Какой препарат из группы производных
реклама
Какой препарат из группы производных сульфонилмочевины добавить к метформину? Т. Ю. Юзвенко, К. А. Зуев, Д. Г. Когут Украинский научно-практический Центр эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины Достижение целей гликемического гликозилированного гемоглобина (HbA1c), контроля гликемии (нормализация показателей натощак и постпрандиальной гликемии) в настоящее время считается необходимым условием профилактики осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) [1]. Для достижения этих целей в арсенале современного врача имеется достаточное количество лекарственных средств, способствующих достижению компенсации нарушений углеводного обмена длительное время. Тем не менее, данные рутинной клинической практики и результаты крупномасштабных исследований свидетельствуют о прогрессирующем характере течения СД 2 типа, выражающемся в непременном «ускользании» пациентов от достигнутых нормальных значений гликемии в связи с проявлением неэффективности ранее назначенной сахароснижающей терапии. Так, по данным исследования ADOPT в котором приняли участие 4351 пациент с впервые выявленным СД 2 типа необходимость в назначении второго сахароснижающего препарата вследствие нарастания гипергликемии возникала уже через 4 года на фоне монотерапии метформином и розиглитазоном и через 3,3 года на фоне терапии глибенкламидом [2]. Сходные данные получены в исследовании UKPDS, в котором было продемонстрировано, что пациенты, ранее не получавшие сахароснижающей терапии, в группе интенсивного контроля гликемии на фоне назначения монотерапии метформином, инсулином или производными сульфонилмочевины (ПСМ) приходят к декомпенсации углеводного обмена в течение периода от 1-го до 6-ти лет от начала лечения [3]. В обоих исследованиях показано, что снижение эффективности сахароснижающих препаратов сопровождалось прогрессивной утратой функции β-клеток, определявшейся по показателю НОМА (Homeostasis Model Assesment) [2, 3]. Таким образом, значительное количество пациентов уже в ближайшей перспективе после инициации сахароснижающей терапии нуждаются в комбинированном лечении с применением двух препаратов. В подавляющем большинстве клинических руководств по ведению пациентов с СД 2 типа метформин рассматривается в качестве препарата первого выбора для всех больных не имеющих противопоказаний к его назначению [4, 5, 6, 7, 8]. Широкое использование метформина во всём мире обусловлено его высокой эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью [9, 10]. Антигипергликемический эффект и отсутствие риска гипогликемии [11], отсутствие увеличения веса на фоне лечения [12], благоприятное влияние на липидный профиль [13], антиагрегантное действие [14], предотвращение процессов гликирования [15], высокая эффективность в профилактике макро- и микрососудистых осложнений диабета [16], а также недавно открытая способность метформина увеличивать содержание инкретинов в плазме крови больных СД 2 типа [17] – все эти преимущества делают этот препарат поистине «золотым стандартом» для инициации сахароснижающей терапии. В то же время, учитывая ограниченную гипогликемизирующую активность препарата (в среднем около 1,5% от исходного уровня HbA1c), представляется невозможным компенсировать пациента с исходным уровнем HbA1c ≥9% только при помощи монотерапии метформином. Именно поэтому в последних рекомендациях ADA/EASD (2012) рекомендуется всем пациентам с исходным уровнем HbA1c ≥9% начинать лечение сразу с назначения двух сахароснижающих препаратов, одним из которых должен быть метформин [4]. Выбирая сахароснижающий препарат, в т. ч. препарат из группы ПСМ, врачу приходится руководствоваться, прежде всего, данными полученными в ходе крупных исследований, проведенных по всем канонам доказательной медицины. В одном из таких исследований, явивших всему эндокринологическому миру по сути новую философию сахароснижающей терапии, исследовании ADVANCE, результаты которого были опубликованы в 2008 г., было показано, что комбинированная сахароснижающая терапия, основанная на применении гликлазида МВ с удержанием HbA1c ≤6,5% в течение 5,5 лет у 11 140 пациентов с СД 2 типа не привела к снижению важнейших конечных точек. А именно, терапия с включением гликлазида МВ не привела к снижению макроваскулярных событий (смертности, инфаркта миокарда, инсульта, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности), снижению микроваскулярных осложнений (ретинопатии, нейропатии), а также деменции (относительный риск (ОР) составил 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-1,06, р=0,28 для смертности и ОР 0,94; 95% ДИ 0,84-1,06, р=0,32 для макрососудистых событий, т. е. в обоих случаях не достоверно) [18]. В веренице постигших неудач можно сказать «исключением» был позитивный эффект по снижению частоты новых случаев диабетической нефропатии и её прогрессирования (ОР 0,79, 95% ДИ 0,66-0,93, р=0,006), [18]. Однако, данный эффект в конечном счёте, хотя и привёл к достоверному снижению новых случаев выявления пациентов с конечной стадией хронической болезни почек (ОР 0,35, 95% ДИ; 0,15-0,83, р=0,02), тем не менее, не привёл к снижению смертности пациентов с хронической почечной недостаточностью вследствие прогрессирования диабетической нефропатии (ОР 0,85, ДИ 0,45-1,63, р=0,63) [19]. В другом крупном и не менее значимом для нас по важности, полученной в нём информации о лечении СД 2 типа, исследовании ACCORD также были получены весьма впечатляющие данные относительно эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии. В исследовании ACCORD принял участие 10 251 пациент с СД 2 типа. В результате достигнутой в ходе этого исследования цели снижения уровня HbA1c ≤6,0% и удержания его в этих пределах в течение в среднем 3,5 лет при помощи эскалации сахароснижающей терапии в группе интенсивного контроля наблюдалось увеличение смертности пациентов (5% против 4% в группе стандартной терапии, р=0,04) [20]. Вследствие этого исследование было досрочно прекращено. Тем не менее, кажется в некоторой степени удивительным отмеченное в группе интенсивной терапии по сравнению с группой стандартного лечения достоверное снижение частоты нефатального инфаркта миокарда (3,6% по сравнению с 4,6% в группе стандартной терапии, р=0,004) [20]. И это при том, что в исследовании ACCORD подавляющее большинство пациентов группы интенсивного контроля наряду с ПСМ глимепиридом (78,2% и 67,6% в основной группе и группе сравнения соответственно) также получало розиглитазон (91,2% и с 57,5% в основной группе и группе сравнения соответственно), что намного меньше, чем в исследовании ADVANCE (тиазолиденедионы получали 17% в группе интенсивной терапии и 11% в группе контроля) [18, 20]. По данным опубликованного в 2007 г. метаанализа 42 плацебоконтролируемых исследований продолжительностью более 24 недель по изучению эффективности и безопасности розиглитазона было установлено достоверное повышение частоты инфаркта миокарда на 43% на фоне применения этого препарата (ОР 1.43; 95% ДИ, 1.03-1.98; P = 0.03), а также увеличения показателя сердечнососудистой смертности (ОР 1.64; 95% ДИ, 0.98-2.74, р=0.06) [21]. Неудовлетворительные результаты на фоне терапии розиглитазоном также были подтверждены позднее в метаанализе Y. K. Loke et al. в 2011 г., где наблюдалось увеличение риска инфаркта миокарда на фоне терапии розиглитазоном по сравнению с пиоглитазоном на 46% (ОР 1,16, 95% ДИ, 1,07-1,24, р<0,001), повышение риска сердечной недостаточности на 37% (ОР 1,22, 95% ДИ, 1,14-1,31, р<0,001) и также установлено увеличение смертности (ОР 1,14, 95% ДИ, 1,09-1,20, р<0,001) [22]. Принимая во внимание эти данные нельзя не отметить высокую кардиопротективную активность глимепирида, который несмотря на такое «неблаговидное соседство» с розиглитазоном в назначениях врачей, принимавших участие в исследовании ACCORD всё-таки сумел достоверно уменьшить частоту нефатального инфаркта миокарда. При детальном неудовлетворительных анализе проясняются результатов причины, исследований приведшие ADVANCE и к появлению ACCORD. Так, наблюдавшееся в целом в исследовании ACCORD увеличение летальности больных объясняется, прежде всего, повышенной смертностью тех «уязвимых» категорий пациентов, которые имеют преклонный возраст, продолжительный стаж диабета, высокий риск симптомной и безсимптомной гипогликемии, сердечнососудистые осложнения в анамнезе, а также тяжёлые сопутствующие заболевания. Учитывая такую неоднородность популяции пациентов с СД 2 типа, связанную с перечисленными выше индивидуальными характеристиками, сегодня становится ясным, что имеются категории больных диабетом, которым противопоказано достижение уровня HbA1c ≤6,0-6,5%, как того пытались достичь для всех пациентов в исследованиях ADVANCE и ACCORD. На основе анализа данных полученных в ходе исследований ACCORD, ADVANCE и VADT в настоящее время пересмотрены подходы к определению индивидуальных целей гликемического контроля (Рис. 1) [18, 20, 23, 24]. Рис. 1 Индивидуализация целей гликемического контроля [24]. Таким образом, основные результаты исследования ACCORD, а именно увеличение смертности в группе интенсивного контроля, отнюдь не умаляют достоинств глимепирида, как эффективного сахароснижающего средства, а положительное влияние на частоту нефатального инфаркта миокарда, несмотря на совместное применение с розиглитазоном, ставит глимепирид в более выгодное положение по сравнению с гликлазидом МВ не оказавшем влияния на частоту макрососудистых исходов по данным исследования ADVANCE. Кроме того, по данным ряда обсервационных исследований эффективность и самое главное безопасность различных ПСМ, добавляемых к метформину при его недостаточной эффективности, не является одинаковой. Так, по данным Флорентийского исследования в ходе ретроспективного анализа 1108 историй болезни пациентов с СД 2 типа за период наблюдения в около 2,3 года было показано, что ежегодная смертность была наибольшей при добавлении к метформину с глибенкламида (8,7%) [25]. На фоне лечения комбинацией метформина и репаглинида смертность составила 3,1% (р=0,002), метформина и гликлазида – 2,1% (р=0,001) и была наименьшей при комбинации метформина с глимепиридом - 0,4% (р<0,0001) [25]. Таким образом, смертность на фоне назначения глимепирида в добавление к метформину в отличие от комбинации метформина с гликлазидом в данном исследовании была в 5,25 раз меньше, хотя различие не было достоверным (р=0,783) [25]. В чём же причины большей кардиопротективной эффективности глимепирида (препарата Амарил®) по сравнению с другими производными сульфонилмочевины? На наш взгляд ответ на этот вопрос можно найти в анализе фармакологических особенностей глимепирида. Сахароснижающая активность ПСМ зависит от двух моментов: способности стимулировать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а также внепанкреатических эффектов. Одним из таких внепанкреатических эффектов действия ПСМ является их способность влиять на инсулинорезистентность. Производные сульфонилмочевины способны влиять на инсулинорезистентность периферических тканей путём активизации промежуточных звеньев пострецепторной фосфолипидной цепи внутри клетки для передачи сигнала инсулина. Важнейшим промежуточным звеном фосфолипидной цепи, которое активируют препараты сульфонилмочевины независимо от инсулина, является фосфолипаза С клеточной мембраны. Активация фосфолипазы С запускает целый каскад последующих реакций. Возрастает синтез инозитолфосфогликана и диацилглицерола. Диацилглицерол активизирует связанные с мембраной изоферменты протеинкиназы С, которые в свою очередь вызывают транслокацию белков-транспортеров глюкозы GLUT1и GLUT4 в мембрану клетки. Повышение количества белков-транспортеров GLUT1 и GLUT4 в мембране клетки стимулирует перенос глюкозы в клетку [26, 27]. Следует заметить, что препараты сульфонилмочевины обладают неодинаковой “экстрапанкреатической” активностью по снижению резистентности к инсулину. Самой высокой активностью в отношении стимуляции фосфолипидного пути и соответственно наибольшим влиянием на инсулинорезистентность по сравнению с другими производными сулфонилмочевины обладает глимепирид(Амарил®), наименьшей глибенкламид, гликлазид и глипизид занимают промежуточное положение [28, 29]. Особо следует отметить аддитивный эффект по влиянию на резистентность к инсулину комбинации метформина и глимепирида. В исследовании V. Bermúdez et al. (2005) у 70 пациентов с СД 2 типа добавление глимепирида к метформину оказывало более выраженное снижение индекса инсулинорезистентности НОМА по сравнению с монотерапией метформином (на 65.3%; P<0.01), что в конечном счёте привело к более выраженному снижению уровня гликемии натощак и постпрандиальной гликемии [30]. Данные относительно позитивного влиянияния комбинации глимепирида (препарат Амарил®) с метформином на сердечно-сосудистую систему можно также объяснить антиатеросклеротическими эффектами обоих препаратов. В ряде исследований in vitro и in vivo глимепирид продемонстрировал способность уменьшения эндотелиальной дисфункции – раннего проявления атеросклероза сосудов. Так, в исследовании in vitro экспозиция эндотелиальных клеток коронарных артерий человека глимепиридом в отличие от глибенкламида привела к достоверному повышению уровня универсального вазодилятатора оксида азота (NO) [31]. По данным другого исследования с использованием той же сосудистой модели оказалось, что увеличение синтеза NO на фоне терапии глимепиридом, но не глибенкламидом было связано с повышением активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [32]. Способность глимепирида в отличие от глибенкламида замедлять прогрессивный рост атеросклеротических бляшек у животных на фоне гиперхолестериновой диеты была показана Shakuto S. et al. (2005) [33]. Также механизмом, вовлечённым в антиатеросклеротическое действие комбинации метформина с глимепиридом, является позитивное влияние этих препаратов на атерогенный профиль липидов крови у больных СД 2 типа. В исследовании Shimpi R. D. et al. (2009) при прямом сравнении двух групп пациентов с СД 2 типа, получавших в дополнение к метформину глимепирид и глибенкламид, антиатерогенное действие оказывала лишь комбинация метформина с глимепиридом [34]. При этом в течение 12 недель терапии метформином и глимепиридом в отличие от группы сравнения, где изменения липидов крови не были достоверными, было достигнуто достоверное снижение уровня общего холестерина (P<0,0001), триглицеридов (P<0,01) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (P<0,001), а также отмечалось повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (P<0,05) [34]. В данном исследовании достоверные различия в пользу терапии глимепиридом и метформином по сравнению с глибенкламидом и метформином были получены также в отношении показателей гликемического контроля: снижение уровня HbA1c составило 1,4% и 1,2% в обеих группах соответственно (р<0,05) [34]. СД 2 типа характеризуется повышенной свёртываемостью крови и склонностью к артериальным тромбозам [35]. В исследовании Ozaki Y. et al. (1992) in vitro было выявлено антиагрегантное действие глимепирида (препарата Амарил®), связанное с избирательной блокадой циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением превращения арахидоновой кислоты в тромбоксан-А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов [36]. В том же исследовании показано, что глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так и 12липооксигеназу, которая катализирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены, а гликлазид – не оказывает никакого воздействия ни на циклооксигеназу, ни на 12липооксигеназу. Авторы связывают с влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты обнаруженное в данном исследовании замедление прогрессирования атеросклеротической бляшки. Влияние ПСМ на защитное перераспределение кровотока в сердечной мышце в ответ на ишемию - «ишемическое прекондиционирование» - известно давно [37]. Перекрёстное влияние на калиевые каналы β-клеток поджелудочной железы и миоцитов коронарных артерий является причиной уменьшения коронарного резерва в условиях ишемии у больных с СД 2 типа, принимающих ПСМ [37]. В то же время, среди всех ПСМ глимепирид оказывает наименьшее влияние на АТФ-зависимые К-каналы миоцитов коронарных артерий, что обусловлено его высокой селективностью [38]. Камнем преткновения для всех ПСМ является повышение частоты гипогликемий на фоне их применения. Увеличение частоты гипогликемий на фоне терапии ПСМ является фактором увеличения сердечно-сосудистых событий и смертности пациентов с СД 2 типа [39]. Так, в исследовании ADVANCE было показано, что интенсивная комбинированная сахароснижающая терапия, основанная на применении гликлазида МВ, характеризовалась более высокой частотой тяжёлых (т. е. потребовавших сторонней помощи) гипогликемий, что, в конечном счёте, привело к увеличению относительного риска больших макроваскулярных событий (ОР 2.88; 95% ДИ, 2.01-4.12), больших микроваскулярных событий (ОР 1.81; 95% ДИ, 1.19-2.74), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР, 2.68; 95% ДИ, 1.72-4.19) и смерти от любой причины (ОР 2.69; 95% ДИ, 1.97-3.67) (р<0.001 для всех сравнений) (Рис. 2) [39]. Сходные данные были получены в других исследованиях [16, 20, 23]. Рис. 2. Ухудшение клинических исходов у пациентов, перенесших ≥1 эпизода тяжёлой гипогликемии в год [39]. В ряде клинических исследований были продемонстрированы преимущества сахароснижающей терапии при помощи комбинации глимепирида и метформина по сравнению с комбинацией метформина и глибенкламида. Так, например, по данным M. Gonzalez-Ortiz и соавт. (2009) в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 152 пациентов с СД 2 типа через 12 месяцев терапии глимепиридом/метформином было отмечено более выраженное снижение уровня в HbA1c по сравнению с терапией глибенкламидом/метформином (р=0,025). Кроме того, среди пациентов, получавших в дополнение к метформину терапию глимепиридом по сравнению с пациентами, получавшими глибенкламид было отмечено большее число достигших целевого уровня HbA1c <7% - 44.6% и 26.8% соответственно (р<.05). При этом частота эпизодов гипогликемий была существенно выше в группе глибенкламида/метформина: 28.9% по сравнению с 17.1% в группе глимепирида/метформина (р<.047). В апреле 2012 г. увидел свет новый алгоритм сахароснижающей терапии ADA/EASD у пациентов с СД 2 типа (Рис. 3) [4]. В данном документе врачу предоставляется широчайший выбор подходов к лечению больного с СД 2 типа. Однако в тексте новых рекомендаций неоднократно подчёркивается, что выбор сахароснижающей терапии должен быть сбалансированным в отношении высокой эффективности с обязательным учётом безопасности. Анализируя данный документ, можно сказать, что именно больной сегодня становится ключевой фигурой в процессе лечения и все терапевтические подходы, направленные на достижение индивидуализированных целей гликемического контроля максимально приближаются к его нуждам. Производным сульфонилмочевины в новом алгоритме отводятся «почётные» вторые и третьи места: 1) в дополнение к метформину при его недостаточной эффективности, 2) в качестве третьего препарата при неэффективности комбинации метформина и другого перорального или инъекционного сахароснижающего препарата, и, наконец, 3) в качестве комбинации с метформином уже на старте в случае, если исходный уровень HbA1c ≥9%. Таким образом, комбинация ПСМ и метформина является по мнению авторов нового клинического руководства ADA/EASD важной опцией для многих пациентов с СД 2 типа. Надеемся, что данный обзор литературы будет хорошим подспорьем в выборе комбинированного препарата сульфонилмочевины и метформина. Рис. 3. Алгоритм сахароснижающей терапии ADA/EASD у пациентов с СД 2 типа редакции 2012 г. [4]. ЛИТЕРАТУРА 1. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. // BMJ. – 2000. – 321. - 405–412. 2. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al. for the ADOPT Study Group. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 2427-43. 3. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. – 1995. – 44. – P. 12491258. 4. Inzucchi SE, Bergenstahl RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. // Diabetes Care. - 2012. - April 19. 5. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. // International Diabetes Federation, Brussels. – 2005. 6. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes: NICE Clinical Guideline 87: National Institute for Health and Clinical Excellence. – NICE. – 2009. 7. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA et al (2009) Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. // Endocr Pract. – 15. – P. 540–559. 8. American Diabetes Association. Position statement. Standards of Medical Care in Diabetes2012 // Diabetes Care. – Jan. – 2012. vol. 35. - Supplement 1. - S11-S63. 9. Bailey CJ, Turner RC Metformin.// N Engl JMed. – 1996. – 334. – P. 574–579. 10. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a metaanalysis of randomized clinical trials. // Diabetes Obes Metab. – 2011. – 13. – P. 221–228. 11. Johnson A.B., Webster J.M., Sum C.F. et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type–II diabetic patients // Metabolism. – 1993. – Vol. 42. – P. 1217–1222. 12. К. А. Зуев. Метформин как средство снижения веса. // «Международный эндокринологический журнал». – 2007. - №5(11). 13. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S. et al. Glucose and lipid metabolism in non– insulin–dependent diabetes. Effect of metformin // Diabet. Metab. – 1991 (Suppl.1). – P. 180– 184. 14. De Caterina R, Marchetti P et al. The direct effects of metformin on platelet function in vitro. // Eur J Clin Pharmacol. – 1989. - 37(2). – P. 211-3. 15. Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D. Metformin inhibition of glycation processes. // Diabetes Metab. – 2003. – Sep. -29(4 Pt 2). - 6S95-103. 16. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6-year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy. // Ann Intern Med. – 1998. – 128. – P. 165-75. 17. B. D. Green, N. Irwin et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity by metformin enhances the antidiabetic effects of glucagon-like peptide-1. // European Journal of Pharmacology. - 2006. – 547. –P. 192–199. 18. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. // N Engl J Med. – 2008. – 358. – P. 2560–2572. 19. S. Zoungas, L. Heerspink et al. Intensive glucose lowering and end stage kidney disease: new data from the ADVANCE trial. // oral presentation presented at EASD 2011. 20. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. // N Engl J Med. – 2008. – 358. – P. 2545-2559. 21. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. // N Engl J Med. – 2007. – 356. – P. 2457-2471. 22. Y.K. Loke, C. S. Kwok et al. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies. // BMJ. – 2011. – 342. - d1309. 23. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. // N Engl J Med. – 2009. – 360. - P. 129–139. 24. Ismail-Beigi F, Moghissi E et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. // Ann Intern Med. – 2011. – 154. P. 554–559. 25. Monami M., Marchionni N. et al. Effect of combined secretagogue/biguanide treatment on mortality in type 2 diabetic patients with and without ischemic heart disease. // International Journal of Cardiology. – 2008. – Vol. 126. - 247–251. 26. Takada Y., Takata Y. et al. Effect of glimepiride (HOE 490) on insulin receptors of skeletal muscles from genetically diabetic KK-Ay mouse. // Europ. J. Pharmacol. - 1996. – Vol. 308. – P. 205-210. 27. Maloff B.L., Lockwood D.H. In vitro effects of a sulfonylurea on insulin action in adipocytes. // J. Clin. Invest. – 1981. - Vol. 68. – P. 85-90. 28. Müller G., Satoh Y. et al. Extrapancreatic effects of sulfonylureas-a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. // Diabetes Res Clin Pract. – 1995. Vol. 28. – P. 115-37. 29. Müller G, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro. // Diabetes. – 1993. – Dec. - 42(12). – P. 1852-67. 30. Bermúdez, V; Bermúdez, F et al. Metformin plus low glimepiride doses improve significantly HOMAIR and HOMAβCELL without hyperinsulinemia in patients with type 2 diabetes. // Arch. venez. farmacol. ter. - 2005. - 24(2). P. 113-120. 31. Ueba H, Kuroki M et al. Glimepiride induces nitric oxide production in human coronary artery endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway. // Atherosclerosis. – 2005. – Nov. -183(1). –P. 35-9. 32. Jojima T, Suzuki K et al. Glimepiride upregulates eNOS activity and inhibits cytokine-induced NF-kappaB activation through a phosphoinoside 3-kinase-Akt-dependent pathway. // Diabetes Obes Metab. – 2009. - 11(2). – P. 143-9. 33. Shakuto S, Oshima K, Tsuchiya E. Glimepiride exhibits prophylactic effect on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. // Atherosclerosis. – 2005. - 182(2). – P. 209-17. 34. Shimpi R. D., Patil P. H. et al. Comparison of effect of metformin in combination with glimepiride and glibenclamide on glycaemic control in patient with type 2 diabetes mellitus. // International Journal of PharmTech Research. – 2009. - Vol.1. - 50-61 35. Colwell JA. Antiplatelet agents for the prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus. // Am J Cardiovasc Drugs. – 2004. - 4(2). - P. 87-106. 36. Ozaki Y, Yatomi Y, Kume S. Effects of oral hypoglycaemic agents on platelet functions. // Biochem Pharmacol. – 1992. – 18. - 44(4). - P. 687-91. 37. Полторак В. В., Горбенко Н. И., Горшунская М. Ю Блокада КАТФ-каналов препаратами сульфонилмочевины и кардиоваскулярная безопасность у больных сахарным диабетом II типа. // Український медичний часопис. – 2002. - №6(32) XI - XII. 38. Kouchi I, Murakami T et al. KATP channels are common mediators of ischemic and calcium preconditioning in rabbits // Am J Physiol. – 1998. – 274 . - 1106-12. 39. S. Zoungas, A. Patel et al. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death // N Engl J Med. – 2010. – 363. - 1410-1418
