Принципы фармакотерапии желудочковых нарушений ритма

Принципы фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца
С.П.Голицын
Отдел клинической электрофизиологии Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ
Является ли сам факт выявления желудочковых нарушений ритма сердца основанием для
противоаритмического лечения?
Совсем нет. Показания к такому лечению определяются тяжестью клинических проявлений желудочковых
аритмий, их значимостью для прогноза жизни, а также наличием или отсутствием органической патологии
как основы их возникновения. Для определения индивидуальных показаний к антиаритмической терапии
удобно пользоваться прогностической классификацией, или риск-стратификацией желудочковых аритмий,
предложенной T.Bigger в 1984 г. В соответствии с этой классификацией, выделяют три категории больных.
К доброкачественным желудочковым аритмиям относится эстрасистолия, чаще одиночная, протекающая
бессимптомно или малосимптомно, но главное, возникающая у лиц, не имеющих признаков заболевания
сердца. В таких случаях прогноз благоприятен, а лечение не требуется. Принципиальным отличием
потенциально злокачественных желудочковых аритмий от предыдущей категории служит наличие
органического заболевания сердца, которым в подавляющем большинстве случаев являются различные
формы ИБС. У этих больных с желудочковой экстрасистолией различных градаций еще не было
пароксизмов желудочковой тахикардии, трепетания или фибрилляции желудочков, но вероятность их
возникновения довольно высока, а риск внезапной аритмической смерти характеризуется как
существенный. Больные с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями требуют лечения по
принципу первичной профилактики, направленной на снижение риска внезапной смерти. Устойчивые
пароксизмы желудочковой тахикардии, пережитые благодаря реанимации, эпизоды трепетания или
фибрилляции желудочков у лиц с органическим заболеванием сердца относят к категории злокачественных
желудочковых аритмий. Они проявляются сердцебиениями, обмороками, клинической картиной остановки
кровообращения. Прогноз крайне неблагоприятен, а целями лечения должно быть не только профилактика
тяжелых пароксизмов, но и продление жизни. Это уже лечение по принципу вторичной профилактики.
Сегодня в руках врача много очень разных антиаритмических препаратов. Чем необходимо
руководствоваться при их выборе?
Потенциально любой из известных антиаритмических препаратов может: а) обеспечить антиаритмический
эффект; б) не обеспечить антиаритмического эффекта; в) оказать аритмогенное действие. У конкретного
больного предсказать результаты лечения невозможно. Поэтому выбор не только индивидуально
эффективной, но и безопасной терапии у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями требует
проведения фармакологических проб. Контроль за их результатами у этой категории больных может
осуществляться с помощью неинвазивного метода холтеровского мониторирования ЭКГ, а также
внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ). Принципиальная схема проведения
лекарственных проб в обоих случаях одинакова. Сначала проводят контрольное исследование при
отсутствии какой-либо антиаритмической терапии с целью подтверждения доступности для того или
другого метода диагностически значимой информации, т.е. индивидуальной пригодности методов для
контроля за действием препаратов. Применительно к холтеровскому мониторированию ЭКГ – это
регистрация желудочковой экстрасистолии 2-й и более высоких градаций по B.Lown (наличие как минимум
30 экстрасистол в час), для ЭФИ – это возможность индукции пароксизма желудочковой тахикардии с
помощью эндокардиальной стимуляции желудочков. Тестируемые препараты следует назначать внутрь в
тех терапевтических дозах, в которых их предполагается применять в течение длительного времени.
Фармакологическое действие можно оценивать только после достижения насыщения (в большинстве
случаев через 4–7 дней). Исключение составляет кордарон, эффекты которого можно оценивать не раньше,
чем через 2–3 недели (часто более месяца постоянного приема). Результаты применения препарата
определяют на основании сравнения с данными контрольного исследования. Для холтеровского
мониторирования ЭКГ критериями антиаритмического эффекта служат полное устранение эпизодов
желудочковой тахикардии при подавлении парной желудочковой экстрасистолии не менее, чем на 90% и
снижении общего количества желудочковых эстрасистол не менее, чем на 50%. Для ЭФИ – это полное
устранение возможности индукции желудочковой тахикардии. При необходимости тестирования ряда
антиаритмических средств назначение каждого нового препарата возможно не раньше, чем через 5 периодов
полувыведения после отмены предыдущего. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями
при использовании в лекарственных пробах под контролем холтеровского мониторирования ЭКГ или ЭФИ
антиаритмических препаратов всех классов положительные результаты и соответствующие им режимы
длительной фармакотерапии могут быть определены в 55%, максимум 60% случаев. У этой категории
больных длительная индивидуально подобранная антиаритмическая терапия позволяет многократно снизить
риск рецидивирования желудочковой тахикардии и, что самое главное, существенно снизить риск внезапной
аритмической смерти.
Есть ли какие-то преимущества у того или иного метода контроля?
Объективный ответ на этот вопрос был получен лишь несколько лет назад, когда была завершена большая
научная программа ESVEM (“Электростимуляция против мониторирования ЭКГ”). Это крупнейшее
рандомизированное многоцентровое исследование подтвердило равные возможности холтеровского
мониторирования ЭКГ и ЭФИ в предсказании индивидуальных перспектив антиаритмического лечения
желудочковых тахиаритмий. Неожиданными и шокирующими были результаты сравнения семи препаратов,
применявшихся в этом исследовании, из которых шесть относились к I классу, а седьмым был соталол –
препарат III класса с выраженной b-адреноблокирующей активностью. Шесть препаратов I класса по своей
суммарной, подчеркиваю суммарной, эффективности существенно уступали соталолу при длительном
применении в профилактике рецидивов желудочковой тахикардии. Соталол фактически был в 2 раза
эффективнее в профилактике аритмической смерти, кардиальной смерти и смерти от всех причин.
Можно ли утверждать, что соталол – это уникальное средство лечения больных со злокачественными
желудочковыми аритмиями?
По-видимому, правильнее говорить о важнейшем значении сочетания у соталола эффектов антиаритмика III
класса с b-адреноблокирующей активностью. В нашей стране больше известен другой препарат – амиодарон
(Кордарон). Как и соталол, он относится к III классу. Он также обладает b-адреноблокирующей
активностью. Причем, если у соталола этот эффект является прямым, то у амиодарона он частично
опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Амиодарон демонстрирует также умеренно
выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. препарата I класса, и антагониста кальция
(верапамилоподобное действие). Почти одновременно с программой ESVEM были опубликованы
результаты другого рандомизированного проспективного исследования CASCADE, выполненного в Сиэтле,
в котором использовали амиодарон. В это исследование включали пациентов, переживших внезапную
смерть вследствие первичной фибрилляции желудочков. Было показано, что эмпирическая терапия
амиодароном, который с указанными выше дополнениями может быть отнесен к III классу, в 2 раза
эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем
применение трех препаратов I класса (хинидин, новокаинамид и флекаинид). Результаты терапии
контролировали с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ или ЭФИ. На основании сказанного
можно сделать простые и очевидные выводы. А именно, больных со злокачественными желудочковыми
нарушениями ритма сердца следует лечить наиболее эффективными препаратами соталолом и амиодароном
и не применять у этой категории пациентов антиаритмики I класса. Контроль за действием препаратов не
требует проведения сложного и инвазивного ЭФИ, ибо холтеровское мониторирование ЭКГ ни в чем ему не
уступает. Однако это не совсем соответствует действительности. У больных со злокачественными
желудочковыми нарушениями ритма сердца амиодарон и соталол могут обеспечить антиаритмический
эффект приблизительно в 40–45% случаев. Использование же антиаритмических препаратов всех классов,
как уже говорилось выше, позволяет перейти рубеж 50%. Значит, существует пусть небольшая, но реальная
группа больных, которых необходимо и можно лечить другими препаратами. Вероятность успеха их
применения тем выше, чем менее выражены проявления органического поражения мышцы сердца.
Нельзя забывать о проблеме безопасности антиаритмических препаратов, связанной с их потенциальной
аритмогенностью, что в полной мере относится и к соталолу и амиодарону. Основным
электрокардиографическим проявлением их действия как представителей III класса является удлинение
интервала QT, условная граница безопасности которого составляет 500–550 мс. Выше этого предела можно
говорить о приобретенном синдроме удлиненного интервала QT. Характерное и специфичное проявление
этого состояния – полиморфная желудочковая тахикардия типа “torsade de pointes”. Реализация
аритмогенного действия препаратов различных классов определяется не только их свойствами, но и нашими
с вами возможностями своевременной диагностики этого явления. При использовании холтеровского
мониторирования ЭКГ у больных с желудочковыми тахиаритмиями довольно редко удается выявить
известные для этого метода признаки аритмогенного действия препаратов, которое заявляет о себе гибелью
больных. Напротив, с помощью ЭФИ проаритмические эффекты обнаруживают во много раз чаще, но их
фатальные проявления встречаются существенно реже. Таким образом, при равных возможностях двух
методов в индивидуальном предсказании положительных результатов длительной фармакотерапии
злокачественных желудочковых аритмий использование ЭФИ в контроле за действием препаратов
позволяет обеспечить большую безопасность терапии.
Помимо злокачественных существуют еще и потенциально злокачественные желудочковые аритмии. Как
быть с этой группой больных?
Этим понятием, как вы помните, T.Bigger объединил пациентов с желудочковой экстрасистолией,
возникающей, что обязательно, на фоне органического поражения миокарда. Основными и типичными
представителями этой категории больных являются лица, перенесшие инфаркт миокарда. Если риск
внезапной смерти у пациента, перенесшего инфаркт миокарда, принять за единицу, то наличие у него лишь
10 желудочковых экстрасистол в час повышает риск в 4 раза. Если одновременно снижена фракция выброса
левого желудочка менее 40%, то риск увеличивается еще в 4 раза. Радикально повлиять на величину
фракции выброса довольно сложно, в то время как выбор средств, эффективно подавляющих желудочковую
экстрасистолию, достаточно широк. Ретроспективный анализ многолетнего мирового опыта сравнения
эффективности препаратов различных классов в подавлении желудочковой экстрасистолии показывает, что
наряду с соталолом и амиодароном другими лидерами являются препараты IC класса. Именно они в свое
время были выбраны для проверки гипотезы о том, что устранение желудочковой экстрасистолии как
независимого фактора риска внезапной смерти может улучшить прогноз больных. В результате всем
хорошо известное сегодня крупнейшее многоцентровое, рандомизированное, плацебоконтролируемое
исследование CAST было остановлено в октябре 1989 г., так как у больных, перенесших инфаркт миокарда,
эффективное устранение желудочковой экстрасистолии, подтвержденное при мониторировании ЭКГ, с
помощью флекаинида, энкаинида, а также этмозина сопровождалось достоверным повышением риска
смерти (в 2,5 раза по сравнению с группой плацебо). После 1989 г. появилось много публикаций,
посвященных ретроспективному анализу исследования CAST. Важнейшим результатом анализа стало
сообщение о том, что прием b-адреноблокаторов – это независимый фактор снижения риска аритмической
смерти на 33% у пациентов, участвовавших в исследовании CAST, как в основной группе, так и группе
плацебо. Все это воскресило воспоминания об исследованиях первой половины 80-х годов, убедительно
показавших, что прием b-адреноблокаторов может существенно снизить риск внезапной смерти у больных,
перенесших инфаркт миокарда. Причем, этот эффект не сопряжен с их влиянием на желудочковую
экстрасистолию. В Базельском (BASIS) и Польском (PAT) рандомизированных плацебоконтролируемых
исследованиях, завершенных в начале 90-х годов, продемонстрирована реальная возможность снижения
частоты внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, при назначении амиодарона. Причем,
впервые после публикации результатов исследования CAST показано, что этому эффекту, что очень важно,
сопутствовало выраженное подавление желудочковой эктопической активности. В 1993 г. K. Teo и соавт.
опубликовали результаты мета-анализа 138 рандомизированных контролируемых исследований, в которые
вошли в общей сложности 98000 больных с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда. Было
показано, что назначение препаратов I класса (особенно IC) этой категории пациентов всегда сопряжено с
увеличением риска смерти. Тенденцию в этом же направлении демонстрируют антагонисты кальция. Риск
смерти уменьшается под действием b-адреноблокаторов. Еще больший результат может быть достигнут при
назначении препаратов III класса. Причем, в этом контексте под III классом следует понимать только
амиодарон, ибо для других представителей этого класса такие эффекты пока не подтверждены. Только что
получены новые свидетельства о возможности эффективного использования амиодарона в лечении таких
больных. Завершены два многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследования:
Канадское и Европейское (CAMIAT и EMIAT). Они вновь подтвердили, что у больных, перенесших
инфаркт миокарда, амиодарон существенно и достоверно снижает риск внезапной аритмической смерти.
Таким образом, пока у пациентов с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда, являющихся
основными представителями категории потенциально злокачественных желудочковых аритмий, лечение
должно быть ограничено применением амиодарона и b-адреноблокаторов