Перспективы применения транексама и опыт его использования
реклама
Перспективы применения транексама и опыт его использования в лечении ургентных негравидарных метроррагий. Д.м.н., рук. отд. Н. Н. Рухляда, врач А. А. Пахомов, врач А. К. Брень, врач М. С. Санина, врач Е. И. Бирюкова Perspectives for and experience in using tranexam in the treatment of urgent metrorrhagia nongravidarum N.N. Rukhlyada, A.A. Pakhomov, A.K.Bren, M.S. Sanina, E.I. Biryukova Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе (директор проф. С. Ф.Багненко) Ключевые слова: метроррагия, не связанная с беременностью, репродуктивный возраст, транексам. Key words: pregnancy-unrelated metrorrhagia, reproductive age, tranexam. __________________________________________________________________ Под системой гемостаза в настоящее время понимают многокомпонентный комплекс, являющийся важнейшей частью гомеостаза и представленный сложным взаимодействием прокоагуляционного, тромбоцитарного, фибринолитического звеньев, а также ингибиторами свертывания крови и фибринолиза. Эта сложная биологическая система обеспечивает, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой - остановку кровотечения [2]. С целью остановки кровотечения за много веков человечество придумало значительное фармакологического количество гемостаза [3]. способов Последние хирургического годы и ознаменовались накоплением и обобщением опыта применения синтетических ингибиторов фибринолиза (апротинин, транексамовая кислота, ε-амино-капроновая кислота) в различных областях медицины [8]. Ингибиторы фибринолиза теоретически целесообразно использовать только для остановки кровотечения, связанного с первичной системной или местной активацией фибринолиза. На практике, однако, выполнение этого правила представляет необходимость назначению серьезную лабораторно препарата и и проблему, визуально исключить поскольку подтвердить другие предполагает показания возможные к причины кровотечения. Более того, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови или в случае массивного кровотечения, вызвавшего системное повышение гемостатического потенциала в комплексе с гиповолемией и гипоперфузией, целенаправленное стремление блокировать фибринолиз может оказаться опасным, а введение ингибиторов - усилить нарушения микроциркуляции и ишемию внутренних органов, повысить риск артериальных и венозных тромбозов. Такая точка хорошо известна, она основана на современных представлениях о механизмах тромбообразования и фибринолиза, и, в целом, является ответом на вопрос о том, почему на явный гемостатический эффект при введении ингибиторов фибринолиза во многих клинических ситуациях, использование этих препаратов в плановом порядке остается довольно редким явлением. Однако, такое отношение к применению ингибиторов фибринолиза, в последние годы стало изменяться. Этому способствовал накопленный опыт применения транексамовой кислоты при лечениии пациентов с менометроррагией, кровотечениями при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и другими видами кровотечений[8, 19]. Транексамовая кислота – транексам - относится к синтетическим ингибиторам фибринолиза и вследствие структурного сходства с лизином, способна по конкурентному типу блокировать процесс активации плазминогена, предупреждая лизис тромба в зоне повреждения сосуда, угнетает фибринолиз, оказывает системный гемостатический эффект при повышенной фибринолитической активности плазмы [3, 5, 8]. Впервые на антифибринолитические свойства транексамовой кислоты указали японские исследователи S.Ocamoto и U.Okamoto в 1962 году. Позднее Melander и соавт. (1965) подтвердили наличие выраженной антифибринолитической активности и установили крайне низкую степень токсичности транексамовой кислоты, что стало основанием для её широкого применения. Впоследствии эффективность и безопасность транексамовой кислоты были доказаны в многочисленных клинических исследованиях[1, 9, 15, 17, 23]. Опыт успешного использования транексамовой кислоты при лечении пациенток с менометроррагией, акушерскими кровотечениями обобщен в систематическом обзоре ассоциации Cochrane (2007), включившем данные 211 рандомизированных контролируемых исследований (20 781 участник) эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза. Установлено, что препарат транексамовой кислоты значительно уменьшает объем кровопотери и потребность в гемотрансфузиях, при этом её использование не сопровождается увеличением числа тромботических осложнений и смертельных исходов[13, 16]. По данным различных авторов (L. Anderson и соавт., 1965, A. Dubber и соавт., 1965) установлено, что по антифибринолитической активности транексамовая кислота значительно превосходит ε – амино-капроновую кислоту: в 10-100 раз in vitro и в 10-26 раз in vivo[7, 13]. В исследованиях было выявлено, что у женщин, страдающих ургентной негравидарной метроррагией (УНМ), в ткани эндометрия повышен уровень тканевого активатора плазминогена (t-PA), что сопровождается активацией реакции плазминоген-плазмин и приводит к усилению фибринолиза и, как следствие, усилению маточного кровотечения. Транексамовая кислота, являясь мощным антифибринолитическим агентом, связывается с плазминогеном, тем самым предотвращая формирование плазмина и активацию фибринолиза. Учитывая эти обстоятельства, лекарственные средства, блокирующие избыточный фибринолиз, могут быть полезны для уменьшения объема кровопотери при УНМ [ 12 ]. По данным различных исследователей, транексамовая кислота обеспечивает снижение менструальной кровопотери в среднем на 54 % (средняя потеря крови 164 мл до лечения, 75 мл во время лечения), в то время как НПВС снижают потерю крови в среднем лишь на 20 % (средняя потеря крови 186 мл до лечения, 148 мл во время лечения), а применение этамзилата практически не снижает потерю крови (средняя потеря крови 175 мл до лечения и 170 мл во время лечения) [11, 16, 18]. Выявлен значительный эффект от применения транексамовой кислоты женщинами с нерегулярными маточными кровотечениями на фоне депомедроксипрогестеронацетата: процент пациенток, у которых кровотечение было остановлено в течение первой недели после первичного обращения была значительно выше в группе с использованием транексамовой кислоты, чем в группе плацебо (88% против 8,2%, р <0,001). Средняя же длительность кровотечения в группе с использованием транексамовой кислоты составила в среднем 5,7 дня, в группе плацебо в среднем - 17,5 дня [20]. При сравнении с норэтистероном, наиболее часто назначаемым при меноррагии препаратом, применение транексамовой кислоты с целью снижения менструальной кровопотери оказалось значительно эффективнее. При применении транексамовой кислоты менструальная кровопотеря снизилась на 45% (с 175 мл до 97 мл), тогда как при использовании норэтистерона менструальная кровопотеря увеличилась на 20% (с 173мл до 208 мл), продемонстрировав негативный эффект (J. Preston и соавт., 1995). В 2008 году были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного открытого сравнительного исследования по лечению меноррагии с использованием транексамовой кислоты и норэтистерона в Китае, в ходе которого пациентки получали по 1,0 грамму транексамовой кислоты 3 раза в сутки с 1-го по 5 день менструального цикла. В результате исследования было выявлено, что в группе с использованием транексамовой кислоты было отмечено значительно большее уменьшение менструальной кровопотери в первом и во втором циклах, чем в группе с использованием норэтистерона (соответственно на 35% против 17%, р = 0,004; против 34%, p = 0,04). на 44% Также было выявлено, что процент пациенток готовых продолжить лечение во втором и последующих циклах в группе, где применялась транексамовая кислота был значительно выше (94%, 79% соответственно), чем в группах с использованием норэтистерона (79%, 59% соответственно) [22]. В 1983 году были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования(O. Glikorkala, L. Viinikka, 1983), в ходе которого установлено, что транексамовая кислота в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней достоверно уменьшает менструальную кровопотерю, ассоциированную с ВМС (на 56% по сравнению с плацебо, р<0,001). Транексамовая кислота также эффективна при операциях на шейке матки, проводимых в амбулаторных условиях, для предотвращения избыточной кровопотери. В рандомизированном двойном плацебо- контролируемом исследовании (G. Rybo, H. Westerberg, 1972) показано, что применение транексамовой кислоты в суточной дозе 1,5 г (500 мг 3 раза в сутки) течение 12 дней после операции приводило к достоверному снижению послеоперационной кровопотери по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Обследование системы гемокоагуляции у пациенток с апоплексией яичника выявило наличие дезагрегационной тромбоцитопатии и местного гиперфибринолиза, что позволило обосновать комплексное применение этамзилата натрия 12,5% внутривенно струйно аминокапроновой кислоты 100,0 мл и 5% раствора ε- внутривенно капельно или транексамовой кислоты 250 мг внутривенно капельно или струйно в предоперационном периоде для стимуляции сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и снижения фибринолитической активности крови в локальном кровотоке как дополнение к хирургическому гемостазу [5 - 7]. Предоперационное введение гемостатических препаратов (этамзилат, транексамовая кислота) при геморрагической форме апоплексии яичника, а также использование более щадящего объема оперативного вмешательства на яичнике – энуклеации желтого тела позволяют сократить количество резекций яичников с 80 до 5%, что, несомненно, способствует сохранению овариального резерва [4,7]. В систематическом обзоре ассоциации Cochrane [14] имеются данные о снижении интра- и послеоперационной кровопотери при операции миомэктомии в среднем на 47%. Ургентные негравидарные метроррагии (УНМ) на сегодняшний день одна из основных причин экстренной госпитализации в гинекологические отделения многопрофильных стационаров. Рост числа таких пациенток обусловлен увеличением частоты развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластичсеких процессов эндометрия за последние 10 лет [4]. K. Duckitt, K. McCully и соавт. [10] изучали влияние транексамовой кислоты на кровопотерю и потребность в гемотрансфузиях в процессе рандомизированного двойного слепого исследования и лечения 86 больных. Большинство исследований являются небольшими по объему и очень редко включают более 100 пациенток. Небольшое число наблюдений в этих исследованиях свидетельствует о том, что кровесберегающий эффект транексамовой кислоты быстро становится очевидным и статистически значимым [21]. Материал и методы исследования. В нашем проспективном открытом исследовании участвовали 60 пациенток репродуктивного возраста, которые поступали в стационар с маточным кровотечением и исключенной беременностью любой локализации (в том числе и эктопической), т.е. ургентной негравидарной метроррагией. Критериями исключения были: ретроспективный анализ гистологического материала, полученного при кюретаже у больных с подтвержденной онкологической патологией генитального тракта, врожденные коагулопатии, венозные тромбозы или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе. В своем исследовании мы использовали препарат транексамовой кислоты Транексам (ООО «МИР-ФАРМ»), который выпускается как в ампулах по 5 мл - 250 мг для внутривенного введения, так и в таблетированной форме (250 мг). В соответствии с задачами исследования больные были распределены в 3 группы (табл.1). В 1-ую группу вошли 20 пациенток, которым при поступлении в стационар внутривенно капельно вводили Транексам в дозе 1000 мг в течение 20 минут. Выскабливание стенок полости матки не планировалось, поскольку у всех пациенток данной группы давность гистологического исследования соскоба эндометрия не превышала 3 мес. Во 2-ую группу вошли 20 пациенток, которым Транексам вводили после кюретажа слизистой оболочки матки как дополнительное средство гемостаза. В 3-й группе (20 женщин) выполняли кюретаж слизистой оболочки матки, но Транексам не вводили (контрольная группа). Группы были сопоставимы по возрасту. Таблица 1. Сравнительная характеристика групп пациенток. Показатель 1-ая группа 2-ая группа Контрольная группа Число 20 20 20 40 ± 12 40 ± 9 42 ± 7 больных Средний возраст, годы При поступлении в стационар проводили анализ показателей красной крови, параметров коагулограммы. Первое введение Транексама осуществляли в условиях гинекологического отделения парентерально. При недостаточном гемостазе в 1-й и 2-й группах повторно вводили Транексам через 8 часов в дозировке 1000 мг. Через 24 часа от момента поступления повторяли клинический анализ крови, исследовали коагулограмму. В условиях общей анестезии больным 2-й и 3-й групп были выполнены гистероскопия и кюретаж слизистой оболочки матки. После окончания операции контролировали общее состояние, количество теряемой крови, показатели концентрации гемоглобина, гематокрита, коагулограммы. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов программ Microsoft Office Excel 2003 и Statistica 6.0. Для признаков с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое значение М и стандартное отклонение s; для признаков с иным распределением – медиану Ме, верхний и нижний квартили (UQ; LQ). Результаты исследования и обсуждение. Особый интерес заслуживает эффективность применения Транексама при гистероскопии или кюретаже слизистой оболочки матки, поскольку данный объем хирургического лечения является основой алгоритма при УНМ. Во время минимальным операции гистероскопии объем кровопотери был (70±20 мл и 75±30 мл во 2-й и 3-й группах), что было обусловлено техникой выполнения вмешательства и не зависело от введения Транексама. Вместе с тем динамика количества кровяных выделений в ближайшем послеоперационном периоде значительно отличалась во 2-й и 3й группах. Трудности определения объема теряемой крови после операции заставили нас оценивать не объем, а длительность кровотечения после операции путем оценки окрашивания гигиенических прокладок. Так, во 2-й группе кровотечение полностью было остановлено у 18 больных в течение первого часа (90%), в третьей группе у всех больных окрашивание прокладок отмечено в течение не менее 24 часов после операции (p<0,05). Результаты исследования показывают, что статистически значимые отличия между группами появились к концу первых суток с момента поступления концентрации в стационар гемоглобина протоколе (табл. 2) . и при проявлялись отсутствии достоверным Транексама снижением в лечебном Таблица 2. Динамика показателей гемоглобина и гематокрита у оперированных больных. Показатель 2-ая группа Контрольная р группа Гемоглобин, г/л до операции 118±25 122 ± 30 > 0,5 через сутки после операции 110 ± 23 98 ± 12 <0,05 до операции 36,9 ± 4,9 36,1±4,9 >0,5 через сутки после операции 30,4 ± 2,9 28,6 ± 4.2 <0,05 Гематокрит, % Осложнений связанных с введением препарата, а также признаков тромбоза вен нижних конечностей в процессе проведенного исследования не выявлено. Анализ исходных показателей коагулограммы подтвердил тот факт, что активированный фибринолиз является основой развития или отягощения течения УНМ (табл. 3). Ингибирующее влияние на фибринолиз, по-видимому, и обусловливает эффективность Транексама в комплексном лечении УНМ, являясь патогенетической основой действия препарата. Это отражено в послеоперационных изменениях показателей свертывающей системы крови через сутки (или после повторного введения Транексама через 8 часов) в 1-й и 2-й (табл. 4). Таблица 3. Показатели коагулограммы до введения Транексама Показатель 1-я группа 2-я группа Контрольная группа Тромбоциты, 10*9 /л 144,6±66,2 142±48,4 156±53,5 АЧТВ, с 38,2±11,6 36,4±9,9 34,6±12,1 ПВ, с 20,5±6,6 19,6±6,5 20,3±6,6 ТВ, с 12±4 11±3 12±5 Фибриноген, г/л 2,6±0,8 2,8±1,0 3,6±1,1 Таблица 4. Показатели коагулограммы через сутки после введения Транексама Показатель 1-я группа 2-я группа Контрольная группа Тромбоциты, 10*9/ 174,6±44,2 171±38,2 154±52,8 АЧТВ, с 22,2±8,6 16,2±7,7 33,4±11,7 ПВ, с 10,2±3,4 10,6±5,5 19,2±7,4 ТВ, с 8±2 6±2 13±5 Фибриноген, г/л 3,6±1,1 3,8±1,0 2,4±1,2 л Тенденция к увеличению числа тромбоцитов, росту фибриногена, уменьшению показателей ПВ, ТВ и АЧТВ в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой указывает на нормализацию показателей коагулограммы и ингибицию фибринолитической активности. Таким образом, применение Транексама является эффективным патогенетически обусловленным методом коррекции нарушений гемостаза у больных с УНМ. «Острый» фармакологический гемостаз может быть достигнут путем введения Транексама в дозе 1000 мг, что приводит к остановке кровотечения у более чем 80% женщин с УНМ и дает временной интервал для дальнейшего обследования и подготовки к хирургическому лечению или гормонотерапии. У 30 – 35% пациенток с рецидивными УНМ (развившимися в течение 3 месяцев с момента последнего выскабливания фармакологический гемостаз полости матки) «острый» позволяет избежать повторного вмешательства. Использование Транексама при УНМ является перспективным и может быть рекомендовано для повседневной работы и для введения его в состав стандарта оказания экстренной помощи больным с УНМ. Выводы. 1. Подтверждено, что в основе развития и/или отягощения течения и интенсивности ургентных негравидарных метроррагий лежит активация фибринолиза. Наличие первичной органической патологии матки или эндометрия не всегда обусловливает тяжесть геморрагии, на что указывает тот антифибринолитического факт, что препарата, введение полностью Транексама, останавливает кровотечение. 2. Введение среднетерапевтической дозы Транексама (1000мг) при поступлении в стационар женщин с ургентными негравидарными метроррагиями позволяет добиться значимого гемостатического эффекта, при этом сокращается время пребывания в стационаре и суммарная кровопотеря. Отсутствие первичного эффекта позволяет вводить данный препарат повторно через 8 часов в дозировке1000 мг. Список литературы: 1. Лопухин В. О. Возможности применения препарата «Трансамча» в составе комбинированной терапии гемостазиологических нарушений в акушерстве и гинекологии. Проблемы гемостаза и современные возможности эффективного лечения кровотечения в акушерстве и гинекологии. Сб. ст.-М., 1998; С. 3. 2. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической Молекулярно-генетические профилактики механизмы тромбоэмболических и осложнений: клинике: стратегия Рук. Для врачей. М: ООО «МИА», 2007; С.42. 3. Плоткин Д. В. лекарственной Поварихина О. А. Современные средства гемостатической терапии. «ФАРМиндекс- Практик.-2004; 6: 40-46. 4. Рухляда Н. Н. Клинико-морфологическая диагностика и обоснование тактики эндохирургического лечения аденомиоза у женщин рапродуктивного возраста. Дис. д-ра мед. наук. СПб. 2004; 348. 5. Сирота О.М. Современные подходы к диагностике и лечению апоплексии яичника: Автореф. Дис. Канд. Мед. Наук. Омск 2008; 25. 6. Сирота О.М., Момот А. П. Фадеева Н. И. Оптимизация хирургической помощи пациенткам с геморрагической формой апоплексии яичника. Российский вестник акушера- гинеколога.2009. Т.9., №3: 58-62 7. Сирота О.М., Момот А.П., Фадеева Н.И. Медикаментозная коррекция системы гемостаза при хирургическом лечении геморрагической формы апоплексии яичника. Бюллетень сибирской медицины. 2008. Приложение 2 Актуальные вопросы педиатрии и гемостазиологии, г. Новосибирск, 1—2 октября 2008 г.-С.139-145 8. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю. М., Замятин М. Н. Кровосберегающий эффект транексамовой кислоты: клиническое значение.Фарматека.-2008; 16:17-22. 9. Anderson L., Nilsson I. M., Nilehn J.E., et al. Experimental and clinical studies and AMCA, the antifibrinolytically active isomer of p- aminomethyl cyclohexane carboxylic acid. Scan J Haematol 1965; 2: 230-247. 10.Annecke T, Geisenberger T, Kürzl R, Penning R, Heindl B.Algorithm-based coagulation management of catastrophic amniotic fluid embolism. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009 Dec 19. 11.Bonnar J, Sheppard BL.Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ. 1996 Sep 7; 313(7057):579-82. 12.Brown J. R., Birkmeyer N.J.O., O,Connor G.T. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery. Circulation 2007; 115: 2801-2813. 13.Dubber A.H.C., McNicol G.P., Douglas A.S. Aminomethylcyclohexane-carboxylic acid (AMCHA), a new synthetic fibrinolytic inhibitor. Br J Haematol 1965:11:237-245. 14.Duckitt K, McCully K. Menorrhagia. //Clin Evid. 2005 Dec; (14). –P. 2324-42. Cochrane Review. 15.Gai MY, Wu LF, Su QF, Tatsumoto K.Clinical observation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Feb 10; 112(2):154-7. 16.Gleeson NC, Buggy F, Sheppard BL, Bonnar J.The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994 Mar; 73(3):274-7. 17.Gultekin M, Diribaş K, Buru E, Gökçeoğlu MA. Role of a nonhormonal oral anti-fibrinolytic hemostatic agent (tranexamic acid) for management of patients with dysfunctional uterine bleeding. Clin Exp Obstet Gynecol. 2009; 36(3):163-5. 18.Henry DA, Carles PA, Moxey A,.et al. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogenic blood transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. 19.Hoylaerts M., Lijnen H.R., Collen D. Studies on the mechanism of the antifibrinolytic action of tranexamic acid. Biochim Biophys Acta 1981; 673: 75-85. 20.Katsaros D., Petricevic M., Snow N.J, et al. Tranexamic acid reduces postbypass blood use: a doubleblinded, prospective, randomised study of 210 patients. Ann Thorac Surg 1996; 61:1131-1135. 21.Kongnyuy EJ, Wiysonge CS. Interventions to reduce haemorrhage during myomectomy for fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1) 22.Laupacis A., Fergusson D. Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. Anesth Analg 1997; 85:1258-1267. 23.Lethaby A, Farquhar C, Cooke I.Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4) 24.Melander B., Gliniecki G., Granstrand B., et al. Biochemistry and toxicology of Amikapron the antifibrinolytically active isomer of AMCHA (a comparative study with aminocapronic acid). Acta Pharmacon Toxicol 1965; 22:340-352. 25.Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H., et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Transplantation 2007; 7:185-194. 26.Nath S., Bhattacharya S. Benefits and Risk of Pharmacological Agents Used for the Treatment of Menorrhagia. Drug Safety, Volume 27, Number 2, 2004, pp. 75-90 (16). 27.Okamoto S., Okamoto U. Amino-rnethyl-cyclohexane-carboxylic acid AMCHA. A new potent inhibitor of the fibrinolysis. Keio J Med 1962; 11:105-115. 28.Okamoto S., Sato S., Takada Y., et al. An active isomer (trans-form) of AMCHA and its antifibrinolytic (antiplasminic) action in vitro and in vivo. Keio J Med 1964; 13:177-185. 29.Preston J.T. et al. Br. J. Obstet Gynacol 1995; 102: 401-406. 30.Rybo G, Westerberg H. The effect of tranecsamic acid (AMCA) on postoperative bleeding after conization. Acta Obstet Gynacol Scand 1972; 51:347-50. 31.Sekhavat L, Tabatabaii A, Dalili M, Farajkhoda T, Tafti AD. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss after cesarean section. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009 Jan; 22(1):72-5. 32.Senthong AJ, Taneepanichskul S The effect of tranexamic acid for treatment irregular uterine bleeding secondary to DMPA use. J Med Assoc Thai. 2009 Apr; 92(4):461-5. 33.Srinil S, Jaisamrarn U. Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid. //J Med Assoc Thai. 2005 Oct; 88 Suppl 2:S1-6. 34.Thorsen S. Differences in the binding to fibrin of native plasminogen and plasminogen modified by proteolytyc degradation: influence of omeaaminocarboxylic acid. Biochim Biophys Acta 1975;393:55-65 35.Verstraete M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. Drugs 1985; 29:236-261. 36.Wellington K, Wagstaff AJ. Drugs 2003; 63:1417-1433. 37.Ylikorkala O, Viinikka L. Comparison between antifibrinolytic and antiprostaglandin treatment in reduction of increased menstrual blood loss in women with intrauterine contraceptive devices. Br J Obstet Gynecol 1983;90:78-83 38.Zhang YW, He FF, Sun ZY, Li SW., et al A multicenter prospective randomized open comparative study on the treatment of ovulatory menorrhagia with tranexamic acid and norethisterone in China Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008 Apr;43(4):247-50 39.Zufferey P., Merquiol F., Laporte S.M.Sc., et al. Do antifibrinolytics reduce allogeneic blood transfusion Anesthesiology 2006; 105: 1034-1046. in orthopedic surgery?
