Аллокин альфа» в комплексной терапии папилломавирусной

«Аллокин-альфа» в комплексной терапии папилломавирусной инфекции
у женщин с заболеваниями шейки матки.
Ершов Ф.И., Ковчур П.И., Бахлаев И.Е.
Петрозаводский государственный университет, Петрозаводск, Россия.
Диагностика и лечение заболеваний шейки матки, ассоциированной с
вирусом папилломы человека (HPV), является актуальной в связи с резким
ростом
инфицированности
контагиозностью
и
(т.к.
HPV
способностью
передается
данного
половым
возбудителя
путем),
вызывать
злокачественную патологию [см. пп. 1, 4, 5, 6]. Частота заболеваемости раком
шейки матки (РШМ) варьирует от 10 до 40 на 100 тысяч женского населения.
При этом половина больных умирает в течение первого года после
установления диагноза [см. пп. 3, 17, 22].
Современные эпидемиологические исследования продемонстрировали,
что развитие РШМ в 99,7% случаев связано с инфицированием вирусом
папилломы человека (НРV) [см. пп. 20, 24] и зависит от иммунного статуса
больной, типа папилломавирусной
инфекции, сопутствующей патологии и
наличия дополнительного бактериального инфицирования [см. пп. 13, 18].
РШМ предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии, причиной
которых является нарушение контроля пролиферации клетки. В свою очередь
нарушение контроля пролиферации клетки является результатом деятельности
в этих клетках HPV как совместно с дополнительной бактериальной
инфекцией, так и без неё [см. пп. 4, 12, 25, 26].
Способность к неограниченно долгому персистированию в организме
больного обусловлена особенностями жизненной стратегии этих вирусов,
основанной на блокировании механизмов врожденного и адаптивного
антивирусного иммунитета [см. пп. 4, 15, 23, 27]. Используя различные приемы
молекулярной мимикрии, подавления активности иммунокомпетентных клеток,
вирусы
папилломы
человека
обеспечивают
защиту
зараженных
ими
эпителиальных клеток от уничтожения Т-лимфоцитами и естественными
1
киллерами,
беспрепятственную
репликацию
вирусного
генома
и
инфицирование новых клеток-хозяев [см. пп. 6].
В настоящее время препаратов, избирательно воздействующих на вирус
папилломы человека, не существует [см. пп. 4, 12]. Несмотря на увеличение
арсенала противовирусных препаратов, лечение папилломавирусной инфекции
остается сложной задачей [см. пп. 19, 21, 25].
Аллокин-альфа - первый представитель новой группы антивирусных
препаратов природного происхождения на основании действующего вещества
аллоферон. Первоначально это семейство биологически активных пептидов
было выделено из клеток иммунной системы «хирургических личинок» насекомых семейства Calliphoridae [см. пп. 9].
В первую очередь на основе аллоферона была разработана инъекционная
лекарственная форма, которая и выпускается под названием “Аллокин-альфа”
(Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, выпуск
V,
Москва,
2004,
раздел
20.1.2.2.3.2)
[см.
пп.
8].
«Аллокин-альфа»
противовирусное средство - олигопептид, по фармакологическому действию
близок к интерферону-альфа, но обладает отличным от него механизмом
действия,
а
именно:
является
как
индуктором
синтеза
эндогенных
интерферонов, так и активатором системы естественных клеток-киллеров [см.
пп. 10, 11].
Повышение концентрации интерферона отмечается через 2 ч после
введения препарата и сохраняется на высоком уровне (2-2,5 раза выше
обычного фонового) на протяжении 6-8 ч со снижением до исходных значений
к концу суток. Повышенная функциональная активность естественных клетоккиллеров наблюдается в течение 7 дней после введения препарата. Аллокинальфа является селективным специфическим стимулятором функциональной
активности естественных киллеров, что связано с непосредственным усилением
цитотоксической активности этих клеток, а не с увеличением их количества
[см. пп. 2].
2
Терапевтическое
распознавания
действие
вирусных
аллоферона
направлено
на
антигенов иммунокомпетентными
усиление
клетками
и
уничтожение очагов вирусной инфекции [см. пп. 7]. Аллоферон, наряду с
антивирусной активностью, обладает противоопухолевым действием, впервые
обнаруженным в опытах на животных с трансплантированными опухолями [см.
пп. 9].
Цель исследования. Изучить клиническую эффективность препарата
«Аллокин-альфа» при лечении женщин с заболеваниями шейки матки,
инфицированных вирусом папилломы человека (HPV).
Материал и методы исследования.
В женской консультации г.Петрозаводска комплексно обследовано 1742
женщин с заболеваниями шейки матки, включающее сбор анамнестических
данных, цитологическое, кольпоскопическое, гистологическое исследование,
диагностику инфекций передаваемых половым путем, определение HPVинфекции с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), теста «ВПЧ
высокого канцерогенного риска без определения типа (16, 18, 31, 33, 35. 39, 45,
51, 56, 59), количественное исследование».
Распределение HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки
представлено в таблице 1.
Таблица 1
Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки по
данным исследования
Типы
HPV-инфекции
у
заболеваниями шейки матки
Тип 16
Тип 18
Тип 33
Тип 33+74
Тип 31+74
Тип 31
Тип 31 + тип 33
Тип 74
11, 6
Всего
пациентов
с
Всего
(N-654)
Абс
%
294
87
102
8
7
77
40
34
5
654
44,95%
13,3%
15,6%
1,22%
1,1%
11,8%
6,1%
5,2%
0,8%
100%
3
Выявлено 654 (37,5%) пациентов с HPV инфекцией. Среди них у 248
(37,9%) женщин при расширенной кольпоскопии отмечены аномальные
кольпоскопические картины, в виде шиповидных выростов эпителия, мозаики,
пунктуации, йод негативных зон, атипических сосудов. В этих зонах выполнена
прицельная биопсия, выявлено 35 случаев дисплазий шейки матки (14 случаев дисплазий 1 степени, 10 – дисплазий 2 степени, 11 – дисплазия 3 степени) и 32
случая
– рак in situ. Фоновые заболевания (осложненные псевдоэрозии,
остроконечные кондиломы, лейкоплакии, эктропион) шейки матки у женщин с
HPV-инфекцией составили 89,8%случаев.
Таким образом, реализация в предрак-рак шейки матки у пациентов с
аномальной кольпоскопической картиной в исследовании отмечена в 10,2%
случаях.
При выявлении HPV 16, 18, 31, 33 типов в сочетании с субклиническими
и клиническими проявлениями ВПЧ инфекции на шейке матки проводилось
противовирусное лечение препаратом «Аллокин альфа» по 1,0 подкожно через
день № 3.
В исследование включено 109 больных, проведено 110 курсов лечения
препаратом «Аллокин-альфа». В одном случае у пациентки проведено 2 курса
лечения препаратом «Аллокин-альфа», так как был отмечен рецидив
генитального кондиломатоза и вновь выявлена ВПЧ (тип 11) через 1,5 месяца
после комплекного лечения. При дальнейшем наблюдении через 6 месяцев
установлено отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое
излечение по данным кольпоскопического и цитологических исследований.
Оценивали клиническую эффективность препарата «Аллокин-альфа» как
противовирусного препарата с помощью ПЦР-контроля через 1, 3, 6 месяцев от
начала лечения.
Выделены следующие группы исследования:
1 группа - пациенты с осложненными псевдоэрозиями шейки матки,
генитальным кондиломатозом, эктропионом шейки матки с аномальными
кольпоскопическими образованиями (N - 56);
4
2 группа - пациенты с лейкоплакиями (N - 16);
3 группа - пациенты с дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и
карциномой на месте (N - 27);
4 группа – пациенты с отсутствием эффекта от лечения
препаратом «панавир» в анамнезе (N - 10);
Результаты и обсуждение работы.
Проспективно
было
обследовано
109
больных
с
фоновыми
заболеваниями, с эпителиальными дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и
раком in situ с цитологической и гистологической верификацией диагноза,
которым в качестве противовирусной терапии был применен препарат
«Аллокин-альфа». При обследовании у пациенток был выявлен вирус
папилломы человека по результатам ПЦР диагностики (табл. 2, 3 и рис.1).
Таблица 2
Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки, до
начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (n-109)
Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки
Тип 16
Тип 18
Тип 33
Тип 31
Тип 74
Всего
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Препарат «Аллокин-альфа»
Абс
%
77
70,6%
7
6,4%
12
11,01%
10
9,2%
3
2,75%
109
100%
71%
6%
16 тип
18 тип
11%
33 тип
9%
31 тип
3%
74 тип
Рис. 1. Типы HPV инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки,
до начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (N-109)
5
Таблица 3
Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки, до
начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (N-109)
Типы HPV-инфекции у
пациентов
с
заболеваниями
шейки
матки
Тип 16
Осложненные
псевдоэрозии,
остроконечные
кондиломы,
эктропион
(n-56)
Абс
%
66,1
39
%
Лейкоплакии
(n-16)
Дисплазии
(n-16)
Рак in situ
(n-11)
Абс
9
%
56,3
%
Абс
12
%
75%
Абс
9
%
81,8
%
Отсутствие
эффекта от
лечения
препаратом
«Панавир»
(n-10)
Абс
%
8
80%
Тип 18
4
7,1%
1
6,3%
1
6,3%
-
-
1
10%
Тип 33
9
3
-
-
-
-
-
2
3
-
1
10%
-
-
-
-
18,8
%
-
-
Тип 31 + тип 33
18,8
%
12,5
%
-
-
Тип 31
16,1
%
3,4%
2
-
-
Тип 74
2
3,4%
1
6,3%
-
-
-
18,2
%
-
-
-
Всего
56
100%
16
100%
16
100%
11
100
%
10
100%
2
Доказано, что частота возникновения рака шейки матки у женщин с HPVинфекцией «высокого риска» возрастает в среднем в 30 раз, по сравнению с
незараженной HPV популяцией
[см. пп. 12, 14, 16].
Слизистая оболочка шейки матки играет роль иммунного фильтра, в
котором выделяют гуморальные (лизоцим, иммуноглобулины, интерлейкины,
интерфероны) и клеточные компоненты (Т, В-лимфоциты, макрофаги, клетки
Лангерганса), способствующие спонтанному выздоровлению до 80-90%
первично HPV инфицированных при половом контакте. У 10-20% женщин
развивается персистирующая инфекция, запускающая механизм атипической
трансформации эпителиальной клетки [см. пп. 4, 15, 23, 27].
Средний возраст пациенток составил 23,4±4,1 лет (от 18 до 51 года).
6
Таблица 4
Распределение пациентов по возрасту в группе исследования (N-109)
Группы\возраст
1группа(Отсутствие
эффекта от
препарата
«Панавир» в
анамнезе)
2 группа
(Лейкоплакии)
3 группа
(Дисплазии)
4 группа
(Рак in situ)
5 группа
(Осложненные
псевдоэрозии,
остроконечные
кондиломы,
эктропион)
ВСЕГО
15-19 лет
44-59 лет
Больше75
лет
30-44
года
2 (20%)
-
-
-
10
10
(62,5%)
13
(81,3%)
4 (36,4%)
2 (12,5%)
2 (12,5%)
-
-
16
3 (18,7%)
-
-
-
16
7 (63,6%)
-
-
-
11
2 (3,6%)
37
(66,1%)
13
(23,2%)
4 (7,1%)
-
-
56
4 (3,7%)
72
(66,1%)
27
(24,8%)
6 (5,5%)
-
-
109
(100%)
-
2 (12,5%)
-
Нерожавших
в
исследуемой
60-74
года
ВСЕГО
20-29
лет
8 (80%)
группе
было
63
(57,8%),
повторнобеременных, повторнородящих – 46 (42,2%) [см. пп. 1, 26]. Возраст
начала половой жизни у женщин в группе исследования (табл. 5) составил
17,8±2,1 года (от 15 до 27 лет).
Таблица 5
Возраст начала половой жизни пациентами в группе исследования (N-109)
Группы\возраст половой жизни
1 группа (Отсутствие эффекта от
препарата «Панавир» в анамнезе)
2 группа (Лейкоплакии)
3 группа
(Дисплазии)
4 группа
(Рак in situ)
5 группа
(Осложненные псевдоэрозии,
остроконечные кондиломы,
эктропион)
ВСЕГО
До 16 лет
17-20 лет
21-25 лет
ВСЕГО
-
26 лет и
более
-
4 (40%)
6 (60%)
4 (25%)
6 (37,5%)
11 (68,8%)
10 (62,5%)
1 (6,3%)
-
-
16
16
2 (18,2%)
9 (81,8%)
-
-
11
6 (10,7%)
45 (80,4%)
5 (8,9%)
-
56
22 (20,2%)
81 (74,3%)
6 (5,5%)
-
109 (100%)
10
Из них 20,2% (22) женщин вступали в половые контакты до 16 лет [см.
пп. 23]. Известно, что
инфицированность HPV-инфекции превалирует у
молодых женщин (15–25 лет), уменьшаясь с возрастом [см. пп. 25]. Отмечено,
7
что у них происходит более быстрое самопроизвольное очищение от ВПЧ и
регрессия имеющейся патологии, чем у женщин позднего возраста [см. пп. 14,
19, 23].
Особое внимание уделяется раннему началу половой жизни, так как в
возрасте 14-19 лет биологически незрелый эпителий шейки матки более
подвержен действию канцерогенных агентов [см. пп. 1, 19].
Таблица 6
Количество партнеров у пациентов с заболеваниями шейки матки в группе
исследования (N-109)
Группы\количество
партнеров
1 группа (Отсутствие эффекта
от препарата «Панавир» в
анамнезе)
2 группа (Лейкоплакии)
3 группа
(Дисплазии)
4 группа
(Рак in situ)
5 группа
(Осложненные псевдоэрозии,
остроконечные кондиломы,
эктропион)
ВСЕГО
Один
Два
Три
Четыре
5 и более
Всего
-
1 (10%)
3 (30%)
1 (10%)
5 (50%)
10
2 (12,5%)
-
4 (25%)
1 (6,3%)
5 (31,3%)
6 (37,5%)
2 (12,5%)
-
3 (18,8%)
9 (56,3%)
16
16
-
-
-
3 (27,3%)
8 (72,7%)
11
8 (14,3%)
9 (16,1%)
14 (25%)
5 (8,9%)
20 (35,7%)
56
10 (9,2%)
15 (13,8%)
28 (25,7%)
11 (10,1%)
45 (41,3%)
109
Доказано, что фоновые и предраковые процессы на шейке матки у
женщин не имеют четкой клинической симптоматики [см. пп. 5, 17].
Основными жалобами больных в группе исследования были зуд (31,5%),
жжение в области наружных половых органов (21,8%), умеренные выделения
из влагалища (66,4%), отсутствовали жалобы у 11,6% женщин.
Все больные обследованы на ИППП и неспецифические заболевания
инфекционной патологии: кандидоз – 15,6% (17), уреаплазмоз – 25,7% (28),
микоплазмоз – 7,3% (8), хламидиоз – 9,2% (10), бактериальный вагиноз – 19,3%
(21), генитальный герпес – 7,3% (8), трихомониаз – 4,6% (5), гонорея – 1,8% (2).
Всем больным с учетом данных обследования проведена соответствующая
противовоспалительная терапия (табл. 7).
8
Таблица 7
Заболевания, передаваемые половым путем и неспецифические
заболевания инфекционной патологии, выявленные у женщин исследуемой
группы (N-109)
Заболевания
Осложненные
псевдоэрозии,
остроконечны
е кондиломы,
эктропион
(n-56)
Абс
%
8,9%
5
Кандидоз
Лейкоплаки
и
(n-16)
Абс
3
Уреаплазмоз
16
28,6%
4
Микоплазмоз
2
3,6%
3
Хламидиоз
7
12,5%
1
Кондиломатоз вульвы и
влагалища
32
57,1%
4
Генитальный герпес
3
5,6%
1
Трихомониаз
Бактериальный вагиноз
3
7
5,6%
12,5%
3
Гонорея
Не выявлено
1
7
1,8%
12,5%
4
Всего
56
100%
16
В качестве
Дисплазии
(n-16)
%
18,
8%
25
%
18,
8%
6,3
%
25
%
Абс
2
6,3
%
18,
8%
2
25
%
100
%
1
3
2
2
7
4
Рак in situ
(n-11)
%
12,5
%
12,5
%
-
Абс
4
%
36,4%
Абс
3
%
30%
2
18,2%
4
40%
1
9,1%
2
20%
12,5
%
43,8
%
1
9,1%
-
-
-
6
60%
12,5
%
25%
-
-
2
20%
4
36,4%
2
3
20%
30%
-
-
-
-
11
100%
10
100%
6,3%
18,8
%
100%
16
Отсутствие
эффекта от
«Панавира»
(n-10)
противовирусного препарата у женщин с заболеваниями
шейки матки мы применяли «Аллокин-альфа» и проводилось местное лечение
шейки матки
с учетом возраста, анамнеза и выявленной патологии шейки
матки. В случае выявления дисплазии тяжелой степени, рака in situ –
направление в РОД.
В
группе
гистологические
исследования
и
у
пациенток,
молекулярные
данные
учитывая
цитологические,
наличия
HPV-инфекции,
выполнялась в 87,2% случаях (табл.8) на фоне проведения системной
противовирусной
терапии
препаратом
«Аллокин-альфа»
деструкция
патологических процессов на шейке матки. В 12,8% случаев проводилось
только
противовирусное
лечение
с
последующим
кольпоскопическим,
9
цитологическим и контролем ДНК HPV в динамике на протяжении 1, 3, 6
месяцев (см. блок-схему).
Применялись следующие схемы комплексного лечения заболеваний
шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией (табл. 8).
Схема-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки).
Схема-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки).
Схема-3 (Аллокин-альфа №3+обработка солковагином)
Схема-4 (Аллокин-альфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом).
Схема-5 (Аллокин-альфа №3+ лазеровапоризация).
Схема-6 (Аллокин-альфа №3 без местного лечения шейки матки).
Таблица8
Схемы комплексного лечения заболеваний шейки матки
с HPV-инфекцией (N-109)
Схемы лечения
Осложненные
псевдоэрозии,
остроконечны
е кондиломы,
эктропион
(n-56)
Лейкоплакии
(n-16)
Дисплазии
(n-16)
Рак in situ
(n-11)
Абс
%
Абс
%
Абс
%
Схема-1 (Аллокин-альфа
№3+диатермоэксцизия
шейки матки).
Схема-2 (Аллокин альфа
№3+криодеструкция
шейки матки).
Схема-3 (Аллокин альфа
№3+обработка
солковагином)
Схема-4 (Аллокин альфа
№3+обработка
солковагином+
солкодермом).
Схема-5 (Аллокин альфа
№3+ лазеровапоризация).
19
33,9%
8
505%
4
25
%
Аб
с
11
11
19,6%
6
37,5
%
6
37,
5%
-
-
6
9
16,1%
-
-
-
-
-
-
7
12,5%
1
6,25
%
-
-
-
-
-
-
-
4
25
%
Схема-6 (Аллокин альфа
№3 без местного лечения
шейки матки).
Всего
10
17,9%
1
6,25
%
2
56
100%
16
100%
16
Таким
образом,
противовирусное
Отсутств
ие
эффекта
от
«Панавир
а»
(n-10)
Аб
%
с
2
20
%
Всего
(n-109)
Абс
%
44
40,4%
60
%
29
26,6%
-
-
9
8,3%
-
-
-
8
7,3%
-
-
1
10
%
5
4,6%
12,
5%
-
-
1
10
%
14
12,8%
100
%
11
100
%
10
100
%
109
100%
лечение
%
100
%
должно
проводиться
обязательно, так как персистенция HPV-инфекции является ключевым
10
фактором для возникновения заболевания [см. пп. 4]. В тоже время
одни
только противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой
трансформации, так как инфицированные клетки содержат «видоизмененный»
вирус. Поэтому эти клетки должны быть удалены любым из известных
методов:
электрокоагуляция,
криодеструкция,
лазеровапаризация,
электроконизация шейки матки [см. пп. 4, 21, 26]. При наблюдении за
женщинами,
перенесшими
такое
лечение,
целесообразно
проводить
обследование на HPV и при персистенции вируса проводить противовирусное
лечение [см. пп. 19, 21].
Наблюдением за пациентами, получавшими препарат «Аллокин-альфа»
в течение 1, 3 месяцев установлено, что у 98 (89,9%) наблюдалась ремиссия
заболевания, т.е. установлено, что у 98 (89,9%) наблюдалось отсутствие HPV
по
данным
ПЦР-контроля
и
клиническое
излечение
по
данным
цитологического и кольпоскопического исследований.
В группах исследования получены следующие результаты:
- в 1 группе (N - 56) у пациентов с осложненными псевдоэрозиями
шейки матки, генитальным кондилломатозом, эктропионом шейки матки
с аномальными кольпоскопическими образованиями отмечено отсутствие
HPV по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным
цитологического и кольпоскопического исследований в 85,7% случаев.
Результат в данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1
(Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 19), Схемы-2
(Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 11), Схемы-3
(Аллокин-альфа №3+обработка солковагином) (N – 9), Схемы-4 (Аллокинальфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом) (N – 7), Схемы-6 (Аллокинальфа №3 без местного лечения шейки матки) (N – 10).
В 14,3% (8) случаях через 3 месяца после комплексного лечения выявлена
ВПЧ инфекция с помощью ПЦР контроля на фоне клинического излечения. В
5
случаях
выявлена
HPV
инфекция
в
клинически
малозначимых
11
концентрациях
вируса
(менее 3lg на 105 клеток), что
характеризовалась
минимальным риском развития дисплазии. В остальных (3) случаях – при
ПЦР-контроле через 6 месяцев ВПЧ инфекция выявлена не была.
Таким образом, в первой группе (N-56) получено отсутствие ВПЧ по
данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и
кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 91,1% случаях. В 8,9% (5)
случаях выявлена HPV инфекция в клинически малозначимых концентрациях
вируса (менее 3 lg на 105 клеток) и требует динамического наблюдения.
В случае если в период динамического наблюдения будет установлено
возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование
полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим
совместным лечением обоих половых партнеров.
- во 2 группе у пациентов с лейкоплакиями шейки матки (N - 16)
зарегистрировано отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое
излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований в
93,7% случаев. Результат в данной группе пациентов достигнут применением:
Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 8), Схемы2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 6), Схемы-4
(Аллокин-альфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом) (N – 1), Схемы-6
(Аллокин-альфа №3 без местного лечения шейки матки) (N –1).
Вывод по 2-ой группе: Таким образом, во второй группе (n-16) получено
отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным
цитологического и кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 93,7%
случаях. В 6,3% (1) случае выявлена ВПЧ инфекция в клинически
малозначимых концентрациях вируса (менее 3lg на 105 клеток), что требует
диспансерного наблюдения.
В случае если в период динамического наблюдения будет установлено
возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование
полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим
совместным лечением обоих половых партнеров.
12
- в 3 группе у пациентов с дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и
раком на месте (N - 27) отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и
клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического
исследований отмечена в 100% случаев. Результат в данной группе пациентов
достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоконизация
шейки матки) (N – 11) (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N
– 4), Схемы-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 6),
Схемы-5 (Аллокин-альфа №3 + лазеровапоризация) (N – 4), Схемы-6 (Аллокинальфа №3 без местного лечения шейки матки при дисплазии 1 степени) (N – 2).
- в 4 группе у пациентов с отсутствием эффекта от препарата
«панавир» в анамнезе (N - 10) зарегистрировано отсутствие ВПЧ по данным
ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и
кольпоскопического исследований в 80% (HPV74+, HPV18+). Результат в
данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа
№3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 2), Схемы-2 (Аллокин-альфа
№3+криодеструкция шейки матки) (N – 6), Схемы-5 (Аллокин-альфа №3 +
лазеровапоризация) (N –1), Схемы-6 (Аллокин-альфа №3 без местного лечения
шейки матки) (N –1). Всем партнерам в этой группе проведено параллельно
противовирусное лечение Аллокином-альфа №3 через день подкожно.
Вывод по 4-ой группе: Таким образом, в четвертой группе получено
отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным
цитологического и кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 90%
случаях. В 10% (1) случае выявлена ВПЧ инфекция в клинически
малозначимых концентрациях вируса (менее 3 lg на 105 клеток), что требует
диспансерного наблюдения.
В случае если в период динамического наблюдения будет установлено
возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование
полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим
совместным лечением обоих половых партнеров.
13
В группе пациенток (N - 11), у которых лечение HPV-инфекции
оказалось не эффективным – дальнейшие лечение проводилось таким образом:
- пациентки у которых наступила беременность (N - 2) – во время
беременности
проведено
динамическое
наблюдение,
включающее
кольпоскопический и цитологический контроль. В 28 недель беременности
дополнительно проведен курс свечами виферон-3 №20. Роды закончились
рождением здоровых детей. В настоящий момент проводится динамическое
наблюдение c проведением кольпоскопического и цитологического контроля.
- остальные пациентки данной группы (N - 9), были
дополнительно
обследованы. Через 6 месяцев от начала лечения в 7 случаях выявлена ВПЧ
инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3lg на
105 клеток), что характеризовалось минимальным риском развития дисплазии,
и требует диспансерного наблюдения. В остальных (2) случаях – при ПЦР
контроле через 6 месяцев ВПЧ инфекция выявлена не была.
Таким образом, эффективность комплексного лечения HPV-инфекции в
сочетании с различными заболеваниями шейки матки составило 93,6%.
У всех 109 больных была отмечена хорошая переносимость терапии
препаратом
«Аллокин-альфа».
Побочных
эффектов,
индивидуальной
непереносимости, а также нежелательных явлений у пациентов, получавших
препарат «Аллокин-альфа» зафиксировано не было.
Выводы:
1. Необходимо динамическое наблюдение и дифференцированное
лечение HPV-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки.
2. Сроки динамического наблюдения женщин с заболеваниями шейки
матки должны быть через 3, 6 месяцев, 1 год с проведением HPV-тестирования
с определением серотипа вируса и теста на вирусную нагрузку «ВПЧ высокого
канцерогенного риска без определения типа, количественное исследование».
Тест дает возможность прогнозировать и проводить мониторинг
течения
вирусной инфекции:
14

Выявлять
клинически малозначимую концентрацию
вируса (менее
3lg на 105 клеток), что характеризуется минимальным риском развития
дисплазии.

Выявлять клинически значимую концентрацию вируса (более 3lg на
105 клеток), что
может расцениваться
как наличие
хронической
инфекции с высоким риском развития дисплазии и РШМ.
3. Системное противовирусное лечение у женщин с заболеваниями шейки
матки
(осложненными
псевдоэрозиями,
эктропионом,
лейкоплакиями,
дисплазиями) препаратом «Аллокин-альфа» имеет высокую эффективность и
составляет 93,6%.
4. Необходим дифференцированный подход к местному лечению при
заболеваниях шейки матки (диатермохирургическое лечение, криодеструкция,
лазеролечение). В случае выявления дисплазии 3 степени, рака in situ
необходимо проведение хирургического лечения (диатермоконизации шейки
матки) и противовирусного лечения препаратом «Аллокин-альфа» №3.
15
Литература.
1. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска
папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных
девушек-подростков // Вопр.онкол. – 1999. – Т. 45, – №6. – С.623– 626.
2. Ершов Ф.И., Кубанова А.А., Пинегин Б.В и др. Влияние аллокина-альфа на течение
рецидивов хронического генитального герпеса // Materia Medica. – 2003. – № 4 (40). – С. 103–
111.
3. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и
смертность) /Под ред. В.И. Чиссова, В.В.Старинского, Ременник Л.В. М., – 2000. – 284 с.
4. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. Этиологическая роль вируса
папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические
механизмы, возможности терапии и профилактики. //Гинекология. – 2004. – Т. 6. – №4. –
С.174– 179.
5. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Паппиломавирусная инфекция и
патология шейки матки (обзор литературы) // Гинекология. – М., – 2000. – Т.2. – N3. –
С.80– 82.
6. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых
онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции, СПб., –
2005. – 34 с.
7. Серебряная Н.Б. Иммунные дисфункции при герпесвирусной инфекции: новые
подходы к терапии // Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7. – № 2–3. – С. 321–322
8. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Вып. 5, М.,
2004. Разд. 20.1.2.2.3.2.
9. Chernysh S.I., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumor peptides from insects //
Proceedings of National academy of science of USA. – 2002. – Vol. 9, – №.20. – Р. 12628–12632.
10.Черныш С.И. Насекомые защищаются: молекулы и клетки иммунного ответа //
Санкт-Петербургский ун-т. – 2000. – № 20 (3543). – С. 11–12.
11. Черныш С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих // Russian Journal of Immunology. –
2004. – Vol. 9. – S. 1. – Р. 36.
12. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. Prevalence of human papillomavirus in cervical
cancer: A worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study
Group // J.Nat. Cancer Inst. – 1995. – Vol.87. – Р.796– 802.
13. Einstein M. H., Goldberg G.L. Нumаn рарillоmavirus аnd сегvical neoplasia. // Саncer
Invest. – 2002. – Vol.20. – P. 1080-1085.
14. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillovirus
infection as a necessary cause of cervical cancer // J. Nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. –
P.506– 511.
15. Frazer Н. Prevention of cervical саnсег through рарil1omavirus vaccination. // Nature
Rev Immunol. – 2004. – Vol.4. – № 1. – P. 46-54.
16. Khleif S.N. Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis:
insights on potential targets for prevention // Orlando, ASCO 2005, – Educational book. – P. 407–
410.
17. Koutsky L.A. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3
in relation to papillomavirus infection // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P.1272– 1278.
18. Кuсеrа Е., Sluitz G., Czervenka К. Is high risk НРV-infесtiоn associated with cervicaI
intraерithеlium neoplasia? // Еur J Obstet Cynecol Reprod Вiоl. – 2001. – Vol. 100 (1). – P. 72-6.
19. Muderspach L., Wilczynski S., Roman L., A phase I trial of a human papillomavirus
(HPV) peptide vaccine for women with high-grade cervical and vulvar interaepithelial neoplasia
who are HPV 16 positive // Clin. Cancer Res. – 2000. – N.6. – P.3406– 3416.
20. Munoz N.B.F. Тhе саusal link between НРV and сеrviса1 саnсеr and its imp1ications
for рrevention оf cervical саvсеr. //Bull Раn Аm Health 0rgan. – 1996. – Vol. 30. – P.362-77.
16
21. Nagai Y., Maehama T., Asato T. Et al Persistence of HPV-infection after therapeutic
conization for CIN3. Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for CIN3 // Gynecol.
Oncol. – 2000. – Vol. 79 (2). – P.294–299.
22. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Cancer J. Clin. – 1999. –
Vol. 49. – N.1. – P. 33– 64.
23. Schiffman M.N. Epidemiology of cervical human papillovirus infection // Curr. Top.
Microbiol. Immunol. – 1994. – Vol. 186. – P. 55– 81.
24. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16
and 18 E6 proteins with p53. // Science. – 1990. – Vol. 248. – P. 76– 79.
25. Wojtowicz M., Hamilton J.M., Khong H., et.al. Vaccination of cervical cancer patients
with papillomavirus type 16 E6 and E7 peptides. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1999. – Vol.18. –
P.441.
26. Woodman C.B., Collins S., Winter H. Natural history of cervical Human papillomavirus
infection in young women: a longitudinal cohort study. // Lancet – 2001. – Vol. 357. – P.1831–
1836.
27. Zеlinski G.D., Rоzendaal L., Voorhorst F.J at al. HPV testing саn reduce the number of
follow-up visits in women treated for cervical intraeрithelial neoplаsiа grade 3. // Gynecol 0ncol. –
2003. – Vol. 91. – P. 67-73.
17
Блок-схема принятия решения у пациенток с патологией
цитологического мазка и положительного теста на HPV-инфекцию .
Онкоцитология
(2 стекла)
ПВИ - тестирование
ПАП 1 –
ПВИ отр
ПАП 2
ПВИ +
ПАП 3,4
ПВИ +
ПАП 5
ПВИ +
Бак.посев, лечение
ИППП, повторно
онкоцитология
кольпоскопия
Заболевания шейки матки, вульвы и влагалища
Системная (Аллокин-альфа
№3 п\к) противовирусная
терапия
диатермохирургическое лечение,
криодеструкция, лазеролечение
шейки матки, вульвы и
промежности
При выявлении дисплазии
3 ст, рака in situ: Аллокинальфа №3 + хирургическое
(диатермоконизация ш\м)
лечение
ПВИ тестирование через 3 месяца с кольпоскопическим контролем
+
-
Продолжить лечение ПВИ (Аллокин-альфа №3 п\к) и
«Д» наблюдение за шейкой матки
ПВИ тестирование через 6 месяцев с кольпоскопическим контролем +
цитологическое исследование мазков
ПВИ тестирование через 1 год с кольпоскопическим контролем +
цитологическое исследование мазков
Диспансерное наблюдение с кольпоскопическим и цитологическим обследованием 1 раз в год
18