Иванов Д.О. Особенности сосудисто

На правах рукописи
Иванов Дмитрий Олегович
Особенности сосудисто – тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза
у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией
14.00.09 – Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт – Петербург
1996
Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии
факультета усовершенствования врачей Санкт – Петербургской государственной
педиатрической академии.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Н.П.Шабалов
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор И.И.Евсюкова,
Доктор медицинских наук, профессор А.В.Папаян
Ведущая организация:
Санкт – Петербургская государственная медицинская академия последипломного
образования Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской
Федерации.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт – Петербургской
государственной педиатрической медицинской академии.
Актуальность темы.
Тромбогеморрагические расстройства являются частым осложнением тяжелых форм
неонатальной патологии и одной из главных непосредственных причин смертности в этом
периоде (Шабалов Н.П., 1988; 1995). Общеизвестное положение о склонности
новорожденных как к геморрагическим, так и к тромботическим осложнением до сих пор не
имеет однозначной трактовки. Недостаточно исследованы резервные возможности
системы гемостаза как в норме, особенно у недоношенных детей, так и при различных
формах патологии. Высказанная концепция (Reeve E.V., 1980) общей сбалансированности
звеньев системы гемостаза, в частности, соответствие низкого уровня прокоагулянтов
адекватно низкому уровню антитромбина-III (АТ-III) представляется очень перспективной,
однако реальные конкретные механизмы обеспечения баланса и возможности
самокомпенсации при постгипоксическом синдроме, инфекционно-септическом процессе
или у послеоперационных больных неясны.
Современные исследования указывают на ключевую роль интимных тромбоцитарно коагуляционных - белковых отношений в обеспечении гемостаза в целом (Walsh et al., 1987).
Тромбоцит,
как известно, может быть источником 4-х прокоагулянтов и 4-х
антикоагулянтов. Их роль как участников коагуляции не ясна.
Имеющийся на
тромбоцитарной мембране FcγRII для иммуноглобулина G предполагает участие последних
в регуляции сосудистой проницаемости, агрегационной активности тромбоцитов, секреции
ими биологически активных веществ и, таким образом, включает тромбоцит в общую сеть
процессов воспаления, гемостаза и иммунитета.
Сложность проблемы, отсутствие однозначных критериев оценки, исключительная ее
актуальность для неонатологии, особенно для реанимационных больных, послужила
основанием для постановки следующих целей и задач.
Цель исследования.
1. Выявление гемостазиологических вариантов течения постгипоксического синдрома,
инфекционно-септического процесса в зависимости от степени тяжести, остроты и
гестационного возраста.
2. Выявление гемостазиологических особенностей ДВС-синдрома различного генеза.
3. Выявление элементов взаимодействия компонентов систем гемостаза, воспаления и
иммунитета с целью оптимизации терапии.
4. Анализ факторов риска в антенатальном периоде и родах для прогнозирования
характера неонатальной патологии и тромбо-геморрагических осложнений.
Задачи исследования.
1. Получение нормативных данных по динамике параметров коагуляции (АЧТВ, ПТВ, ТВ),
содержанию прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов, острофазовых белков,
плазминогена, ПДФ, количества и функциональной активности тромбоцитов у здоровых
новорожденных.
2. Изучение 26 параметров гемостаза в динамике:
а) постгипоксического синдрома (оcложненного и неосложненного пневмонией);
б) септического процесса;
в) гемолитической болезни новорожденных;
г) у оперированных новорожденных;
3. Изучение сравнительной характеристики параметров иммунитета и воспаления у
доношенных и недоношенных новорожденных с аналогичной патологией.
4. Изучение взаимосвязи гемостаза, воспаления и иммунитета сопоставлением параметров
гемостаза с содержанием острофазовых белков, уровней иммуноглобулинов и
циркулирующих иммунных комплексов.
Научная новизна работы.
1. Впервые в мировой практике на основе 26 параметров гемостаза и воспаления, а также 4-х
параметров иммунитета произведена комплексная оценка статуса новорожденных в
динамике постгипоксического синдрома, инфекционно - септического процесса и
послеоперационного периода.
2. Выявлены клинико-лабораторные варианты течения сепсиса и ДВС-синдрома различного
генеза.
3. Уточнены механизмы компенсации в самой системе гемостаза на различных этапах
патологического процесса, их связь с формой патологии и гестационным возрастом.
4. Установлена последовательность активации антипротеаз и истощения их резервов в ходе
рассеянного внутрисосудистого свертывания.
5. Проведена оценка влияния самих геморрагических расстройств на последующую
динамику гемостазиологических параметров.
Положения выносимые на защиту.
1. Лабильность системы гемостаза здоровых новорожденных позволяет обеспечивать его
баланс на различных сроках раннего неонатального периода, что указывает на
эффективность адаптации.
2. Сужение диапазона колебаний параметров гемостаза на фоне геморрагических
осложнений свидетельствует об ограничении возможностей самокомпенсации при
постгипоксическом синдроме, ГБН и инфекционном процессе. Недоношенные дети
различного срока гестации имеют гемостазиологические признаки основного заболевания,
но отличаются склонностью к кризам гиперагрегации и гиперкоагуляции в большей степени,
чем доношенные. Они имеют тенденцию к тромбоцитозу, не могут стабильно удерживать
уровень ключевого X фактора, в спектре антикоагулянтов у них преобладает острофазовый
белок α1-АТ вместо АТ-III.
3. ДВС-синдром при неонатальном сепсисе имеет два типа паттерна, позволяющих
прогнозировать осложнения и оптимизировать терапию.
Практическая значимость.
1. Результаты работы позволят критически, по-новому, взглянуть на оценку отклонения
отдельных параметров, что может помочь оптимизировать терапию при данной патологии.
2. Выявленные клинико-лабораторные варианты течения ДВС-синдрома при сепсисе и в
послеоперационном периоде позволяют прогнозировать характер гемостазиологических
расстройств и оптимизировать терапию.
3. Результаты оценки влияния гемо- и плазмотрансфузий на гемостазиологические и
иммунологические параметры позволяют выбрать наиболее рациональную терапию.
Внедрение результатов в практику.
Результаты исследования апробированы и внедрены в практику работы отделений
реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ N1, а также используются в
лекциях и практических занятиях со слушателями кафедры педиатрии ФУВ СПбГПМА.
Обоснование структуры диссертации.
Структура диссертации обусловлена поставленной целью. Работа состоит из введения,
8 глав: 1) Обзор литературы, 2) Объем и методы исследования, 3), 4), 5), 6), 7), 8) клиническая и лабораторная характеристика групп новорожденных с результатами
собственных исследований. Далее следует разделы: "Обсуждение полученных результатов",
"Выводы", "Практические рекомендации", Список литературы, Приложение. Текстовый
объем диссертации занимает 214 страниц, имеется 45 таблиц и рисунков. Список литературы
включает 168 источников, из них 55 отечественных и 113 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 169 новорожденных с тяжелой перинатальной патологией, из них 156 - в
динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 6 групп больных,
отдельно в каждой группе рассмотрены дети с ДВС-синдромом.
Группа I - дети с постгипоксическим синдромом - 40 человек. По степени тяжести
выделены две подгруппы:
IA - с тяжелым течением постгипоксического синдрома (18 человек);
IБ - средней степени тяжести течение посгипоксического синдрома (22 человека).
Группа II - дети с постгипоксическим синдромом, осложненным в неонатальном периоде
пневмонией - 32 человека.
Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом (24 человека).
Группа IV - дети, перенесшие гемолитическую болезнь новорожденных (39 человек).
Группа V - недоношенные новорожденные со сроком гестации менее 32 недель (16
больных).
Группа VI - дети с оперативными вмешательствами в неонатальный период (18
новорожденных).
Для выявления механизмов компенсации в каждой группе больных отдельно
анализировались дети, неимевшие геморрагических расстройств.
Группа VII - контрольную группу составили
88
здоровых доношенных детей,
обследованных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30 человек, на 3
сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек.
Обследование здоровых новорожденных проводили после согласования с администрацией
родильных домов и с согласия родителей.
Все исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов N
16 и N 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии
новорожденных Детской городской больницы N 1 г.Санкт-Петербурга, лаборатории
кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии факультета
усовершенствования врачей Санкт-Петербурской медицинской педиатрической Академии в
течении 1992-1995 годов.
Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической
статистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-286.
Количество тромбоцитов подсчитывали с помощью фазовоконтрастного микроскопа в
25 больших (400 малых) квадратах сетки Горяева.
Агрегационную
активность
тромбоцитов
изучали
двумя
методами:
микроскопическим и с помощью агрегометра марки «THROMLITE 1006». В качестве
регантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин Calbiochem Behring
Corp.), ампулированный препарат ристомицина.
Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы
Behring
Содержание фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), антитромбина III (АТ-III), C1ингибитора (С1ИН), α1-антитрипсина (α1-АТ), α2-макроглобулина (α2-МГ), α-фетопротеина
(αФП) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле.
Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации
лиофилизированных стандартных тромбоцитов.
Концентрации ФГ, II, Y, YII, IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина
С (Prot. C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим
методом с использованием соответствующих дефицитных плазм. Время образования
сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Процентное
содержание фактора рассчитывали по отношению ко времени образования сгустка в
стандартной человеческой плазме.
Содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали
полуколичественным методом агглютинации стафиллококков с помощью реактивов фирмы
Behring.
Определение XIII фактора проводили с помощью Rapid-реагента и оценивали по
устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте.
Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной
иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965).
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли двумя методами:
осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части детей по методике Косицкой А.С.
и соавт., 1986, принятой в ДГБ N1, c использованием 0,025% уксусной кислоты.
Для получения нормативных данных взрослых и тестирования реагентов фирмы
«Behring» мы обследовали 10 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 30 лет.
Всего проведено 1297 исследований функциональной активности тромбоцитов и 13840
определений параметров коагуляционного гемостаза, а также 1952 определения ЦИК и
иммуноглобулинов трех классов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Одним из важных факторов, затрудняющих трактовку отдельных параметров и гемостаза в
целом при различных формах патологии, является все еще недостаточная ясность процессов
становления и регуляции его у здоровых новорожденных с первых часов (минут) жизни.
Переходные состояния, отражающие процесс адаптации к родам, а затем, к новым условиям
жизни, затрагивают все системы организма, в том числе и гемостаз.
Таблица 1. Параметры гемостаза у здоровых новорожденных детей первой недели
жизни.
Показатели
ТВ (сек)
ФГ (г/л)
а) коаг
б) иммун.
II ф. (%)
Y ф. (%)
YII ф.(%)
YШ Ф. (%)
IX Ф. (%)
X Ф. (%)
XI Ф. (%)
XII Ф. (%)
ФН (г/л)
ФВ (%)
ВМК (%)
ПГ (мкг/л)
При рождении
(пуповинная кровь)
n = 30
-
3 день
5-6 дни
n = 19
-
n = 49
17,2±1,2
2,9± 0,3
67,0± 4,0
92,9± 3,4
71,9± 1,2
101,8± 4,1
4,7±0,2+
71,2± 2,8
86,8± 1,0
75,6± 2,8
84,7± 7,8+
86,8± 3,8
63,5± 2,3
83,6± 2,3
96,2± 8,1
0,16± 0,01+
86,0± 20,8+
98,7± 1,6
49,0± 1,0
2,0±0,05+
4,7±0,3
86,8±1,7+#
80,6±0,9+
67,6±1,3
81,0±1,1+
85,4± 1,6
60,3± 2,2
89,3± 2,1+#
89,1± 1,1+#
0,16± 0,01+
121,8± 15,2+#
100,8± 1,1
45,0±3,0+
61,9± 1,5
79,3± 3,3
94,8± 2,4
0,12± 0,01
160± 35,6
53,0± 0,3
Показатели
ПДФ (мкг/л)
СРБ (% детей с ++)
αФП (мкг/л)
ОМ (г/л)
АТ III (г/л)
Α1-АТ (г/л)
α2-МГ (г/л)
Prot C (%)
С1 – ИН (г/л)
При рождении
(пуповинная кровь)
n = 30
8,9± 1,1
8,3
51,4± 9,6
0,19± 0,03
0,15± 0,01
1,6± 0,12
3,35± 0,26
50,10± 1,60
0,15± 0,01
3 день
5-6 дни
n = 19
10,1± 2,6
35,7+
39,3± 1,9
0,45± 0,01+
0,13± 0,01+
1,84± 0,04
3,00± 0,05
69,0± 1,9+
0,16± 0,01
n = 49
13,2± 2,6+
16,6
41,4± 1,7+
0,42± 0,0+
0,17± 0,002#
1,80± 0,02
3,07± 0,24
71,30± 0,50+
0,18± 0,01+
Примечание: (+) - p < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью;
(#) - p < 0,05 по сравнению с 3 сутками;
(*) - а) коаг.-коагуляционный метод определения ФГ (n = 27);
б) иммун.- иммунологический метод определения ФГ (n = 22).
При общей справедливости концепции колебания его от тромбогеннной тенденции в
первые часы к геморрагической на 3-4 сутки (Шабалов Н.П., 1982-1996, Oski E.A., Naiman
J.U., 1989) остается не вполне однозначной оценка и конкретные механизмы обеспечения
баланса. Анализ динамики гемостаза у здоровых детей, выполненный нами на основе 26
параметров, позволил не только подтвердить ряд известных положений относительно
печеночных прокоагулянтов и агрегационной активности тромбоцитов на АДФ, адреналин и
ристоцетин, но и выявить ряд особенностей адаптации как внутри отдельных звеньев, так и
между компонентами системы на различных этапах адаптации. Особо известный факт
широты диапазона колебаний концентрации прокоагулянтов у новорожденным нам
представляется возможным истолковать в положительном для здорового ребенка ключе:
широкий размах колебаний параметров у одного и того же ребенка в процессе общей
адаптации – показатель активного участия компонентов гемостаза и наличия резервных
возможностей данной системы, реагирующей на быстро меняющиеся метаболические,
гормональные, гемодинамические и другие изменения, в том числе иммунологические. На
наш взгляд подтверждением этого может служить:
1) отсутствие у здорового новорожденного клиники тромбозов и гемморагий, несмотря
на гиперкатехоламинемию, активацию фибринолиза, низкую активность АТIII,
колебания агрегации.
2) Нами замечено, что на фоне геморрагических осложнений при самых разных
формах патологии значительно сужается диапазон колебаний отдельных
гемостатических параметров по сравнения с аналогичными больными, но без
геморрагий. Таким образом, отсутствие колебаний, по нашему мнению,
свидетельствует об ограничении возможностей приспособления к дополнительным
возмущающим воздействиям, например, охлаждению, катетеризации, оперативному
вмешательству и др.
3) Разнообразие комбинаций концентраций про- и антикоагулянтовв сочетании с
разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же
больного и здорового в разные временные отрезки жизни без клиники тромбо –
геморрагических осложнений (индивидуальный гемостаз), подтверждает тесную
связь гемостаза с другими процессами гемостатической адаптации.
Анализ представленных таблиц указывает на то, что баланс в системе гемостаза сразу
после рождения поддерживается несколькими механизмами: тромбогенная направленность
тромбоцитарного гемостаза (повышенная агрегация на ристоцетин и АДФ)
уравновешивается низкой прокоагулянтной активностью (главным образом за счет
печеночных факторов), низкой адреналин-агрегацией, что при гиперкатехоламинемии
препятствует развитию тромбозов: высокая фибринолитическая активность сочетается с
высоким (160%) уровнем фактора Виллебранда (ФВ). Интересно, что другой фактор адгезии
фибронектин (ФН) именно в этот момент низкий. Повышенное содержание ПДФ
(антикоагулянтов и антиагрегантов) также препятствует тромбозу. Обращает на себя
внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического
каскада – Хф, что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности
адаптации в коагулянтном звене (см. табл. 1).
Таблица 2. Параметры гемостаза у здоровых взрослых (n=10)
Показатели
АЧТВ (сек.)
ПТВ (сек.)
ТВ (сек.)
ФГ (г/л.)
VIIф. (%)
VIIIф. (%)
IXф. (%)
Хф.(%)
2 минута
5 минута
8 минута
10 минута
M±m
42,0 ± 3,7
12,0 ± 1,2
17,0 ± 2,2
2,9 ± 1,4
98,0 ±13,2
106,0 ± 21,0
102,0 ± 8,5
94,0 ± 6,1
Агрегация на адреналин (%)
45,0 ± 3,6
68,0 ± 4,2
81,0 ± 7,9
93,0 ± 11,5
Р - значение
< 0,05
< 0,05
> 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
Примечание: p < 0,05 по сравнению с доношенными новорожденными 5-х суток жизни.
Таблица 3. Частота ДВС с геморрагическим синдромом при различных формах
неонатальной патологии
Формы неонатальной патологии
ДВС
Геморрагический синдром
Постгипоксический синдром (тяжелый)
33,0%
11,1%
Постгипоксический синдром, осл. пневмонией
28,10%
21,9%
Сепсис
100%
50,0%
ГБН
7,7%
7,7%
Недоношенные (гестац. Менее 32 нед.)
31,25%
25,0%
Оперированные в неонатальном периоде
91,6%
68,8%
3-и сутки жизни характеризуются сменой ситуации (и не только в системе гемостаза):
усиливается гипокоагуляционная и гипоагрегационная тенденции; снижается уровень V, VIII
ф.; а адгезия более обеспечивается возрастанием ФН при одновременном снижении ФВ.
Изменяется профиль ингибиторов: вместо АТ-III повышается уровень Prot.С, α 1-АТ и С1ИН. Возможно, это отражает реакцию на предшествующую активацию фибринолиза,
ингибитором которого является С1-ИН. Можно предположить, что гипокоагулянтная
направленность гемостаза в эти сроки служит обеспечению микроциркуляции в условиях
гемодинамической адаптации на 3-5 сутки. Повышенное содержание острофазовых белков
сочетается со снижением иммунодепресанта a-фетопротеина.
Нам хотелось бы еще раз обратить внимание на различие в поведении
общекоагуляционных тестов у детей, получавших и не получавших в родильном зале
викасол. Дети, не получавшие викасол, характеризовались не только гипокоагуляционной
направленностью гемостаза (АЧТВ и ПТВ), но и гипоагрегацией на адреналин (различия
максимально выражени на 8-10 минуте; рисунок 1). Влияние викасола на функцию
тромбоцитов подтверждает интимную связь коагуляционного и тромбоцитарного
механизмов, общность их регуляции и необходимость профилактического введения викасола
всем детям в родильном зале (Шабалов Н. П. 1981-1985).
Мы разделяем точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в
формировании патологии новорожденного. Сопоставление частоты различных патогенных
воздействий в антенатальном периоде с характером и степенью тяжести неонатальной
патологии привело нас к выводу о ключевой роли нарушений иммуно-эндокринного статуса
матери в реализации патогенного эффекта гестозов, инфекций, повторных искусственных
абортов в виде пороков развития, тяжелого постгипоксического синдрома, неонатального
сепсиса и ГБН по АВО при первой беременности. Кроме того, нами отмечено высокая
частота одноименных поражений желудочно-кишечного тракта матери (хронические
воспалительные процессы) и новорожденного (пороки развития в виде атрезии,
потребовавшие оперативного лечения). Обращает на себя внимание значительный процент
«старых первородящих» среди матерей, дети которых оказались пациентами отделения
реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Это обстоятельство накладывает
отпечаток на адаптационные возможности детей и, вероятно, могло быть одной из причин
измененного исходного иммунологического статуса новорожденных.
Результаты иммунологического обследования представлены в таблице 6. Они
указывают на: 1) низкий уровень пассивного иммунитета у большинства детей при рождении
(за исключением группы ГБН); 2) высокий процент IgA, особенно в септической группе, при
полном его отсутствии у 73% детей с пневмонией; 3) присутствие IgM у 100% детей с
сепсисом, в то время как в контрольной группе - лишь у 34%. Обращает на себя внимание
повышенное содержание ЦИК при первом обследовании во всех группах детей, что
указывает на снижение их элиминационной системой мононуклеарных фагоцитов. Высокая
частота выявления и уровень IgA, по нашему мнению, не только указывает на повышенную
проницаемость плаценты, но и служит показателем острофазового процесса, о чем
свидетельствует повышенная концентрация СРБ и α 1-АТ.
Таблица 4. Частота кожных проявлений геморрагического синдрома при различных
формах неонатальной патологии
Формы неонатальной патологии
Петехии
Экхимозы
Постгипоксический синдром (средней тяжести)
22,7%
0%
Постгипоксический синдром (тяжелый)
11,1%
11,1%
Постгипоксический синдром, осл. пневмонией
18,75%
6,2%
Сепсис
16,6%
4,2%
ГБН
10,25%
10,25%
Недоношенные (гестац. Менее 32 нед.)
31,25%
0%
Оперированные в неонатальном периоде
16,6%
22,2%
Таблица 5. Частота ВЖК при различных формах неонатальной патологии
Постгипоксический синдром (средней тяжести)
0%
Постгипоксический синдром (тяжелый)
22,1%
Постгипоксический синдром, осл. пневмонией
21,8%
Сепсис
33%
Недоношенные (гестац. Менее 32 нед.)
50%
Оперированные в неонатальном периоде
37,5%
Примечание: (*) – р<0,05 по сравнению со здоровыми;
(#) – р<0,05 между подгруппами с одноименной патологией.
Во всех группах новорожденных с тяжелой перинатальной патологией имелись
геморрагические расстройства. Их частота колебалась от 32% при среднетяжелом
постгипоксическом синдроме, до 69% у оперированных. Характер геморрагий
соответствовал гемостазиограмме: в первой группе с тяжелым течением «А» (см. таблицы 4,
5) 55% детей имели геморрагические осложнения, как по гематомному, так и по сосудистотромбоцитарному типам. Высокий процент ВЖК (22,2%), а также кефалогематом (16,6%) мы
расцениваем как результат общей геморрагической направленности, возникшей еще
антенатально, вследствие внутриутробной гипоксии. Низкая агрегационная активность
тромбоцитов, в сочетании с высоким уровнем ФВ-маркера повреждения сосудистой стенки
Гипо.
Гипер.
Исх.
Гипо.
Гипер.
Исх.
Гипо.
Гипер.
Исх.
Гипо.
Гипер.
Исх.
Таблица 6. Содержание Ig и ЦИК у детей с тяжелой перинатальной патологией.
Параметры
IgG(г/л)
IgM(г/л)
IgA(%+)
ЦИК(у.е.)
Группы детей
n
Исходн.
Разгар
Исходн Разгар Исходн Разгар
Исх
Разг
здоровые
21
9,1±0,5
0,34±
34
29,3±
0,03
2,0
Постги Тяж.
10 7,5±0,5* 7,8±0,7*
0,54±
0,56±
21
45,0± 45,0± 51,0
поксич
0,09*
0,09*
1,6*
1,6*# ±3,0
еский
*
с-м
Сред. 20 7,3±0,6* 6,9±0,8*
0,34±
0,50±
9*
56,0± 56,0± 62,0
0,06*
0,07*
3,9*
3,9*
±6,4
ДВС
6
7,0±0,8
8,0±0,9
0,43±
0,42±
17
25,0± 25,0± 40,0
0,06
0,04
1,2
1,2
±3,4
Сепсис
«А»
10 4,7±0,9* 4,5±0,4* 0,6±0,07 0,66±
100*
100*
33,0± 50,0
*
0,05*
2,2
±3,8
*
«Б»
14 6,4±0,5* 6,1±0,53 1,4±0,09 1,34±
75*
85*
44,8± 16,2
*
*
0,06*
4,4*
±4,4
*
ГБН
21 9,7±0,6*
10,1±
0,4±0,09 0,55±
44
56
57,3±4 61,2
0,52
0,09*
,2*
±5,1
*
Опери
«А»
8
8,0±0,4
8,3±0,43
0,45±
0,55±
45
56#
40,3± 61,0
рованн
дон.
#
0,09
0,09*
1,2
±5,5
ые
*
«Б»
10 3,6±0,4*# 4,2±0,3*
0,41±
0,49±
70*#
74*
38,6±2 50,2
недон.
0,08
0,07
,1*
±3,5
*
Постги Гр. II 23 6,0±0,4* 8,7±0,7* У 73%
0,8±
33
67
51,0± 97,0
поксич
отс., у
0,06
9,3* ±10*
с-м,
ост –
осл
0,5±0,17
пневм
ДВС
9
онией У 8 из
9 отсут
IgA
У 7 из
2,8- 9,5±
7,8±
00
00
00
00
00
00 5-50 67, 32
9
14,8 1,10
2,4
5± ,8
отсут.
6,7 ±9
IgM
,3
гипокоагуляционная направленность АЧТВ и ТВ, сниженное содержание многих
прокоагулянтов (прежде всего синтезируемых печенью см. рисунок 2), а также дефицит
основных антитромбинов подтверждает положение о недостаточности всех компонентов
системы. Именно в подгруппе «А» у 33% детей развился ДВС-синдром (см. табл.3). Его
особенностью, в сравнении с ДВС при пневмонии «группа 2», является повышенная
агрегационная активность тромбоцитов, что мы расцениваем как компенсаторный механизм
при коагулопатии потребления.
Другим компенсаторным механизмом, отмеченным при тяжелом постгипоксическом
синдроме, является торможение фибринолиза с повышением уровня ПГ на фоне
геморрагических расстройств в периоде улучшения клинического состояния. Ни один
ребенок 1 гр. с ДВС не погиб.
В сравнении с группой 1-А, при среднетяжелом течении постгипоксического синдрома,
клинически геморрагические расстройства имели только сосудисто-тромбоцитарный
механизм и проявлялись в форме петехий, в то время как при тяжелом течении половину
кожных геморрагий составляли экхимозы. В группе 1-Б ни у одного ребенка не было ВЖК.
Особенностью гемостазиограммы было значительное повышение агрегации тромбоцитов на
адреналин, что подтверждает данные Чумаковой Г.Н. 1988. (Особенно высока агрегация у
детей с геморрагическим синдромом, что мы расценили как ответ системы гемостаза на
кровоточивость). Подобный эффект геморрагий (локальных) мы наблюдали и в других
группах больных. К аналогичному выводу пришли и Suarez C.R. et al., 1988. Однако,
подобная гиперагрегация из «защиты» может стать «поломом», что и произошло у одного
ребенка в виде тромбофлебита. Эта опасность возрастает при сочетании с
гиперкоагуляционным сдвигом в гемостазе, несмотря на повышенную активность 4-х
антикоагулянтов (компенсаторная реакция; см. табл.7).
Результаты
сопоставления
характера
гемостазиограмм
новорожденных
с
постгипоксическим синдромом, осложненным пневмонией, с клиническими проявлениями у
них геморрагического синдрома, выявили соответствие в виде высокого процента сосудистотромбоцитарных расстройств: пятнисто-петехиальных кровоизлияний и кровотечений из
слизистых с повышенным содержанием ФВ, гипоагрегацией тромбоцитов, резкими
колебаниями коагуляционного гемостаза (см. табл. 8). ВЖК составили 13% (без учета детей
данной группы с ДВС-синдромом). Дети с постгипоксическим синдромом, осложненным
пневмонией, были проанализированы с целью выявления компенсаторных механизмов. Этот
анализ показал, что диапазон колебаний всех параметров в динамике был значительно шире
у детей, не имевших геморрагий. Дети с геморрагическим синдромом (доношенные) вообще
не имели волнообразного характера изменений АЧТВ, его цифры стойко держались около 41
сек. на протяжении всего периода разгара. Одним из возможных механизмов поддержания
напряженности внутреннего пути активации, на наш взгляд, может быть высокий уровень
ЦИК (97,7 у.е.), более чем в два раза превышавший нормальные величины. Сужение
диапазона колебаний коагуляционных параметров касалось большинства из них (см. табл.8),
а также ПДФ и ПГ. На фоне геморрагий возрастала функциональная активность
тромбоцитов, что отличало гемостаз детей с пневмонией от детей с тяжелой гипоксией без
пневмонии. В целом, имелось много сходного в гемостазиограммах групп I-A и II.
Таблица 7. Параметры гемостаза у новорожденных с постгипоксическим синдромом
средней тяжести в момент максимальной выраженности клинических проявлений
(группа IБ/а/ - без геморрагий и IБ/б/ - с геморрагиями)
Параметры
АЧТВ (сек.)
ПТВ (сек.)
ТВ (сек.)
IБ/а/
(M±m;n=16)
78,0±4,5+#
14,5±0,7+#
18,8±0,5+#
IБ/б/
(M±m;n=6)
52,0±5,9#
14,3±1,9
19,9±,7#
Р-значение
<0,05
>0,05
>0,05
Параметры
ФГ (г/л.)
VIIф. (%)
VIIIф. (%)
IXф. (%)
Хф.(%)
II ф (%)
ФН (г/л)
ФВ (%)
ПДФ (г/л)
ПГ (мкг/л)
АТ-III (г/л)
С1-АТ (г/л)
Prot.C (%)
α2 -МГ (г/л)
С1-ИН (г/л)
ВМК (%)
Тромбоциты
(тыс.х109)
IБ/а/
(M±m;n=16)
1,1±0,1+#
70,3±2,1#
89,2±6,8#
77,2±2,8#
68,2±2,1
76,8±3,5
0,18±0,01
267,3±39,9+
4,9±1,3#
64,0±6,0#
0,20±0,01#
2,37±0,23#
61,1±3,9+
,56±0,7+
0,27±0,03+
5,3±2,4
210,3±20,5
IБ/б/
(M±m;n=6)
2,1±0,5#
84,2±0,5#
114,2±2,2#
85,2±10,9
85,5±1,4#
87,0±1,6
0,16±0,01#
149,3±38,2*#
26,0±8,2#
81,0±15,0#
0,28±0,03#
2,64±0,12#
76,1±4,2
2,56±0,5+
0,31±0,04+
94,1±3,2
203,0±16,2
Р-значение
<0,05
<0,05
<0,05
>0,05
<0,05
<0,05
>0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
>0,05
<0,05
<0,05
>0,05
>0,05
>0,05
Агрегация
АДФ б.агр. (у.е.)
Ристоцетин б.агр.
(у.е.)
9±1,9+
23,5±2,2+
8,1±1,2+
18,3±1,8+
>0,05
<0,05
Адреналин (%)
2
21,2±2,8+
33,6±5,9+
5
24,2±7,1+
33,9±3,1+
8
29,4±8,3+
37,8±0,13+
10
31,6±9,8+
38,8±1,3+
Примечание: (+) – р<0,05 в сравнении со здоровыми;
(#) – р<0,05 в сравнении с группой I-A.
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
Минуты
Таблица 8. Сравнительная характеристика подгрупп детей с постгипоксическим
синдромом, осложненным пневмонией (II группа); Подгруппа А – с геморрагическими
расстройствами, подгруппа Б – без геморрагий.
Параметры
АЧТВ (сек.)
ПТВ (сек.)
ФГ (г/л)
Хф. (%)
ФН (г/л)
ПГ (мкг/л)
Группа А
Доношенные
Недоношенные
(М ± m; n=10)
*41,3±3,0
43,0±3,0
*41,0±5,0
168,0±17,0
13,1±1,0
14,0±2,0
14,0±2,0
46,0±1,0#
1,3±0,8
1,5±0,3#
2,3±0,7
2,3±0,9
76,0±0,8
77,0±8,0
79,0±4,0
97,0±5,0#
0,22±0,02
0,14±0,03
0,25±0,03#
0,16±0,06
38,0±10,0
9,0±13,0
Группа Б
Доношенные
Недоношенные
(М ± m; n=13)
28,0±4,0+#
34,0±1,0+#
132,0±5,0#
139,0±13,0#
16,2±2,0
14,0±2,0
25,0±1,0+
19,0±0,3+
1,6±0,5
3,0±0,1#
2,4±0,9
0,9±0,1#
68,3±3,0
76,0±0,1
69,0±2,0
86,0±11,0#
0,19±0,03
0,17±0,02
0,37±0,01+#
0,25±0,01+#
49,0±3,0
75,0±14,0
46,0±11,0
69,0±5,0
79,0±15,0+#
0,15±0,01
0,17±0,03
0,17±0,02
0,22±0,01
0,30±0,1+#
0,16±0,01
α 1- АТ (г/л)
1,9±0,5
1,8±0,3
2,6±0,2+#
2,2±0,3
2,0±0,01
3,0±0,1+#
Число тромбоц.
231±29
202±14+
248±19
9
(тыс.х10 )
4500±31#
270±37+
300±60+
Агрегация на адреналин (%)
Мин.
2 (min)
30,0±1,0#
16,0±1,0#
2,0±0,7+
5,0±2,2+
12,0±4,0#
25,0±4,0#
3,5±0,8
8,0±1,5
10 (max)
39,0±1,5#
33,0±3,0#
6,6±0,6+
8,7±0,8+
24,0±5,0#
44,0±2,0#
6,8±2,7
5,2±4,0
Примечание: (*) – верхний ряд цифр – фаза гиперкоагуляции, нижний ряд цифр – фаза
гипокоагуляции (две фазы в разгар процесса)
(#) - р<0,05 по сравнению со здоровыми;
(+) - р<0,05 по сравнению с группой «А».
АТ-III (г/л)
45,5±5,0
0,18±0,01
0,19±0,01
2,1±0,1
2,4±0,1#
120±35#
174±20
Дети группы II со сроком гестации 32-36 недель существенно отличались от
доношенных неустойчивостью коагуляционного компонента и периодическими кризами
сверхвысокой агрегации.
Выявлены особенности антикоагулянтного спектра у
недоношенных: α1-АТ оказался более значительным, - его уровень компенсаторно возрастал
на фоне падения АТ-III.
Септическая группа детей выявила 2 различных паттерна ДВС-синдрома, из которых один
был назван декомпенсированным (вариант сепсис А), а другой сверхкомпенсированным
(вариант сепсис Б; см. рис.3). Сопоставление гемостазиограмм при этих двух вариантах
ДВС-синдрома при сепсисе позволило выявить ряд закономерных черт. Вариант «А» имел
все признаки коагулопатии потребления, без видимой фазы гиперкоагуляции, вероятно, она
протекала особенно быстро или отсутствовала. Потребление АТ-III, ПГ, при низком ФН,
высоком ПДФ и сниженной агрегационной активности тромбоцитов доминировали в
картине гемостаза, а клиника была шокоподобной.
Вариант «Б» характеризовался совершенно иной гемостазиограммой: закономерно
выявлялась стадия гиперкоагуляции, сочетавшейся с гиперпродукцией многих
прокоагулянтов, фибронектина, фибриногена, XIII факрора. Одновременно значительно
превышали норму основные антикоагулянты, острофазовые белки, иммуноглобулины и
ЦИК. Со стороны тромбоцитов имелась отчетливая тенденция к гиперагрегации в течение
всего септического процесса. Анализ такого варианта течения ДВС при сепсисе, позволил
нам высказать предположение о роли гиперпродукции медиаторов воспаления, гемостаза в
поддержании моноцитоза и тромбоцитоза, стимуляции пролиферативных процессов
(возможно при участии тромбоцитарного фактора роста) и раннем формировании
окклюзионных расстройств с нарушением гемоликвородинамики при гидроцефальных
синдромах.
В связи с тем, что при варианте «Б» манифестация ДВС-синдрома в виде
геморрагических расстройств имела место лишь у 38% детей (по данным гемостазиограммы
– у 100%), необходимо остановиться на вопросе диагностики ДВС-синдрома.
По мнению большинства клиницистов (Папаян А.В., Цыбулькин Э.К., 1984 и др.), ДВС
встречается чаще, чем диагностируется. По нашим данным, его частота колебалась от 8%
при ГБН до 92-100% при сепсисе и послеоперационном синдроме. Нужно принять во
внимание, что нами обследовались дети отделений реанимации и интенсивной терапии, т.е.
находящиеся определенное время на ИВЛ, получающие инфузионную терапию или даже
парентеральное питание. Все эти мероприятия сами по себе провоцируют развитие ДВС.
Однако, нам удалось показать, что при наличии лабораторных признаков ДВС его
манифестация в виде тромбо-геморрагических расстройств зависит от характера основного
заболевания. Так, при тяжелом течении ГБН, несмотря на относительно редкое осложнение
ее
ДВС-синдромом,
он
всегда
манифестировался
сосудисто-тромбоцитарными
геморрагиями, отражающими прямое подавляющее влияние непрямого билирубина на
агрегацию тромбоцитов.
Частота геморрагических проявлений была также высокой у оперированных
новорожденных (см. табл.3). Они составляли 69%. Гемостазиограмма при этом очень
напоминала вариант «А» при сепсисе. ДВС, осложнивший течение инфекционного процесса,
отличался более редкой манифестацией клинически явленных геморрагических расстройств.
На наш взгляд, этому есть несколько объяснений, главное из которых – стимуляция
инфекционным эндо- и экзотоксикозом продукции острофазовых белков и
иммуноглобулинов, повышающих агрегационную активность не только тромбоцитов, но и
других клеток крови с освобождением стимуляторов сети цитокинов, конечным итогом
которой является преобладание синтетических и пролиферативных процессов.
Трудность ранней диагностики ДВС-синдрома связана и с эффективностью в течение
значительного времени компенсаторных сдвигов в системе гемостаза. Но главной причиной
запаздывания диагноза, по нашему мнению, является неправильная трактовка клинической
картины, расцениваемой только как проявление основного заболевания.
Мы разделяем точку зрения Лычева В.Г. и Иванова Е.П. о важной роли оценки
клинической ситуации: роды двойней, тяжелая асфиксия, сепсис, ИВЛ, оперативное
вмешательство в сочетании с полиорганной недостаточностью и лабораторными данными,
даже при отсутствии геморрагических расстройств, делает возможным раннюю диагностику
ДВС. Наши наблюдения за детьми с тяжелой гипоксией, пневмонией, сепсисом и
оперированными целиком подтвердили правильность такого подхода.
Одним из механизмов, препятствующих манифестации тромбо-геморрагических
расстройств при ДВС, является, на наш взгляд, повышение агрегационной активности
тромбоцитов под влиянием ЦИК. Доказательством тому может служить положительная
корреляция между указанными параметрами при «сверхкомпенсированном» варианте
сепсиса Б (r = 0,73), а также выполненная нами специальное исследование по определению
концентрации ЦИК параллельно в «богатой» и «бедной» тромбоцитами плазмах у одного и
того же больного. Сопоставление показало повышенное в 1,5-5 раз содержание ЦИК в
«богатой» плазме, что расценено нами, как следствие фиксации иммунных комплексов на
мембране тромбоцитов.
Таблица 9. Показатели гемостаза и общекоагуляционных тестов у детей с ГБН (А –
без геморрагий, Б- с геморрагиями).
Параметры
Тромбоциты
(тыс.х109)
Агрегация АДФ (у.е.)
Больш. Агр.
Сред. Агр.
Малые агр.
Агрег. Адренал. (у.е.)
Больш. Агр.
Сред. Агр.
Группа IV - А
(n=24; M 7±m)
(^)195±15
(^^)260±18
Группа IV - Б
(n=15; M±m)
215±16
268±17
Здоровые
(5сут.; n=49; M±m)
150-300
7,9±1,6#
26,1±1,9*
820±65
945±42*
4450±254
2580±236*
8,3±2,4#
25,9±1,6*
662±95#
810±34#*
920±386
775±273*
27,2±3,6
870±145
3250±385
-
0,06±0,01
1,4±0,3*#
275±34
560±68*
0,0±0,0
1,8±0,2*#
278±48#
521±54#
0,0±0,0
17±106
-
Малые агр.
Агрег. Ристоц. (у.е.)
Больш. Агр.
Сред. Агр.
Малые агр.
ПТВ (сек.)
АЧТВ (сек.)
ТВ (сек.)
ФГ (г/л)
II (%)
V (%)
VII (%)
VIII (%)
IX (%)
Хф. (%)
XIф. (%)
XIIф (%)
ФВ (%)
ФН (г/л)
Prot.C (%)
АТ-III (г/л)
С1-ИН (г/л)
α1-АТ (г/л)
α2-МГ (г/л)
ПДФ (мкг/л)
ПГ (мкг/л)
2065±155
2350±116*
2110±247
2165±145
2125±667
-
22,9±1,2#
34,9±0,9
741±85#
1235±79*
2402±164
2956±195*
20,7±2,1
17,1±1,2
45,2±4,1
5,1±3,6
18,2±4,2
17,5±1,2
2,3±0,1
2,5±0,2
75,3±1,6#
82,1±1,4
70,1±2,9#
81,7±4,5*#
55,5±2,7
59,9±2,0
85,1±2,7
91,5±6,5#
67,1±1,9#
77,4±2,1
55,1±2,9
60,1±3,3
65,9±3,0#
76,3±3,2*#
92,0±3,2
93,5±3,5
12,1±13,9#
140,2±22,2*
0,16±0,01
0,19±0,01
52,1±4,2#
51,9±5,5#
0,15±,01#
0,19±0,01*
0,20±0,01#
0,26±0,02#
0,21±0,01#
0,22±0,02#
3,3±0,3#
3,4±0,25#
14,1±3,1
10,2±2,5
31,2±4,0#
38,4±4,2
20,9±2,8#
30,8±3,9
734±154#
1242±144
2456±314
4901±245
22,1±2,4
18,2±1,2
41,1±1,2
46,4±2,8
20,1±3,1
18,4±2,2
2,1±6,4
3,0±0,2*
80,5±3,6
85,4±1,5
74,6±7,4#
85,2±5,9
61,3±2,8#
66,9±2,1
87,6±6,0#
93,1±4,2
78,1±22,5#
66,9±6,9#
52,1±3,2
61,9±3,9
74,1±2,5#
77,2±3,5#
92,9±2,5
92,4±2,9
110,1±16,1
135,1±24,3
0,18±0,02*
0,21±0,01#
62,5±5,2
70,4±9,5
0,16±0,02
0,16±0,01
0,23±0,02#
0,29±0,02#
0,22±0,02
0,23±0,02
3,8±0,4#
3,7±0,5
25,6±4,6#
19,2±2,5
21,2±3,5#
26,7±4,8#
34,2±2,0
1470±280
3300±680
51,6±2,0
17,2±1,2
2,02±0,05
86,4±1,7
80,6±0,9
67,6±1,3
81,0±1,1
85,4±1,6
60,3±2,2
89,3±2,1
89,1±1,1
121,8±15,2
0,16±0,01
71,3±0,5
0,17±0,002
0,18±0,01
0,18±0,02
3,07±0,24
13,2±2,6
45,0±3,0
ВМК (%)
125,2±3,4#
23,2±4,1#
113,1±4,2
114,8±3,5
Примечание: (^) – I определение – на высоте гипербилирубинемии;
(^^) – II определение – при снижении уровня билирубина;
(*) – значение Р между I и II определениями (р<0,05);
(#) – значение Р в сравнении со здоровыми (р<0,05).
100,8±1,1
Главной причиной геморрагического синдрома, отмеченного нами у 38,5%
новорожденных с ГБН, являются сосудисто-тромбоцитарные расстройства, вызванные
прямым повреждающим влиянием непрямого билирубина на клетки. Как видно, из таблицы
9, имело место гипоагрегация тромбоцитов на все виды используемых агрегантов.
Одновременно отмечалось низкое содержание печеночных прокоагулянтов и Prot.C. Уровень
контактных факторов и VIIIc были высокими. Сравнение профилей гемостаза в подгруппах с
геморрагическими расстройствами и без них позволило выделить ряд особенностей и
механизмов компенсации как внутри тромбоцитарного, так и коагулянтного звеньев. Дети
без геморрагических осложнений на фоне сниженного уровня прокоагулянтов имели
адекватно сниженный уровень АТ-III, более высокую агрегационную активность на
ристоцетин и нормальные значения общекоагулянтных тестов. На фоне геморрагических
расстройств отмечались более высокие концентрации большинства прокоагулянтов, высокий
уровень ПДФ, достоверно низкий уровень плазминогена. Детальный анализ
последовательности активации антипротеаз в связи с активацией коагуляции позволил
выявить следующую закономерность: по мере потребления АТ-III возрастает продукция α 1АТ и α2-МГ, а в дальнейшем С1-ИН. Повышение двух последних ингибиторов
коррелировало со снижением плазминогена (r = -0,82). Возможно, повышение С1-ИН
является ответной реакцией на активацию фибринолиза. Активная реакция системы
гемостаза на кровоточивость подтверждает предположение о наличии резервов.
Значительное повышение концентрации а2-МГ, выполняющего роль временной «ловушки»
активированных протеаз и регулятора всей контактной системы плазмы, также
свидетельствует в пользу сохранения механизмов адаптации внутри самой системы.
Таблица 10. Колебания параметров гемостаза у глубоконедоношенных детей с
различными формами патологии (срок гестации <32 недель).
Показатели
Форма патологии
Сепсис
АЧТВ (сек.)
ПТВ (сек.)
ТВ (сек.)
ФГ (г/л)
VIIIФ (%)
XФ (%)
ФН (г/л)
ПДФ (мкг/л)
XIIIф (%)
ПГ (мкг/л)
АТ-III (г/л)
α1-АТ (г/л)
Тромбоциты
(тыс.х109)
Группа «А» (n=4)
13-800
29-300
18-500
0,2-1,6
40-144
36-108
0,11-0,14
6-24
20-120
15-70
0,06-0,23
2-3,1
20-120
Группа «Б» (n=3)
7-126
10-65
6-45
0,3-3,5
51-166
60-121
0,24-,28
3-96
40-160
15-108
0,11-0,3
2-2,6
120-1000
Постгипоксический
синдром, осложненный
пневмонией
(n=6)
26-109
14-160
17-21
0,8-3
80-143
30-101
0,11-0,21
3-6
75-150
26-70
0,09-0,23
2,2-3,4
280-600
Показатели
Форма патологии
Сепсис
Постгипоксический
синдром, осложненный
пневмонией
(n=6)
Группа «А» (n=4) Группа «Б» (n=3)
Агрегация на адреналин (%)
Мин.
2
0-44
2-15
8-23
5
0-84
6-19
13-34
8
0-87
5-27
14-32
10
0-88
6-36
16-37
Примечание: погибли все (4 ребенка) группы «А» (декомпенсированный вариант ДВС) и 1
ребенок из группы «Б» (сверхкомпенсированный вариант ДВС).
Геморрагические расстройства, имевшие место у новорожденных, подвергнутых
полостным операциям, чаще имели гематомный характер, т.е. 70% геморрагий были
обусловлены коагуляционными расстройствами.
Эту группу составили 18 детей, из которых 16 человек подвергнулись полостным
операциям, а 2 ребенка имели пороки развития конечностей. Анализ факторов риска в
антенатальном периоде показал, что в данной группе имел место самый высокий процент
искусственных абортов в анамнезе матерей (62,5%). 44% беременных перенесли острые
инфекции. Оба эти фактора оказались весьма значимыми в возникновении пороков развития.
Оба они реализуют свой механизм через нарушения иммунологического статуса матери и
воспаления. Иммунологическое обеспечение репродукции ответственна за срок наступления
родов. То обстоятельство, что 50% детей данной группы были недоношенными,
подтверждает высказанное положение. Многоводие было у 32% женщин.
Таблица 11. Характеристика параметров гемостаза новорожденных, подвергнутых
полостной операции (в период криза гипокоагуляции и при стабилизации
клинического состояния).
Показатели
АЧТВ (сек.)
ПТВ (сек.)
ТВ (сек.)
ФГ (г/л)
VIIIФ (%)
X Ф (%)
ФН (г/л)
ПДФ (мкг/л)
XIIIф (%)
ФВ (у.е.)
ФН (г/л)
АТ-III (г/л)
α1-АТ (г/л)
ПГ (мкг/л)
Тромбоциты (тыс.х109)
Стадия процесса
Криз гипокоагуляции
Период стабилизации
(M±m; n=16)
(M±m; n=14)
264,±20,7+
42,2±5,3
258,0±8,5+
15,9±0,9
50,0±8,5+
19,1±0,4
1,2±0,2+
3,1±0,2+
64,5±3,3+
75,3±4,0
102,0±8,3
110,0±15,5+
69,2±2,9+
77,4±5,0
83,3±4,5+
66,9±2,5
39,7±10,2+
10,2±4,0+
241,0±21,8+
86,0±27,2+
0,13±0,01+
0,29±0,04+
0,09±0,01+
0,30±0,02+
3,30±1,8+
2,3±0,3+
34,3±1,8+
62,7±8,7+
135,0±11,5
254,3±12,6
Агрегация на адреналин (%)
Показатели
Мин.
2
Стадия процесса
Криз гипокоагуляции
Период стабилизации
(M±m; n=16)
(M±m; n=14)
31,7±5,0+
16,8±4,2
5
47,7±11,4+
22,2±5,1+
8
59,2±8,3+
25,5±5,3+
10
47,8±14,0+
27,8±5,3+
Примечание: «+» – различия достоверны в сравнении со здоровыми (р<0,05)
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 11, гемостазиограмма на фазе
гипокоагуляции, о чем говорят все три общекоагуляционных теста, имеет все признаки
коагулопатии потребления, тромбоцитопении потребления (но не достоверной), большое
сходство с картиной гемостаза при сепсисе группы «А». Отличительным признаком является
значительно повышенная агрегационная активность тромбоцитов, особенно выраженная на
высоте гипокоагуляции, что позволило нам расценить гиперагрегацию как механизм
адаптации в системе гемостаза в ответ на тромбинемию. Однако, это же обстоятельство,
вероятно, послужило основанием для посткатетеризационного тромбофлебита у двух
больных.
Обращает на себя внимание тот факт, что гипокоагуляционный криз, выявляемый у
всех детей, перенесших полостные операции и отмечаемый в первые четыре дня после
вмешательства при отсутствии дополнительных отягощающих факторов (например,
повторной операции или инфекции) не повторялся. Это было отличительным признаком
послеоперационного ДВС-синдрома в сравнении с декомпенсированным вариантом (сепсис
«А») и ДВС, осложнявшим тяжелый постгипоксический синдром и пневмонию. В последних
случаях имел место волнообразный характер динамики большинства параметров и
повторные кризы гипокоагуляции. Повторное оперативное вмешательство вызывало более
стойкие и глубокие сдвиги в системе гемостаза и заметно истощало механизмы
самокомпенсации.
Другой особенностью течения послеоперационного ДВС было отсутствие фазы
гиперкоагуляции, очевидно, она имело место еще на операционном столе.
После гипокоагуляционных кризов следовало значительное повышение VIIIф., ФН, ПГ,
а также нарастание
концентрации антикоагулянтов, одновременно являющихся
острофазовыми белками. Повышение ФВ было незначительным, а содержание тромбоцитов
– на нижней границе нормы было стойким.
Гемостазиограмма новорожденных с массой тела менее 1,5 кг (табл.10), независимо от
характера патологии, отличалась исключительно широким диапазоном колебаний отдельных
параметров, выходящих за пределы компенсации, в динамике процесса. Это отразилось в
высокой частоте геморрагических расстройств у 63,6% детей, имевших характер ВЖК. У
большинства детей имели место как кризы гипокоагуляции, так и гиперкоагуляции (в 2 раза
чаще, чем у доношенных) в период разгара. Нами отмечена склонность тромбоцитов детей
данной группы к появлению гиперагрегации на адреналин, сменяющейся гипоагрегацией до
«0». Обращает также на себя внимание отсутствие очень высоких значений ПДФ, что,
вероятно, отражает невысокую фибринолитическую активность.
Сопоставление гемостаза глубоконедоношенных с данными, полученными у
доношенных с соответствующей формой патологии, выявило как черты сходства (при
сепсисе «А» и «Б») и у оперированных, так и отличительные признаки. Даже у
глубоконедоношенных детей есть резервы самокомпенсации в системе гемостаза.
При анализе влияний плазмо- и гемотрансфузии нам удалось отметить их
стимулирующее влияние на функциональную активность тромбоцитов, также
гипокоагуляционный эффект (по ТВ и АЧТВ). Возможно, это связано с разнонаправленным
влиянием иммуноглобулинов (уровень IgG и IgM и ЦИК растет на 70-80%) на
тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз. При трансфузиях укорачивается ПТВ, т.е.
активируется внешний путь образования тромбина, увеличиваются уровни VIII, IX, X, VII
факторов коагуляции, фибронектина, плазминогена и продуктов деградации фибриногена
или фибрина. Резко снижается уровень фибриногена, фактора Виллебранда, антитромбина
III, увеличивается уровень альфа1-АТ. Необходимо подчеркнуть, что при трансфузиях
консервированной крови все вышеперечисленные изменения выражены гораздо более
значительно.
В заключении, хотелось бы подчеркнуть, что никакое комплексное обследование не
может заменить правильной клинической оценки больного и лишь сочетание этих подходов
может помочь оптимизации терапии и снижению летальности у реанимационных больных.
В Ы В О Д Ы.
1. На различных сроках раннего неонатального периода у здоровых детей механизмы
обеспечения баланса обуславливаются динамическим изменением всех компонентов
системы гемостаза: агрегационной активностью тромбоцитов на адреналин, адаптивными
колебаниями фибринолиза, закономерной сменой в спектре антикоагулянтов. Широта
диапазона колебаний всех параметров подтверждает наличие резервов в системе гемостаза
и эффективность адаптации.
2. Геморрагические расстройства, независимо от формы патологии, которую они
осложняют,но без ДВС, характеризуются сужением диапазона колебаний параметров
гемостаза, свидетельствующем об ограничении адаптационных возможностей.
3. Гемостазиологический профиль и его динамика при постгипоксическом синдроме
зависит от его генеза (острый, сочетанный), степени тяжести, гестационного возраста и
наличия или отсутствия геморрагического синдрома.
4. Тяжелый постгипоксический синдром на фоне внутриутробной гипоксии приводит к
недостаточности всех компонентов гемостаза с гипокоагуляционной, гипоагрегационной
направленностью и повреждением сосудистой стенки, маркером которого является
повышенный фактор Виллебранда.
5. Среднетяжелый постгипоксический синдром отличается гиперагрегационной тенденцией,
расцениваемой как компенсаторная, однако повышается опасность тромботических
осложнений.
6. Пневмония, осложнившая постгипоксический синдром, усиливает гипокоагуляционную
направленность на фоне широкого диапазона колебаний с периодическими кризами
гиперкоагуляции и гиперагрегации, особенно у недоношенных. Эти кризы более типичны на
стадии улучшения.
7. ДВС-синдром при неонатальном сепсисе у реанимационных больных имеет два типа
паттерна: 1) декомпенсированный ДВС с ведущим синдромом коагулопатии потребления,
шокоподобным течением и высокой летальностью; 2) сверхкомпенсированный ДВС с
выраженной склонностью к гиперкоагуляции и гиперагрегации, сочетающимися с
гиперпродукцией острофазовых белков, иммуноглобулина М и ЦИК, препятствующих
манифестации геморрагий.
8. Характерной чертой профиля гемостаза при ГБН является подавление агрегационной
активности тромбоцитов непрямым билирубином с компенсаторной активацией
коагуляционного и антикоагуляционного гемостаза. При этом выявлена закономерность
динамики спектра антикоагулянтов: снижение АТ-III сопровождается закономерным
повышением α1-АТ и α2-МГ, а затем и С1-ИН.
9. Недоношенные дети, с различными формами патологии, даже со сроком гестации менее 32
недель, имеют гемостазиологические признаки основного заболевания, но отличаются
склонностью к тромбоцитозу, кризам гиперагрегации и гиперкоагуляции по сравнению с
доношенными. Недоношенные не могут стабильно удерживать уровень ключевого фактора
X, а в спектре антикоагулянтов преобладает α1-АТ - острофазовый белок, вместо
антитромбина III.
10. Гемостаз новорожденных, подвергнутых полостным операциям, характеризуется быстро
развивающейся коагулопатией потребления, без явной фазы гиперкоагуляции, и кризами
гиперагрегации с опасностью тромбоэмболических осложнений.
11. Новорожденные, неполучавшие викасол, отличаются склонностью к гипокоагуляции и
гипоагрегации.
12. Плазмо - и гемотрансфузии сопровождаются повышением концентрации ЦИК,
агрегационной активности тромбоцитов и снижением ФВ и АТ-III. В коагуляционном звене
гемостаза возникают разнонаправленные изменения: подавление коагуляции по внутреннему
пути и стимуляция по внешнему.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Полученные нами данные (содержание прокоагулянтов, антикоагулянтов и
функциональная активность тромбоцитов) у здоровых новорожденных первой недели жизни
мы рекомендуем как нормативные.
2. Для оценки гемостаза новорожденных, находящихся на отделениях реанимации, мы
рекомендуем следующий минимальный объем обследования в динамике: АЧТВ, ТВ, число и
функциональную активность тромбоцитов на адреналин, определение концентрации ФГ, АТIII, ФВ, α1-АТ.
3. При ведении больных с септическим процессом необходимо учитывать два паттерна
ДВС-синдрома: сверхкомпенсированный и декомпенсированный.
4. При переливании свежезамороженной плазмы и крови необходимо учитывать эффект
стимуляции агрегации и образования ЦИК (особенно после консервированной крови), а
также разнонаправленный эффект на внешний и внутренний путь активации коагуляции.
Работы, опубликованные по теме диссертации
1.
2.
3.
4.
5.
Особенности тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при неонатальных
гипербилирубинемиях.// Сборник материалов научной конференции «Актуальные
вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». - Киров. – 1994.
(Совместно с Н.П.Шабаловым, Э.Талаби).
Haemostasis in early neonatal period in children wiht perinatal pathology// I European
Paediatric Congress. - Paris France. – P.22 – 23. (Совместно с Н.П.Шабаловым и др.)
Особенности коагуляционного гемостаза у новорожденных с перинатальной
гипоксией.// Сборник материалов Конгресса педиатров России. – Москва. - 1995. –
стр.165-166. (Совместно с Н.Н.Шабаловой, Е.В.Плотниковой)
Механизмы компенсации в системе гемостаза новорожденных с тяжелой
перинатальной патологией.// Сборник материалов Российской конференции по
детской гематологии. – Санкт – Петербург. – 1995. – стр.51. (Совместно с
Н.П.Шабаловым, Н.Н.Шабаловой).
Динамика баланса системы гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной
патологией // В книге «Актуальные проблемы перинатологии». Под редакцией
Ю.В.Цвелева, Н.П.Шабалова. – СПб, ВМА. – 1995. – с.43 – 44.