Альфа липоевая кислота и рак

Альфа липоевая кислота
и рак
Alpha Lipoic Acid
& cancer
Научные исследования
Препараты для химиопрофилактики потенциал Альфа-липоевая кислота в лечении толстой
кишки и шейки матки раковых клеточных линий.
Ядерного фактора κb регулирует экспрессию генов, участвующих во многих процессах, которые
играют ключевую роль в развитии и прогрессировании рака. Целью данного исследования было
изучение влияния Альфа-липоевой кислоты в химиопрофилактика карцинома толстой кишки и
шейки матки в пробирке.
Фон:
В последние годы особое внимание было уделено потенциалу препараты для химиопрофилактики
свойства антиоксидантов. В литературе отсутствуют данные о влиянии Альфа lipoc кислоты из
химиопрофилактики шейки матки и толстой кишки рак.
Методы:
Мы изучили влияние Альфа-липоевой кислоты самостоятельно или в комбинации с цисплатином и
5-фторурацилом на пролиферацию клеточных линий, линии hela (клетки карциномы шейки матки
человека) и Цас-2 (человеческой толстой кишки раковые клетки) с помощью МТТ-теста. Измерение
уровня транскрипционный фактор NF-кв был проведен также в клетках обеих линий клеток.
Результаты:
По крайней мере один из механизмов антипролиферативного и/или цитотоксический эффект
Альфа-липоевой кислоты на Сасо-2 и hela клетках в высоких концентрациях, транскрипционный
фактор NF-кв, могут быть вовлечены, а также продуктов транскрипции генов, находящихся под его
контролем.
Вывод:
На Альфа-липоевая кислота зарекомендовала себя перспективным кандидатом в боевой арене
против рака (таб. 4, реф. 31).
Bratisl Lek Listy. 2014;115(10):611-6.
Chemopreventive potential of alpha lipoic acid in the treatment of colon and cervix cancer cell lines.
Damnjanovic I, Kocic G, Najman S, Stojanovic S, Stojanovic D, Veljkovic A, Conic I, Langerholc T, Pesic S.
The nuclear factor κB regulates the expression of genes involved in many processes that play a key role
in the development and progression of cancer. The aim of this study was to examine the influence of the
alpha lipoic acid in the chemoprevention of colon and cervix carcinoma in vitro.
1
In recent years, special attention has been paid to the potential chemopreventive properties of
antioxidants. There are no published data on the impact of alpha lipoc acid of chemoprevention of cervix
and colon cancer.
METHODS:
We examined the effect of alpha lipoic acid alone or in combination with cisplatin and 5-fluorouracil on
proliferation of the two cell lines, HeLa (human cervical carcinoma cells) and Caco-2 (human colon cancer
cells) by MTT test. The measurement of the level of transcription factor NF-κB was also performed in the
cells of both cell lines.
RESULTS:
At least one of the mechanisms of the antiproliferative and/or cytotoxic effect of alpha lipoic acid on
Caco-2 and HeLa cells at high concentrations, the transcription factor NF-κB, may be involved, as well as
the products of transcription of genes that are under its control.
CONCLUSION:
The alpha lipoic acid has proven to be a promising candidate in the combat arena against cancer (Tab. 4,
Ref. 31).
Липоевая кислота индуцирует р53-независимой клеточной смерти в колоректальных раковых
клеток и потенцирует цитотоксичность 5-фторурацил.
Альфа-липоевая кислота (ла), который играет ключевую роль митохондрий в энергетическом
обмене, является эндогенным кислоту dithiol соединение с массивом антиоксидантных функций.
Было показано, что ла приводит к гибели клетки в опухолевых клеточных линиях, тогда как нетрансформированных клеток практически не влияет. В настоящей работе мы исследовали
цитотоксичность ла на колоректальный рак (КПР) клеток, различающихся по их статусу р53 и
исследовали предполагаемый синергетический эффект противоопухолевый препарат 5-фторурацил
(5-фу). Мы показываем, что ла индуцирует дозозависимое снижение жизнеспособности клеток,
который не зависит от р53 статуса, о чем свидетельствует представленная в изогенной р53профессиональный и р53-дефицитных клеточных линий. Этот эффект в значительной степени
объясняется гибелью клеток индукция как показал Аннексин-V и/ПИ окрашивания. Ла-обработанных
клеток HCT116 прошли каспаза-зависимых и каспаза-независимой клеточной смерти, которая была
заблокирована пан-ингибитор каспазы zVAD и Rip-киназы ингибитор Necrostatin-1, соответственно. В
Цас-2 и клеток HT29, ла-индуцированной каспазы-зависимой клеточной гибели через активацию
каспазы-9, каспазы-3 и каспазы-7 с последующими ПАРП-1 скол как показал иммуноблот анализа,
анализов деятельности и пан-каспазы торможения. Интересно, что ла лечения сделал ни
активировать, ни р53, индуцированного генотоксических эффектов как показано отсутствие разрывов
нити ДНК и фосфорилирования гистона 2AX. Наконец, мы предоставляем доказательства того, что ла
увеличивает цитотоксический эффект индуцированных противоопухолевым препаратом 5-фу как
выяснилось в результате значительно усиливается гибель клеток HCT116 и услуги в Сасо-2 клетках. В
совокупности эти результаты демонстрируют, что ла КПР индуцирует гибель клеток независимо от их
статуса р53 и потенцирует цитотоксичность 5-фу, не вызывая повреждения ДНК на ее собственные,
что делает его кандидатом для терапии опухолей.
Arch Toxicol. 2014 Dec 20. [Epub ahead of print]
Lipoic acid induces p53-independent cell death in colorectal cancer cells and potentiates the
cytotoxicity of 5-fluorouracil.
Dörsam B1, Göder A, Seiwert N, Kaina B, Fahrer J.
Author information
1Department of Toxicology, University Medical Center, Obere Zahlbacher Str. 67, 55131, Mainz,

Germany.
Abstract
Alpha-lipoic acid (LA), which plays a pivotal role in mitochondrial energy metabolism, is an endogenous
dithiol compound with an array of antioxidative functions. It has been shown that LA triggers cell death in
tumor cell lines, whereas non-transformed cells are hardly affected. In the present study, we analyzed the
cytotoxicity of LA on colorectal cancer (CRC) cells differing in their p53 status and investigated a putative
synergistic effect with the anticancer drug 5-fluorouracil (5-FU). We show that LA induces a dose2
dependent decrease in cell viability, which was independent of the p53 status as attested in isogenic p53proficient and p53-deficient cell lines. This effect was largely attributable to cell death induction as
revealed by Annexin-V/PI staining. LA-treated HCT116 cells underwent caspase-dependent and caspaseindependent cell death, which was blocked by the pan-caspase inhibitor zVAD and the RIP-kinase inhibitor
Necrostatin-1, respectively. In CaCO-2 and HT29 cells, LA induced caspase-dependent cell demise via
activation of caspase-9, caspase-3 and caspase-7 with subsequent PARP-1 cleavage as demonstrated by
immunoblot analysis, activity assays and pan-caspase inhibition. Interestingly, LA treatment did neither
activate p53 nor induced genotoxic effects as shown by lack of DNA strand breaks and phosphorylation of
histone 2AX. Finally, we provide evidence that LA increases the cytotoxic effect induced by the anticancer
drug 5-FU as revealed by significantly enhanced cell death rates in HCT116 and CaCO-2 cells. Collectively,
these findings demonstrate that LA induces CRC cell death independent of their p53 status and potentiates
the cytotoxicity of 5-FU without causing DNA damage on its own, which makes it a candidate for tumor
therapy.
Текущий опыт в тестировании митохондриальных нутриентов при расстройствах с
окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией: рациональный дизайн
химиопрофилактики испытаний.
Обширный ряд патологий, связанных с дисфункцией митохондрий (МДФ) и окислительный стресс
(ОС). Таким образом, митохондриальные кофакторы называемых "митохондриальных нутриентов"
(МН), такие как α-липоевая кислота (Ала), Кофермент Q10 (коэнзим Q10) И Л-карнитин (КАРН) (или
его производные) были протестированы в ряде клинических испытаний, и этот обзор ориентирован
на использование МН на основе клинических испытаний. Документы отчетности на МН на основе
клинических исследований были получены в Медлайн до июля 2014, и оценивались следующие
конечные точки: (А) болезни; (б) дозы, число зарегистрированных пациентов и продолжительность
лечения; C) судебная успеха для каждого МН или МН комбинаций как сообщают авторы. Доклады,
удовлетворяющие вышеуказанным конечные точки включали общее число испытаний и частоты
рандомизированных, контролируемых исследований, т. е. 81 испытаниям Ала, 107 докладов,
тестирование коэнзим Q10, и 74 доклады, тестирование КАРН, а всего 7 докладов были извлечены
тестирования двойной млн объединений, а доклад так и не был найден тестирования млн тройной
комбинации. Всего 28 докладов испытана МН ассоциаций с "классических" антиоксидантов, таких
как антиоксидантные питательные вещества или наркотики. Сочетания МН показали лучшие
результаты, чем индивидуальные млн, предполагая предстоящие клинические исследования.
Критерии в дизайне исследований и мониторинга млн-на основе клинических исследований
обсуждаются.
Int J Mol Sci. 2014 Nov 5;15(11):20169-208. doi: 10.3390/ijms151120169.
Current experience in testing mitochondrial nutrients in disorders featuring oxidative stress and
mitochondrial dysfunction: rational design of chemoprevention trials.
Pagano G1, Aiello Talamanca A2, Castello G3, Cordero MD4, d'Ischia M5, Gadaleta MN6, Pallardó FV7,
Petrović S8, Tiano L9, Zatterale A10.
Author information
1Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale-Cancer Research Center at Mercogliano (CROM)
IRCCS, Naples I-80131, Italy. gbpagano@tin.it.
4Research Laboratory, Dental School, Universidad de Sevilla, Sevilla 41009, Spain. mdcormor@us.es.

8Vinca" Institute of Nuclear Sciences, University of Belgrade, Belgrade 11001, Serbia.

dragita.sandra@gmail.com.
Abstract
An extensive number of pathologies are associated with mitochondrial dysfunction (MDF) and oxidative
stress (OS). Thus, mitochondrial cofactors termed "mitochondrial nutrients" (MN), such as α-lipoic acid
(ALA), Coenzyme Q10 (CoQ10), and l-carnitine (CARN) (or its derivatives) have been tested in a number of
clinical trials, and this review is focused on the use of MN-based clinical trials. The papers reporting on MNbased clinical trials were retrieved in MedLine up to July 2014, and evaluated for the following endpoints:
3
(a) treated diseases; (b) dosages, number of enrolled patients and duration of treatment; (c) trial success
for each MN or MN combinations as reported by authors. The reports satisfying the above endpoints
included total numbers of trials and frequencies of randomized, controlled studies, i.e., 81 trials testing
ALA, 107 reports testing CoQ10, and 74 reports testing CARN, while only 7 reports were retrieved testing
double MN associations, while no report was found testing a triple MN combination. A total of 28 reports
tested MN associations with "classical" antioxidants, such as antioxidant nutrients or drugs. Combinations
of MN showed better outcomes than individual MN, suggesting forthcoming clinical studies. The criteria in
study design and monitoring MN-based clinical trials are discussed.
Альфа-липоевая кислота в качестве плейотропные соединения с потенциальной
терапевтической пользы при диабете и других хронических заболеваний.
Альфа-липоевая кислота является естественным веществом, необходимым для функционирования
различных ферментов, которые принимают участие в митохондриях соответствует окислительному
метаболизму. Считается, что Альфа-липоевая кислота или ее сокращенная форма, dihydrolipoic
кислоты имеют многие биохимические функции, выступая в качестве биологических антиоксидантов,
хелаторов металлов, редукторы окисленных форм других антиоксидантов вещества, такие как
витамин C и e, и модулятор сигнальной трансдукции несколько путей. Все вышеупомянутые действия
были показаны в экспериментальных исследованиях основное внимание уделяется применению
Альфа-липоевой кислоты в качестве потенциального терапевтического агента в течение многих
хронических заболеваний с большой эпидемиологической также экономические и социальные
последствия, такие как заболевания головного мозга и когнитивных расстройств, как болезнь
Альцгеймера, ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром жжения во рту,
заболевания сердечно-сосудистой системы, гипертонии, некоторых видов рака, остеопороза и
глаукомы. Много противоречивых данных были найдены относительно клинического применения
Альфа-липоевой кислоты при лечении сахарного диабета и связанных с диабетом хронических
осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, заживление ран и диабетической
кардиоваскулярной автономной нейропатии. Наиболее частым клиническим состоянием, в котором
Альфа-липоевой кислоты была изучена в управлении диабетической периферической нейропатии у
пациентов с СД 1, а типа 2 диабета. Учитывая, что оксидативный стресс, дисбаланс между про-и
антиоксидантов с избыточной продукцией активных форм кислорода, является фактором развития
многих заболеваний и, что Альфа-липоевая кислота, естественный тиоловых антиоксидантов, как
было показано, оказывают благотворное воздействие на параметры окислительного стресса в
различных тканях мы написали эту статью для того, чтобы сделать актуальный обзор современного
мышления относительно Альфа-липоевая кислота и ее использование в качестве антиоксидантной
лекарственной терапии для множества заболеваний, которые могут иметь потенциальные выгоды от
ее использования.
Diabetol Metab Syndr. 2014 Jul 28;6(1):80. doi: 10.1186/1758-5996-6-80. eCollection 2014.
Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other
chronic diseases.
Gomes MB1, Negrato CA2.
Author information
1Department of Internal Medicine, Diabetes Unit, State University Hospital of Rio de Janeiro,

Avenida 28 de Setembro, 77, 3° andar, CEP 20.551-030 Rio de Janeiro, Brazil.
Abstract
Alpha-lipoic acid is a naturally occurring substance, essential for the function of different enzymes that
take part in mitochondria's oxidative metabolism. It is believed that alpha-lipoic acid or its reduced form,
dihydrolipoic acid have many biochemical functions acting as biological antioxidants, as metal chelators,
reducers of the oxidized forms of other antioxidant agents such as vitamin C and E, and modulator of the
signaling transduction of several pathways. These above-mentioned actions have been shown in
experimental studies emphasizing the use of alpha-lipoic acid as a potential therapeutic agent for many
chronic diseases with great epidemiological as well economic and social impact such as brain diseases and
4
cognitive dysfunctions like Alzheimer disease, obesity, nonalcoholic fatty liver disease, burning mouth
syndrome, cardiovascular disease, hypertension, some types of cancer, glaucoma and osteoporosis. Many
conflicting data have been found concerning the clinical use of alpha-lipoic acid in the treatment of
diabetes and of diabetes-related chronic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy,
wound healing and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. The most frequent clinical condition in
which alpha-lipoic acid has been studied was in the management of diabetic peripheral neuropathy in
patients with type 1 as well type 2 diabetes. Considering that oxidative stress, a imbalance between pro
and antioxidants with excessive production of reactive oxygen species, is a factor in the development of
many diseases and that alpha-lipoic acid, a natural thiol antioxidant, has been shown to have beneficial
effects on oxidative stress parameters in various tissues we wrote this article in order to make an up-todate review of current thinking regarding alpha-lipoic acid and its use as an antioxidant drug therapy for a
myriad of diseases that could have potential benefits from its use.
Рак
Окислительный стресс играет важную роль в канцерогенезе [105]. Ала был использован в качестве
противоопухолевого агента, главным образом, в экспериментальных исследованиях различных
опухолей клетки типа с многообещающими результатами [16, 106-110]. До сих пор точные
молекулярные механизмы, участвующие в этой акции неизвестны. Кроме того, его антиоксидантная
активность, другая возможность может быть его отношение к способности индуцировать клеточный
апоптоз, как недавно продемонстрировали в легочных клеток [106]. Этот эффект может быть
результатом активации каспаз белков, индуцированного стресса эндоплазматического ретикулума
[109]. Другая гипотеза связана с метаболизмом раковых клеток, которые преобразуют
преимущественно глюкозы до лактата, механизм, известный как эффект Варбурга [108]. Ала является
кофактором пирувата deydrogenase который преобразует пируват в acetil КоА в результате чего
уменьшение образования лактата [107]. Чистый эффект этого действия является ингибирование
гликолиза. Кроме того, ингибирование мтор (цель rapamycina), а сигнального пути, ответственного за
рост клеток и связанные с инсулином фосфорилирования рецептора - PI3K-акт активации, было
продемонстрировано в анализах с использованием клеток инсулиномы [57]. Это действие в
результате ингибирования секреции инсулина и бета-клеток роста [57]. В отличие от этого,
последние данные показали антиапоптотическим действием Ала из-за активации ПЭ3-к/акт [111].
Кроме того, в этом исследовании было также показал прямую привязку сайта АЛК рецепторов к
инсулину [111]. Можно предположить, что АЛК может выступать в альтернативных маршрутов, что
дает разные эффекты. Несколько исследований на людях, случае доклады [111]. В этих
исследованиях Ала использовался связанные с другими антиоксидантами) [111] или с другими
противоопухолевыми препаратами [111].
Cancer
Oxidative stress plays an important role in tumorigenesis [105]. ALA has been used as an anticancer
agent mainly in experimental studies of different tumorigenesis cells type with promising results [16, 106–
110]. So far the exact molecular mechanisms involved in this action are unknown. Besides its antioxidant
acitivity, another possibility could be its relation to the capacity of inducing cellular apoptosis as recently
demonstrated in lung cells [106]. This effects may result from activation of caspases proteins induced by
endoplasmic reticulum stress [109]. Another hypothesis is associated with the metabolism of cancer cells
which convert preferentially glucose to lactate, a mechanism known as the Warburg effect [108]. ALA is the
cofactor of pyruvate deydrogenase which converts pyruvate to acetil CoA resulting in a decrease in the
formation of lactate [107]. The net effect of this action is the inhibition of glycolysis. Additionally, an
inhibition of mTOR (target of rapamycina), a signaling pathway responsible for cell growth and related to
insulin receptor phosphorylation- PI3K-AKT activation, has been demonstrated in assays using insulinoma
cells [57]. This action resulted in an inhibition of insulin secretion and of beta cells growth [57]. In contrast,
recent data have demonstrated an antiapoptotic action of ALA due to a activation of PI3-K/AKT [111]. In
addition, in this study it was also showed a direct binding site of ALA to insulin receptor [111]. It is possible
to speculate that ALA can act in alternative routes resulting in different effects. The few studies in humans
are case reports [111]. In these studies ALA was used associated with other antioxidant agents [111] or
with other anticancer drugs [111].
5
Обменные лечение рака: промежуточные результаты проспективного случае серии.
Сочетание гидроксицитрат и липоевой кислоты была продемонстрирована несколько
лабораторий, чтобы быть эффективным в снижении мышиных раковых роста.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
У всех пациентов была неудачной стандартной химиотерапии и предложили только паллиативной
помощи по их виду онколог. Карнофски статус был между 50 и 80. Продолжительность жизни
оценивается между 2 и 6 месяцев. Десять последовательных химиорезистентных пациентов с
метастатическим раком предложили сердобольные метаболическая терапия. Они угощали
сочетание липоевой кислоты в дозировке 600 мг / я.в. (Тиоктацид), гидроксицитрат по 500 мг т.я.д'.
(Альтман) и низких доз в 5 мг налтрексона (Revia) перед сном. Основные сайты были карциномы
легких (п=2), карцинома толстой кишки (п=2), рак яичников (п=1), рак пищевода (п=1), саркома матки
(п=1), холангиокарцинома (п=1), рак околоушной слюнной железы (п=1) и неизвестно основной
(N=1). Пациенты были сильно предварительно обработанные. Один пациент получил четыре линии
химиотерапии, у четырех пациентов трех линий, две линии четырех пациентов и один пациент
получил лучевую терапию и химиотерапию. Одиннадцатый пациент с расширенным простаты рака ,
резистентных к гормонотерапии получавших гидроксицитрат, липоевой кислоты и анти-андроген
тоже сообщили.
Результаты:
Один пациент не смог получить я.в. липоевая кислота и была переведена в Уральск липоевая
кислота (Tiobec). Токсичность была ограничена преходящая тошнота и рвота. Двое больных умерли
от прогрессирующей болезни в течение двух месяцев. Две другие пациенты должны были быть
переключены на обычную химиотерапию в сочетании с метаболическим лечения, одним из когда
был последующего резкого ответа опухоли. Заболевание, у остальных пациентов был либо
стабильным или очень медленно прогрессирующим. Больной с гормонально-резистентных
предстательной железы было резкого снижения Простат-специфического антигена (90%), который
продолжает снижаться.
Эти первичные результаты позволяют предположить отсутствие токсичности и вероятная
эффективность метаболического лечения химиорезистентных в прогрессирующей карциноме.
Вероятно также, что метаболическая терапия повышает эффективность цитотоксической
химиотерапии. Эти результаты согласуются с данными опубликованных животных.
Рандомизированное клиническое исследование является оправданным.
Anticancer Res. 2014 Feb;34(2):973-80.
Metabolic treatment of cancer: intermediate results of a prospective case series.
Schwartz L1, Buhler L, Icard P, Lincet H, Steyaert JM.
Author information
1Ecole

Polytechnique
Laboratoire
LIX,
91128
Palaiseau,
France.
laurent.schwartz@polytechnique.edu.
The combination of hydroxycitrate and lipoic acid has been demonstrated by several laboratories to be
effective in reducing murine cancer growth.
PATIENTS AND METHODS:
All patients had failed standard chemotherapy and were offered only palliative care by their referring
oncologist. Karnofsky status was between 50 and 80. Life expectancy was estimated to be between 2 and 6
months. Ten consecutive patients with chemoresistant advanced metastatic cancer were offered
compassionate metabolic treatment. They were treated with a combination of lipoic acid at 600 mg i.v.
(Thioctacid), hydroxycitrate at 500 mg t.i.d. (Solgar) and low-dose naltrexone at 5 mg (Revia) at bedtime.
Primary sites were lung carcinoma (n=2), colonic carcinoma (n=2), ovarian carcinoma (n=1), esophageal
carcinoma (n=1), uterine sarcoma (n=1), cholangiocarcinoma (n=1), parotid carcinoma (n=1) and unknown
primary (n=1). The patients had been heavily pre-treated. One patient had received four lines of
chemotherapy, four patients three lines, four patients two lines and one patient had received radiation
6
therapy and chemotherapy. An eleventh patient with advanced prostate cancer resistant to
hormonotherapy treated with hydroxycitrate, lipoic acid and anti-androgen is also reported.
RESULTS:
One patient was unable to receive i.v. lipoic acid and was switched to oral lipoic acid (Tiobec). Toxicity
was limited to transient nausea and vomiting. Two patients died of progressive disease within two months.
Two other patients had to be switched to conventional chemotherapy combined with metabolic treatment,
one of when had a subsequent dramatic tumor response. Disease in the other patients was either stable or
very slowly progressive. The patient with hormone-resistant prostate cancer had a dramatic fall in
Prostate-Specific Antigen (90%), which is still decreasing.
These very primary results suggest the lack of toxicity and the probable efficacy of metabolic treatment
in chemoresistant advanced carcinoma. It is also probable that metabolic treatment enhances the efficacy
of cytotoxic chemotherapy. These results are in line with published animal data. A randomized clinical trial
is warranted.
α-Липоевая кислота подавляет миграцию и вторжение через подавлением клеточной
поверхности β1-интегрина выражение в пузыре раковые клетки.
Наше Предыдущее исследование показало, что α-липоевая кислота (ла) приводит клеточной
поверхности β1-интегрина выражение в-Х-РАН-преобразован производная от крысиных
фибробластов с улучшением их злокачественного фенотипа. Здесь, мы оценили благотворное
влияние ла на злокачественные символов в сек-РАН-преобразован мочевого пузыря раковые клетки.
Н-РАН мутировал мочевого пузыря рак линия, Т24 клетки инкубировали с ла, чтобы оценить
ингибирующее действие на пролиферацию, миграцию, инвазию и β1-интегрина выражение.
Флуоресцентного окрашивания F-актин и вестерн-блоттинга анализ ассоциированных сигнальных
путей были также выполнены. Ла ингибировал пролиферацию клеток Т24. Клеточной адгезии к
коллагену IV и фибронектина резко угнетается ла лечения сопровождается подавлением клеточной
поверхности, но не всю ячейку β1-интегрина выражение. Ла явно тормозится клеточной миграции и
инвазии клеток Т24, которые были подражал внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ЭРК) и akt
путь торможения. На самом деле, ла существенно приводит фосфорилированных erk и акт уровнях.
Кроме того, ла подавлена фосфорилированных киназы фокальной адгезии уровне с исчезновением
стресса формированием волокна. Наконец, хотя ла-индуцированной интернализации с клеточной
поверхности β1-интегрина, нарушению плоту не влияют на действие ла. Взятые вместе, лаперспективный агент для улучшения злокачественный характер мочевого пузыря раковых клеток
путем регуляции клеточного β1-интегрина локализации.
J Clin Biochem Nutr. 2014 Jan;54(1):18-25. doi: 10.3164/jcbn.13-57. Epub 2013 Nov 9.
α-Lipoic acid suppresses migration and invasion via downregulation of cell surface β1-integrin
expression in bladder cancer cells.
Yamasaki M1, Iwase M1, Kawano K1, Sakakibara Y1, Suiko M1, Ikeda M2, Nishiyama K1.
Author information
1Department of Biochemistry and Applied Biosciences, Faculty of Agriculture, University of

Miyazaki, 1-1 Gakuenkibanadai-nishi Miyazaki 889-2192, Japan.
Abstract
Our previous study showed α-lipoic acid (LA) downregulated cell surface β1-integrin expression of v-Hras-transformed derivative of rat fibroblast with amelioration of their malignant phenotype. Here, we
evaluated the ameliorating effect of LA on the malignant characters in H-ras-transformed bladder cancer
cells. H-ras mutated bladder cancer line, T24 cells were incubated with LA to evaluate the inhibitory effect
on proliferation, migration, invasion and β1-integrin expression. Fluorescence staining of F-actin and
western blotting analyses of the related signaling pathways were also performed. LA inhibited the
proliferation of T24 cells. Cell adhesion to collagen IV and fibronectin was strikingly inhibited by LA
treatment accompanied by downregulation of cell surface but not whole cell β1-integrin expression. LA
clearly inhibited cell migration and invasion of T24 cells, which were mimicked by extracellular signalregulated kinase (ERK) and Akt pathway inhibition. Actually, LA significantly downregulated the
phosphorylated ERK and Akt levels. Moreover, LA downregulated phosphorylated focal adhesion kinase
level with disappearance of stress fiber formation. Finally, although LA induced the internalization of cell
7
surface β1-integrin, disruption of the raft did not affect the action of LA. Taken together, LA is a promising
agent to improve malignant character of bladder cancer cells through regulation of cellular β1-integrin
localization.
Устные Альфа-липоевой кислоты для предотвращения химиотерапии-индуцированной
периферической нейропатии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое
исследование.
Химиотерапии-индуцированной периферической нейропатии часто является дозо-лимитирующим
фактором в рак лечение и может вызвать боль и необратимую потерю функции в рак выживших. Мы
тестировали ли Альфа-липоевая кислота (АЛК) может уменьшить выраженность симптомов
периферической нейропатии у больных, перенесших на основе платины химиотерапии.
Методы:
Онкологических больных 18 лет или старше, были случайным образом выбраны, чтобы получить
600 мг АЛК или плацебо три раза в день перорально в течение 24 недель во время приема
химиотерапии, включая цисплатин или оксалиплатин. Нейропатии определяли по функциональной
оценке рака терапия/гинекологической онкологической группы-Нейротоксичность (факт/Гог-службы
СПИДа масштаба и блок nci Общие критерии токсичности побочных проявлений нейротоксичности
классов. Результаты приурочен функциональных тестов и краткая боль инвентаризации (БПИ) были
вторичными конечными точками.
Результаты:
Семидесяти 243 (29 %) пациентов завершили исследование (24 недели). Как АЛК и плацебо оружия
сравнимо отсева. Статистически значимые различия были обнаружены между АЛК и плацебо групп
за факт/Гог службы СПИДа баллы, баллы БПИ, и больных функциональные исходы.
Вывод:
Эту стратегию устного Ала администрации был неэффективен в предотвращении
нейротоксичности, вызванной цисплатином или оксалиплатином. Высокие показатели текучести
кадров из-за плохого соблюдения пациентом схемы лечения и способа дозировки администрации в
суде свидетельствует об отсутствии целесообразности данного вмешательства. В будущих
исследованиях для изучения Ала в качестве нейропротекторного агента должна учесть барьерами
сталкиваются в данном исследовании.
Support Care Cancer. 2014 May;22(5):1223-31. doi: 10.1007/s00520-013-2075-1. Epub 2013 Dec 22.
Oral alpha-lipoic acid to prevent chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial.
Guo Y1, Jones D, Palmer JL, Forman A, Dakhil SR, Velasco MR, Weiss M, Gilman P, Mills GM, Noga SJ, Eng
C, Overman MJ, Fisch MJ.
Author information
1The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd., Unit 1414, Houston,

TX, 77030, USA, yguo@mdanderson.org.
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy is frequently a dose-limiting factor in cancer treatment
and may cause pain and irreversible function loss in cancer survivors. We tested whether alpha-lipoic acid
(ALA) could decrease the severity of peripheral neuropathy symptoms in patients undergoing platinumbased chemotherapy.
METHODS:
Cancer patients 18 years or older were randomly selected to receive either 600 mg ALA or a placebo
three times a day orally for 24 weeks while receiving chemotherapy regimens including cisplatin or
oxaliplatin. Neuropathy was measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic
Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) scale and the NCI Common Toxicity Criteria for Adverse
Events neurotoxicity grades. Results from timed functional tests and the Brief Pain Inventory (BPI) were
secondary endpoints.
8
RESULTS:
Seventy of 243 (29 %) patients completed the study (24 weeks). Both the ALA and the placebo arms had
a comparable drop-out rate. No statistically significant differences were found between the ALA and the
placebo groups for FACT/GOG-Ntx scores, BPI scores, and patients' functional outcomes.
CONCLUSION:
This strategy of oral ALA administration was ineffective at preventing neurotoxicity caused by oxaliplatin
or cisplatin. High attrition rates due to poor patient compliance and manner of dosage administration in
this trial demonstrated a lack of feasibility for this intervention. Future studies to explore ALA as a
neuroprotective agent should take heed of the barriers confronted in this study.
Сочетание инозитола и Альфа-липоевой кислоты при метаболическом синдроме пострадавших
женщин: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.
Инозитол, как сообщается, улучшить чувствительность к инсулину, поскольку он работает в
качестве второго посланника достижения инсулиноподобные эффекты на метаболические
ферменты. Целью данного исследования была оценка инозитол, Альфа-липоевая кислота сочетание
эффективности на характеристики метаболического синдрома у женщин в постменопаузе на риск
рака молочной железы.
Методы:
Шестимесячного проспективного рандомизированного плацебо-контролируемое исследование
было проведено в общей сложности 155 женщин в постменопаузе подвержены метаболического
синдрома на риск развития рака молочной железы, в INOSIDEX судебного разбирательства. Всем
женщинам было предложено следовать низкокалорийной диете и были назначены случайным
образом, чтобы ежедневное употребление сочетания инозитол, Альфа-липоевая кислота (77
пациенток) или плацебо (78 баллов) в течение шести месяцев. Первичные результаты, которых мы
хотели достичь оба были снижение более чем на 20% от НОМА-IR индекс и триглицеридов в плазме
крови. Вторичными исходами были как ожидалось улучшение липопротеинов высокой плотности
холестерина и снижение антропометрические характеристики, такие как масса тела и индекс талиябедра.
Результаты:
Значительное НОМА-IR снижение более чем на 20% свидетельствует в 66.7% (Р <0,0001)
пациентов, связанные с инсулина в сыворотке крови уровня уменьшите в 89.3% (Р <0.0000).
Понижение уровня триглицеридов свидетельствует в 43.2% больных потребляют добавки (Р
<0,0001). Повышение холестерина ЛПВП (48.6%) было обнаружено в группе потребляющих инозитол
по отношению к группе плацебо. Уменьшение окружности талии и талия-бедра был обнаружен в
обработанной группе по отношению к группе плацебо.
Выводы:
Инозитол в сочетании с альфа-липоевой кислотой может быть использован в качестве пищевой
добавки при инсулинорезистентных пациентов в целях повышения их чувствительности инсулина.
Ежедневное употребление инозитола в сочетании с альфа-липоевой кислотой оказывает
существенное влияние на метаболический синдром. Как метаболический синдром считается
модифицируемым фактором риска в развитии опухолей молочной железы, необходимы
дальнейшие исследования, чтобы оценить, насколько инозитол сочетании с альфа-липоевую кислоту
можно вводить в качестве пищевой добавки в молочной железы первичная профилактика.
Trials. 2013 Aug 28;14:273. doi: 10.1186/1745-6215-14-273.
Combination of inositol and alpha lipoic acid in metabolic syndrome-affected women: a randomized
placebo-controlled trial.
Capasso I1, Esposito E, Maurea N, Montella M, Crispo A, De Laurentiis M, D'Aiuto M, Frasci G, Botti G,
Grimaldi M, Cavalcanti E, Esposito G, Fucito A, Brillante G, D'Aiuto G, Ciliberto G.
1Department of Senology, National Cancer Institute of Naples - Fondazione G, Pascale, Via Mariano

Semmola, Naples 80131, Italy. icapasso@tiscali.it
9
Inositol has been reported to improve insulin sensitivity since it works as a second messenger achieving
insulin-like effects on metabolic enzymes. The aim of this study was to evaluate the inositol and alpha lipoic
acid combination effectiveness on metabolic syndrome features in postmenopausal women at risk of
breast cancer.
METHODS:
A six-month prospective, randomized placebo-controlled trial was carried out on a total of 155
postmenopausal women affected by metabolic syndrome at risk of breast cancer, the INOSIDEX trial. All
women were asked to follow a low-calorie diet and were assigned randomly to daily consumption of a
combination of inositol and alpha lipoic acid (77 pts) or placebo (78 pts) for six months. Primary outcomes
we wanted to achieve were both reduction of more than 20% of the HOMA-IR index and of triglycerides
serum levels. Secondary outcomes expected were both the improvement of high-density lipoprotein
cholesterol levels and the reduction of anthropometric features such as body mass index and waist-hip
ratio.
RESULTS:
A significant HOMA-IR reduction of more than 20% was evidenced in 66.7% (P <0.0001) of patients,
associated with a serum insulin level decrease in 89.3% (P <0.0000). A decrease in triglycerides was
evidenced in 43.2% of patients consuming the supplement (P <0.0001). An increase in HDL cholesterol
(48.6%) was found in the group consuming inositol with respect to the placebo group. A reduction in waist
circumference and waist-hip ratio was found in the treated group with respect to the placebo group.
CONCLUSIONS:
Inositol combined with alpha lipoic acid can be used as a dietary supplement in insulin-resistant patients
in order to increase their insulin sensitiveness. Daily consumption of inositol combined with alpha lipoic
acid has a significant bearing on metabolic syndrome. As metabolic syndrome is considered a modifiable
risk factor of breast tumorigenesis, further studies are required to assess whether inositol combined with
alpha lipoic acid can be administered as a dietary supplement in breast cancer primary prevention.
[Альфа-липоевая кислота и антиоксидант против рака и заболеваний центральной
сенсибилизации].
На Альфа-липоевая кислота (АЛК) может контролировать и ограничивать выработку свободных
радикалов, влияющих на развитие патологии, такие рак или центральной сенсибилизацией. Однако
молекулярные механизмы еще не выяснены.
Цель настоящего обзора-контрастность антиоксидантные свойства АЛК в профилактике развития
патологий, связанных с окислительным стрессом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
В этой работе, более 100 статей, опубликованных в течение последних 20 лет, которые относятся
Ала потребления и патологий, связанных с окислительным стрессом были проанализированы. Статьи
были получены из различных специализированных баз данных (pubmed по центральной, веб-науки,
Изд-во elsevier журнал, Наука прямые) и включает эксперименты на животных, клеток и людей.
Домены оцениваются включены Ала, центральной сенсибилизацией, свободные радикалы, и Ала.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ:
Результаты, полученные в искусственных условиях и лабораторных животных эксперименты
свидетельствуют, что Ала контролирует апоптоз клеток различных типов рака через увеличение
активных форм кислорода, и снижение клеточного роста. Кроме того, результаты показали, что АЛК
представляет собой антиоксидантный потенциал и способность к регенерации других
антиоксидантов, которые необходимы для лечения центральной сенсибилизацией.
Ала играет важную роль в качестве антиоксидантной и прооксидантной в рак и Центральной
сенсибилизацией, хотя более обширные исследования необходимы, чтобы определить клиническое
значение в организме человека.
Nutr Hosp. 2013 Jul-Aug;28(4):1031-8. doi: 10.3305/nh.2013.28.4.6589.
[Alpha lipoic acid and its antioxidant against cancer and diseases of central sensitization].
Durand M1, Mach N.
10
Author information
1Universitat Oberta de Catalunya (UOC), Barcelona, España.

INTRODUCTION:
The alpha lipoic acid (ALA) may control and limit the production of free radicals, influencing the
development of pathologies such cancer or central sensitization diseases. However, the molecular
mechanisms are still not elucidated.
OBJECTIVE:
The objective of the present review is to contrast the antioxidant properties of ALA in the prevention and
development of pathologies related to the oxidative stress.
MATERIALS AND METHODS:
In this work, more than 100 articles published during the last 20 years that relate ALA consumption and
pathologies related to the oxidative stress have been analysed. The articles have been obtained from
different specialized databases (PubMed central, Web of science, Elsevier Journal, Science Direct) and
included experiments in animals, cells, and humans. Domains evaluated included ALA, central sensitization
diseases, free radicals, and ALA.
RESULTS AND DISCUSSION:
Results from in vitro and laboratory animals experiments demonstrate that ALA controls the cell
apoptosis of different type of cancers through out the increase of reactive oxygen species, and decrease of
cell growth. Moreover, results demonstrated that ALA presents an antioxidant capacity and the ability to
regenerate other antioxidants, which is essential to treat the central sensitization diseases.
CONCLUSIONS:
The ALA plays a significant role as antioxidant and prooxidant in cancer and central sensitization
diseases, although more extensive studies are required to determine the clinical significance in humans.
Ингибирующий эффект α-липоевой кислоты на карбофункциональными-индуцированного
роста опухоли за счет подавления воспалительной клеточной реакции в два этапа
hepatocarcinogenesis модели у крыс.
Чтобы исследовать защитный эффект α-липоевой кислоты (а-ла) на hepatocarcinogenic процесс
способствовал карбофункциональными (ТАА), мы использовали двухстадийный канцерогенез
печени модель в N-diethylnitrosamine (ден)-инициировал и ТАА-поощрять крыс. Мы исследовали
модифицирующее влияние совместного введения-ла на ткани печени, окружающая предопухолевых
гепатоцеллюлярного поражения, с особым упором на печеночные макрофаги и механизм за
снижение апоптоза клеток гепатоцеллюлярной окружающие предопухолевых поражений на ранних
стадиях гепатоцеллюлярной опухоли продвижение. ТАА увеличилось число и площадь глутатион-sтрансферазы плацентарной формой (ОКП-П)(+) клеток печени очагов и числа пролиферирующих и
апоптотических клеток в печени. Совместное управление с-ла подавил эти эффекты. ТАА также к
увеличению числа ЭД2(+), циклооксигеназы-2(+), и гемоксигеназа-1(+) макрофаги печени, а также
число также cd3(+) лимфоцитов. Эти эффекты были также подавлены в-Ла. Расшифровка уровней
некоторые связанные с воспалением генов были upregulated по ТАА и подавлена по-ла в реальном
времени RT-ПЦР анализа. За пределами ОКП-П(+) очагов, а-ля сократили количество апоптотических
клеток, активную каспазу-8(+) клеток и рецепторов смерти (д-р)-5(+) клеток. Эти результаты
позволяют предположить, что макрофаги печени продуцирующих провоспалительные факторы
могут быть активированы в ТАА-индуцированного роста опухоли. а-ля может подавлять опухолипоощрение активности за счет подавления активации макрофагов и последующей воспалительной
реакции. Кроме того, а-ля может подавлять опухоли-поощрение активности за счет подавления DR5опосредованного внешнего пути апоптоза и последующей регенерацией печеночных клеток за
пределами ОКП-П(+) очагов.
Chem Biol Interact. 2013 Sep 25;205(2):108-18. doi: 10.1016/j.cbi.2013.06.017. Epub 2013 Jul 2.
Inhibitory effect of α-lipoic acid on thioacetamide-induced tumor promotion through suppression of
inflammatory cell responses in a two-stage hepatocarcinogenesis model in rats.
Fujii Y1, Segawa R, Kimura M, Wang L, Ishii Y, Yamamoto R, Morita R, Mitsumori K, Shibutani M.
Author information
11

1Laboratory
of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 3-5-8 Saiwaicho, Fuchu-shi, Tokyo 183-8509, Japan.
Abstract
To investigate the protective effect of α-lipoic acid (a-LA) on the hepatocarcinogenic process promoted
by thioacetamide (TAA), we used a two-stage liver carcinogenesis model in N-diethylnitrosamine (DEN)initiated and TAA-promoted rats. We examined the modifying effect of co-administered a-LA on the liver
tissue environment surrounding preneoplastic hepatocellular lesions, with particular focus on hepatic
macrophages and the mechanism behind the decrease in apoptosis of cells surrounding preneoplastic
hepatocellular lesions during the early stages of hepatocellular tumor promotion. TAA increased the
number and area of glutathione S-transferase placental form (GST-P)(+) liver cell foci and the numbers of
proliferating and apoptotic cells in the liver. Co-administration with a-LA suppressed these effects. TAA also
increased the numbers of ED2(+), cyclooxygenase-2(+), and heme oxygenase-1(+) hepatic macrophages as
well as the number of CD3(+) lymphocytes. These effects were also suppressed by a-LA. Transcript levels of
some inflammation-related genes were upregulated by TAA and downregulated by a-LA in real-time RTPCR analysis. Outside the GST-P(+) foci, a-LA reduced the numbers of apoptotic cells, active caspase-8(+)
cells and death receptor (DR)-5(+) cells. These results suggest that hepatic macrophages producing
proinflammatory factors may be activated in TAA-induced tumor promotion. a-LA may suppress tumorpromoting activity by suppressing the activation of these macrophages and the subsequent inflammatory
responses. Furthermore, a-LA may suppress tumor-promoting activity by suppressing the DR5-mediated
extrinsic pathway of apoptosis and the subsequent regeneration of liver cells outside GST-P(+) foci.
Клинический опыт применения интегративной рака иммунотерапия с GcMAF.
Иммунотерапия стала привлекательным новые стратегии в лечении рака. Лабораторные и
клинические исследования рака иммунотерапия стремительно наступают. Однако, в клинических
условиях, результаты рака иммунотерапия смешиваются. Поэтому мы утверждаем, что рак
иммунотерапии должны быть настроены для каждого пациента индивидуально, в зависимости от их
иммунного статуса и иммунотерапия предлагаем комплексный подход со второго поколения
группы-специфический компонент фактора активации макрофагов (GcMAF), содержащие сыворотку
крови человека.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
Стандартный протокол нашего интегративной рака иммунотерапия следующим образом: I) 0.5 мл
GcMAF-содержат человеческую сыворотку вводят внутримышечно или подкожно один или два раза
в неделю в течение всего периода рака терапия, пока все раковые клетки уничтожаются; б) гипер
Т/натуральных киллеров (NK-клеток) терапия назначается один раз в неделю в течение шести
недель; III) высокие дозы витамина С назначают внутривенно два раза в неделю; IV в) Альфалипоевая кислота (600 мг) вводят перорально ежедневно; в) витамин D3 (5,000-10,000 МЕ) вводят
перорально ежедневно.
Результаты:
К марту 2013 года, в Мирай пролечили свыше 345 пациентов с GcMAF. Среди них мы здесь
представляем случаях из трех пациентов, для которых наш интегративной иммунотерапии была
весьма эффективной.
Вывод:
Результаты наших интеграционных иммунотерапии показаться обнадеживающей. Мы также
планируем провести сравнительное клиническое исследование.>
Anticancer Res. 2013 Jul;33(7):2917-9.
Clinical experience of integrative cancer immunotherapy with GcMAF.
Inui T1, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H, Sakamoto N.
Author information
1Department of Life System, Institute of Technology and Science, Graduate School, University of

Tokushima, Tokushima, Japan.
12
Immunotherapy has become an attractive new strategy in the treatment of cancer. The laboratory and
clinical study of cancer immunotherapy is rapidly advancing. However, in the clinical setting, the results of
cancer immunotherapy are mixed. We therefore contend that cancer immunotherapy should be
customized to each patient individually based on their immune status and propose an integrative
immunotherapy approach with second-generation group-specific component macrophage activating factor
(GcMAF)-containing human serum.
PATIENTS AND METHODS:
The standard protocol of our integrative cancer immunotherapy is as follows: i) 0.5 ml GcMAF-containing
human serum is administered intramuscularly or subcutaneously once or twice per week for the duration
of cancer therapy until all cancer cells are eradicated; ii) hyper T/natural killer (NK) cell therapy is given
once per week for six weeks; iii) high-dose vitamin C is administered intravenously twice per week; iv)
alpha lipoic acid (600 mg) is administered orally daily; v) vitamin D3 (5,000-10,000 IU) is administered orally
daily.
RESULTS:
By March 2013, Saisei Mirai have treated over 345 patients with GcMAF. Among them we here present
the cases of three patients for whom our integrative immunotherapy was remarkably effective.
CONCLUSION:
The results of our integrative immunotherapy seem hopeful. We also plan to conduct a comparative
clinical study.>
Нутрицевтики и химиотерапии индуцированной периферической нейропатии (CIPN):
систематический обзор.
Химиотерапии индуцированной периферической нейропатии [CIPN] является общим
существенным и изнурительных побочных эффектов в результате введения нейротоксичных
химиопрепаратов. Эти фармако-химиопрепарат может включать таксаны, алкалоиды барвинка и
другие. Умеренной до тяжелой CIPN значительно снижает качество жизни и физических
способностей рак пациенты и текущей фармакотерапии для CIPN например, Амифостин и
антидепрессанты имели ограниченное действие и сами по себе могут вызывать нежелательные
побочные эффекты. Для определения возможности использования нутрицевтиков, т. е. витамин Е,
ацетил-Л-карнитин, глутамин, глутатион, витамин B6, Омега-3 жирные кислоты, магний, кальций,
Альфа-липоевая кислота и N-ацетил цистеин в качестве адъювантов в рак процедуры
систематический обзор литературы был проведен. Пересмотренные клинические исследования
состоит из рандомизированных клинических испытаний, которые исследовали анти-CIPN влияние
нутрицевтиков в качестве адъювантной вмешательства пациентам назначают химиотерапию.
Двадцать четыре исследования были оценены по методологическим качеством и ограничения
определены. Исследования были неоднозначными в своих рекомендациях для нутрицевтики. В
настоящее время ни один из агентов показал твердые полезные доказательств быть рекомендован
для лечения или профилактики CIPN. Стандарт медицинской помощи для CIPN включает снижение
дозы и/или прекращения химиотерапии. Управление CIPN остается важной задачей будущих
исследований и имеют гарантию до рекомендации для использования добавок могут быть сделаны.
Clin Nutr. 2013 Dec;32(6):888-93. doi: 10.1016/j.clnu.2013.04.007. Epub 2013 Apr 13.
Nutraceuticals and chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN): a systematic review.
Schloss JM1, Colosimo M, Airey C, Masci PP, Linnane AW, Vitetta L.
Author information
1The University of Queensland, School of Medicine, Centre for Integrative Clinical and Molecular

Medicine, Level 5, TRI, Princess Alexandra Hospital, Ipswich Road, Woolloongabba, Brisbane 4102,
Australia.
Abstract
Chemotherapy induced peripheral neuropathy [CIPN] is a common significant and debilitating side effect
resulting from the administration of neurotoxic chemotherapeutic agents. These pharmacochemotherapeutics can include taxanes, vinca alkaloids and others. Moderate to severe CIPN significantly
13
decreases the quality of life and physical abilities of cancer patients and current pharmacotherapy for CIPN
e.g. Amifostine and antidepressants have had limited efficacy and may themselves induce adverse side
effects. To determine the potential use of nutraceuticals i.e. vitamin E, acetyl-L-carnitine, glutamine,
glutathione, vitamin B6, omega-3 fatty acids, magnesium, calcium, alpha lipoic acid and n-acetyl cysteine as
adjuvants in cancer treatments a systematic literature review was conducted. Revised clinical studies
comprised of randomized clinical trials that investigated the anti-CIPN effect of nutraceuticals as the
adjuvant intervention in patients administered chemotherapy. Twenty-four studies were assessed on
methodological quality and limitations identified. Studies were mixed in their recommendations for
nutraceuticals. Currently no agent has shown solid beneficial evidence to be recommended for the
treatment or prophylaxis of CIPN. The standard of care for CIPN includes dose reduction and/or
discontinuation of chemotherapy treatment. The management of CIPN remains an important challenge
and future studies are warranted before recommendations for the use of supplements can be made.
Липоевая кислота предотвращает ЧР(6+) клеток, индуцированной трансформации и связанные с
геномной регуляции.
Исследование транскрипционного профиля клеток, трансформированных по ЧР(6+) в естественных
условиях была предпринята. Цель заключалась в изучении геномных изменений, лежащих в основе
механизма действия канцерогенных доз хрома(6+)и их профилактика с использованием
метаболического антиоксиданта липоевой кислоты (Ла). ЧР(6+) вводили внутрибрюшинно ЛПС+ДТС
оспорены швейцарских мышей-альбиносов в хост-опосредованной трансформации клеток
пробирного с использованием перитонеальных макрофагов в естественных условиях. Клеточной
трансформации потенциала ЧР(6+) тест доз была подтверждена получить анкоридж независимый
потенциал роста в мягкий агар и потери FC рецептором на клетках-мишенях. Ла вводили в
эквимолярных дозах. По сравнению с не-трансформированных клеток, экспрессии генов профиля
трансформированных клеток было установлено, психовегетативной дизрегуляции существенно и в
зависимости от дозы образом. Гены показывая вниз регулирования оказались вовлечены в
подавление опухоли, апоптоза, репарации ДНК и клеточного цикла. Аналогичная реакция была
отмечена в генах, относящихся к иммунной системе, морфогенеза, клеточной коммуникации,
Энерго-метаболизма и биосинтеза. Совместный прием - липоевая кислота препятствует
транскрипции, регуляции и трансформации клеток по ЧР(6+) в естественных условиях. Влияние пути
кажутся решающее значение для прогрессирования, а также смягчение ЧР токсичности; и их ответ ла
указали их важнейшую роль в механизме анти-канцерогенное действие ла. Результаты имеют
важное значение для смягчения ЧР(6+) индуцированной профессиональных раковых опасности.
Environ Toxicol Pharmacol. 2013 Jul;36(1):182-93. doi: 10.1016/j.etap.2013.02.016. Epub 2013 Mar 14.
Lipoic acid prevents Cr(6+) induced cell transformation and the associated genomic dysregulation.
Kumar S1, Nigam A, Priya S, Bajpai P, Budhwar R.
Author information
1Environmental Carcinogenesis Division, CSIR-Indian Institute of Toxicology Research, Mahatma

Gandhi Marg, P Box 80, Lucknow, India. sushilkumar@iitr.res.in
Abstract
Investigation of the transcription profile of cells transformed by Cr(6+) in vivo was undertaken. The
objective was to elucidate genomic changes underlying the mechanism of action of the carcinogenic dose
of Cr(6+)and their prevention using metabolic antioxidant lipoic acid (LA). Cr(6+) was administered
intraperitoneally to LPS+TPA challenged Swiss albino mice in host mediated cell transformation assay using
peritoneal macrophages in vivo. The cell transforming potential of Cr(6+) test doses was validated by gain
of anchorage independent growth potential in soft agar and loss of Fc receptor on target cells. LA was
administered in equimolar doses. Compared to non-transformed cells, the gene expression profile of
transformed cells was found to be dysregulated substantially and in dose dependent manner. Genes
showing down regulation were found to be involved in tumour suppression, apoptosis, DNA repair, and
cell-cycle. A similar response was noted in the genes pertaining to immune system, morphogenesis, cellcommunication, energy-metabolism, and biosynthesis. The co-administration of lipoic acid prevented the
14
transcription dysregulation and cell transformation by Cr(6+) in vivo. The influenced pathways seem to be
crucial for progression as well as mitigation of Cr toxicity; and their response to LA indicated their critical
role in mechanism of anti-carcinogenic action of LA. Results are of importance to mitigate Cr(6+) induced
occupational cancer hazard.
α-Липоевая кислота препятствует деградации р53 в колоне раковых клеток, блокируя НФ-кв
индукции RPS6KA4.
α-Липоевая кислота (α-ла) является биогенным антиоксидантом, который успешно применяется в
лечении диабетической полиневропатии и ее применение для многих окислительный стрессассоциированных хронических заболеваний увеличилось. В этом исследовании, мы исследовали
влияние α-ла на колоректальный рак клеточного роста и лежащих в его основе механизм. α-ла
лечение привело к заметному снижению роста толстой кишки HCT116 рака клеток в зависимости от
дозы образом через Г1 арест клеточного цикла и индукции апоптоза. α-ла лечения значительно
увеличилась опухоли клеточный ответ на различные апоптотические стрессы, такие как этопозид, 5фторурацил, УФ -, γ-облучение, гипоксия, и фактор некроза опухоли α (tnfα с). Интересно, что α-ЛК
повышенная стабильность белка р53 и апоптоз-повышение эффект был более очевидным в дикого
типа р53-переноски, клетки по сравнению с р53-дефицитных клеток, предполагая, что
проапоптотических роль α-ла связан с р53-стабилизирующую функцию. На основе микрочиповых
данных, показывающих α-ла подавлением рибосомного белка p90S6K (RPS6KA4), который, как
сообщается, ингибирует р53 функции, Мы проверили, является ли α-ла регулирования RPS6KA4
связан с его проапоптотических функции. α-ла лечения привели к заметному снижению уровня мРНК
RPS6KA4 в нескольких колоректального рак клеток и восстановление RPS6KA4 выражение заметно
ослабляется α-ла индукции апоптоза р53-зависимой манере. Кроме того, мы отметили, что RPS6KA4
выражение активированных tnfα с, тогда как базальный и tnfα индукции RPS6KA4 прожива-ядерного
фактора-кв (НФ-кв) ингибитор BAY11-7082 или трансфекции доминирующим-негативного мутанта
фактора NF-кв, указывая, что NF-кв играет ключевую роль в RPS6KA4 экспрессии генов. Наконец, мы
обнаружили, что α-ла оказывает тормозящее влияние на транслокацию ядерного фактора NF-кв
вызвано ее. Коллективно, наше исследование показывает, что α-ла колоректального подавляет рост
опухолевых клеток, по крайней мере, частично за счет предотвращения RPS6KA4-опосредованное
ингибирование р53 путем блокады фактора NF-кв сигнального.
Anticancer Drugs. 2013 Jul;24(6):555-65. doi: 10.1097/CAD.0b013e32836181eb.
α-Lipoic acid prevents p53 degradation in colon cancer cells by blocking NF-κB induction of RPS6KA4.
Yoo TH1, Lee JH, Chun HS, Chi SG.
Author information
1Department of Life Sciences, School of Life Sciences and Biotechnology, Korea University, Seoul,

Republic of Korea.
Abstract
α-Lipoic acid (α-LA) is a biogenic antioxidant that has been used successfully in the treatment of diabetic
polyneuropathy and its application to many oxidative stress-associated chronic diseases has increased. In
this study, we investigated the effect of α-LA on colorectal cancer cell growth and its underlying
mechanism. α-LA treatment resulted in a marked reduction in the growth of HCT116 colon cancer cells in a
dose-dependent manner through the G1 arrest of the cell cycle and apoptosis induction. α-LA treatment
significantly increased tumor cell response to various apoptotic stresses, such as etoposide, 5-fluorouracil,
UVC, γ-irradiation, hypoxia, and tumor necrosis factor α (TNFα). Interestingly, α-LA increased p53 protein
stability and its apoptosis-enhancing effect was more evident in wild-type p53-carrying cells compared with
p53-deficient cells, suggesting that the proapoptotic role of α-LA is associated with its p53-stabilizing
function. On the basis of our microarray data showing α-LA downregulation of the ribosomal protein
p90S6K (RPS6KA4), which has been reported to inhibit p53 function, we tested whether α-LA regulation of
RPS6KA4 is associated with its proapoptotic function. α-LA treatment led to a marked reduction in the
RPS6KA4 mRNA level in multiple colorectal cancer cells and restoration of RPS6KA4 expression markedly
attenuated α-LA induction of apoptosis in a p53-dependent manner. In addition, we observed that
15
RPS6KA4 expression is activated by TNFα whereas both basal and TNFα induction of RPS6KA4 are inhibited
by the nuclear factor-κB (NF-κB) inhibitor BAY11-7082 or transfection of a dominant-negative mutant of
NF-κB, indicating that NF-κB plays a crucial role in RPS6KA4 gene expression. Finally, we found that α-LA
exerts an inhibitory effect on the nuclear translocation of NF-κB triggered by TNFα. Collectively, our study
shows that α-LA suppresses colorectal tumor cell growth at least partially by preventing RPS6KA4-mediated
p53 inhibition through blockade of NF-κB signaling.
α-Липоевая
кислота-индуцированное
ингибирование
пролиферации
и
встретился
фосфорилирования в человеческом немелкоклеточном раке клеток.
α-Липоевая кислота (α-ла), что является естественным анти-оксидантом и ко-фактором для обмена
веществ ферменты, подавляет рост различных типов опухолевых клеток. Механизмы, которые
отвечают за эти результаты, однако, остаются выяснены. В настоящем исследовании нами было
изучено влияние α-ла на пролиферацию и активацию статуса окончательного рецепторных тирозин
киназ, рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) и встретились/фактор роста гепатоцитов
(ХГФ) рецепторов, в гефитиниб-чувствительных человеческих немелкоклеточном раке клетки,
содержащие СКФ с активирующей мутацией. Энантиомеров Р-α-ла и s-α-ла подавлял пролиферацию
клеток и повышение уровня активных форм кислорода в ГЦК-827 и ПК-9 человека немелкоклеточном
раке клетки в неразличимый зависит от дозы моды. В фосфо-рецептора тирозин киназы массива и
клеточного цикла анализ показал, что α-ла снизилась фосфорилирование тирозина уровни СКФ,
erbb2, что, и встретились, и это было связано с угнетением в клетке-цикл перехода из G1-фазы в s
фазу без индуцирующего апоптоз. Гефитиниб, ингибитором тирозинкиназы для СКФ, СКФ ингибирует
фосфорилирование тирозина/активации и пролиферации клеток. Вместо этого, в дополнение ХГФ
индуцированное фосфорилирование тирозина встретились, и это было связано с сопротивлением
гефитиниб-индуцированное торможение роста, что означало выигрыш в пролиферативную
способность. В присутствии гефитиниб и ХГФ, добавление α-ла подавлена встретился
фосфорилирование тирозина, и это было связано с угнетением в росте клетки. Эти результаты
позволяют предположить, что подавление фосфорилирования тирозина/активации рецепторов
фактора роста, что является критическим для распространения человеческого немелкоклеточном
раковые клетки-это механизм, с помощью которого α-ла оказывает торможение роста для раковых
клеток.
Cancer Lett. 2013 Jul 28;335(2):472-8. doi: 10.1016/j.canlet.2013.03.008. Epub 2013 Mar 16.
α-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and met phosphorylation in human non-small cell lung
cancer cells.
Michikoshi H1, Nakamura T, Sakai K, Suzuki Y, Adachi E, Matsugo S, Matsumoto K.
Author information
1Division of Material Engineering, Graduate School of Natural Science and Technology, Kanazawa

University, Kakuma-machi, Kanazawa 920-1192, Japan.
Abstract
α-Lipoic acid (α-LA), a naturally occurring anti-oxidant and co-factor for metabolic enzymes, suppresses
the growth of different types of tumor cells. The mechanisms that are responsible for these results,
however, remain to be elucidated. In the present study, we investigated the effects of α-LA on the
proliferation and activation status of definitive receptor tyrosine kinases, epidermal growth factor receptor
(EGFR) and Met/hepatocyte growth factor (HGF) receptor, in gefitinib-sensitive human non-small cell lung
cancer cells harboring EGFRs with an activating mutation. The enantiomers R-α-LA and S-α-LA suppressed
cell proliferation and increased the level of reactive oxygen species in HCC-827 and PC-9 human non-small
cell lung cancer cells in an indistinguishable dose-dependent fashion. A phospho-receptor tyrosine kinase
array and cell cycle analysis indicated that α-LA decreased tyrosine phosphorylation levels of EGFR, ErbB2,
and Met, and this was associated with an inhibition in the cell-cycle transition from the G1 phase to the S
phase without inducing apoptosis. Gefitinib, an inhibitor for EGFR tyrosine kinase, inhibited EGFR tyrosine
phosphorylation/activation and proliferation of the cells. Instead, the addition of HGF induced Met tyrosine
phosphorylation, and this was associated with a resistance to gefitinib-induced growth inhibition, which
16
meant a gain in proliferative ability. In the presence of gefitinib and HGF, the addition of α-LA suppressed
Met tyrosine phosphorylation, and this was associated with an inhibition in cell growth. These results
suggest that the suppression of tyrosine phosphorylation/activation of growth factor receptors that is
critical for the proliferation of human non-small cell lung cancer cells is a mechanism by which α-LA exerts
growth inhibition for cancer cells.
Альфа-липоевая кислота контролирует рост опухоли и печени, регулирует окислительновосстановительного состояния в Эрлих-асцит-карциноме-подшипник мышей.
Влияние перорального приема α-липоевая (ла) на рост асцитной карциномы клеток (Асуп) и
антиоксидантного состояния печени у мышей была исследована. Результаты показали, что αлипоевая (ла) кислота при 50 мг/кг живой мас снижена жизнеспособность и объем АКЭ клеток и
увеличивал выживаемость животных, подвергнутых лечению. Кроме того, ла нормализуется
окислительный стресс в печени мышей-подшипник отчет EAC клеток, о чем свидетельствует
повышение уровня общих тиолов, глутатион, глутатион-s-трансфераза, супероксиддисмутаза, и
стимулировать. С другой стороны, значительное снижение уровня малонового диальдегида и
белковых карбонильных были продемонстрированы в печени указанием контролируемого
окислительного стресса у этих животных. Как следствие, ла-регулируемых ферментов печени,
щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и гаммаглутамилтрансферазы. Полученные данные также показывают эффективность ла как рак ингибитор и
терапевтического воздействия. В заключение, в настоящее время данные свидетельствуют ла в
качестве потенциального терапевтического дополнения при лечении или профилактики различных
патологических состояний, которые могут быть связаны с дисбалансом клеточного редокс-статуса,
связанного со злокачественными опухолями.
ScientificWorldJournal. 2012;2012:509838. Epub 2012 May 1.
Alfa-lipoic acid controls tumor growth and modulates hepatic redox state in Ehrlich-ascites-carcinomabearing mice.
Al Abdan M1.
Author information
1Zoology Department, Faculty of Science, Princess Nora Bint AbdulRahman University, Riyadh

11481, Saudi Arabia. moalabdan@yahoo.com
Abstract
The effect of oral supplementation of α-lipoic (LA) on growth of Ehrlich ascites carcinoma cells (EACs)
and hepatic antioxidant state in mice was investigated. The results revealed that α-lipoic (LA) acid at
50 mg/kg body wt reduced the viability and volume of EAC cells and increased the survival of the treated
animals. In addition, LA normalized oxidative stress in liver of mice-bearing EAC cells evidenced by
increasing the levels of total thiols, glutathione, glutathione-S-transferase, superoxide dismutase, and
catalyse. On the other hand, significant decreases in the levels of malondialdehyde and protein carbonyl
were demonstrated in liver indicating controlled oxidative stress in these animals. As a consequence, LA
regulated liver enzymes, alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and
gamma-glutamyl transferase. The data also indicated the efficiency of LA as cancer inhibitor and
therapeutic influence. In conclusion, the present data suggest LA as a potential therapeutic complement in
the treatment or prevention of different pathologies that may be related to an imbalance of the cellular
oxidoreductive status associated with malignancy.
1. Введение
Рак является серьезной проблемой здоровья у женщин и мужчин по всему миру. Хорошо известно,
что существует связь между частотой возникновения рака и диеты, и пищевые факторы могут
выступать в качестве защитных и лечебных факторов [1]. Изначально, α-липоевая (ла) был получен из
печени и он был найден, естественно, у многих растений и животных [2]. Она поглощается из
рациона, биологические мембраны, и затем поступает к клеткам и тканям [3]. Ла легко впитывается и
превращается в восстановленную форму dihydrolipoic кислоты в различных клеточных тканях [4]. Оба
17
действуют в качестве антиоксиданта в различных средах и взаимно образуют окислительновосстановительные пары.
Кроме того, действуя как мощный антиоксидант, ла-повышает и поддерживает уровень
антиоксидантов, таких как убихинон, глутатион и аскорбиновая кислота [5, 6]. Кроме того, ла может
быть потенциальным терапевтическим агентом в контролирующие различные нарушения,
дисбаланс клеточного редокс-статуса занимает роль [7, 8]. Окислительные повреждения, повлекли
за собой повреждение клеток, в том числе возможное участие в формировании и продвижении рака.
В отличие от нормальных клеток, раковые клетки могут жить в окислительно-восстановительной
среде, где повышен активных форм кислорода (АФК), которые были указаны в качестве жизненно
важных сигнальных молекул [9], способствуют стимулировать клеточную пролиферацию и подавляет
апоптоз.
Предыдущие
исследования
показали,
что
внутриклеточный
окислительновосстановительный баланс связан с клеточным ростом контроля. Кроме того, было показано, что
диетическое потребление антиоксидантов может быть препараты для химиопрофилактики и может
повысить эффективность химиотерапии. Противоопухолевый эффект ла были обнаружены в разных
типах опухолей, таких как рак яичников эпителиальных клеток [10] и мышиной меланомы B16F10
клеток [4]. Однако, действие липоевой кислоты на рост и пролиферацию клеток опухоли молочной
железы ЕАС как не изучал. Кроме того, сообщается, что ла повышает уровень активности
глутатионпероксидазы в организме и уменьшает окислительный стресс [11] и поэтому имеет
канцеростатическое эффект у онкологических больных. Но противоопухолевый эффект ла на рак
молочной железы еще не полностью изучена. Эрлиха опухоль является экспериментальной модели
рака молочной железы. Она растет в несколько штаммов мышей, в асцитической форме при
привитыми в брюшную полость и в твердом виде, когда подкожно привитых [12]. Эрлиха опухоль
является видоспецифическим, перевивных новообразований от злокачественных эпителия, что
соответствует мышей аденокарциномы молочной железы [13]. Соответственно, настоящее
исследование направлено на изучение влияния ла на ЕАТП роста и ее защитная роль по печеночной
окислительно-восстановительного состояния в ЕАТП-подшипник мышей.
1. Introduction
Cancer is a major health problem in women and men all over the world. It is well known that there is an
association between the incidence of cancer and diet, and nutritional factors can act as protective and
therapeutic factors [1]. Initially, α-lipoic (LA) was obtained from livers and it has been found naturally in
many plants and animals [2]. It is absorbed from the diet, biological membranes, and is then taken up by
cells and tissues [3]. LA is easily absorbed and converted into the reduced form of dihydrolipoic acid in a
variety of cellular tissues [4]. Both act as an antioxidant in different environments and mutually form a
redox couple.
Besides acting as a potent antioxidant, LA increases and maintains levels of antioxidants such as
ubiquinone, glutathione, and ascorbic acid [5, 6]. Furthermore, LA could be a potential therapeutic agent in
the controlling different disorders that an imbalance of the cellular oxidoreductive status takes role [7, 8].
Oxidative damage has been implicated in cell injury, including possible participation in the formation and
promotion of cancer.
Unlike normal cells, cancer cells can live in a redox environment where the elevated reactive oxygen
species (ROS), which have been indicated as vital signalling molecules [9], contribute to promote cell
proliferation and to suppress apoptosis. Previous studies indicated that intracellular redox balance is
associated with cellular growth control. Moreover, it has been shown that dietary intake of antioxidants
may be chemopreventive and may improve the efficacy of chemotherapy. The anticancer effects of LA
were found in various cancer types such as ovarian epithelial cancer cells [10] and B16F10 murine
melanoma cells [4]. However, the effect of lipoic acid on growth and proliferation EAC cells as mammary
tumor is not studied. In addition, it is reported that LA increases the level of activity glutathione peroxidase
in the body and reduces the oxidative stress [11] and therefore has a carcinostatic effect in cancer patients.
But the anticancer effects of LA on breast cancer have not been fully understood. Ehrlich tumor is an
experimental model for breast cancer. It grows in several strains of mice, in an ascitic form when
inoculated in the peritoneal cavity and in the solid form when subcutaneously inoculated [12]. Ehrlich
tumor is a species-specific, transplantable neoplasia from malignant epithelium that corresponds to mice's
18
mammary adenocarcinoma [13]. Accordingly, the present study aimed to investigate the effect of LA on
the EACC growth and its protective role on hepatic redox state in EACC-bearing mice
4. Обсуждение
Рак-это патологическое состояние с участием неконтролируемой пролиферации опухолевых
клеток и системная травма. В настоящем исследовании нами было изучено влияние ла на
пролиферацию клеток печени и АКЭ редокс-состояние здоровья как показатель ЕАС-подшипник
мышей. Эпидемиологическое расследование и лабораторные исследования показали, что
различные соединения, созданное из природных источников, проявляют антиоксидантную
активность и играют важную роль в лечении многих видов рака [24]. Среди этих молекул, ла
представляет особый интерес, поскольку было показано, обладает противоопухолевой активностью
в различных человеческих раковых клетках, не затрагивая нормальные клетки [11, 25].
В настоящем исследовании было показано, что ла заметно снижается рост АКЭ клеток в пробирке.
Это заметно снизилась жизнеспособность клеток, асцит уменьшился объем, и увеличение времени
выживания мышей лечили ежедневно с ла. В соответствии с настоящим результаты, было показано,
что ла индуцирует p27Kip1-зависимый арест клеточного цикла и апоптоз в циркуляции mcf-7 клеток
рака молочной железы человека [26]. Сообщается также, что распространение яичников
эпителиальных раковых клеток был значительно снизились в ответ на лечение с ла в доза-зависимой
манере [10]. Кроме того, сообщается, что лечение Jurkat и УК РФ-цем человеческих лейкемических
клеток лимфомы Т с ла привело к дозо-зависимое ингибирование репликации ДНК и клеточной
пролиферации [25]. Кроме того, она указала, что ла оказывает тормозящее действие на
пролиферацию клеток через рецепторы эпидермального фактора роста и akt сигнальной
трансдукции и индуцирует апоптоз раковых клеток в MDA-МВ-231 клеток рака молочной железы
человека [27]. Взятые вместе, эти результаты указывают на то, что ла подавляет пролиферацию
различных раковых клеток и роста опухоли в дополнение к его потенциальной возможности
использования в профилактике онкологических заболеваний.
Отчет EAC-подшипник мышей показали, чтобы быть под более высоким окислительным стрессом,
чем животные контрольной группы указали на повышенных липидов и окисления белков и
снижение эндогенных антиоксидантов в печени. В корреляции, это было зафиксировано снижение
активности СОД в EAC-подшипник мышей, которые могут быть из-за потери активности MnSOD в
клетках АКЭ и потеря митохондрий [28], что приводит к снижению общей активности СОД в печени
[29]. Активные формы кислорода (АФК) и других свободных радикалов, как полагают, играют важную
роль в опухолевой промоции и прогрессии и считается основной причиной травмы органов и
системной дисфункции [30, 31]. В настоящем исследовании, ла был в состоянии контролировать рост
липидов и окисления белков в печени путем модуляции уровня антиоксидантов в печени ЕАСподшипник мышей. Ла очищает синглетный кислород и перекись водорода, гидроксильные
радикалы, а также хелатов в ионы двухвалентного железа, участвующие в производстве
гидроксильных радикалов [3]. Избыток АФК может привести к повреждению гепатоцитов и
активации печеночных звездчатых клеток [32, 33], которые играют центральную роль в поражение
печени и фиброз [34]. Мы выяснили, что администрацию ресурса ла имплантированных мышам с
АКЭ тормозится развитие повреждения печени, как указывает снижение функции печени ферментов.
Если окислительный стресс вовлечен в происхождение кВА-индуцированного окислительного
повреждения печени, затем успешный антиоксидантное лечение должно защитить против травм. Ла
стимулировало значительный баланс окислительного стресса в Ла + ЕАС-подшипник мышей, о чем
свидетельствует снижение уровней сплав связь кольца и карбонильной белка, связанного с
увеличением ГШ и общей концентрации тиолов, а также деятельность ОКП, СОД, кат и по сравнению
с кВА-имплантированных мышам. Предполагается, что ла может предотвратить окисление
свободных или белком тиолов, тем самым защищая его антиоксидантные свойства. Это
исследование подтверждает результаты других исследований [35] и показали, что ла-регулирует ОКП
активности в печени и исправляет их недостаточным тиол статуса посредством увеличения уровней
печеночных ГШ и т-Ш. Содержание тиоловых групп белков является защитным механизмом против
окислительного стресса и, следовательно, влияет на функцию некоторых тиол-содержащих белков
[36]. Кроме того, действуя как мощный антиоксидант, ла либо увеличивает или поддерживает
19
уровень других низкомолекулярных антиоксидантов, таких как убихинон, глутатион, витамин Е, И
аскорбиновую кислоту [6, 35]. Ла может поэтому функцию для уменьшения окислительного стресса и
эффективно защищают клеточные мембраны, которая может блокировать апоптоз и гибель клеток
[37].
Данные по ла-защитный эффект в ткани согласуется с отчетами разными исследователями, что La
поддерживает функцию печени [38] тем не менее, точный механизм, с помощью которого лаподдерживает целостность клеток, не известно. Поскольку печень является основным центром для
метаболизма глюкозы, вполне вероятно, что увеличение метаболизма глюкозы ла [39], и,
следовательно, снижением концентрации глюкозы в среде, привело бы к уменьшению продукции
АФК, перекисного окисления липидов и окисления белков. Лечение с ла значительно улучшает
толерантность к глюкозе, инсулин-релизе, имеют нэжк плазмы, митохондриального биогенеза в
скелетной мышце, и окислительного стресса у крыс [40]. Как перекисное окисление липидов и
окисление белков может вызвать снижение в деятельности ферментов и изменения в структуре и
функции мембран вследствие закупорки тиолов [41, 42]. Между тем, ла-стимулированной
экспрессии белков теплового шока в клетках печени и снижение окислительного стресса маркер 4альдегиды аддуктов в печени и сердце крыс с метаболическим стресс и сахарный диабет [43, 44]. Это
может объяснить, как ла-защищает печень структура и функции. Поэтому ла-потенциальный
терапевтический агент для лечения или профилактики различных патологических состояний,
которые могут быть связаны с дисбалансом клеточного редокс-статуса, связанное со
злокачественными больных.
В заключение, эти результаты показывают, что добавки с ла, которые, как считается влияние
печени может быть эффективной стратегией для улучшения функции печени в EAC-подшипник
мышей в дополнение к своей oncosatic эффект.
4. Discussion
Cancer is a pathological state involving uncontrolled proliferation of tumor cells and systemic injury. In
the present study, we investigated the effects of LA on the proliferation of EAC cells and hepatic redox
state as health indicator of EAC-bearing mice. Epidemiological investigation and laboratory studies have
indicated that different compounds developed from natural sources exhibit antioxidant activity and play an
important role in the treatment of many cancers [24]. Among these molecules, LA is of particular interest,
since it has been shown to possess antitumor activity in different human cancer cells without affecting
normal cells [11, 25].
The present study demonstrated that LA markedly reduced the growth of EAC cells in vitro. This is
evident from decreased cell viability, decreased ascites volume, and increased survival time of mice treated
daily with LA. In accordance with the present results, it has been shown that LA induces p27Kip1dependent cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells [26]. It is also reported that
the proliferation of ovarian epithelial cancer cells was significantly decreased in response to treatment with
LA in a dose-dependant manner [10]. Additionally, it is reported that treatment of Jurkat and CCRF-CEM
human T lymphoma leukaemic cells with LA led to the dose-dependent inhibition of DNA replication and
cell proliferation [25]. Furthermore, it indicated that LA exerts an inhibitory effect on cell proliferation via
epidermal growth factor receptors and Akt signal transduction and induces cancer cell apoptosis in MDAMB-231 human breast cancer cells [27]. Taken together, these findings indicate that LA inhibits the
proliferation of a wide variety of cancer cells and tumor promotion in addition to its potential use in the
prevention of cancer.
EAC-bearing mice showed to be under higher oxidative stress than control animals indicated by elevated
lipid and protein oxidation and reduced endogenous antioxidants in the liver. In correlation, it is reported a
decrease in SOD activity in EAC-bearing mice which might be due to the loss of MnSOD activity in EAC cells
and the loss of mitochondria [28], leading to a decrease in total SOD activity in the liver [29]. Reactive
oxygen species (ROS) and other free radicals are believed to be important in tumor promotion and
progression and considered the main cause of organ injury and systemic dysfunction [30, 31]. In the
present study, LA was able to control the upsurge in the lipid and protein oxidation in liver via modulation
of antioxidants levels in the liver of EAC-bearing mice. LA scavenges the singlet oxygen, and hydrogen
peroxide, hydroxyl radicals and also chelates the ferrous ions involved in the production of hydroxyl
20
radicals [3]. Excess ROS can damage hepatocytes and activate hepatic stellate cells [32, 33], which play a
central role in liver damage and fibrosis [34]. We found that administration of LA to mice implanted with
EAC inhibited the development of liver injury, as indicated by reductions of liver function enzymes.
If oxidative stress is involved in the origin of EAC-induced liver oxidative injury, then a successful
antioxidant treatment should protect against that injury. LA promoted a significant balance of oxidative
stress in LA + EAC-bearing mice as evidenced by decreases in the levels of TBARS and carbonyl protein
associated with increases in GSH and total thiols concentrations, as well as the activities of GST, SOD, and
CAT compared with EAC-implanted mice. It is suggested that LA might prevent the oxidation of free or
protein-bound thiols, thereby protecting its antioxidant properties. This study confirms the results of other
studies [35] and showed that LA regulates the GST activity in liver and corrects their deficient thiol status
by increasing the levels of hepatic GSH and T-SH. The maintenance of the thiol groups of proteins is a
protective mechanism against oxidative stress and therefore influences the function of some thiolcontaining proteins [36]. Besides acting as a potent antioxidant, LA either increases or maintains levels of
other low-molecular-weight antioxidants such as ubiquinone, glutathione, vitamin E, and ascorbic acid [6,
35]. LA can therefore function to reduce oxidative stress efficiently and protect cellular membranes which
may block apoptosis and cell death [37].
The data on LA's protective effect in tissue is consistent with reports by different investigators that LA
maintains liver function [38] however, the precise mechanism by which LA maintains cellular integrity is not
well known. Since liver is the main center for glucose metabolism, it is likely that increase in metabolism of
glucose by LA [39], and thus the lowering of the glucose concentration in the medium, would result in the
reduction of ROS production, lipid peroxidation, and protein oxidation. Treatment with LA significantly
improves glucose tolerance, insulin release, plasma NEFA, skeletal muscle mitochondrial biogenesis, and
oxidative stress in rats [40]. Both lipid peroxidation and oxidation of proteins can cause reduction in the
activities of enzymes and alterations in the structure and function of membranes due to thiols blockage
[41, 42]. Meanwhile, LA stimulated expression of heat shock proteins in liver cells and decreased the
oxidative stress marker 4-hydroxynonenal adducts in the liver and heart of rats with metabolic stress and
diabetes [43, 44]. This may explain how LA protects liver structure and function. Therefore, LA is a potential
therapeutic agent in the treatment or prevention of different pathologies that may be related to an
imbalance of the cellular oxidoreductive status associated with malignant patients.
In conclusion, these results suggest that supplementation with LA that are thought to influence liver
function may be an effective strategy for improving liver dysfunction in EAC-bearing mice in addition to its
oncosatic effect.
Липоевая кислота ингибирует клеточную пролиферацию опухолевых клеток in vitro и внутриvivo.
Раковые клетки преобразовать преимущественно глюкозы в лактат даже в присутствии кислорода
(аэробный гликолиз-эффект Варбурга). Новые концепции в рак лечения направлены на подавление
аэробного гликолиза. Пируват дегидрогеназа превращает пируват в acetylCoA предотвращая тем
самым образование лактата. Поэтому целью данного исследования являлась оценка соединений,
которые могут активировать пируватдегидрогеназы в раковые клетки. Нами было изучено влияние
(Р)-(+)-α-липоевой кислоты (МПУ) и дихлорацетат (DCA), в возможных активаторов
пируватдегидрогеназы, на подавление аэробного гликолиза и индукции клеточной смерти. В
клеточных линиях нейробластомы Келли, СК-Н-Ш., Нейро-2а и молочной железы линии клеток SkBr3
инкубировали при различных концентрациях (0.1-30 мм), МПУ и DCA. Эффекты обоих соединений на
жизнеспособность клеток/пролиферация (РМО-1 Анализ), [ПЭТ с 18f]-ФДГ усвоение, выработка
лактата и индукции апоптоза (проточной цитометрии выявление каспазы-3) были оценены. Кроме
того, NMRI ню/ню мышей, которые были привит ы.АР. с клетками SkBr3 лечили ежедневно в течение
четырех недель с ЛЗ (я.р, 18.5 мг/кг), начиная с дня 7 стр. я.. развитие опухоли измеряли с
раздвижной суппорт и мониторинг через [ПЭТ с 18f]-ФДГ-ПЭТ. Остаточные опухоли после терапии
были обследованы гистологическому исследованию. Эти данные свидетельствуют о том, что ЛЗ
может уменьшить (1) жизнеспособность клеток/пролиферация, (2) поглощение [ПЭТ с 18f]-ФДГ и (3)
21
лактат производства и увеличение апоптоза во всех исследованных клеточных линиях. В отличие от
ДК был практически неэффективен. В мыши модели ксенотрансплантатов с ы.АР. Клеток SkBr3,
ежедневное лечение с МПУ отсталых опухолевой прогрессии. Таким образом, МПУ представляется
перспективным соединением для рак лечение.
Cancer Biol Ther. 2012 Dec;13(14):1425-35. doi: 10.4161/cbt.22003. Epub 2012 Sep 6.
Lipoic acid inhibits cell proliferation of tumor cells in vitro and in vivo.
Feuerecker B1, Pirsig S, Seidl C, Aichler M, Feuchtinger A, Bruchelt G, Senekowitsch-Schmidtke R.
Author information
1Department of Nuclear Medicine, Technische Universitaet Muenchen, Munich, Germany.

Abstract
Cancer cells convert glucose preferentially to lactate even in the presence of oxygen (aerobic glycolysisWarburg effect). New concepts in cancer treatment aim at inhibition of aerobic glycolysis. Pyruvate
dehydrogenase converts pyruvate to acetylCoA thus preventing lactate formation. Therefore, the aim of
this study was to evaluate compounds that could activate pyruvate dehydrogenase in cancer cells. We
investigated the effects of (R)-(+)-α-lipoic acid (LPA) and dichloroacetate (DCA), possible activators of
pyruvate dehydrogenase, on suppression of aerobic glycolysis and induction of cell death. The
neuroblastoma cell lines Kelly, SK-N-SH, Neuro-2a and the breast cancer cell line SkBr3 were incubated with
different concentrations (0.1-30 mM) of LPA and DCA. The effects of both compounds on cell
viability/proliferation (WST-1 assay), [18F]-FDG uptake, lactate production and induction of apoptosis (flow
cytometric detection of caspase-3) were evaluated. Furthermore, NMRI nu/nu mice that had been
inoculated s.c. with SkBr3 cells were treated daily for four weeks with LPA (i.p, 18.5 mg/kg) starting at day 7
p.i.. Tumor development was measured with a sliding caliper and monitored via [18F]-FDG-PET. Residual
tumors after therapy were examined histopathologically. These data suggests that LPA can reduce (1) cell
viability/proliferation, (2) uptake of [18F]-FDG and (3) lactate production and increase apoptosis in all
investigated cell lines. In contrast, DCA was almost ineffective. In the mouse xenograft model with s.c.
SkBr3 cells, daily treatment with LPA retarded tumor progression. Therefore, LPA seems to be a promising
compound for cancer treatment.
Регрессия опухоли при сочетании препаратов, вмешиваясь в метаболизм опухоли:
эффективность гидроксицитрат, липоевой кислоты и капсаицин.
Клеточные метаболические изменения теперь хорошо описано как вовлечены в рак и некоторые
стратегии являются в настоящее время разработаны целевые этими различными путями. В
предыдущих работах мы показали, что сочетание молекул (а именно Альфа-липоевая кислота и
гидроксицитрат, т. е. Metabloc™), ориентированных на рак метаболизм заметно снизился рост
опухолевых клеток у мышей. В данной работе мы демонстрируем, что добавление капсаицина
дальнейшие задержки роста опухоли у мышей в дозе зависимой манере. Это верно для трех
животных испытана модель: легких (ООО) ракмочевого пузыря рак (МБО-2) и меланомы B16F10. Не
было очевидного побочного эффекта этой троичной комбинации. Добавление четвертого препарата
(октреотид) является даже более эффективным в результате регрессии опухоли у мышей подшипник
ООО рака. Эти четыре соединения являются все известные мишени клеточного метаболизма не его
ДНК. Эффективность, отсутствие явной токсичности, длительного клинического послужные списки
этих препаратов в медицине, все указывает на необходимость клинических испытаний.
Драматические эффективности лечения свидетельствует о том, что рак может быть просто болезнь
психовегетативной дизрегуляции клеточного метаболизма.
Invest New Drugs. 2013 Apr;31(2):256-64. doi: 10.1007/s10637-012-9849-z. Epub 2012 Jul 14.
Tumor regression with a combination of drugs interfering with the tumor metabolism: efficacy of
hydroxycitrate, lipoic acid and capsaicin.
Schwartz L1, Guais A, Israël M, Junod B, Steyaert JM, Crespi E, Baronzio G, Abolhassani M.
Author information
1Ecole

Polytechnique,
Laboratoire
d'Informatique,
Palaiseau,
France.
laurent.schwartz@polytechnique.edu
22
Abstract
Cellular metabolic alterations are now well described as implicated in cancer and some strategies are
currently developed to target these different pathways. In previous papers, we demonstrated that a
combination of molecules (namely alpha-lipoic acid and hydroxycitrate, i.e. Metabloc™) targeting the
cancer metabolism markedly decreased tumor cell growth in mice. In this work, we demonstrate that the
addition of capsaicin further delays tumor growth in mice in a dose dependant manner. This is true for the
three animal model tested: lung (LLC) cancer, bladder cancer (MBT-2) and melanoma B16F10. There was
no apparent side effect of this ternary combination. The addition of a fourth drug (octreotide) is even more
effective resulting in tumor regression in mice bearing LLC cancer. These four compounds are all known to
target the cellular metabolism not its DNA. The efficacy, the apparent lack of toxicity, the long clinical track
records of these medications in human medicine, all points toward the need for a clinical trial. The
dramatic efficacy of treatment suggests that cancer may simply be a disease of dysregulated cellular
metabolism.
Липоевая кислота - биологическая активность и терапевтический потенциал.
α-Липоевая кислота (ла; 5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота) была впервые выделена из
печени крупного рогатого скота по Рид и соавт. в 1951 году. Ла когда-то считался витамин.
Впоследствии было установлено, что ла-это не витамин А синтезируется растениями и животными.
Ла является ковалентно связывается с ε-аминогруппой остатков лизина и функционирует в качестве
кофактора для митохондриальные ферменты, катализируя окислительное декарбоксилирование
пирувата, α-кетоглутарата и разветвленных α-кетокислот. Ла и его сокращенная форма - dihydrolipoic
кислоты (DHLA), соответствуют всем критериям для идеального антиоксиданта, поскольку они могут
легко утолить радикалов, может хелатировать металлы, имеют amphiphlic характер и они не
демонстрируют каких-либо серьезных побочных эффектов. Они взаимодействуют с другими
антиоксидантами и могут регенерировать их. По этой причине, ла называется антиоксидант
антиоксидантов. Ла оказывает влияние на второй посланник ядерного фактора κb (НФ-кВ) и
ослабляет высвобождение свободных радикалов и цитотоксических цитокинов. Лечебное действие
ла основано на его антиоксидантных свойствах. Текущие исследования подтверждают ее
использование в вспомогательного лечения многих заболеваний, таких как диабет, сердечнососудистые, нейродегенеративные, аутоиммунные заболевания, рак и СПИД. Этот обзор был
проведен, чтобы собрать самую последнюю информацию относительно лечебных свойств ла и его
возможной полезности в лечении болезни.
Pharmacol Rep. 2011;63(4):849-58.
Lipoic acid - biological activity and therapeutic potential.
Gorąca A1, Huk-Kolega H, Piechota A, Kleniewska P, Ciejka E, Skibska B.
Author information
1Department of Cardiovascular Physiology, Medical University of Lodz, Mazowiecka 6/8, PL 92-215

Łódź, Poland.
Abstract
α-Lipoic acid (LA; 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoic acid) was originally isolated from bovine liver by Reed et
al. in 1951. LA was once considered a vitamin. Subsequently, it was found that LA is not a vitamin and is
synthesized by plants and animals. LA is covalently bound to the ε-amino group of lysine residues and
functions as a cofactor for mitochondrial enzymes by catalyzing the oxidative decarboxylation of pyruvate,
α-ketoglutarate and branched-chain α-keto acids. LA and its reduced form - dihydrolipoic acid (DHLA), meet
all the criteria for an ideal antioxidant because they can easily quench radicals, can chelate metals, have an
amphiphlic character and they do not exhibit any serious side effects. They interact with other antioxidants
and can regenerate them. For this reason, LA is called an antioxidant of antioxidants. LA has an influence
on the second messenger nuclear factor κB (NF-κB) and attenuates the release of free radicals and
cytotoxic cytokines. The therapeutic action of LA is based on its antioxidant properties. Current studies
support its use in the ancillary treatment of many diseases, such as diabetes, cardiovascular,
neurodegenerative, autoimmune diseases, cancer and AIDS. This review was undertaken to gather the
23
most recent information regarding the therapeutic properties of LA and its possible utility in disease
treatment.
[Снижение опухолевой активности клеток мышиной гепатомы после лечения с помощью
антиоксидантов и мелатонина].
Мы изучали действие антиоксидантов, таких как N-ацетилцистеина (nac, 10 мм) и Альфа-липоевая
кислота (Аля, 1,25 мм) и гормона мелатонина (1 микром) на способность клеток мышиной гепатомы
MH22a развивать опухоли в syngenic мышей (C3HA) subsutaneous после инъекции. Опухолевидное
образование и развитие замедлилось и мышь смертность снизилась, когда введенные клетки были
предварительно обработаны с помощью НАК, Ала или мелатонин в течение 20 сек. Мелатонин
самый выраженный эффект. Появились опухоли в 100 % случаев после 10 дней у контрольных
мышей, когда необработанные клетки кололи; инъекции клеток предварительно обработанных НСС
или Ала привело к опухолевидное образование только у 40 и 53 % мышей, соответственно. Когда
клетки были предварительно обработаны с помощью мелатонина на опухоли появились только в 1820 дней после инъекции. До конца наблюдения (36 дней) 67 % контрольных мышей погибли, но
когда клетки были предварительно НСС или аля мышь смертность была 20 и 53 %, соответственно. В
случае мелатонина мы не наблюдали каких-либо мертвых мышей на всех. Мы показали, что лечение
антиоксидантами с задержкой (НАК) или полностью ингибируется (Ала) клеточного цикла в клетках
гепатомы. Клеточный цикл был восстановлен после удаления антиоксидантов. Мелатонин не
изменить клеточный цикл фазы распределения. Делаем вывод, что нет прямой корреляции между
потерей онкогенными свойствами и изменение пролиферативной активности клеток гепатомы.
Различные механизмы антиоксидантов и мелатонина иска, возникающего в переходных опухолевого
фенотипа нормализации обсуждаются.
Tsitologiia. 2011;53(5):404-10.
[Decrease in tumorigenic activity of murine hepatoma cells after treatment with antioxidants and
melatonin].
[Article in Russian]
Filatova NA, Kirpichnikova KM, Aksenov ND, Vakhromova EA, Gamaleĭ IA.
Abstract
We studied the effect of antioxidants such as N-acetylcysteine (NAC, 10 mM) and alpha-lipoic acid (ALA,
1.25 mM) and of the hormone melatonin (1 microM) on the ability of murine hepatoma cells MH22a to
develop tumors in syngenic mice (C3HA) after subsutaneous injection. Tumor formation and development
slowed down and mouse mortality decreased when the injected cells were pretreated by NAC, ALA or
melatonin during 20 h. Melatonin had the most marked effect. Tumors appeared in 100 % cases after 10
days in control mice when untreated cells had been injected; injection of cells pretreated by NAC or ALA
resulted in tumor formation only in 40 and 53 % of mice, respectively. When cells were pretreated with
melatonin the tumors appeared only in 18-20 days after injection. Until the end of the observation (36
days) 67 % of control mice died, but when the cells were pretreated by NAC or ALA mouse death-rate was
20 and 53 %, respectively. In the case of melatonin we did not observed any dead mice at all. We showed
that treatment by antioxidants delayed (NAC) or completely inhibited (ALA) cell cycle of hepatoma cells.
Cell cycle was restored after removal of the antioxidants. Melatonin did not change cell cycle phase
distribution. We conclude that there is no direct correlation between loss of tumorigenic properties and
changing of proliferative activity of hepatoma cells. Different mechanisms of antioxidants and melatonin
action resulting in transient tumor phenotype normalization are discussed.
Защита от генотоксических повреждений после гамма-облучения всего тела у мышей с
помощью липоевой кислоты.
Альфа-липоевая кислота (Ла) охраняемых плазмидной ДНК как pbr 322, в соответствии в пробирке
условия от гамма-излучения индуцированных разрывов нити, о чем свидетельствует
предотвращение потери суперспирального ковалентно замкнутой кольцевой формы при облучении.
24
Он также защищает мембраны липидов в гомогенатах печени от окислительного повреждения. Все
тело облучения мышей гамма-излучения в результате повреждения клеточной ДНК в различных
тканях и управление ла до облучения предотвращало радиационно индуцированных повреждений
ДНК по оценке щелочной комет. Администрация ла мышам до облучения также препятствует
индукции хромосомных повреждений в клетках костного мозга и формирование микроядрами в
крови ретикулоцитов. Таким образом, взятые вместе, ла нормальной клеточной составляющей
может быть использован в качестве радиопротектора против всего тела облучение сценариев.
Mutat Res. 2011 Sep 18;724(1-2):52-8. doi: 10.1016/j.mrgentox.2011.06.002. Epub 2011 Jun 12.
Protection against genotoxic damages following whole body gamma radiation exposure in mice by
lipoic acid.
Ramachandran L1, Nair CK.
Author information
1Amala Cancer Research Centre, Thrissur 680555, Kerala, India.

Abstract
Alpha-lipoic acid (LA) protected plasmid pBR 322 DNA, under in vitro conditions from gamma radiation
induced strand breaks as evidenced by the prevention of the loss of supercoiled covalently closed circular
form upon irradiation. It also protected the membrane lipids of liver homogenates from the oxidative
damages. Whole body exposure of mice to gamma-radiation resulted in damage to cellular DNA in various
tissues and administration of LA prior to the radiation exposure prevented the radiation induced DNA
damage as assessed by alkaline comet assay. Administration of LA to mice prior to the radiation exposure
also prevented induction of chromosomal damages in bone marrow cells and formation of micronuclei in
blood reticulocytes. Thus taken together, LA a normal cellular constituent could be used as a
radioprotector against whole body radiation exposure scenarios.
Роли, связанные с ожирением, дисфункциональные жировой ткани в рак: молекулярное
питание подход.
Ожирение-это комплексное заболевание, вызываемое взаимодействием множества генетических,
диетических, образа жизни и факторов окружающей среды, которая способствует хронической
положительный энергетический баланс, что приводит к увеличению жировой массы тела.
Появляются доказательства сильная ассоциация между ожирением и повышенным риском рака.
Однако механизмы, связывающие обоих заболеваний до конца не изучены. Здесь мы анализируем
текущие знания о потенциальном вкладе, который расширяет жировой ткани при ожирении могут
внести в развитие рака через психовегетативной дизрегуляции секреции провоспалительных
цитокинов, хемокины и адипокины, такие как ФНО-α, ил-6, лептина, адипонектина, visfatin и pai-1.
Диетические факторы играют важную роль в риске, страдающих ожирением и раком.
Идентификация биоактивных диетических факторов или веществ, которые влияют на некоторые
компоненты энергетического баланса, чтобы предотвратить/уменьшить увеличение веса, а также
рака является перспективным направлением исследований. В этой статье рассматриваются
положительные эффекты некоторых биологически активных молекул (н-3 ПНЖК, ЦРУ, ресвератрола
и липоевой кислоты) в энергетическом метаболизме и рак, ориентируясь на молекулярные
механизмы, которые могут обеспечить новые терапевтические мишени при ожирение и рак.
Biochim Biophys Acta. 2011 Jun;1807(6):664-78. doi: 10.1016/j.bbabio.2010.11.004. Epub 2010 Nov 24.
Role of obesity-associated dysfunctional adipose tissue in cancer: a molecular nutrition approach.
Prieto-Hontoria PL1, Pérez-Matute P, Fernández-Galilea M, Bustos M, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ.
Author information
1Department of Nutrition, Food Science, Physiology and Toxicology, University of Navarra,

C/Irunlarrea 1, 31008 Pamplona, Spain.
Abstract
Obesity is a complex disease caused by the interaction of a myriad of genetic, dietary, lifestyle and
environmental factors, which favors a chronic positive energy balance, leading to increased body fat mass.
There is emerging evidence of a strong association between obesity and an increased risk of cancer.
25
However, the mechanisms linking both diseases are not fully understood. Here, we analyze the current
knowledge about the potential contribution that expanding adipose tissue in obesity could make to the
development of cancer via dysregulated secretion of pro-inflammatory cytokines, chemokines and
adipokines such as TNF-α, IL-6, leptin, adiponectin, visfatin and PAI-1. Dietary factors play an important role
in the risk of suffering obesity and cancer. The identification of bioactive dietary factors or substances that
affect some of the components of energy balance to prevent/reduce weight gain as well as cancer is a
promising avenue of research. This article reviews the beneficial effects of some bioactive food molecules
(n-3 PUFA, CLA, resveratrol and lipoic acid) in energy metabolism and cancer, focusing on the molecular
mechanisms involved, which may provide new therapeutic targets in obesity and cancer.
Добавление комбинации гидроксицитрат и липоевой кислоты (METABLOC™) к химиотерапии
улучшает эффективность в отношении развития опухолей: экспериментальные результаты и отчет
о случая.
Измененный метаболизм раковых выдвинут на Отто Варбург имеет давнюю историю. Хотя
проигнорированы в течение значительного периода времени, она сейчас получает значительное
внимание. Мы недавно опубликовали результаты, полученные при комбинации двух лекарств,
липоевая кислота и гидроксицитрат, таргетинг метаболических ферментов, особенно пострадавших в
рак: АТФ-цитрат лиазы и пируват дегидрогеназы киназы. Эта процедура была эффективнее
химиотерапии в три мыши рак модели, которые были протестированы. В этой работе, мы спросили,
если наша комбинация лекарств может быть использован в сочетании со стандартной
цитотоксической химиотерапии, в частности цисплатин, чтобы улучшить эффективность основных
протокола. Сочетание липоевой кислоты и гидроксицитрат вводили мышам имплантировали с
сингенных раковых клеток, ЛЛ/2 карциномы легких и ОБТ-2 пузыря карцинома, concommitantly с
классической химиотерапии (цисплатин или Метотрексат). Мы демонстрируем, что тройная
комбинация липоевой кислоты + гидроксицитрат + цисплатин или Метотрексат более эффективен,
чем Метотрексат цисплатин или использовать по отдельности или в комбинации - липоевой кислоты
и гидроксицитрат вводят в одиночку. Особо следует отметить результаты, полученные при лечении
80-летняя женщина, которой подарили протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
сопровождается метастазами в печень. Курс лечения с использованием гемцитабина плюс αлипоевой кислоты и гидроксицитрат дал весьма многообещающие результаты. В естественных
условиях данные, в сочетании с случае результаты исследования, предложить возможные
преимущества в использовании процедура направлена на рак метаболизм в ассоциации с
классической химиотерапии.
Invest New Drugs. 2012 Feb;30(1):200-11. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. Epub 2010 Oct 8.
Adding a combination of hydroxycitrate and lipoic acid (METABLOC™) to chemotherapy improves
effectiveness against tumor development: experimental results and case report.
Guais A1, Baronzio G, Sanders E, Campion F, Mainini C, Fiorentini G, Montagnani F, Behzadi M, Schwartz
L, Abolhassani M.
Author information
1Biorébus, Paris, France.

Abstract
Altered metabolism of cancer first highlighted by Otto Warburg has a long history. Although ignored for
a considerable amount of time, it is now receiving substantial attention. We recently published results
obtained with a combination of two drugs, lipoic acid and hydroxycitrate, targeting metabolic enzymes
particularly affected in cancer: ATP citrate lyase and pyruvate dehydrogenase kinase. This treatment was as
efficient as chemotherapy in the three mouse cancer models that were tested. In this work, we asked if our
drug combination could be used in conjunction with standard cytotoxic chemotherapy, in particular
cisplatin, to improve basic protocol efficacy. A combination of lipoic acid and hydroxycitrate was
administered to mice implanted with syngeneic cancer cells, LL/2 lung carcinoma and MBT-2 bladder
carcinoma, concommitantly with classical chemotherapy (cisplatin or methotrexate). We demonstrate that
the triple combination lipoic acid + hydroxycitrate + cisplatin or methotrexate is more efficient than
26
cisplatin or methotrexate used individually or the combination of lipoic acid and hydroxycitrate
administered alone. Of particular note are the results obtained in the treatment of an 80 year-old female
who presented with ductal adenocarcinoma of the pancreas accompanied by liver metastases. A treatment
course using gemcitabine plus α-lipoic acid and hydroxycitrate gave highly promising results. The in vivo
data, coupled with the case study results, suggest a possible advantage in using a treatment targeted at
cancer metabolism in association with classical chemotherapy.
Альфа-Липоевая кислота снижает активность матриксных металлопротеиназ в MDA-МВ-231
груди человека раковые клетки.
Альфа-Липоевая кислота (ла), a естественно-происходя молекула в животных и растительных
клетках, является мощным антиоксидантом, который, как сообщается, оказывает благотворное
воздействие на клеточную пролиферацию и апоптоз в различных раковых клеточных линий. Однако
молекулярные механизмы антиметастатической свойство ла не вполне понятны. Настоящее
исследование посвящено изучению влияния ла на метастазирование в клетке системы. Наша
гипотеза заключается в том, что ла ингибирует метастазирование через ингибирование матриксных
металлопротеиназ (ММП) в пробирке. Мда-МВ-231 клеток рака молочной железы линии клеток,
обрабатывали различными концентрациями ла (0, 250, 500, или 1000 mumol/Л) для измерения
метастаз, ММП активности и экспрессии мРНК. Жизнеспособность клеток был осмотрен 3-[4,5dimethylthiazol-2-ил]-2,5-diphenyltetrazolium метила анализа. Влияние ла на метастазирование
оценивалась подвижность, миграция, инвазия и пробирного в пробирке. Активность и экспрессия
мРНК ММП-2 и ММП-9 были измерены. После ла лечения, клеточной подвижности и миграции
клеток были достоверно снизился (Р < .05). Альфа-Липоевая кислота также снижена клеточную
инвазию через Матригель-покрытием палаты (Р < .05). Деятельность ММП-2 и ММП-9 были снижены
на ла лечения в зависимости от дозы образом. От-ПЦР анализ подтвердил снижение уровня
экспрессии мРНК ММР-2 и ММР-9 на ла лечения. Делаем вывод, что в этой культуре клеток модель,
ла-лечение подавляет раковые метастазы, и это торможение, скорее всего, обусловлено
уменьшением активности и уровня экспрессии мРНК ММР-2 и ММР-9, причиненный ла.
Nutr Res. 2010 Jun;30(6):403-9. doi: 10.1016/j.nutres.2010.06.009.
alpha-Lipoic acid reduces matrix metalloproteinase activity in MDA-MB-231 human breast cancer cells.
Lee HS1, Na MH, Kim WK.
Author information
1Department of Foods and Nutrition, Kookmin University, Sungbuk-Gu, Seoul 136-702, South Korea.

Abstract
alpha-Lipoic acid (LA), a naturally occurring molecule in animal and plant cells, is a potent antioxidant
that reportedly exerts beneficial effects on cell proliferation and apoptosis in various cancer cell lines.
However, the molecular mechanisms behind the antimetastatic property of LA are not well understood.
The present study investigates the effect of LA on metastasis in a cell system. Our hypothesis is that LA
inhibits metastasis via inhibition of matrix metalloproteinase (MMP) in vitro. MDA-MB-231 cells, a human
breast cancer cell line, were treated with various concentrations of LA (0, 250, 500, or 1000 mumol/L) to
measure metastasis, MMP activity, and mRNA expression. The viability of cells was examined by the 3-[4,5dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay. The effect of LA on metastasis was evaluated
using the motility, migration, and invasion assay in vitro. The activity and mRNA expression of MMP-2 and
MMP-9 were measured. After LA treatment, cell motility and cell migration were significantly decreased (P
< .05). alpha-Lipoic acid also reduced cell invasion through a Matrigel-coated chamber (P < .05). Activities
of MMP-2 and MMP-9 were decreased by LA treatment in a dose-dependent manner. RT-PCR analysis
confirmed the reduction in mRNA expression level of MMP-2 and MMP-9 by LA treatment. We conclude
that in this cell culture model, LA treatment inhibits cancer metastasis, and this inhibition is likely due to
the decrease in the activity and mRNA expression levels of MMP-2 and MMP-9 caused by LA.
27
Природный антиоксидант Альфа-липоевая кислота индуцирует р27(Kip1)-зависимый арест
клеточного цикла и апоптоз в циркуляции mcf-7 молочной железы человека раковых клеток.
В отличие от нормальных клеток, опухолевые клетки выжить в конкретной окислительновосстановительной среды, в которой повышенные реактивные формы кислорода способствуют
повышению пролиферации клеток и подавления апоптоза. Альфа-липоевая кислота, естественным
активных форм кислорода падальщик, как было показано, обладает противоопухолевой
активностью, благодаря своей способности подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз в
различных раковых клеточных линий. Поскольку на данный момент мало информации доступно в
отношении потенциального воздействия Альфа-липоевой кислоты на молочной железы, в
настоящем исследовании мы затронули вопрос, является ли Альфа-липоевая кислота индуцирует
арест клеточного цикла и апоптоз в груди человека раковые линии клеток МСF-7. Кроме того, были
исследованы некоторые молекулярные механизмы, которые опосредуют Альфа-липоевая кислота
действий, ориентируясь на роль ПЭ3-к/акт сигнализации путь. Мы отметили, что Альфа-липоевая
кислота сможете собирать активных форм кислорода в клетками mcf-7 и, что уменьшение активных
форм кислорода сопровождается рост клеток арест в G1 фазе клеточного цикла, через конкретные
угнетение Актный пути и регуляции циклин-зависимого ингибитора киназы р27(kip1), и путем
апоптоза, посредством изменения соотношения апоптотических связанных белков Вах/Всl-2. Таким
образом, противоопухолевой активности Альфа-липоевой кислоты наблюдалось в клетками mcf-7
еще раз подчеркивает роль государства в регулировании окислительно-восстановительных рак
инициации и прогрессии.
Eur J Pharmacol. 2010 Sep 1;641(1):29-34. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.05.009. Epub 2010 May 24.
The natural antioxidant alpha-lipoic acid induces p27(Kip1)-dependent cell cycle arrest and apoptosis
in MCF-7 human breast cancer cells.
Dozio E1, Ruscica M, Passafaro L, Dogliotti G, Steffani L, Marthyn P, Pagani A, Demartini G, Esposti D,
Fraschini F, Magni P.
1Department of Human Morphology and Biomedical Sciences Città Studi, via L. Mangiagalli 31,

Università degli Studi di Milano, Milan, Italy. elena.dozio@unimi.it
Abstract
Unlike normal cells, tumor cells survive in a specific redox environment where the elevated reactive
oxygen species contribute to enhance cell proliferation and to suppress apoptosis. Alpha-lipoic acid, a
naturally occurring reactive oxygen species scavenger, has been shown to possess anticancer activity, due
to its ability to suppress proliferation and to induce apoptosis in different cancer cell lines. Since at the
moment little information is available regarding the potential effects of alpha-lipoic acid on breast cancer,
in the present study we addressed the question whether alpha-lipoic acid induces cell cycle arrest and
apoptosis in the human breast cancer cell line MCF-7. Moreover, we investigated some molecular
mechanisms which mediate alpha-lipoic acid actions, focusing on the role of the PI3-K/Akt signalling
pathway. We observed that alpha-lipoic acid is able to scavenge reactive oxygen species in MCF-7 cells and
that the reduction of reactive oxygen species is followed by cell growth arrest in the G1 phase of the cell
cycle, via the specific inhibition of Akt pathway and the up-regulation of the cyclin-dependent kinase
inhibitor p27(kip1), and by apoptosis, via changes of the ratio of the apoptotic-related protein Bax/Bcl-2.
Thus, the anti-tumor activity of alpha-lipoic acid observed in MCF-7 cells further stresses the role of redox
state in regulating cancer initiation and progression.
[Альфа-липоевая кислота запускает элиминацию клеток с аномальными ядрами в человеческой
эпидермоидной карциномы линии клеток].
Кожа обычно подвергается воздействию неблагоприятных условий окружающей среды, что может
привести к патологической пролиферации клеток и клеточных превращений, ведущих к
образованию злокачественных клеток. Антиоксиданты могут влиять на эти процессы и индуцируют
элиминации трансформированных клеток. Целью данной работы было изучение влияния Альфалипоевой кислоты на клеточной линии А431 эпидермоидной карциномы человека. Наши результаты
показали, что Альфа-липоевая кислота индуцированное ингибирование пролиферации клеток,
28
стимулированной клеточной гибели или апоптоза. Клеток с аномальными ядрами были устранены
путем апоптоза. Электронная микроскопия показала, что выжившие клетки имели типичную для
контроля формы организации клеток и ядер, организация цитоплазмы и органелл. Таким образом,
Альфа-липоевая кислота не только запускается апоптоз в клетках карциномы, но она также может
активировать механизм элиминации клеток с аномальным числом хромосом.
Tsitologiia. 2010;52(3):225-34.
[Alpha-lipoic acid triggers elimination of cells with abnormal nuclei in human carcinoma epidermoid
cell line].
[Article in Russian]
Kisurina-Evgen'eva OP, Onishchenko GE.
Abstract
The skin is usually exposed to adverse environmental conditions that may cause pathological cell
proliferation and cellular transformations leading to the formation of malignant cells. Antioxidants may
affect these processes and induce the elimination of transformed cell. The purpose of this work was to
investigate the effect of alfa-lipoic acid on human carcinoma epidermoid cell line A431. Our results showed
that alfa-lipoic acid induced inhibition of cell proliferation or stimulated apoptotic cell death. Cells with
abnormal nuclei were eliminated by apoptosis. Electron microscopy showed that survived cells had typical
for control cells shape and organization of the nuclei, organization of the cytoplasm and organelles. Thus,
alfa-lipoic acid not only triggered apoptosis of carcinoma cells, but it may also activate the mechanism of
elimination of cells with abnormal chromosome number.
Комбинация Альфа-липоевой кислоты и кальция гидроксицитрат эффективно против мыши
рака моделей: предварительные результаты.
Влияние метаболической дисрегуляции на развитие опухоли уже давно установлено. Мы
нацелены на двух ферментов, которые изменяются в ходе канцерогенеза: пируват-дегидрогеназы
(pdh), которая вниз регулируется, и АТФ-цитрат лиазы, которая экспрессии в раковых клетках. Альфалипоевая кислота является кофактором из ППЧ, а гидроксицитрат является известным ингибитором
АТФ-цитрат лиазы. Наша гипотеза заключается в том, что комбинация этих препаратов может иметь
противоопухолевый потенциал. Эффективность этих молекул был показан в пробирке при лечении
различных человеческих раковых и мышиных клеточных линий. Липоевая кислота уменьшается
количество клеток на 10-50% в зависимости от концентрации (0.1-10 микром) и типов клеток.
Гидроксицитрат кальция уменьшается количество клеток по 5-60% при различных концентрациях
(10-500 микром). Когда гидроксицитрат и липоевой кислоты были использованы вместе, произошло
крупное цитотоксическое действие: полной гибели клеток был замечен после 8 микром липоевой
кислоты и 300 микром гидроксицитрат лечения в течение 72 ч. Комбинация Альфа-липоевой кислоты
и гидроксицитрат вводили здоровым мышам в дозах, используемых в настоящее время для другие
показания, чем рак; нет очевидной токсичности не наблюдалось. Комбинация была использована
для лечения мышь syngenic рака моделей: ОБТ-2 пузыря переходно-клеточный рак, В16-F10 и
меланомы и ll/2 карциномы легких Льюис. Эффективность этой комбинации выглядит как обычная
химиотерапия (цисплатин или 5-фторурацил), как это вылилось в существенный рост опухоли
заторможенности и повышенной выживаемости. Это предварительное исследование показало, что
такая комбинация препаратов эффективна против рака пролиферации клеток, как в пробирке и в
естественных условиях. Клиническое испытание является оправданным.
Oncol Rep. 2010 May;23(5):1407-16.
A combination of alpha lipoic acid and calcium hydroxycitrate is efficient against mouse cancer
models: preliminary results.
Schwartz L1, Abolhassani M, Guais A, Sanders E, Steyaert JM, Campion F, Israël M.
1Service de Radiothérapie Hôpital Pitié-Salpétrière, bd. de l'Hôpital, 75013 Paris, France.

laurent.schwartz@polytechnique.edu
Abstract
29
The impact of metabolic dysregulation on tumor development has long been established. We have
targeted two enzymes that are altered during carcinogenesis: pyruvate dehydrogenase (PDH), which is
down-regulated, and ATP citrate lyase, which is overexpressed in cancer cells. Alpha lipoic acid is a cofactor
of PDH, while hydroxycitrate is a known inhibitor of ATP citrate lyase. Our hypothesis is that a combination
of these drugs may have antitumoral potential. The efficacy of these molecules was screened in vitro by
treatment of different human cancer and murine cell lines. Lipoic acid reduced the cell number by 10-50%
depending on concentrations (0.1-10 microM) and cell types. Calcium hydroxycitrate reduced the cell
number by 5-60% at different concentrations (10-500 microM). When hydroxycitrate and lipoic acid were
used together, there was a major cytotoxic effect: complete cell death was seen following 8 microM lipoic
acid and 300 microM hydroxycitrate treatment for 72 h. The combination of alpha lipoic acid and
hydroxycitrate was administered to healthy mice, at doses currently utilized for other indications than
cancer; no demonstrable toxicity was observed. The combination was used to treat mouse syngenic cancer
models: MBT-2 bladder transitional cell carcinoma, B16-F10 melanoma and LL/2 Lewis lung carcinoma. The
efficacy of this combination appears similar to conventional chemotherapy (cisplatin or 5-fluorouracil) as it
resulted in significant tumor growth retardation and enhanced survival. This preliminary study suggests
that this combination of drugs is efficient against cancer cell proliferation both in vitro and in vivo. A clinical
trial is warranted.
Влияние Альфа-липоевой кислоты на пролиферацию и апоптоз в MDA-МВ-231 клеток молочной
железы человека.
Какую роль играют антиоксиданты в процессе канцерогенеза в последнее время приобрел
значительное внимание. Альфа-Липоевая кислота, a естественно-происходя молекула дисульфида,
является мощным антиоксидантом, который, как сообщается, оказывает благотворное влияние у
пациентов с распространенным раком путем снижения уровня активных форм кислорода и
повышение активности глутатионпероксидазы. В этом исследовании, мы исследовали изменения в
экспрессии мРНК и белков, связанных с клеточной пролиферации и апоптоза в MDA-МВ-231
молочной железы культивировали в присутствии различных концентраций (0, 250, 500, и 1000
мкмоль/л) Альфа-липоевая кислота. Результаты показали, что Альфа-липоевая кислота ингибирует
рост рака молочной железы клетки в дозе-независимым способом (р < 0,05). Кроме того, ErbB(2) и
ErbB(3) белка и мРНК выражения были значительно уменьшается в зависимости от дозы образом в
ответ на Альфа-липоевая кислота (р < 0,05). Кроме того, белковой экспрессии фосфорилированного
акт (р-акт), уровни и общий акт, и акт мРНК экспрессия была уменьшена доза-зависимо в клетках,
которые были обработаны с Альфа-липоевая кислота (р < 0,05). Белок bcl-2 мРНК и выражения были
также снизилась в клетках, которые были обработаны с помощью Альфа-липоевой кислоты (р < 0,05).
Однако, bax белков и мРНК выражения были увеличены в клетки, обработанные Альфа-липоевой
кислоты (р < 0,05). Наконец, каспазу-3 активность была значительно увеличена в зависимости от
дозы образом в клетки, обработанные Альфа-липоевой кислоты (р < 0,05). В заключение, мы
продемонстрировали, что Альфа-липоевая кислота ингибирует клеточную пролиферацию и
индуцирует апоптоз в MDA-МВ-231 молочной железы клеточных линий.
Nutr Res Pract. 2009 Winter;3(4):265-71. doi: 10.4162/nrp.2009.3.4.265. Epub 2009 Dec 31.
Effects of alpha-lipoic acid on cell proliferation and apoptosis in MDA-MB-231 human breast cells.
Na MH1, Seo EY, Kim WK.
Author information
1Department Food Science and Nutrition, Dankook University, 126 Jukjeon-dong, Suji-gu, Yongin-si,

Gyunggi 448-701, Korea.
The role that antioxidants play in the process of carcinogenesis has recently gained considerable
attention. alpha-Lipoic acid, a naturally occurring disulfide molecule, is a powerful antioxidant that
reportedly exerts beneficial effects in patients with advanced cancer by reducing the level of reactive
oxygen species and increasing glutathione peroxidase activity. In this study, we examined changes in the
protein and mRNA expression associated with cell proliferation and apoptosis in MDA-MB-231 breast
cancer cultured in the presence of various concentrations (0, 250, 500, and 1000 micromol/L) of alpha30
lipoic acid. The results revealed that alpha-lipoic acid inhibited the growth of breast cancer cells in a doseindependent manner (P < 0.05). Additionally, ErbB(2) and ErbB(3) protein and mRNA expressions were
significantly decreased in a dose-dependent manner in response to alpha-lipoic acid (P < 0.05).
Furthermore, the protein expression of phosphorylated Akt (p-Akt) levels and total Akt, and the mRNA
expression of Akt were decreased dose-dependently in cells that were treated with alpha-lipoic acid (P <
0.05). Bcl-2 protein and mRNA expressions were also decreased in cells that were treated with alpha-lipoic
acid (P < 0.05). However, Bax protein and mRNA expressions were increased in cells treated with alphalipoic acid (P < 0.05). Finally, caspase-3 activity was significantly increased in a dose-dependent manner in
cells treated with alpha-lipoic acid (P < 0.05). In conclusion, we demonstrated that alpha-lipoic acid inhibits
cell proliferation and induces apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cell lines.
Обсуждение
В настоящем исследовании нами было изучено влияние α-липоевой кислоты на пролиферацию и
апоптоз мда-МВ-231 клеток рака молочной железы человека.
α-Липоевая кислота была найдена в существенно ингибировать пролиферацию клеток рака
молочной железы (фиг. 2) в этом исследовании. Виг-Варга и соавт. (2006) сообщили, что
распространение яичников эпителиальные раковые клетки отделяются от 8 - недельных мышей был
значительно снизилось на 75%, 85% и 100% в ответ на лечение с 10, 100 и 1000 мкмоль/л α-липоевой
кислоты, соответственно. Кроме того, пакет с соавт. (2002) сообщили, что лечение Jurkat и УК РФ-цем
человека Т-лимфомы лейкемических клеток с 0,01 ммоль/л~4 ммоль/л α-липоевой кислотой
привело к дозо-зависимое ингибирование репликации ДНК и клеточной пролиферации. Кроме того,
Пакер (1998) сообщили, что лечение WM35 клетки меланомы с 10~30 мкмоль/л α-липоевая кислота
ингибирует рост клеток, в то время как Jeoung (2006) сообщили, что выживаемость клеток мышиной
меланомы B16F10 обрабатывают 0.1~7,5 ммоль/л α-липоевой кислоты была снижена в дозазависимой манере в ответ на лечение α-липоевой кислоты в концентрации 2,5 ммоль/л и выше.
Взятые вместе, эти результаты показывают, что α-липоевая кислота подавляет пролиферацию
различных раковых клеток.
Рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР) играют важную роль в рака клеточной
пролиферации и дифференцировки. СКФ состоит из ErbB1/Ее1, ErbB2/Ее2, ErbB3/Ее3и ErbB4/Ее4 (Бьянко
и соавт., 2007). В семье ErbB рецепторов в сочетании с внеклеточным доменом в гомодимер и
heterodimer форм (Перес-Nadales & Ллойд, 2004). Потому Что ErbB3 не могут участвовать в
внутриклеточных реакций (парень и соавт., 1994), он образует димер с ErbB2 для сигнальной
трансдукции (Сюэ и соавт., 2006). Когда фосфорилирование этого рецептора димера происходит, это
приводит к активации эндогенного рецептора тирозинкиназы и индукции autophosphorylation
(Olayioye и соавт., 2000; великан & Штерн, 1998), который стимулирует вперед сигнальной
трансдукции, включая mitogene-активированного протеина (показать на карте) киназы и фосфоinositide 3-киназы (ФИ-3К) путей. Экспрессия ErbB2 Гена наблюдается при раке молочной железы и
играет важную роль в повышении тирозин-фосфорилирование ErbB3 (Хуан и соавт., 2000).
Соответственно, чрезмерная экспрессия ErbB2 связана с плохим прогнозом при раке молочной
железы (Кан и соавт., 2001). В данном исследовании белка и мРНК экспрессия ErbB2 и ErbB3 был
достоверно снижен в ответ на лечение α-липоевой кислоты в лечении (фиг. 2, ,4),4), которая
указывает на то, что α-липоевая кислота ингибирует пролиферацию клеток рака через снижение
избыточной экспрессии РЭФР ы.
Акт-это серин/треонин киназы, катализируемых PI3K, который подавляет клеточный апоптоз и
способствует выживанию клеток. Simbula и соавт., (2007) сообщили, что лечение Фао печени мышей
раковые клетки с 500 мкмоль/л α-липоевой кислотой привело к снижению экспрессию белка в
активной форме акт, р-акт. Кроме того, Laghero и соавт., (2007) обнаружили, что обработка клеток
HUVE с α-липоевой кислотой привело к снижению фосфорилирования сигнальной трансдукции
веществ Эрк и akt со временем. В данном эксперименте мы также были в состоянии проверить
угнетение Актный выражение по α-липоевой кислоты. Взятые вместе, эти результаты показывают,
что ингибирование экспрессии мРНК белка акт и счет α-липоевой кислотой привело к снижению
клеточной пролиферации, наблюдаемые в данном исследовании.
31
Существует несколько механизмов, вовлеченных в апоптоз раковых клеток, в том числе и bcl-2
семейства белков и каспаз (Alnemri, 1997; Марш и соавт., 2005). Simbula и соавт. (2007) сообщили, что
α-липоевая кислота повышенной белковой экспрессии р27 и р21, и что этот сигнал, в свою очередь,
способствовала экспрессии bax и индуцированного высвобождения цитохрома С В цитоплазму, что и
привело к последующим увеличением в каспазу-3 активность, тем самым индуцируя апоптоз клеток.
Их результаты согласуются с результатами настоящего исследования. Сен соавт. (1999) сообщили, что
лечение рака крови клеток с α-липоевой кислотой привело к увеличению каспазу-3 активность.
Moungjaroen и соавт. (2006) сообщили, что α-липоевая кислота в лечении индуцированного апоптоза
клеток H460 клетки рака легких, и что это произошло через угнетение продукции активных форм
кислорода и повышенная экспрессия антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза
по α-липоевой кислоты.
Результаты нашего исследования показывают, что α-липоевая кислота оказывает ингибирующее
действие на пролиферацию клеток через СКФ и akt сигнальной трансдукции и индуцирует апоптоз
раковых клеток в MDA-МВ-231 клеток рака молочной железы человека. В целом, эти результаты
показывают, что α-липоевая кислота обладает потенциалом для использования в профилактике
рака.
Discussion
In the present study, we investigated the effects of α-lipoic acid on the proliferation and apoptosis of
MDA-MB-231 human breast cancer cells.
α-Lipoic acid was found to significantly inhibit the proliferation of breast cancer cells (Fig. 2) in this study.
Vig-Varga et al. (2006) reported that the proliferation of ovarian epithelial cancer cells separated from 8week-old mice was significantly decreased by 75%, 85% and 100% in response to treatment with 10, 100,
and 1000 µmol/L α-lipoic acid, respectively. Additionally, Pack et al. (2002) reported that treatment of
Jurkat and CCRF-CEM human T lymphoma leukaemic cells with 0.01 mmol/L~4 mmol/L α-lipoic acid led to
the dose-dependent inhibition of DNA replication and cell proliferation. Moreover, Packer (1998) reported
that treatment of WM35 melanoma cells with 10~30 µmol/L α-lipoic acid inhibited cell growth, while
Jeoung (2006) reported that the survival rate of B16F10 murine melanoma cells treated with 0.1~7.5
mmol/L α-lipoic acid was decreased in a dose-dependent manner in response to treatment with α-lipoic
acid at concentrations of 2.5 mmol/L and above. Taken together, these findings indicate that α-lipoic acid
inhibits the proliferation of a wide variety of cancer cells.
The epidermal growth factor receptors (EGFR) play an important role in cancer cell proliferation and
differentiation. EGFRs are composed of ErbB1/HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3, and ErbB4/HER4 (Bianco et al.,
2007). The ErbB family receptors combine with an extracellular domain in homodimer and heterodimer
forms (Perez-Nadales & Lloyd, 2004). Because ErbB3 cannot participate in intracellular reactions (Guy et al.,
1994), it forms a dimer with ErbB2 for signal transduction (Xue et al., 2006). When phosphorylation of this
receptor dimer occurs, it leads to activation of the endogenous receptor tyrosine kinase and the induction
of autophosphorylation (Olayioye et al., 2000; Riese & Stern, 1998), which stimulates forward signal
transduction, including the mitogene-activated protein (MAP) kinase and phospho-inositide 3-kinase (PI3K) pathways. The expression of the ErbB2 gene is observed in breast cancer and plays a role in increasing
the tyrosine phosphorylation of ErbB3 (Huang et al., 2000). Accordingly, excessive expression of ErbB2 is
related to a poor prognosis for breast cancer (Kang et al., 2001). In this study, the protein and mRNA
expression of ErbB2 and ErbB3 was found to be significantly reduced in response to treatment with α-lipoic
acid treatment (Fig. 2, ,4),4), which indicates that α-lipoic acid inhibits cancer cell proliferation via
reduction in the excessive expression of EGFR s.
Akt is a serine/threonine kinase catalyzed by PI3K that inhibits cell apoptosis and promotes cell survival.
Simbula et al., (2007) reported that treatment of FaO mice liver cancer cells with 500 µmol/L α-lipoic acid
resulted in a reduction in the protein expression of the active form of Akt, p-Akt. Additionally, Laghero et
al., (2007) found that treatment of HUVE cells with α-lipoic acid led to a reduction in the phosphorylation
of the signal transduction substances Erk and Akt over time. In this experiment, we were also able to verify
the inhibition of Akt expression by α-lipoic acid. Taken together, these results indicate that the inhibition of
Akt protein and mRNA expression by α-lipoic acid resulted in the reduction of cell proliferation observed in
this study.
32
There are several mechanisms involved in cancer cell apoptosis, including Bcl-2 family proteins and
caspases (Alnemri, 1997; Marsh et al., 2005). Simbula et al. (2007) reported that α-lipoic acid increased the
protein expression of p27 and p21, and that this signal in turn promoted the expression of Bax and induced
the release of cytochrome C into the cytoplasm, which led to a subsequent increase in caspase-3 activity,
thereby inducing cell apoptosis. Their results are consistent with the results of the present study. Sen et al.
(1999) reported that treatment of blood cancer cells with α-lipoic acid led to an increase in caspase-3
activity. Moungjaroen et al. (2006) reported that α-lipoic acid treatment induced cell apoptosis of H460
lung cancer cells, and that this occurred via inhibition of the production of reactive oxygen species and
increased expression of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase by α-lipoic acid.
The results of our study indicate that α-lipoic acid exerts an inhibitory effect on cell proliferation via
EGFRs and Akt signal transduction and induces cancer cell apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer
cells. Overall, these results indicate that α-lipoic acid has the potential for use in the prevention of cancer.
Возвращаясь к Ала/Н (Альфа-липоевая кислота/низкие дозы налтрексона) протокол для людей
с метастатическим и неметастатическая поджелудочной железы: отчет о 3 новых случаях.
Авторы, в предыдущей статье описал долгосрочного выживания человека с поджелудочной
железы и метастазами в печень, получавших внутривенное введение Альфа-липоевой кислоты и
устные низкие дозы налтрексона (Ала/Н) без каких-либо побочных эффектов. Он жив и здоров 78
месяцев после первоначальной презентации. Три дополнительных поджелудочной железы
тематические исследования представлены в данной статье. На момент написания статьи, первый
пациент, ГБ, жив и здоров 39 месяцев после подачи с аденокарциномой поджелудочной железы с
метастазами в печень. Второй пациент, Джей Кей, который представил в клинику с тем же диагнозом
лечился у Ала - /N протокола и после 5 месяцев терапии, ПЭТ продемонстрировали никаких
признаков болезни. Третий пациент, ПДУ, в дополнение к его поджелудочной железы с печени и
забрюшинных метастазов, имеет историю B-клеточной лимфомы и аденокарциномы предстательной
железы. После 4 месяцев аля/N протокола его ПЭТ продемонстрировали признаков рака. В данной
статье авторы обсуждают поли активности Ала: в качестве агента, который уменьшает
окислительный стресс, его способность стабилизировать НФ(к)б, его способность стимулировать прооксидант apoptosic деятельности, и ее дискриминационную способность препятствовать
пролиферации злокачественных клеток. Кроме того, способность lowdose налтрексон
модулированию эндогенного иммунного ответа обсуждается. Это вторая статья, опубликованная на
Ала/N протокола и авторы считают протокол гарантирует клинических испытаний.
Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):416-22. doi: 10.1177/1534735409352082.
Revisiting the ALA/N (alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone) protocol for people with metastatic and
nonmetastatic pancreatic cancer: a report of 3 new cases.
Berkson BM1, Rubin DM, Berkson AJ.
1The Integrative Medical Center of New Mexico, Las Cruces, NM, USA.

Abstract
The authors, in a previous article, described the long-term survival of a man with pancreatic cancer and
metastases to the liver, treated with intravenous alpha-lipoic acid and oral low-dose naltrexone (ALA/N)
without any adverse effects. He is alive and well 78 months after initial presentation. Three additional
pancreatic cancer case studies are presented in this article. At the time of this writing, the first patient, GB,
is alive and well 39 months after presenting with adenocarcinoma of the pancreas with metastases to the
liver. The second patient, JK, who presented to the clinic with the same diagnosis was treated with the
ALA/N protocol and after 5 months of therapy, PET scan demonstrated no evidence of disease. The third
patient, RC, in addition to his pancreatic cancer with liver and retroperitoneal metastases, has a history of
B-cell lymphoma and prostate adenocarcinoma. After 4 months of the ALA/N protocol his PET scan
demonstrated no signs of cancer. In this article, the authors discuss the poly activity of ALA: as an agent
that reduces oxidative stress, its ability to stabilize NF(k)B, its ability to stimulate pro-oxidant apoptosic
activity, and its discriminative ability to discourage the proliferation of malignant cells. In addition, the
33
ability of lowdose naltrexone to modulate an endogenous immune response is discussed. This is the second
article published on the ALA/N protocol and the authors believe the protocol warrants clinical trial.
Механизм Альфа-липоевая кислота-индуцированного апоптоза легочных раковых клеток.
Альфа-липоевая кислота (ла) показывает защитное действие на окислительный стрессиндуцированного апоптоза в то время как он индуцирует апоптоз в различных раковых клетках.
Внутриклеточного Са(2+) играет центральную роль в инициации апоптотических путей. В настоящем
исследовании мы стремимся, чтобы расследовать ли ла индуцирует апоптоз в легких рак клетки и ли
Са(2+) участвует в Ла-индуцированного апоптоза. Мы обнаружили, что ла снизилась
жизнеспособность клеток и повышенная фрагментация ДНК клеток. Ла активированная каспазанезависимого пути, определяется усиление активности поли(АДФ-рибоза) - полимеразы (ПАРП) и
увеличил ядерного уровня апоптоз-индуцирующий фактор и каспаза-зависимого пути апоптоза,
определяется повышение уровня цитохрома C и ПАРП-1 расщепление продукта. Лаиндуцированного апоптоза изменения были заторможены в клетки, обработанные с CA(2+) хелатора
BAPTA-АМ. В заключение ла индуцирует апоптоз посредством каспазы-каспазы независимые и
зависимые пути, который опосредуется внутриклеточного Са(2+).
Ann N Y Acad Sci. 2009 Aug;1171:149-55. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04708.x.
Mechanism of alpha-lipoic acid-induced apoptosis of lung cancer cells.
Choi SY1, Yu JH, Kim H.
Author information
1Department of Food and Nutrition, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Human

Ecology, Seoul, Korea.
Abstract
Alpha-lipoic acid (LA) shows a protective effect on oxidative stress-induced apoptosis while it induces
apoptosis in various cancer cells. Intracellular Ca(2+) plays a central role in triggering apoptotic pathways.
In the present study, we aim to investigate whether LA induces apoptosis in lung cancer cells and whether
Ca(2+) is involved in LA-induced apoptosis. We found that LA decreased cell viability and increased DNA
fragmentation of the cells. LA activated the caspase-independent pathway, determined by upregulation of
poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and increased the nuclear level of apoptosis-inducing factor and
caspase-dependent apoptotic pathway, determined by increased levels of cytochrome c and PARP-1
cleavage product. LA-induced apoptotic alterations were inhibited in the cells treated with Ca(2+) chelator
BAPTA-AM. In conclusion, LA induces apoptosis through caspase-independent and caspase-dependent
pathways, which is mediated by intracellular Ca(2+).
Дигидро-Альфа-липоевая кислота обладает более мощной цитотоксичностью, чем Альфалипоевая кислота.
Альфа-липоевая кислота было показано, обладают раковыеклетки убивает активность через
активацию апоптоза пути. В данном исследовании цитотоксических деятельности Альфа-липоевая и
дигидро-Альфа-липоевой кислоты были сопоставлены в HL-60 клетках. Клетка-убивает активность
дигидро-Альфа-липоевая кислота была выше, чем у Альфа-липоевой кислоты. Как Альфа-липоевая и
дигидро-Альфа-липоевая кислота индуцированной каспазы-3 и расщепление internucleosomal
фрагментации ДНК в обработанных клетках. С другой стороны, очевидно некротических или поздней
стадии апоптоза клеточных популяций могут быть обнаружены в дигидро-Альфа-липоевая кислота
клеток, но не в те получавших Альфа-липоевую кислоту. Кроме того, дигидро-Альфа-липоевая
кислота, но не Альфа-липоевая кислота, индуцированной митохондриальной проницаемости
ознаменовало переход. Антиоксиданты не мог предотвратить дигидро-Альфа-липоевой(или Альфалипоевая-кислота-индуцированной клеточной гибели. Кроме того, дигидро-Альфа-липоевая кислота
и Альфа-липоевая кислота не до-регулировать клеточный уровень активных форм кислорода. Эти
результаты показали, что дигидро-Альфа-липоевая кислота оказывает более мощной
цитотоксичностью, чем Альфа-липоевая кислота через различные цитотоксические действия.
In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009 May-Jun;45(5-6):275-80. doi: 10.1007/s11626-008-9164-3. Epub 2009
Jan 1.
34
Dihydro-alpha-lipoic acid has more potent cytotoxicity than alpha-lipoic acid.
Yamasaki M1, Kawabe A, Nishimoto K, Madhyastha H, Sakakibara Y, Suiko M, Okamoto T, Suda T, Uehira
K, Nishiyama K.
Author information
1Department of Biochemistry and Applied Biosciences, Faculty of Agriculture, University of

Miyazaki, 1-1 Gakuenkibanadai-nishi, Miyazaki, 889-2192, Japan.
Abstract
Alpha-lipoic acid has been shown to possess cancer-cell-killing activity via activation of the apoptosis
pathway. In this study, the cytotoxic activities of alpha-lipoic and dihydro-alpha-lipoic acid were compared
in HL-60 cells. The cell-killing activity of dihydro-alpha-lipoic acid was higher than that of alpha-lipoic acid.
Both alpha-lipoic and dihydro-alpha-lipoic acid induced caspase-3 cleavage and internucleosomal DNA
fragmentation in treated cells. On the other hand, apparent necrotic or late-stage apoptotic cell
populations could be detected in dihydro-alpha-lipoic acid cells but not in those treated with alpha-lipoic
acid. Moreover, dihydro-alpha-lipoic acid, but not alpha-lipoic acid, induced marked mitochondrial
permeability transition. Antioxidants could not prevent dihydro-alpha-lipoic- or alpha-lipoic-acid-induced
cell death. In addition, dihydro-alpha-lipoic and alpha-lipoic acid did not up-regulate cellular reactive
oxygen level. These results indicated that dihydro-alpha-lipoic acid exerts more potent cytotoxicity than
alpha-lipoic acid through different cytotoxic actions.
Регуляция клеточного цикла и переход индукции апоптоз в HL-60 лейкозных клеток с помощью
липоевой кислоты: роль в рака профилактика и терапия.
Липоевая кислота (ла), является мощным антиоксидантом, используется в качестве пищевой
добавки для профилактики и лечения многих заболеваний, включая инсульт, диабет,
нейродегенеративные и печеночных расстройств. Недавно, мощный анти-воздействия, вызванные
онкогенными ла были также зафиксированы и очевидны, как анализировали путем подавления
пролиферации клеток и индукции апоптоза в злокачественных клетках. Однако, механизм, с
помощью которого ла вызывает его препараты для химиопрофилактики эффектов остается неясным.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ:
В настоящей работе мы исследовали ли ла вызывает его противоопухолевое воздействие, вызывая
арест клеточного цикла и клеточной гибели в промиелоцитарный человека HL-60 клеток. Результаты
показали, что ла подавляет как клеточный рост и жизнеспособность В время - и дозо-зависимый
характер. Срыв в G1/S и G2/M фазах клеточного цикла прогрессии сопровождается индукцией
апоптоза наблюдалась после лечения ла. Клеточный цикл ареста ла соотносилась с дозозависимым
вниз регуляция фосфорилирования РБ, скорее всего, через подавление транскрипционный фактор
e2f-зависимых от клеточного цикла прогрессии с сопутствующим ингибированием циклин Е/cdk2 и
циклин В1/cdk1 уровнях. Доказательств, подтверждающих индукции апоптоза по ла была основана
на появлении суб-Г1 пик в проточной цитометрии анализ и расщепление поли(АДФ-рибоза) полимеразы (ПАРП) от своей родной 112-кда форму на 89-кда усеченного продукта в иммуноблотанализов. Апоптоз выявлен ла предшествовало уменьшение экспрессии антиапоптозных белков bcl2 и увеличение экспрессии белка вах apoptogenic, а также освобождение и транслокация апоптоз
индуцирующего фактора aif и цитохрома C из митохондрий в ядро, без изменения на субклеточном
распределении каспаз.
Вывод:
Это исследование предоставляет доказательства того, что ла индуцирует несколько контрольных
точек клеточного цикла ареста и каспаза-независимой клеточной смерти в HL-60 клетках, в
поддержку эффективного потенциала как препараты для химиопрофилактики агента.
J Hematol Oncol. 2008 May 30;1:4. doi: 10.1186/1756-8722-1-4.
Regulation of cell cycle transition and induction of apoptosis in HL-60 leukemia cells by lipoic acid: role
in cancer prevention and therapy.
Selvakumar E1, Hsieh TC.
Author information
35

1Department
of Biochemistry and Molecular Biology, New York Medical College, Valhalla, New York
10595, USA. eselva@gmail.com
Lipoic acid (LA), a potent antioxidant, has been used as a dietary supplement to prevent and treat many
diseases, including stroke, diabetes, neurodegenerative and hepatic disorders. Recently, potent antitumorigenic effects induced by LA were also reported and evident as assayed by suppression of cell
proliferation and induction of apoptosis in malignant cells. However, the mechanism by which LA elicits its
chemopreventive effects remains unclear.
METHODS AND RESULTS:
Herein, we investigated whether LA elicits its anti-tumor effects by inducing cell cycle arrest and cell
death in human promyelocytic HL-60 cells. The results showed that LA inhibits both cell growth and
viability in a time- and dose-dependent manner. Disruption of the G1/S and G2/M phases of cell cycle
progression accompanied by the induction of apoptosis was also observed following LA treatment. Cell
cycle arrest by LA was correlated with dose-dependent down regulation of Rb phosphorylation, likely via
suppression of E2F-dependent cell cycle progression with an accompanying inhibition of cyclin E/cdk2 and
cyclin B1/cdk1 levels. Evidence supporting the induction of apoptosis by LA was based on the appearance
of sub-G1 peak in flow cytometry analysis and the cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) from its
native 112-kDa form to the 89-kDa truncated product in immunoblot assays. Apoptosis elicited by LA was
preceded by diminution in the expression of anti-apoptotic protein bcl-2 and increased expression of
apoptogenic protein bax, and also the release and translocation of apoptosis inducing factor AIF and
cytochrome c from the mitochondria to the nucleus, without altering the subcellular distribution of the
caspases.
CONCLUSION:
This study provides evidence that LA induces multiple cell cycle checkpoint arrest and caspaseindependent cell death in HL-60 cells, in support of its efficacious potential as a chemopreventive agent.
Альфа-липоевая кислота индуцирует апоптоз в клетках гепатомы через PTEN/акт пути.
Мы сообщаем здесь, что Альфа-липоевой кислоты (Альфа-ЛК), естественно-естественный
антиоксидант, нейтрализует действие активных форм кислорода (АФК) с последующим увеличением
апоптоза клеток человеческой гепатомы. Апоптоза, индуцированного Альфа-ла зависит от активации
каспазы каскад и митохондриального пути гибели. Альфа-ла-индуцированного повышения каспазы-9
и каспазы-3, но не оказал существенного влияния на каспазу-8 деятельности. Апоптоза,
индуцированного Альфа-Ла было установлено, что опосредованное через tensin гомолог удален на
хромосоме 10 (PTEN)/акт пути. До апоптоз клеток, PTEN был активирован и ниже по течению створ
акт был заторможен. Наши выводы указывают на то, что увеличение АФК копание в мусоре может
быть терапевтической стратегией для лечения рака.
FEBS Lett. 2008 May 28;582(12):1667-71. doi: 10.1016/j.febslet.2008.04.021. Epub 2008 Apr 22.
Alpha-lipoic acid induces apoptosis in hepatoma cells via the PTEN/Akt pathway.
Shi DY1, Liu HL, Stern JS, Yu PZ, Liu SL.
Author information
1Department of Biochemistry, Shanghai Medical College of Fudan University, Free Radical Research

Center of Fudan University, Shanghai 200032, PR China. cyshi@fudan.edu.cn
Abstract
We report here that alpha-lipoic acid (alpha-LA), a naturally-occurring antioxidant, scavenges reactive
oxygen species (ROS) followed by an increase in apoptosis of human hepatoma cells. Apoptosis induced by
alpha-LA was dependent upon the activation of the caspase cascade and the mitochondrial death pathway.
alpha-LA induced increases in caspase-9 and caspase-3 but had no significant effect on caspase-8 activity.
Apoptosis induced by alpha-LA was found to be mediated through the tensin homologue deleted on
chromosome 10 (PTEN)/Akt pathway. Prior to cell apoptosis, PTEN was activated and its downstream
target Akt was inhibited. Our findings indicate that increasing ROS scavenging could be a therapeutic
strategy to treat cancer.
36
Рандомизированных фазы III клинических испытаний пяти различных вооружений лечения для
пациентов с раком кахексии: промежуточные итоги.
В апреле 2005 года фаза III рандомизированное исследование было начато, чтобы установить
наиболее эффективный и безопасный лечения рака, связанных с анорексии/кахексии синдрома и
оксидативного стресса в улучшении выявлены первичные конечные точки: увеличение мышечной
массы тела, снижение энергетических затрат покоя (РЗЭ), увеличение суммарной суточной
физической активности, снижение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа, и улучшение
усталостных оценку многомерного усталость симптом инвентаризации-краткая форма (УМФИ-СФ).
Методы:
Все пациенты получали в качестве базисной терапии полифенолы плюс антиоксиданты Альфалипоевая кислота, карбоцистеина, а также витамины A, C и e, все устно. Пациенты были
рандомизированы в одну из следующих пяти оружием: 1) медроксипрогестерона ацетат/мегестрола
ацетат; 2) Фармакологические питательную поддержку, содержащий эйкозапентаеновую кислоту; 3)
L-карнитин; 4) талидомид; или 5) медроксипрогестерона ацетат/ацетат мегестрола плюс
фармакологическая питательная поддержка плюс Л-карнитин плюс талидомид. Продолжительность
лечения составила 4 мес. Выборка включала в себя 475 пациентов.
Результаты:
К январю 2007 года, 125 пациентов, хорошо сбалансированный по всем клиническим
характеристикам, были включены. Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Как для
эффективности, промежуточный анализ на 125 пациентов показали улучшение по меньшей мере
одну первичную конечную точку в кронштейна 3, 4, и 5, а рычаг 2 показал значительное ухудшение
мышечной массы тела, РЗЭ, и УМФИ-СФ. Дисперсионный анализ сравнения изменения первичных
конечных точек между оружием показали значительное улучшение РЗЭ в пользу рукоятки 5 против
рукоятки 2 и значительное улучшение экспертов mfsi-SF в пользу оружия 1, 3, и 5 против рукоятки 2.
Значительное неполноценности рукоятки 2 против оружия 3, 4, и 5 первичных конечных точек
мышечной массы тела, РЗЭ, и УМФИ-СФ наблюдалась на основе T-теста для изменений.
Вывод:
Промежуточные результаты, полученные к настоящему времени, кажется, предполагают, что
наиболее эффективным средством для лечения рака, связанных с анорексия/кахексия синдром и
окислительного стресса должна быть комбинированной схемы терапии. Исследование все еще
продолжается и окончательные результаты должны подтвердить эти данные.
Nutrition. 2008 Apr;24(4):305-13. doi: 10.1016/j.nut.2007.12.010. Epub 2008 Feb 11.
Randomized phase III clinical trial of five different arms of treatment for patients with cancer cachexia:
interim results.
Mantovani G1, Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, Serpe R, Massa E, Dessì M, Tanca FM, Sanna E,
Deiana L, Panzone F, Contu P, Floris C.
Author information
1Department of Medical Oncology, University of Cagliari, Cagliari, Italy. mantovan@pacs.unica.it

In April 2005 a phase III randomized study was started to establish which was the most effective and
safest treatment of cancer-related anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress in improving identified
primary endpoints: increase of lean body mass, decrease of resting energy expenditure (REE), increase of
total daily physical activity, decrease of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha, and improvement of
fatigue assessed by the Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form (MFSI-SF).
METHODS:
All patients were given as basic treatment polyphenols plus antioxidant agents alpha-lipoic acid,
carbocysteine, and vitamins A, C, and E, all orally. Patients were then randomized to one of the following
five arms: 1) medroxyprogesterone acetate/megestrol acetate; 2) pharmacologic nutritional support
containing eicosapentaenoic acid; 3) L-carnitine; 4) thalidomide; or 5) medroxyprogesterone
acetate/megestrol acetate plus pharmacologic nutritional support plus L-carnitine plus thalidomide.
Treatment duration was 4 mo. The sample comprised 475 patients.
37
RESULTS:
By January 2007, 125 patients, well balanced for all clinical characteristics, were included. No severe side
effects were observed. As for efficacy, an interim analysis on 125 patients showed an improvement of at
least one primary endpoint in arms 3, 4, and 5, whereas arm 2 showed a significant worsening of lean body
mass, REE, and MFSI-SF. Analysis of variance comparing the change of primary endpoints between arms
showed a significant improvement of REE in favor of arm 5 versus arm 2 and a significant improvement of
MFSI-SF in favor of arms 1, 3, and 5 versus arm 2. A significant inferiority of arm 2 versus arms 3, 4, and 5
for the primary endpoints lean body mass, REE, and MFSI-SF was observed on the basis of t test for
changes.
CONCLUSION:
The interim results obtained thus far seem to suggest that the most effective treatment for cancerrelated anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress should be a combination regimen. The study is
still in progress and the final results should confirm these data.
Защитные эффекты с R-Альфа-липоевая кислота и ацетил-L-карнитина в MIN6 и изолированных
островковых клеток крыс при хроническом воздействии олеиновой кислоты.
Митохондриальные дисфункции, обусловленной окислительным стрессом и сопутствующими
нарушениями функция β-клеток может играть ключевую роль при диабете 2 типа. Предотвращению
и/или смягчению окислительного митохондриальной дисфункции митохондрии-особые питательные
вещества могут иметь профилактический или терапевтический потенциал. В настоящем
исследовании окислительного механизма митохондриальной дисфункции в панкреатических бетаклеток, подверженных воздействию сублетальных уровней олеиновая кислота (ОА) и защитный
эффект митохондриального питательных веществ [с R-Альфа-липоевая кислота (Ла) и ацетил-Lкарнитин (alc)] были исследованы. Хроническое воздействие (72 ч) инсулиномы MIN6 клетки ОА (0.20.8 мм) увеличение внутриклеточного образования окислителя, снижение митохондриального
мембранного потенциала (ММП), расширенные разобщающего белка-2 (ОГП-2) мРНК и белка
выражение, и следовательно, снижение глюкозо-индуцированной АТФ и подавлены глюкозостимулированной секреции инсулина. Предварительная обработка с ла и/или окислителя АОК
уменьшается образование, повышение ММП, регулируемых ОГП-2 мРНК и белка выражение,
увеличенный глюкозо-индуцированной АТФ и восстановленного глюкозо-стимулированной
секреции инсулина. Основные выводы на производство АТФ и секреции инсулина были проверены
изолированных крысиных островков. Эти результаты позволяют предположить, что
митохондриальные дисфункции участвует в ОА-индуцированной панкреатических бета-клеток и
митохондриальной дисфункции, что предварительная обработка с помощью защитных питательных
веществ, может быть эффективной стратегией для предотвращения бета-клеточная дисфункция.
J Cell Biochem. 2008 Jul 1;104(4):1232-43. doi: 10.1002/jcb.21701.
Protective effects of R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine in MIN6 and isolated rat islet cells
chronically exposed to oleic acid.
Shen W1, Liu K, Tian C, Yang L, Li X, Ren J, Packer L, Head E, Sharman E, Liu J.
1Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institute for Biological Sciences, Chinese Academy of

Sciences, Shanghai 200031, PR China.
Abstract
Mitochondrial dysfunction due to oxidative stress and concomitant impaired beta-cell function may play
a key role in type 2 diabetes. Preventing and/or ameliorating oxidative mitochondrial dysfunction with
mitochondria-specific nutrients may have preventive or therapeutic potential. In the present study, the
oxidative mechanism of mitochondrial dysfunction in pancreatic beta-cells exposed to sublethal levels of
oleic acid (OA) and the protective effects of mitochondrial nutrients [R-alpha-lipoic acid (LA) and acetyl-Lcarnitine (ALC)] were investigated. Chronic exposure (72 h) of insulinoma MIN6 cells to OA (0.2-0.8 mM)
increased intracellular oxidant formation, decreased mitochondrial membrane potential (MMP), enhanced
uncoupling protein-2 (UCP-2) mRNA and protein expression, and consequently, decreased glucose-induced
ATP production and suppressed glucose-stimulated insulin secretion. Pretreatment with LA and/or ALC
38
reduced oxidant formation, increased MMP, regulated UCP-2 mRNA and protein expression, increased
glucose-induced ATP production, and restored glucose-stimulated insulin secretion. The key findings on
ATP production and insulin secretion were verified with isolated rat islets. These results suggest that
mitochondrial dysfunction is involved in OA-induced pancreatic beta-cell dysfunction and that
pretreatment with mitochondrial protective nutrients could be an effective strategy to prevent beta-cell
dysfunction.
Альфа-Липоевая кислота: потенциал для использования в рак терапии.
Данный обзор посвящен Альфа-липоевая кислота (ла) с точки зрения своих химических и
биологических характеристик, влияющих на ферментативную деятельность, которые являются
частью клеточных биохимических процессов в норме и при раке клеток. Это включает в себя
атрибуты ла, относящихся к его способности действовать как свободные радикалы падальщик, а
также как радикальное генератора. Ла рассматривается в свете его физико-химические
характеристики, токсичность, биохимические основы ла биологическая активность и механизмы
действия. Кроме того, обсуждается, как эти свойства ла отражаются результаты в естественных
условиях эксперименты с раковых клеток и в экспериментальных рака химиотерапией. Наконец,
результаты использования ла в человеческий рак химиотерапия и как препараты для
химиопрофилактики агента обсуждаются в свете ла-будущее включение в химиотерапевтических
протоколов.
Neoplasma. 2008;55(2):81-6.
alpha-Lipoic acid: the potential for use in cancer therapy.
Novotny L1, Rauko P, Cojocel C.

Faculty of Pharmacy, Kuwait University, Kuwait. novotny@hsc.edu.kw
Abstract
This review deals with alpha-lipoic acid (LA) from the point of its chemical and biological characteristics
affecting enzymatic activities that are part of cellular biochemical processes in normal and cancer cells. This
includes attributes of LA that are related to its ability to act as a free-radicals scavenger and also as a
radical generator. LA is discussed in the light of its physico-chemical features, toxicity, biochemical bases of
LA biological activities, and mechanisms of action. Additionally, it is discussed how these properties of LA
are reflected by results of in vivo experiments with cancer cells and in experimental cancer chemotherapy.
Finally, the results of LA use in human cancer chemotherapy and as chemopreventive agent are discussed
in the light of LA future inclusion into chemotherapeutic protocols.
Dihydrolipoic кислота подавляет кожные опухоли продвижение через анти-воспалительных и
анти-окисления.
Альфа-Липоевая кислота (ла) был интенсивно исследован в качестве лечебного средства при ряде
заболеваний, включая расстройства печеночной и диабетической полинейропатии. Однако
последствия ла или его редуцированная форма, dihydrolipoic кислота (DHLA), на рак
химиопрофилактика никогда не поступало. В настоящем исследовании мы изучили влияние DHLA/ла
на производство оксида азота (No) с помощью индуцибельной No-синтазы (iNOS) и образование
простагландина Е2 (ПГЕ(2)) посредством циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), двух важных медиаторов
воспаления, связанных с. DHLA/ла значительно ингибирует липополисахарид (ЛПС)-индуцированную
нет и pge(2) формирование в RAW 264.7 клеток. Между тем, лечение с DHLA/ла подавили экспрессию
iNOS белка, но, неожиданно, не влияют или повышают экспрессию ЦОГ-2 белка. В естественных
условиях противовоспалительное и противоопухолевое-содействие деятельности оценивались по
актуальному 12-уплотнительное tetradecanoylphorbol 13-ацетата (тра) применение для кожи мышей
с измерением возникновения отеков, толщина эпидермиса и перекиси водорода производства.
DHLA существенно тормозило затравки и активации стадий воспаления кожи, вызванные двойной
ТАП приложению, за счет уменьшения воспалительных параметров. Кроме того, DHLA тормозил
DMBA (0.3 мкмоль)/ТФК (2.0 нмоль)-индуцированных кожных опухолевых образований путем
снижения частоты опухолей и множественность опухоли. При местном применении на бритую
спинах мышей до тра, DHLA заметно ингибировал экспрессию iNOS белка. DHLA также сильно и
39
непосредственно ингибирует активность ЦОГ-2. Эти результаты позволяют предположить, что DHLA
может быть возможной препараты для химиопрофилактики агента в очаге воспаленияассоциированных опухолей.
Biochem Pharmacol. 2007 Jun 1;73(11):1786-95. Epub 2006 Dec 10.
Dihydrolipoic acid inhibits skin tumor promotion through anti-inflammation and anti-oxidation.
Ho YS1, Lai CS, Liu HI, Ho SY, Tai C, Pan MH, Wang YJ.
1Institute of Biomedical Technology, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan, ROC.

alpha-Lipoic acid (LA) has been intensely investigated as a therapeutic agent for several diseases,
including hepatic disorder and diabetic polyneuropathy. However, the effects of LA or its reduced form,
dihydrolipoic acid (DHLA), on cancer chemoprevention has never been reported. In the present study, we
examined the effects of DHLA/LA on the production of nitric oxide (NO) by inducible NO synthase (iNOS)
and the formation of prostaglandin E2 (PGE(2)) by cyclooxygenase-2 (COX-2), two important mediators
associated with inflammation. DHLA/LA significantly inhibited lipopolysaccharide (LPS)-induced NO and
PGE(2) formation in RAW 264.7 cells. Meanwhile, treatment with DHLA/LA suppressed the expression of
iNOS protein but, unexpectedly, did not affect or increase the expression of COX-2 protein. The in vivo antiinflammatory and antitumor-promoting activities were evaluated by a topical 12-O-tetradecanoylphorbol
13-acetate (TPA) application to mouse skin with measurement of edema formation, epidermal thickness
and hydrogen peroxide production. DHLA significantly inhibited the priming and activation stages of skin
inflammation induced by a double TPA application, by decreasing the inflammatory parameters.
Furthermore, DHLA inhibited DMBA (0.3 micromol)/TPA (2.0 nmol)-induced skin tumor formation by
reducing the tumor incidence and tumor multiplicity. When applied topically onto the shaven backs of mice
prior to TPA, DHLA markedly inhibited the expression of iNOS protein. DHLA also strongly and directly
inhibited COX-2 activity. These results suggest that DHLA can be a possible chemopreventive agent in
inflammation-associated tumorigenesis.
Повышенной генерации АФК и активации р53 в Альфа-липоевая кислота-индуцированный
апоптоз клеток гепатомы.
Альфа-липоевая кислота (Альфа-ла) - это антиоксидант, используемый для лечения различных
заболеваний, включая цирроз печени, тяжелых металлов отравление, метиловый спирт, и
диабетической полинейропатии. В дополнение к его защитный эффект против окислительного
стресса, Альфа-ля индуцирует апоптоз в различных раковых клетках типов. Однако, является ли
Альфа-ла кислота индуцирует апоптоз клеток гепатомы неизвестно. В настоящей работе мы
исследовали, является ли Альфа-ля индуцирует апоптоз в двух различных клеточных линиях
гепатомы HepG2 и Фао. Результаты показали, что Альфа-Ла подавляет рост обеих линий клеток как
указывает снижение числа клеток, снижение экспрессии циклин а и повышением уровня
циклин/ингибиторы CDKs, р27(Kip1) и P21(Cip1). Арест клеточного цикла было связано с потерей
клеток, и ДНК лэддеринг показателем апоптоза. Апоптоз предшествовала повышенная генерация
активных форм кислорода, и связанные с р53 активация, повышенная экспрессия белка bax,
высвобождение цитохрома C из митохондрий, активация каспазы, снизились уровни survivin,
индукции проапоптотических сигнальных (я.е JNK) и ингибирование анти-апоптотических сигнальных
(т. е. ПКБ/акт) путей. В заключение, данное исследование предоставляет доказательства того, что
Альфа-ля индуцирует апоптоз в клетках гепатомы, описывает возможную последовательность
молекулярных событий, лежащих в основе его убойную силу, и свидетельствует о том, что он может
оказаться полезным в печень рака терапии.
Apoptosis. 2007 Jan;12(1):113-23.
Increased ROS generation and p53 activation in alpha-lipoic acid-induced apoptosis of hepatoma cells.
Simbula G1, Columbano A, Ledda-Columbano GM, Sanna L, Deidda M, Diana A, Pibiri M.
1Department of Toxicology, Oncology and Molecular Pathology Unit, Italy.

Alpha-lipoic acid (alpha-LA) is an antioxidant used for the treatment of a variety of diseases, including
liver cirrhosis, heavy metal poisoining, and diabetic polyneuropathy. In addition to its protective effect
against oxidative stress, alpha-LA induces apoptosis in different cancer cells types. However, whether
alpha-LA acid induces apoptosis of hepatoma cells is unknown. Herein, we investigated whether alpha-LA
induces apoptosis in two different hepatoma cell lines FaO and HepG2. The results showed that alpha-LA
40
inhibits the growth of both cell lines as indicated by the reduction in cell number, the reduced expression
of cyclin A and the increased levels of the cyclin/CDKs inhibitors, p27(Kip1) and p21(Cip1). Cell cycle arrest
was associated with cell loss, and DNA laddering indicative of apoptosis. Apoptosis was preceded by
increased generation of reactive oxygen species, and associated with p53 activation, increased expression
of Bax, release of cytochrome c from mitochondria, caspases activation, decreased levels of survivin,
induction of pro-apoptotic signaling (i.e JNK) and inhibition of anti-apoptotic signaling (i.e. PKB/Akt)
pathways. In conclusion, this study provides evidence that alpha-LA induces apoptosis in hepatoma cells,
describes a possible sequence of molecular events underlying its lethal effect, and suggests that it may
prove useful in liver cancer therapy.
Биологические анализы и геномного анализа выявить липоевая кислота модуляция
эндотелиальных клеток поведение и экспрессию генов.
Липоевая кислота (Ла) - это сульфатированные вырабатываемым физиологически как кофермент
пируват-дегидрогеназы комплекса; в настоящее время оно используется для лечения
инсулиннезависимого сахарного диабета в пользу клеточного поглощения глюкозы. Ранее мы уже
описывали angiopreventive потенциал молекул, имеющих общие черты с ла: N-ацетил цистеин,
эпигаллокатехин-3-галлат и xanthohumol. Чтобы расширить эти исследования, Мы проверили
способность ла для модуляции ангиогенеза при опухолевом росте с помощью саркома капоши
модели. Эндотелиальные клетки подвергаются ла отображаться дозозависимое уменьшение
миграции клеток и время-зависимая модуляция фосфорилирования ключевых сигнальных молекул.
В естественных условиях, ла эффективно репрессированных ангиогенеза в матригель вилки и КС-Имм
опухолевого роста. Мы проанализировали модуляции экспрессии генов в эндотелиальных клетках
получавших ла за 5 сек (ранний ответ), найдя слабое анти-апоптоза, антиоксидантной и антивоспалительной реакции. Группа ла-целевых генов был выбран для выполнения в режиме реального
времени полимеразной цепной реакции замедленной экспериментов. В долгосрочной регуляции
генов (48 ч и 4 дня) показывает более высокие показатели модуляции по сравнению с массивом
данных, подтверждающих, что ла способен переключаться регуляции нескольких генов, связанных
выживаемости клеток, воспаление и оксидативный стресс. Ла-индуцированной продукции фактора
некроза опухоли-Альфасвязанных с апоптоз-индуцирующий лиганд (тропа) в Канзас-Имм и активинаа в КС-Имм и эндотелиальных клеток; эти факторы показывают анти-ангиогенной активности в
естественных условиях, способствующих объяснить ингибирующее влияние ла на
неоваскуляризации. По нашим данным, ла имеет перспективные анти-ангиогенные свойства, хотя
его влияние на центральные метаболические пути должны предложить более осторожно о ее
широком и не предписано использовать в фармакологических дозах.
Carcinogenesis. 2007 May;28(5):1008-20. Epub 2006 Nov 24.
Biological assays and genomic analysis reveal lipoic acid modulation of endothelial cell behavior and
gene expression.
Larghero P1, Venè R, Minghelli S, Travaini G, Morini M, Ferrari N, Pfeffer U, Noonan DM, Albini A, Benelli
R.
1Centro di Biotecnologie Avanzate, Genova, Italy.

Lipoic acid (LA) is a sulfated antioxidant produced physiologically as a coenzyme of the pyruvate
dehydrogenase complex; it is currently used for treatment of non-insulin-dependent diabetes to favor the
cellular uptake of glucose. We have previously described the angiopreventive potential of molecules
sharing common features with LA: N-acetyl cysteine, epigallocatechin-3-gallate and xanthohumol. To
expand these studies, we have tested the capacity of LA to modulate angiogenesis in tumor growth using a
Kaposi's sarcoma model. Endothelial cells exposed to LA displayed a dose-dependent reduction of cell
migration and a time-dependent modulation of the phosphorylation of key signaling molecules. In vivo, LA
efficiently repressed angiogenesis in matrigel plugs and KS-Imm tumor growth. We analyzed modulation of
gene expression in endothelial cells treated with LA for 5 h (early response), finding a mild anti-apoptotic,
antioxidant and anti-inflammatory response. A group of LA-targeted genes was selected to perform realtime polymerase chain reaction time-lapse experiments. The long-term gene regulation (48 h and 4 days)
41
shows higher rates of modulation as compared with the array data, confirming that LA is able to switch the
regulation of several genes linked to cell survival, inflammation and oxidative stress. LA induced the
production of tumor necrosis factor-alpha-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in KS-Imm and activinA in KS-Imm and endothelial cells; these factors show anti-angiogenic activity in vivo contributing to explain
the inhibitory effect of LA on neovascularization. According to our data, LA has promising anti-angiogenic
properties, though its influence on central metabolic pathways should suggest more caution about its
widespread and not prescribed use at pharmacological doses.
Активные формы кислорода опосредуют активацию каспазы и апоптоза, вызванного липоевой
кислоты в человеческих легких эпителиальных раковых клеток через белок bcl-2 внизрегулирование.
Антиоксидант Альфа-липоевая кислота (ЛК) является естественным соединением, которое было
показано, обладают перспективным противораковым действием благодаря своей способности
избирательно индуцировать апоптоз и ингибировать пролиферацию раковых клеток по отношению к
нормальным клеткам. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе апоптоза эффект ла не
вполне понятны. Мы сообщаем здесь, что ла-индуцированных активных форм кислорода (АФК)
поколения и сопутствующего увеличения апоптоза в человеческих легких эпителиального рака H460
клеток. Ингибирование генерации АФК АФК падальщики или посредством избыточной экспрессии
антиоксидантных ферментов глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы эффективно ингибирует
ла-индуцированного апоптоза, что свидетельствует о роли АФК, особенно супероксид-анион
гидропероксида и, в апоптотический процесс. Апоптоз индуцируется ла было установлено, что
опосредованное через митохондриальную тропу смерти, которая требует каспазы-9 активации.
Ингибирование активности каспазы путем пан-каспазы ингибитор (з-ВАД-ФМК) или каспазы-9специфического ингибитора (з-LEHD-ФМК) полностью подавляли апоптотический эффект ла. Кроме
того, в митохондриальной дыхательной цепи ротенон ингибирует ингибитор провоцирует усиление
апоптоза и АФК-индуцирующего воздействия ла, поддерживая роль митохондриальных АФК в Лаиндуцированной клеточной гибели. Ла-индуцированная даун-регуляция митохондриального
протеина bcl-2 с помощью перекиси, зависимой от протеасом деградации, и сверхэкспрессия
протеина bcl-2 препятствует апоптотический эффект ла. Вместе, наши результаты указывают на
роман про-оксидант роль ла в индукции апоптоза и его регуляция по bcl-2, которая может быть
использована для лечения рак и родственные расстройства апоптоза.
J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1062-9. Epub 2006 Sep 21.
Reactive oxygen species mediate caspase activation and apoptosis induced by lipoic acid in human
lung epithelial cancer cells through Bcl-2 down-regulation.
Moungjaroen J1, Nimmannit U, Callery PS, Wang L, Azad N, Lipipun V, Chanvorachote P, Rojanasakul Y.
Author information
1West Virginia University, Department of Pharmaceutical Sciences, Morgantown, WV 26506, USA.

Abstract
The antioxidant alpha-lipoic acid (LA) is a naturally occurring compound that has been shown to possess
promising anticancer activity because of its ability to preferentially induce apoptosis and inhibit
proliferation of cancer cells relative to normal cells. However, the molecular mechanisms underlying the
apoptotic effect of LA are not well understood. We report here that LA induced reactive oxygen species
(ROS) generation and a concomitant increase in apoptosis of human lung epithelial cancer H460 cells.
Inhibition of ROS generation by ROS scavengers or by overexpression of antioxidant enzymes glutathione
peroxidase and superoxide dismutase effectively inhibited LA-induced apoptosis, indicating the role of ROS,
especially hydroperoxide and superoxide anion, in the apoptotic process. Apoptosis induced by LA was
found to be mediated through the mitochondrial death pathway, which requires caspase-9 activation.
Inhibition of caspase activity by the pan-caspase inhibitor (z-VAD-FMK) or caspase-9-specific inhibitor (zLEHD-FMK) completely inhibited the apoptotic effect of LA. Likewise, the mitochondrial respiratory chain
inhibitor rotenone potently inhibited the apoptotic and ROS-inducing effects of LA, supporting the role of
mitochondrial ROS in LA-induced cell death. LA induced down-regulation of mitochondrial Bcl-2 protein
through peroxide-dependent proteasomal degradation, and overexpression of the Bcl-2 protein prevented
the apoptotic effect of LA. Together, our findings indicate a novel pro-oxidant role of LA in apoptosis
42
induction and its regulation by Bcl-2, which may be exploited for the treatment of cancer and related
apoptosis disorders.
В исследовании II фазы с антиоксидантами, как в диета и дополнениями, pharmaconutritional
поддержки, прогестагена, и анти-циклооксигеназы-2, показывающие эффективность и
безопасность у пациентов с раком, связанных с анорексия/кахексия и окислительного стресса.
Чтобы проверить эффективность и безопасность комплексного лечения на основе
pharmaconutritional поддержки, антиоксидантов и препаратов, все дается в устной форме, в
популяции современных онкологических пациентов с раком, связанных с анорексия/кахексия и
окислительного стресса.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
Открытое раннем исследовании II фазы была разработана в соответствии с Саймоном
двухстадийное проектирование. В комплексное лечение состояло из диеты с высоким содержанием
полифенолов (400 мг), антиоксидантной терапии (300 мг/сут Альфа-липоевой кислоты + 2.7 г/г
карбоцистеина лизиновая соль + 400 мг/сут витамина Е + 30,000 МЕ/сут витамина А + 500 мг/сут
витамина С), и pharmaconutritional поддержки обогащенный 2 банок в день (н-3)-ПНЖК
(эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота), 500 мг/сут медроксипрогестерона
ацетата и 200 мг/сут селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 ингибитор целекоксиб.
Продолжительность лечения составила 4 месяца. Следующие переменные были оценены: а)
клинических (Восточной кооперативной онкологической группы говорит о высокой
результативности); (б) пищевые [тощей массы тела (ТМТ), аппетита, покоя и расхода энергии]; (с)
лаборатория [лептина и провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода (АФК) и
антиоксидантной энзимы]; (д) качество жизни (Европейской организации по исследованию и
лечению рака QLQ-С30, Евро КЖ-5Д, и УМФИ-СФ).
Результаты:
С июля 2002 по январь 2005, 44 пациента были включены в исследование. Из них 39 закончили
лечение и были оценимый. Вес тела значительно увеличился от исходного уровня как делал УШМ и
аппетит. Там была важная снижение провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 (ил-6) и фактора
некроза опухоли-альфа, и негативное отношение, достойное внимание было только между ТМТ и
ил-6 изменений. Как для оценки качества жизни, произошли заметные улучшения в Европейской
организации исследования и лечения рака QLQ-С30, Евро КЖ-5Д(ССТС), и многомерные усталость
симптом инвентаризации-краткая форма оценки. В конце исследования, 22 из 39 больных были
"ответчиками" или "высокая ответчиков." Минимальным требованием было 21, поэтому лечение
было эффективным и, что более важно, было показано, чтобы быть безопасным.
Вывод:
Эффективность и безопасность лечения показали исследования, поэтому, рандомизированное
исследование фазы III является оправданным.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 May;15(5):1030-4.
A phase II study with antioxidants, both in the diet and supplemented, pharmaconutritional support,
progestagen, and anti-cyclooxygenase-2 showing efficacy and safety in patients with cancer-related
anorexia/cachexia and oxidative stress.
Mantovani G1, Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, Lusso MR, Serpe R, Massa E, Astara G, Deiana L.
Author information
1Cattedra e Divisione di Oncologia Medica, Università di Cagliari, Policlinico Universitario, Presidio di

Monserrato, SS 554, KM 4.500, 09042 Monserrato, Cagliari, Italy. mantovan@pacs.unica.it
To test the efficacy and safety of an integrated treatment based on a pharmaconutritional support,
antioxidants, and drugs, all given orally, in a population of advanced cancer patients with cancer-related
anorexia/cachexia and oxidative stress.
PATIENTS AND METHODS:
An open early-phase II study was designed according to the Simon two-stage design. The integrated
treatment consisted of diet with high polyphenols content (400 mg), antioxidant treatment (300 mg/d
43
alpha-lipoic acid + 2.7 g/d carbocysteine lysine salt + 400 mg/d vitamin E + 30,000 IU/d vitamin A + 500
mg/d vitamin C), and pharmaconutritional support enriched with 2 cans per day (n-3)-PUFA
(eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid), 500 mg/d medroxyprogesterone acetate, and 200 mg/d
selective cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. The treatment duration was 4 months. The following
variables were evaluated: (a) clinical (Eastern Cooperative Oncology Group performance status); (b)
nutritional [lean body mass (LBM), appetite, and resting energy expenditure]; (c) laboratory
[proinflammatory cytokines and leptin, reactive oxygen species (ROS) and antioxidant enzymes]; (d) quality
of life (European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30, Euro QL-5D, and MFSI-SF).
RESULTS:
From July 2002 to January 2005, 44 patients were enrolled. Of these, 39 completed the treatment and
were assessable. Body weight increased significantly from baseline as did LBM and appetite. There was an
important decrease of proinflammatory cytokines interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha, and
a negative relationship worthy of note was only found between LBM and IL-6 changes. As for quality of life
evaluation, there was a marked improvement in the European Organization for Research and Treatment of
Cancer QLQ-C30, Euro QL-5D(VAS), and multidimensional fatigue symptom inventory-short form scores. At
the end of the study, 22 of the 39 patients were "responders" or "high responders." The minimum required
was 21; therefore, the treatment was effective and more importantly was shown to be safe.
CONCLUSION:
The efficacy and safety of the treatment have been shown by the study; therefore, a randomized phase
III study is warranted.
Альфа-липоевая кислота модулирует яичников поверхности эпителиальных клеток роста.
Внутриклеточный редокс-государство играет немаловажную роль в борьбе с воспалением.
Клинические и лабораторные данные позволяют предположить, что воспаление может привести к
опухолевой прогрессии. Мы предположили, что восстановление внутриклеточного окислительновосстановительного управления подавляют воспаление и впоследствии опухолевой прогрессии.
Наши исследования были призваны изучить влияние Альфа-липоевой кислоты (АЛК), природное
антиоксидантное, на ключ воспалительного сигнального пути и пролиферации клеток в нормальной
и опухолевой яичников поверхности эпителиальных клеток.
Методы:
Нормальной и опухолевой яичников поверхности эпителиальных клеток выделяли как описано
Роби и коллег [Роби КФ, Тейлор куб. Sweetwood ЯПО, Чэн у, дл темпе, Tawpik О', дл лиц, Смит ПГ, ПФ
Терранова, развитие сингенной мышиной модели для мероприятия, связанные с овариальным
раком. Канцероген 2000;21 (4):585. [1]]. Эффект АЛК на функции клеток измеряли в клеточной
пролиферации и апоптоза анализов. р27(kip1) белка измеряли с помощью западных анализа.
Активацию NF-каппа B зависимой транскрипции оценивали в транзиторно трансфицированных
клеточных культур с NF-каппа B контролируемые репортер конструкции.
Результаты:
Наши результаты показывают, что АЛК избирательно ингибирует рост опухолевой по сравнению с
нон-опухолеобразования яичников поверхности эпителиальных клеток. Рост ингибирующее
действие АЛК не является следствием индукции апоптоза, но вместо этого связан с увеличением
периода полувыведения циклин-зависимого ингибитора киназы р27(kip1). Параллельно с ростом
тормозящего эффекта, Ала также затрагивает ключевые воспалительного сигнального пути,
препятствуя TNFalpha-индуцированной NF-каппа B сигнальной активности.
Выводы:
Наши исследования являются первыми, чтобы показать, что Ала лечение имеет рост
ингибирующее действие на злокачественные клетки поверхностного эпителия яичников
происхождения. Мы также подтвердили воспроизводимость иммунокомпетентные мыши яичников
рак модель первоначально описанный Роби и коллег [Роби КФ, Тейлор куб. Sweetwood ЯПО, Чэн у,
дл темпе, Tawpik О', дл лиц, Смит ПГ, ПФ Терранова, развитие сингенной мышиной модели для
мероприятия, связанные с овариальным раком. Канцероген 2000;21 (4):585].
44
Gynecol Oncol. 2006 Oct;103(1):45-52. Epub 2006 Mar 29.
Alpha-lipoic acid modulates ovarian surface epithelial cell growth.
Vig-Varga E1, Benson EA, Limbil TL, Allison BM, Goebl MG, Harrington MA.
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine and

Walther Oncology Institute, Indianapolis, IN 46220, USA. evig@iupui.edu
The intracellular redox state plays an important role in controlling inflammation. Clinical and laboratory
data suggest that inflammation can lead to tumor progression. We hypothesized that restoring intracellular
redox control would inhibit inflammation and subsequently tumor progression. Our studies were designed
to investigate the effect of alpha-lipoic acid (ALA), a naturally occurring antioxidant, on a key inflammatory
signaling pathway and cell proliferation in normal and tumorigenic ovarian surface epithelial cells.
METHODS:
Normal and tumorigenic ovarian surface epithelial cells were isolated as described by Roby and
coworkers [Roby KF, Taylor CC, Sweetwood JP, Cheng Y, Pace JL, Tawpik O, Persons DL, Smith PG,
Terranova PF, Development of a syngeneic mouse model for events related to ovarian cancer. Carcinogen
2000;21 (4):585. [1]]. The effect of ALA on cellular function was measured in cell proliferation and
apoptosis assays. p27(kip1) protein levels were measured by Western analysis. Activation of NF-kappaB
dependent transcription was assessed in cell cultures transiently transfected with NF-kappaB controlled
reporter constructs.
RESULTS:
Our results reveal that ALA selectively inhibits the growth of tumorigenic as compared to nontumorigenic ovarian surface epithelial cells. The growth inhibitory effect of ALA is not due to induction of
apoptosis but instead is associated with an increase in the half-life of the cyclin-dependent kinase inhibitor,
p27(kip1). In parallel to the growth inhibitory effect, ALA also affects a key inflammatory signaling pathway
by inhibiting TNFalpha-induced NF-kappaB signaling activity.
CONCLUSIONS:
Our studies are the first to show that ALA treatment has a growth inhibitory effect on malignant surface
epithelial cells of ovarian origin. We have also confirmed the reproducibility of the immunocompetent
mouse ovarian cancer model originally described by Roby and coworkers [Roby KF, Taylor CC, Sweetwood
JP, Cheng Y, Pace JL, Tawpik O, Persons DL, Smith PG, Terranova PF, Development of a syngeneic mouse
model for events related to ovarian cancer. Carcinogen 2000;21 (4):585].
Долгосрочное выживание больного раком поджелудочной железы с метастазами в печень
после лечения с внутривенного введения Альфа-липоевой кислоты/низкие дозы налтрексона
протокола.
Авторы описывают долгосрочного выживания больного раком поджелудочной железы без какихлибо токсичных побочных эффектов. Схема лечения включает в себя внутривенное введение Альфалипоевой кислоты и низкие дозы налтрексона (Ала-Н) протокол и здорового образа жизни
программа. Пациент рассказал один из престижных университетов онкологический диспансер в
октябре 2002 года, что было мало надежды на его выживание. Сегодня, января 2006 года, однако, он
вернулся на работу, свободных от симптомов, и без заметного прогрессирования его
злокачественности. Интегративная протокола, описанные в данной статье могут иметь возможность
продления жизни больного, которые бы принято считать терминал. Авторы считают, что жизнь в
один прекрасный день ученые разрабатывают лекарство от метастазов поджелудочной железы,
возможно, с помощью генной терапии или другой биологической платформы. Но пока такие
протоколы приходят на рынок, Ала-N протокола должны быть изучены и учтены, учитывая отсутствие
токсичности при уровнях сообщается. Несколько других пациентов на это лечение протокол и,
кажется, делают хорошо на этот раз.
Integr Cancer Ther. 2006 Mar;5(1):83-9.
The long-term survival of a patient with pancreatic cancer with metastases to the liver after treatment
with the intravenous alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone protocol.
Berkson BM1, Rubin DM, Berkson AJ.
45

1Integrative
Medical Center of New Mexico and New Mexico State University, Las Cruces.
Abstract
The authors describe the long-term survival of a patient with pancreatic cancer without any toxic
adverse effects. The treatment regimen includes the intravenous alpha-lipoic acid and low-dose naltrexone
(ALA-N) protocol and a healthy lifestyle program. The patient was told by a reputable university oncology
center in October 2002 that there was little hope for his survival. Today, January 2006, however, he is back
at work, free from symptoms, and without appreciable progression of his malignancy. The integrative
protocol described in this article may have the possibility of extending the life of a patient who would be
customarily considered to be terminal. The authors believe that life scientists will one day develop a cure
for metastatic pancreatic cancer, perhaps via gene therapy or another biological platform. But until such
protocols come to market, the ALA-N protocol should be studied and considered, given its lack of toxicity at
levels reported. Several other patients are on this treatment protocol and appear to be doing well at this
time.
Альфа-Липоевая кислота и N-ацетил цистеин предотвратить дефицит цинка-индуцированную
активацию NF-каппа B и АР-1 факторов транскрипции в человеческой нейробластомы КМС-32
клеток.
Данной работе исследована способность Альфа-липоевой кислоты (La) и N-ацетил-L-цистеин (nac),
чтобы снизить дефицит цинка-индуцированного окислительного стресса, и препятствуют активации
ядерного фактора-каппа B (NF-каппа B) и активатора протеина-1 (АР-1), и перекрестных помех между
обеими активированные каскады через бета-Transducin повторить-содержащий белок (бета-TrCP).
КМС-32 клетки инкубируют в контрольной носителя или носителей, содержащих переменные
концентрации цинка, без или с ла 0,5 мм или 1 мм НАК. По отношению к контролю и цинка
дополнено (15 зн микром) групп, перекись водорода (Н(2)О(2)) и всего окислителя клеточной
концентрации были выше, и общего глутатиона концентрации были ниже в группах с дефицитом
цинка (1,5 и 5 микром зн). Оба, ла и НАК, заметно снижается прирост в клетки оксидантов и
снижение концентрации глутатиона в клетках с дефицитом цинка. В соответствии с этим, ла и НАК
предотвратили дефицит цинка-индуцированной активации ранних этапов NF - каппа B (IkappaBalpha
фосфорилирования) и AP-1 [Си-Чжун-N-концевой киназы (JNK) и p38 phophorylation] каскады, и
высокий NF-каппа B - и AP-1-ДНК-связывающие активности в общей клеточные экстракты. Таким
образом, ла и НАК может уменьшить окислительный стресс, связанные с дефицитом цинка и
последующее срабатывание NF-каппа B - и AP-1-активации в нейронных клетках
Free Radic Res. 2006 Jan;40(1):75-84.
alpha-Lipoic acid and N-acetyl cysteine prevent zinc deficiency-induced activation of NF-kappaB and
AP-1 transcription factors in human neuroblastoma IMR-32 cells.
Mackenzie GG1, Zago MP, Erlejman AG, Aimo L, Keen CL, Oteiza PI.
Author information
1Department of Biological Chemistry, IQUIFIB, UBA-CONICET, School of Pharmacy and Biochemistry,

University of Buenos Aires, Junín 956, C1113AAD, Argentina.
Abstract
This work investigated the capacity of alpha-lipoic acid (LA) and N-acetyl-L-cysteine (NAC) to reduce zinc
deficiency-induced oxidative stress, and prevent the activation of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and
activator protein-1 (AP-1), and the cross-talk between both activated cascades through beta-Transducin
Repeat-containing Protein (beta-TrCP). IMR-32 cells were incubated in control media or media containing
variable concentrations of zinc, without or with 0.5 mM LA or 1 mM NAC. Relative to control and zinc
supplemented (15 microM Zn) groups, Hydrogen peroxide (H(2)O(2)) and total oxidant cell concentrations
were higher, and total glutathione concentrations were lower in the zinc deficient groups (1.5 and 5
microM Zn). Both, LA and NAC, markedly reduced the increase in cell oxidants and the reduction in
glutathione concentrations in the zinc deficient cells. Consistent with this, LA and NAC prevented zinc
deficiency-induced activation of the early steps of NF- kappaB (IkappaBalpha phosphorylation) and AP-1 [cJun-N-terminal kinase (JNK) and p38 phophorylation] cascades, and the high NF-kappaB- and AP-1-DNA
binding activities in total cell extracts. Thus, LA and NAC can reduce the oxidative stress associated with
zinc deficiency and the subsequent triggering of NF-kappaB- and AP-1-activation in neuronal cells.
46
Альфа-Липоевая кислота индуцирует апоптоз в человеческой толстой кишки раковые клетки за
счет увеличения митохондриального дыхания с сопутствующей О2-*-поколения.
Антиоксидант Альфа-липоевая кислота (ala), было показано, влияют на различные биологические
процессы, связанные с окислительным стрессом, в том числе рака. Мы определили в НТ-29 толстой
кишки человека раковых клеток ли Ала способен влиять на апоптоз, как важный параметр
disregulated в развитии опухоли. Облучение клеток в Ала или его сокращенная форма dihydrolipoic
кислоты (DHLA) в течение 24 ч в дозе зависимо увеличилась каспаза-3-подобная активность и был
связан с ДНК-фрагментацией. DHLA но аля не смогла убрать мусор цитозольного О2-* в НТ-29 клеток,
тогда как у соединений увеличено О2-*-поколение внутри митохондрий. Повышенная
митохондриальная О2-*-производство предшествовал повышенный приток лактата или пирувата в
митохондриях и привела к понижающей регуляции анти-апоптоза белком bcl-х(Л). Митохондрий О2*-генерация и апоптоза, вызванного ala и DHLA может быть предотвращено О2-*-падальщик
бензохиноном. Более того, когда лактат/пируват транспортер был ингибируется 5-нитро-2-(3phenylpropylamino) бензоат, Ала - и DHLA-индуцированной митохондриальной Рось-производство и
апоптоза были заблокированы. В отличие от НТ-29 клеток, апоптоза не наблюдалось в нетрансформированных человеческих colonocytes в ответ Ала или DHLA дополнение. В заключение,
наше исследование предоставляет доказательства того, что ala и DHLA может эффективно
индуцировать апоптоз в человеческой толстой кишки раковые клетки с помощью прооксидантно
механизм, который инициируется повышенное поглощение окисляемых субстратов в митохондрии.
Apoptosis. 2005 Mar;10(2):359-68.
alpha-Lipoic acid induces apoptosis in human colon cancer cells by increasing mitochondrial
respiration with a concomitant O2-*-generation.
Wenzel U1, Nickel A, Daniel H.
Author information
1Molecular Nutrition Unit, Department of Food and Nutrition, Technical University of Munich,

Hochfeldweg 2, D-85350, Freising, FRG. uwenzel@wzw.tum.de
Abstract
The antioxidant alpha-lipoic acid (ALA) has been shown to affect a variety of biological processes
associated with oxidative stress including cancer. We determined in HT-29 human colon cancer cells
whether ALA is able to affect apoptosis, as an important parameter disregulated in tumour development.
Exposure of cells to ALA or its reduced form dihydrolipoic acid (DHLA) for 24 h dose dependently increased
caspase-3-like activity and was associated with DNA-fragmentation. DHLA but not ALA was able to
scavenge cytosolic O2-* in HT-29 cells whereas both compounds increased O2-*-generation inside
mitochondria. Increased mitochondrial O2-*-production was preceded by an increased influx of lactate or
pyruvate into mitochondria and resulted in the down-regulation of the anti-apoptotic protein bcl-X(L).
Mitochondrial O2-*-generation and apoptosis induced by ALA and DHLA could be prevented by the O2-*scavenger benzoquinone. Moreover, when the lactate/pyruvate transporter was inhibited by 5-nitro-2-(3phenylpropylamino) benzoate, ALA- and DHLA-induced mitochondrial ROS-production and apoptosis were
blocked. In contrast to HT-29 cells, no apoptosis was observed in non-transformed human colonocytes in
response to ALA or DHLA addition. In conclusion, our study provides evidence that ALA and DHLA can
effectively induce apoptosis in human colon cancer cells by a prooxidant mechanism that is initiated by an
increased uptake of oxidizable substrates into mitochondria.
Рак-связаны анорексия/кахексия синдром и окислительный стресс: инновационный подход за
рамки текущего лечения.
Рак-связаны анорексия/кахексия синдром и окислительный стресс играют ключевую роль в
прогрессировании и исходе опухолевых заболеваний.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
На основании наших ранее опубликованных исследований и клинический опыт, мы разработали
инновационный подход, состоящий из диеты с высоким содержанием полифенола (400 мг), стр.О'.
pharmaconutritional поддержки обогащаются N - 3 жирных кислот (эйкозапентаеновая кислота и
47
докозагексаеновая кислота) 2 банки (237 мл каждая) в день, medroxiprogesterone ацетат 500 мг/сут,
антиоксидантная процедура с альфа-липоевой кислотой 300 мг/сут плюс карбоцистеина лизиновая
соль 2.7 г/сут плюс витамин Е 400 мг/сут плюс витамин А 30,000 МЕ/сут плюс витамин C 500 мг/сут, и
селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 ингибитор Целекоксиб 200 мг/сут. Лечение назначают
в течение 16 недель. Следующие переменные вычисляются: а) клинических переменных (стадии и
Восточной кооперативной онкологической группы говорит о высокой результативности); (б)
пищевые переменные (мышечной массы тела, аппетита, покоя и расхода энергии); (в) лабораторных
показателей (содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, с-реактивного белка и
лептина и крови активных форм кислорода и антиоксидантных ферментов); и (D) качество жизни
переменных (Европейская организация по исследованию и лечению Рак QLQ-С30, эквалайзер5Dindex, и EQ-5DVAS). II этап нерандомизированное был разработан, чтобы записаться 40 больных с
распространенным раком различной локализации с симптомами рака, связанных с
анорексии/кахексии синдрома и оксидативного стресса.
Результаты:
По состоянию на январь 2004 г., 28 пациентов были зачислены: 25 пациентов было оценено и 14 из
них завершили лечение (20 больных закончили 2 месяца лечения). Как для клинического ответа, пять
больных улучшилось, трое больных остались неизменными, и шесть пациентов ухудшилось.
Восточной кооперативной онкологической группой производительности статус (ранг) 1 оставались
неизменными. Как для питания/функциональные переменные, в мышечной массы тела значительно
возросла в 2 и 4 месяца. Как для лабораторных переменных, активных форм кислорода значительно
уменьшился и провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-Альфа
значительно уменьшились. Что касается качества жизни, оно всесторонне улучшился после лечения.
Выводы:
Лечение было показано, чтобы быть эффективным для клинического эффекта, увеличение
мышечной массы тела, снижению активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, и
улучшение качества жизни. Лечение было показано, чтобы быть безопасным с хорошей
приверженностью больных. Исследование продолжается (14 больных в дальнейшем будут
включены).
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Oct;13(10):1651-9.
Cancer-related anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress: an innovative approach beyond
current treatment.
Mantovani G1, Madeddu C, Macciò A, Gramignano G, Lusso MR, Massa E, Astara G, Serpe R.
1Department of Medical Oncology, University of Cagliari, 09042, Italy. mantovan@pacs.unica.it

Cancer-related anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress play a key role in the progression and
outcome of neoplastic disease.
PATIENTS AND METHODS:
On the basis of our previously published studies and clinical experience, we have developed an
innovative approach consisting of diet with high polyphenol content (400 mg), p.o. pharmaconutritional
support enriched with n - 3 fatty acids (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) 2 cans (237 mL
each) per day, medroxiprogesterone acetate 500 mg/d, antioxidant treatment with alpha-lipoic acid 300
mg/d plus carbocysteine lysine salt 2.7 g/d plus vitamin E 400 mg/d plus vitamin A 30,000 IU/d plus vitamin
C 500 mg/d, and selective cyclooxygenase-2 inhibitor Celecoxib 200 mg/d. The treatment is administered
for 16 weeks. The following variables are evaluated: (a) clinical variables (stage and Eastern Cooperative
Oncology Group performance status); (b) nutritional variables (lean body mass, appetite, and resting
energy expenditure); (c) laboratory variables (serum levels of proinflammatory cytokines, C-reactive
protein, and leptin and blood levels of reactive oxygen species and antioxidant enzymes); and (d) quality of
life variables (European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30, EQ-5Dindex, and EQ5DVAS). A phase II nonrandomized study has been designed to enroll 40 patients with advanced cancer at
different sites with symptoms of cancer-related anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress.
RESULTS:
As of January 2004, 28 patients have been enrolled: 25 patients were evaluable and 14 of them have
completed the treatment (20 patients have completed 2 months of treatment). As for clinical response,
48
five patients improved, three patients remained unchanged, and six patients worsened. The Eastern
Cooperative Oncology Group performance status (grade) 1 remained unchanged. As for
nutritional/functional variables, the lean body mass increased significantly at 2 and 4 months. As for
laboratory variables, reactive oxygen species decreased significantly and proinflammatory cytokines
interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha decreased significantly. As for quality of life, it
comprehensively improved after treatment.
CONCLUSIONS:
The treatment has been shown to be effective for clinical response, increase of lean body mass, decrease
of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines, and improvement of quality of life. The
treatment has been shown to be safe with good compliance of patients. The study is in progress (14 further
patients will be included).
Альфа-липоевая кислота индуцирует p27Kip-зависимый арест клеточного цикла в нетрансформированных линий клеток и апоптоза в опухолевых клеточных линиях.
Альфа-Липоевая кислота - это естественное сомножитель в ряде мульти-ферментных комплексов,
регулирующих метаболизм. Мы сообщаем здесь, что Альфа-липоевая кислота индуцирует
hyperacetylation гистонов в естественных условиях и имеет неодинаковое воздействие на рост и
жизнеспособность нормальных против трансформированных клеточных линий. В человеческих
опухолевых клеточных линий Jurkat и FaDu, а также ки-в-РАН-преобразован Balb/с-3Т3 мышиных
мезенхимальных клеточных линий, все инициированного апоптоза после воздействия Альфалипоевой кислоты. В отличие от лечения не-трансформированных клеточных линий с альфалипоевой кислотой только в результате обратимого клеточного цикла в g0/Г1. Лечение бутират,
другой короткоцепочечные жирные кислоты, индуцирует может быть g0/G1 и арест в обеих
трансформированных и не трансформированных клеточных линий. Альфа-Липоевая кислота вызвала
посттрансляционной высот в уровнях циклин-зависимой киназы ингибитор p27Kip1. Исследования с
использованием p27Kip1-дефицитных клеток МЕФ показал, что p27Kip1 требовалось для Альфалипоевая кислота-опосредованного клеточного цикла. Механизм апоптоза зависела от ФАСопосредованной сигнализации, как Альфа-липоевая кислота-лечить Jurkat клеток мутантов с
дефицитом в ФАС или FADD сохранили чувствительность к апоптозу. Дифференциальная
селективность проапоптотических эффектов Альфа-липоевой кислоты для трансформированных
клеток поддерживает его потенциальное использование в лечении опухолевых заболеваний.
J Cell Physiol. 2003 Mar;194(3):325-40.
Alpha-lipoic acid induces p27Kip-dependent cell cycle arrest in non-transformed cell lines and
apoptosis in tumor cell lines.
van de Mark K1, Chen JS, Steliou K, Perrine SP, Faller DV.
1Cancer Research Center, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts 02118, USA.

alpha-Lipoic acid is a naturally-occurring co-factor found in a number of multi-enzyme complexes
regulating metabolism. We report here that alpha-lipoic acid induces hyperacetylation of histones in vivo
and has differential effects on the growth and viability of normal versus transformed cell lines. The human
tumor cell lines FaDu and Jurkat, as well as a Ki-v-Ras-transformed Balb/c-3T3 murine mesenchymal cell
line, all initiated apoptosis following exposure to alpha-lipoic acid. In contrast, treatment of nontransformed cell lines with alpha-lipoic acid resulted only in reversible cell cycle arrest in G0/G1. Treatment
with butyrate, another short-chain fatty acid, induced a G0/G1 arrest in both transformed and nontransformed cell lines. alpha-Lipoic acid caused a post-translational elevation in the levels of the cyclindependent kinase inhibitor p27Kip1. Studies using p27Kip1-deficient MEF cells demonstrated that p27Kip1
was required for the alpha-lipoic acid-mediated cell cycle arrest. The mechanism of apoptosis was
independent of Fas-mediated signaling, as alpha-lipoic acid-treated Jurkat cell mutants deficient in Fas or
FADD retained sensitivity to apoptosis. The differential selectivity of the pro-apoptotic effects of alphalipoic acid for transformed cells supports its potential use in the treatment of neoplastic disorders.
49
Дифференциальные эффекты короткоцепочечных жирных кислот на головы и шеи
плоскоклеточный рак клеток.
Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является основной причиной смертности. Несмотря на
успехи в разработке терапевтических подходов, повторений и второе первостепенные маховые
обычно наблюдается. Биологические агенты, которые могут подавлять рост опухолей, которые
трудно лечить крайне необходимы. В настоящем исследовании изучили влияние короткоцепочечных
жирных кислот на ПРГШ клеточных линий.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:
Эффекты короткоцепочечных жирных кислот на клетки ПРГШ было изучено с помощью культуры
тканей и методы иммуноблоттинга.
Методы:
Последствия четырех короткоцепочечные жирные кислоты, аргинин бутират, Альфа-метил
hydrocinnamic кислоты, 2,2-dimethylbutyrate, и Альфа-липоевой кислоты, были оценены на четырех
линиях клеток ПРГШ (FaDu, SCC9, SCC25, и Детройт-562). Анализы пролиферации проводили с
помощью спектрофотометрических методов. Гистондеацетилазы активности оценивали путем
определения количества ацетилированного гистона Н4. Involucrin выражение было определено для
оценки клеточной дифференцировки.
Результаты:
Ингибирование клеточной пролиферации определяли после 5 дней инкубации при увеличении
дозы с короткоцепочечные жирные кислоты. Бутират аргинина и Альфа-липоевой кислоты наиболее
эффективно подавляют рост. Бутират аргинина гистона демонстрировали сильное ингибирование в
клетках FaDu, пока не индуцирования клеточной дифференцировки. В короткоцепочечные жирные
кислоты Альфа-липоевая кислота продемонстрировала слабые гистона торможение, но было только
короткоцепочечные жирные кислоты что индуцированное involucrin выражений в по меньшей мере
двух клеточных линий. Гистондеацетилазы ингибирующей активности или индукции involucrin
выражение коррелирует с подавлением клеточного роста.
Выводы:
Короткоцепочечные жирные кислоты имеют переменные эффекты на клетки ПРГШ. Бутират
аргинина и Альфа-липоевой кислоты наиболее эффективно подавляют рост и появляются, чтобы
сделать это через различные биохимические механизмы. Эти соединения являются основанием для
дальнейшего исследования как химиотерапевтические агенты или препараты для
химиопрофилактики в ПРГШ.
Laryngoscope. 2002 Apr;112(4):645-50.
Differential effects of short-chain fatty acids on head and neck squamous carcinoma cells.
Krishna S1, Brown N, Faller DV, Spanjaard RA.
1Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Cancer Research Center, Boston University

School of Medicine, Massachusetts 02118, USA.
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a major cause of mortality. Despite advances in
therapeutic modalities, recurrences and second primaries are commonly observed. Biological agents that
can suppress growth of tumors that are otherwise difficult to treat are greatly needed. The present study
examined the effects of short-chain fatty acids on HNSCC cell lines.
STUDY DESIGN:
The effects of short-chain fatty acids on HNSCC cells was examined using tissue culture and
immunoblotting techniques.
METHODS:
The effects of four short-chain fatty acids, arginine butyrate, alpha-methyl hydrocinnamic acid, 2,2dimethylbutyrate, and alpha-lipoic acid, were evaluated on four HNSCC cell lines (FaDu, SCC9, SCC25, and
Detroit-562). Proliferation assays were performed by means of spectrophotometric techniques. Histone
deacetylase activity was assessed by identifying the amount of acetylated histone H4. Involucrin expression
was determined to assess cellular differentiation.
50
RESULTS:
Inhibition of cellular proliferation was determined after 5 days of incubation with increasing doses with
short-chain fatty acids. Arginine butyrate and alpha-lipoic acid were most effective in suppressing growth.
Arginine butyrate demonstrated strong histone deacetylase inhibition in FaDu cells, while not inducing
cellular differentiation. The short-chain fatty acid alpha-lipoic acid demonstrated weak histone deacetylase
inhibition but was the only short-chain fatty acid that induced involucrin expression in at least two of the
cell lines. Histone deacetylase inhibitory activity or induction of involucrin expression correlated with
suppression of cell growth.
CONCLUSIONS:
Short-chain fatty acids have variable effects on HNSCC cells. Arginine butyrate and alpha-lipoic acid are
the most effective in suppressing growth and appear to do so through different biochemical mechanisms.
These compounds warrant further research as chemotherapeutic or chemopreventive agents in HNSCC.
Восстановление функциональных дефектов в периферической крови мононуклеарных клеток,
выделенных от онкологических больных с помощью тиоловых антиоксидантов Альфа-липоевая
кислота и N-ацетил цистеин.
Способность Альфа-Липоевой кислоты (ala) и N-Ацетил Цистеин (nac), два активных
антиоксидантных средств, для исправления в пробирке наиболее значимых функциональных
дефектов периферических мононуклеарных клеток крови (МКПК), изолированных от запущенной
стадии рака пациентов изучалась. Пролиферативный ответ КРРР изолированных от онкологических
больных для анти-также cd3 моноклональные антитела (Монат) и экспрессию CD25 (ил-2Р) и cd95
(ФАС) в нестимулированной и анти-Маб также cd3-стимулированных МКПК были изучены, и в
сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов ил-1, ил-6, TNFalpha в качестве маркеров
про-худой деятельности в рак пациентов, а содержание в сыворотке крови ИЛ-2 и Sil-2R для ВМС
США были оценены. Двадцать пациентов (средний возраст 64.6 лет) с раком легких, яичников,
эндометрия, и голова и шея, все в продвинутый (ш, IV) стадии заболевания, были изучены. В
сыворотке крови определяли уровни ил-1beta, ИЛ-2, ил-6, TNFalpha, и Sil-2R для ВМС США были
значительно выше у онкологических больных, чем в обычные предметы. Ответ СДОР изолированы от
рака пациентам анти-также cd3 Маб был значительно ниже, чем у контроля. Добавлением либо Ала
0.001 мм или НАК 0.004 мм в культурах МКПК, стимулированных анти-также cd3 Маб значительно
увеличилась реакция СДОР, изолированных от онкологических больных и нормальных испытуемых.
После 24 и 72 ч культуры с Анти-также cd3 антитела, экспрессия CD25 и cd95 на СДОР,
изолированных от онкологических больных была значительно ниже, чем у СДОР изолированы от
нормальных предметов. Добавлением либо Ала или НАК в культурах МКПК, изолированных от рака у
больных значительно увеличена доля клеток, экспрессирующих CD25, а также тех, кто выражает
крови cd95. Результаты настоящего исследования показывают благоприятное влияние
антиоксидантных агентов Ала и НАК на несколько важных Т-клеточных функций в пробирке в
продвинутой стадии рака пациентов.
Int J Cancer. 2000 Jun 15;86(6):842-7.
Restoration of functional defects in peripheral blood mononuclear cells isolated from cancer patients
by thiol antioxidants alpha-lipoic acid and N-acetyl cysteine.
Mantovani G1, Macciò A, Melis G, Mura L, Massa E, Mudu MC.
1Department of Medical Oncology and Internal Medical Sciences, University of Cagliari, Cagliari,

Italy. mantovan@pacs.unica.it
The ability of Alpha-Lipoic Acid (ALA) and N-Acetyl Cysteine (NAC), two active antioxidant agents, to
correct in vitro the most significant functional defects of peripheral blood mononuclear cells (PBMC)
isolated from advanced stage cancer patients was studied. The proliferative response of PBMC isolated
from cancer patients to anti-CD3 monoclonal antibody (MAb) and the expression of CD25 (IL-2R) and CD95
(Fas) on unstimulated and anti-CD3 MAb-stimulated PBMC were studied, and the serum levels of
proinflammatory cytokines IL-1, IL-6, TNFalpha as markers of pro-cachectic activity in cancer patients, and
the serum levels of IL-2 and sIL-2R were assessed. Twenty patients (mean age 64.6 years) with cancer of
lung, ovary, endometrium, and head and neck, all in advanced (III, IV) stage of disease, were studied. The
serum levels of IL-1beta, IL-2, IL-6, TNFalpha, and sIL-2R were significantly higher in cancer patients than in
51
normal subjects. The response of PBMC isolated from cancer patients to anti-CD3 MAb was significantly
lower than that of controls. The addition of either ALA 0.001 mM or NAC 0.004 mM in the PBMC cultures
stimulated with anti-CD3 MAb significantly increased the response of PBMC isolated from cancer patients
and normal subjects. After 24 and 72 hr of culture with anti-CD3 MAb, the expression of CD25 and CD95 on
PBMC isolated from cancer patients was significantly lower than that of PBMC isolated from normal
subjects. The addition of either ALA or NAC into cultures of PBMC isolated from cancer patients
significantly increased the percentage of cells expressing CD25 as well as those expressing CD95. The
results of the present study show a favorable effect of antioxidant agents ALA and NAC on several
important T-cell functions in vitro in advanced-stage cancer patients.
4-метилен-2-октил-5-oxotetrahydrofuran-3-карбоновой кислоты (С75), ингибитор жирныхкислот
синтазы, подавляет митохондриальных жирных кислот синтез пути и повреждает функции
митохондрий.
4-Метилен-2-октил-5-oxotetrahydrofuran-3-карбоновой кислоты (С75) - это синтетический
жирныхкислот синтазы (FASN) ингибитор с потенциальными терапевтический эффект в ряде рака
моделей. Человеческого митохондриального β-ketoacyl-ацил белка-переносчика синтазы (HsmtKAS) это ключевой фермент вновь открывшимся митохондрий жирные кислоты синтеза пути, который
может производить Подложки для липоевой кислоты (Ла) синтез. HsmtKAS акций консервативных
каталитических доменов с FASN, которые отвечают за связывание С75. В нашем исследовании, мы
исследовали возможное влияние на С75 HsmtKAS и функции митохондрий. С75 лечения
уменьшились ла содержимого, нарушением функции митохондрий, увеличение содержания
активных форм кислорода, и снижение жизнеспособности клеток. HsmtKAS но не FASN нокдаун был
эффект, который был похож на С75 лечения. Кроме того, ла добавка эффективно ингибирует С75индуцированной митохондриальной дисфункции и окислительного стресса. Сверхэкспрессия
HsmtKAS показал клеточную защиту против низких доз С75 дополнение, в то время как не было
никакого защитного эффекта при высокой дозе С75 дополнение. В резюме, митохондриальных
жирных кислоты синтез тропа имеет жизненно важную роль в функции митохондрий. Кроме того
FASN, С75 может также ингибировать HsmtKAS, тем самым снижая ла производства, нарушающих
функции митохондрий, и потенциально имеющие токсические эффекты. Ла добавки в достаточной
мере смягчить токсичность С75, показывая, что сочетание С75 и Ла может быть надежным рак
лечение.
J Biol Chem. 2014 Jun 13;289(24):17184-94. doi: 10.1074/jbc.M114.550806. Epub 2014 May 1.
4-methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (C75), an inhibitor of fatty-acid synthase,
suppresses the mitochondrial fatty acid synthesis pathway and impairs mitochondrial function.
Chen C1, Han X1, Zou X1, Li Y1, Yang L1, Cao K1, Xu J1, Long J1, Liu J2, Feng Z3.
Author information
1From the Center for Mitochondrial Biology and Medicine, The Key Laboratory of Biomedical

Information Engineering of the Ministry of Education, School of Life Science and Technology and Frontier
Institute of Science and Technology (FIST), Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710049, China.
Abstract
4-Methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (C75) is a synthetic fatty-acid synthase
(FASN) inhibitor with potential therapeutic effects in several cancer models. Human mitochondrial βketoacyl-acyl carrier protein synthase (HsmtKAS) is a key enzyme in the newly discovered mitochondrial
fatty acid synthesis pathway that can produce the substrate for lipoic acid (LA) synthesis. HsmtKAS shares
conserved catalytic domains with FASN, which are responsible for binding to C75. In our study, we explored
the possible effect of C75 on HsmtKAS and mitochondrial function. C75 treatment decreased LA content,
impaired mitochondrial function, increased reactive oxygen species content, and reduced cell viability.
HsmtKAS but not FASN knockdown had an effect that was similar to C75 treatment. In addition, an LA
supplement efficiently inhibited C75-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress.
Overexpression of HsmtKAS showed cellular protection against low dose C75 addition, whereas there was
no protective effect upon high dose C75 addition. In summary, the mitochondrial fatty acid synthesis
52
pathway has a vital role in mitochondrial function. Besides FASN, C75 might also inhibit HsmtKAS, thereby
reducing LA production, impairing mitochondrial function, and potentially having toxic effects. LA
supplements sufficiently ameliorated the toxicity of C75, showing that a combination of C75 and LA may be
a reliable cancer treatment.
БДХ-TauZnNa, недавно синтезированные α-липоевой кислоты, производных, индуцирует
аутофагии в человеческий колоректальный рак клеток.
В последние годы ряд антиоксидантных веществ были найдены оказывать антипролиферативное
действие в отношении различных видов карцином. α-липоевая кислота (АЛК) индуцирует апоптоз в
некоторых типах раковых клеточных линий, но это сложно для применения α-липоевой кислоты в
клинической практике, так как он легко окисляется и нестабильно. Недавно, нам удалось
синтезировать α-липоевая кислота производные натрия и N-[6,8-dimercaptooctanoyl]-2aminoethanesulfonate цинковый комплекс (компания DHL-TauZnNa), который имеет весьма
стабильный антиоксидантный эффект. Мы исследовали, является ли компания DHL-TauZnNa
вызывает его антипролиферативным эффектом в естественных условиях и в пробирке путем
индуцирования апоптоза, аутофагии или арест клеточного цикла, и мы проанализировали
экспрессию белков, связанных с этими явлениями и их фосфорилирование в НТ-29 толстой кишки
человека рак клеток. Подкожно вводят БДХ-TauZnNa лечения применять ежедневно в течение 41
дней значительно ингибирует рост опухоли на 43% в мышиной модели ксенотрансплантатов
(Р=0.0271). БДХ-TauZnNa значительно снижена жизнеспособность клеток по сравнению с элементами
управления в трипановый-синий исключение тест на время - и дозо-зависимый характер (р<0,05).
БДХ-TauZnNa увеличилась доля клеток в s фазе и снижалась, что клеток в g0/G1 фазе клеточного
цикла в анализе НТ-29 клеток. Хотя БДХ-TauZnNa не увеличить каспазы-3/7 активность и
фрагментация ДНК в проточной цитометрии анализа, она увеличилась экспрессия МТассоциированных белков легкой цепи 3-Раздел II. Autophagosomes и autolysosomes наблюдались с
помощью электронной микроскопии в цитоплазме НТ-29 клеток, обработанных с DHL-TauZnNa. Эти
результаты позволяют предположить, что DHL-TauZnNa ингибирует пролиферацию НТ-29 клеток
через механизмы Г2/М клеточного цикла и апоптоза, аутофагии но не, что. Вновь синтезированные
производные Ала БДХ-TauZnNa может быть как ожидается, станет роман рак терапевтической
стратегии посредством индукции аутофагии.
Oncol Rep. 2013 Jun;29(6):2140-6. doi: 10.3892/or.2013.2394. Epub 2013 Apr 8.
DHL-TauZnNa, a newly synthesized α-lipoic acid derivative, induces autophagy in human colorectal
cancer cells.
Hiratsuka T1, Inomata M, Kono Y, Yokoyama S, Shiraishi N, Kitano S.
1Department of Gastroenterological Surgery, Oita University Faculty of Medicine, Hasama-machi,

Yufu, Oita 879-5593, Japan. htakahiru@oita-u.ac.jp
Abstract
In recent years, several antioxidant substances have been found to have an antiproliferative effect on
various types of carcinomas. α-lipoic acid (ALA) induces apoptosis in several types of cancer cell lines, but it
is difficult to apply α-lipoic acid in clinical use as it is easily oxidized and unstable. Recently, we succeeded
in synthesizing the α-lipoic acid derivative sodium N-[6,8-dimercaptooctanoyl]-2-aminoethanesulfonate
zinc complex (DHL-TauZnNa), which has highly stable antioxidant effects. We investigated whether DHLTauZnNa elicits its antiproliferative effects in vivo and in vitro by inducing apoptosis, autophagy or cell cycle
arrest, and we analyzed the expression of proteins related to these phenomena and their phosphorylation
in HT-29 human colon cancer cells. Subcutaneously administered DHL-TauZnNa treatment applied daily for
41 days significantly inhibited tumor growth by 43% in a xenograft mouse model (P=0.0271). DHL-TauZnNa
significantly reduced cell viability over that of controls in the trypan-blue exclusion test in a time- and dosedependent manner (P<0.05). DHL-TauZnNa increased the proportion of cells in S phase and decreased that
of cells in G0/G1 phase in the cell cycle analysis of HT-29 cells. Although DHL-TauZnNa did not increase
caspase-3/7 activity and DNA fragmentation in flow cytometry analysis, it increased the expression of
microtubule-associated protein light chain 3-II. Autophagosomes and autolysosomes were observed by
53
electron microscopy in the cytoplasm of HT-29 cells treated with DHL-TauZnNa. These results suggest that
DHL-TauZnNa inhibited the proliferation of HT-29 cells through the mechanisms of G2/M cell cycle arrest
and autophagy but not that of apoptosis. The newly synthesized ALA derivative DHL-TauZnNa may be
expected to become a novel cancer therapeutic strategy through its induction of autophagy.
54