Malmo/Sweden, p.5.
28. Stenlund PM, Ekman G, Aedo R, Bygdeman M – “Induction of Labor with
Mifepristone - a Randomized, Double-Blind study Versus Placebo”. Acta
Obstet. Gynecol. Scand., 1999, 78(9): 793-798.
11