На правах рукописи БИЛАЛОВА ПАРЗИЛАТ ИМАГАДЖИЕВНА Депрессия у больных фармакорезистентной эпилепсией

На правах рукописи
БИЛАЛОВА ПАРЗИЛАТ ИМАГАДЖИЕВНА
Депрессия у больных фармакорезистентной эпилепсией
14.01.11 – нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
1
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Лебедева Анна Валерьяновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Власов Павел Николаевич
Калинина Лариса Васильевна
Ведущая организация:
Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова.
Защита состоится «8» ноября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного
совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул.
Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:
117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «6» октября 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Н.Г. Потешкина
2
Актуальность проблемы.
Эпилепсия представляет собой пример междисциплинарной проблемы. Полиморфизм
симптомов, возникающих при эпилепсии - собственно эпилептические приступы,
психопатологические, мнестико-интеллектуальные расстройства - требуют особого
внимания невролога, нейропсихолога, а в ряде случаев и психиатра. Значимость проблемы
определяется
хронически-прогредиентным
течением
заболевания,
приводящим
к
снижению качества жизни пациента, социальной дезадаптации и стигмированию.
По частоте встречаемости коморбидных состояний, на первое место выходят
аффективные расстройства, включающие депрессию и тревогу. По данным Всемирной
организации здравоохранения предполагается, что к 2020 году по частоте встречаемости
депрессия выйдет на второе место после сердечно-сосудистых заболеваний (Е.И. Гусев с
соавт. 2010, Kanner A. 2005.)
Частота встречаемости депрессии при эпилепсии различна по данным ряда авторов,
от 6% до 50% (В.А. Карлов с соавт. 2010, А.Б. Гехт с соавт. 2009, Barry J с соавт.2001.,
Blumer D.2002 , Kanner A. с соавт. 1999,2005). Столь значительный разброс данных
обусловлен неоднородными группами пациентов, и зависит от формы эпилепсии, частоты
эпилептических приступов, противоэпилептической терапии и ряда других факторов.
На первое место по частоте встречаемости и выявляемости выходит депрессивное
расстройство. У пациентов с контролируемыми приступами депрессия выявляется в 3-9%,
в то время как у пациентов с сохраняющимися не смотря на проводимую
противоэпилептическую терапию приступами от 20 до 55% (Blum D с соавт. 2002., Kanner
AM., Balabanov A. 2002).
В последние годы в России увеличилось количество больных с резистентной к
терапии эпилепсией, направляемых на хирургическое лечение. Проблема нарушений в
эмоциональной сфере у данной группы больных имеет важное значение, т.к. с одной
стороны при наличии симптомов депрессии пациент может нарушать режим терапии,
отказаться от приема противоэпилептических препаратов, что может значительно
ухудшать прогноз исхода хирургического лечения, с другой стороны, в литературе есть
незначительное количество информации о развитии симптомов депрессии у пациентов
после оперативного лечения, находящихся в ремиссии, что представляет собой большой
научный интерес. Выявление симптомов депрессии у данной категории больных и
своевременное назначение антидепрессантов перед хирургическим лечением и раннем
послеоперационном периоде позволить улучшить качество жизни и улучшить социальный
прогноз. По литературным данным известно, что селективный ингибиторы обратного
захвата
серотонина
минимально
взаимодействуют
с
противоэпилептическими
3
препаратами, в ряде случаев у пациентов помимо редукции симптомов депрессии
зарегистрировано снижение частоты приступов (Biol and psychiatry 2007, v2: 345-354.
Society of Biological Psychiatry).
Таким образом, изучение частоты встречаемости аффективных
нарушений у
пациенты с парциальной эпилепсией и возможности их коррекции является важной и
недостаточно изученной проблемой
из – за частой коморбидности. Аффективные
расстройства в значительной мере влияют на качество жизни пациентов и ухудшают
социальную адаптацию, что требует особого внимания врача и своевременного выявления
и назначения соответствующего лечения.
Цель исследования
Оценка частоты и тяжести депрессии у больных фармакорезистентной эпилепсией
в зависимости от формы эпилепсии, длительности заболевания и локализации
очага.
Задачи исследования:
1.
Изучить клинические особенности и тяжесть депрессии в зависимости от
типа терапии, локализации
очага, гендерных и
возрастных
особенностей и
длительности течения заболевания.
2.
Установить клинико – нейрофизиологические и нейровизуализационные
особенности в группе больных с парциальной эпилепсией и депрессией.
3.
Оценить влияние хирургического лечения на
развитие депрессии в
динамике.
4.
Изучить возможности коррекции симптомов депрессии при применении
антидепрессантов (на примере циталопрама).
5.
Изучить
влияние депрессии на
качество жизни больных парциальной
эпилепсией.
Научная новизна.
1. Впервые был
проведен
комплексный
анализ аффективных
нарушений с
использованием объективных шкал в группе больных с сохраняющимися, не
смотря на противоэпилептическую терапию, приступами и выявлено влияние
симптомов депрессии и тревоги на качество жизни пациентов.
2. Проведена оценка эффективности хирургического лечения на разных этапах
послеоперационного периода с точки зрения качества жизни пациентов и
4
социальной адаптации.
3. Впервые проведено комплексное обследование пациентов после хирургического
вмешательства с оценкой качества жизни и влияния эмоциональных нарушений на
течение послеоперационного периода.
4. На основании результатов комплексного клинико – нейропсихологического и
нейрофизиологического исследования, и применения методов нейровизуализации
произведено
исследование больных фармакорезистентной
парциальной
эпилепсией и выявлены особенности эмоциональных нарушений.
5. Впервые оценено качество жизни больных, перенесших хирургическое лечение
эпилепсии в
операции
дооперационном периоде
валидизированной по
и
в
сроке 1, 6, 12
шкале QOLIE – 31.
месяцев
Показана
после
зависимость
качества жизни и степени выраженности депрессии в разные сроки после
хирургического лечения по сравнению с дооперационным уровнем. Выявлено
достоверное увеличение балла качества жизни через 1 месяц после операции и
выраженное
колебание показателей
качества
жизни
к
6
месяцам
после
операции.
6. Разработан алгоритм терапии депрессии у больных парциальной эпилепсией.
Проведен анализ влияния селективного ингибитора обратного захвата серотонина
(на примере циталопрама) на течение эпилепсии.
Научно - практическая значимость работы:
1.
У больных эпилепсией необходимо применение международных стандартов
диагностики и лечения эпилепсии, так как строгое их соблюдение значительно
повышает вероятность избавления больного от приступов.
2.
Необходимо комплексное обследование больных парциальной эпилепсией
для выявления признаков, позволяющих заподозрить у больного симптомы
депрессии. Наличие симптомов депрессии в значительной мере влияют на качество
жизни пациента, на его социальную адаптацию, личную жизнь и другие
социальные факторы.
3.
Выявлена
практическая
значимость
скринингового
исследования
эмоциональных нарушений у всех больных в предоперационном и раннем
послеоперационном
периоде.
В
рамках
предоперационного
обследования
необходимо проведение полного комплекса исследований, включающих кроме
собственно прехирургического протокола обследования, но и обследование
эмоциональной сферы, т.к. депрессия может влиять на комплаентность, приводить
5
к нарушению режима предписанной терапии, что в свою очередь может приводить
к
возникновению
спровоцированных
эпилептических
приступов
в
послеоперационном периоде и ухудшать прогноз исхода хирургического лечения.
4.
Начиная с раннего послеоперационного периода необходимо
выявлять
возможные нарушения в аффективной сфере с целью их быстрейшей коррекции.
Использование
современных
антидепрессантов
(селективные
ингибиторы
обратного захвата серотонина) позволяет в значительной мере улучшить качество
жизни пациента, избежать нарушений режима приема противоэпилептических
препаратов и не влияет на частоту приступов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Нарушения в аффективной сфере являются наиболее частым коморбидным
состоянием у больных парциальной эпилепсией не зависимо от течения
заболевания.
Более чем у половины
пациентов в результате скринингового
исследования выявляются симптомы депрессии и тревоги различной степени
выраженности.
2.
Частота и тяжесть симптомов депрессии и тревоги сопоставимы в разных
группах больных. Локализация очага может влиять на частоту встречаемости
симптомов депрессии. У больных с темпоральной локализацией очага депрессия
выявляется достоверно чаще, чем при экстратемпоральном расположении очага.
3.
Выявлена зависимость
качества жизни пациентов
с парциальной
эпилепсией по данным объективной шкалы QOLIE 31 от частоты и тяжести
эпилептических приступов, длительности заболевания, степени выраженности
аффективных нарушений, эффективности проводимой противоэпилептической
терапии, социальных факторов.
4.
Нарушения в аффективной сфере, в первую очередь, депрессия могут
возникать у пациентов височной эпилепсией после хирургического лечения,
несмотря на отсутствие приступов в послеоперационном периоде. Симптомы
депрессии требуют незамедлительной коррекции, т.к. могут возникать проблемы с
комплаентностью.
Отказ
от
приема
противоэпилептических
препаратов
в
послеоперационном периоде может привести к возобновлению приступов, что в
свою очередь ухудшает прогноз оперативного лечения.
5. Выявленные симптомы нарушения в аффективной сфере требуют коррекции.
Селективные
ингибиторы
обратного
захвата
серотонина
минимально
взаимодействуют с сопутствующей противоэпилептической терапией и могут с
6
успехом применяться
у больных
с парциальной
эпилепсией
терапевтическом алгоритме лечения, так и на разных этапах
как
при
хирургического
лечения эпилепсии.
Внедрение результатов исследования
Результаты
исследования
внедрены в клинике нервных
государственного медицинского университета, в
болезней
неврологических
Российского
отделениях
1-ой
Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова. Межокружное отделение
пароксизмальных состояний №2, на базе Городской клинической больницы №12.
Основные положения диссертации доложены на пленуме правления Российского
общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей
психиатрических и наркологических учреждений субъектов Российской Федерации
(Москва 2009г.)., международном деловом медико-фармацевтическом форуме (Москва
2009 г.)
Апробация работы
Материалы работы были доложены и рекомендованы к защите на научно –
практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии №1
лечебного факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ и сотрудников неврологических
отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова от 01.06.2010 .
Публикации
По теме диссертации опубликовано 2 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора
литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций, списка цитируемой литературы, состоящего из 100 источников, включая 20
отечественных и 80 зарубежных, приложения.
Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Общая характеристика больных и методов исследования.
За период с 2007 по 2010 год было обследовано 262 пациента с парциальной эпилепсией
с целью выявления симптомов депрессии.
7
Дизайн исследования: были обследованы пациенты, которые были направлены
окружными эпилептологами в Межокружное отделение пароксизмальных состояний №2
находящегося на базе Городской клинической больницы №12, также в скрининг вошли
пациенты, госпитализированные в ГКБ№12 по скорой медицинской помощи. Однако, не у
всех пациентов была полная информация по
принимаемой терапии и данные
нейрофизиологических и нейровизуализационных обследований, часть из этих пациентов
были потеряны для повторного обследования. Основную группу составили пациенты,
находящиеся под динамическим наблюдением на кафедре неврологии и нейрохирургии,
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. В отдельную группу вошли пациенты с фармакорезистентной
височной эпилепсией, которым было проведено хирургическое лечение эпилепсии.
Однако, под длительным наблюдением остались 121 пациент с различным течением
эпилепсии и 28 пациентов, которые наблюдались как в рамках предоперационного
протокола, так и в послеоперационном периоде.
Возраст больных в среднем составил от 21 до 54 лет. Длительность заболевания
от 3 месяцев до 25 лет.70 - женщин, 51 мужчин.
Из
121 пациента были выделены 4 группы, которые были представлены 28
пациентов с впервые выявленной эпилепсией и не получающие противоэпилептическую
терапию, 28 пациента находящиеся в ремиссии в течение более 1 года и получающие моно
и политерапию противоэпилептическими препаратами, 12 пациентов, которые находились
в ремиссии более 1 года с возобновившимися приступами (срыв ремиссии) и 58 пациентов
с
сохраняющимися
приступами
не
смотря
на
проводимую
адекватную
противоэпилептическую терапию.
С 1999 года совместно с сотрудниками института нейрохирургии им. Бурденко
проводится совместная работа по исследованию возможностей хирургического лечения
больных фармакорезистентной эпилепсии.
За период 2007 – 2010 год были прооперированы 18 пациентов с фокальной
височной эпилепсией и 10 пациентов с опухолевой эпилепсией, которые в дальнейшее
обследование не вошли.
Сроки послеоперационного наблюдения составили от 6 месяцев до 3 лет. Возраст
оперированных больных составил от 18 до 46 лет. Средний возраст возникновения
приступов 13,59 ± 12,35 . Длительность эпилепсии составила 15,06 ± 8,21 лет.
В работе использовались следующие методы исследования:
Всем
больным
проводилось
клинико-неврологическое
обследование
по
общепринятой схеме (Гусев Е.И., 1988). Осуществлялся детальный сбор анамнеза у
больных и их родственников. Тип приступов определялся согласно Международной
8
классификации эпилептических приступов (1981). Диагноз эпилепсии ставился в
соответствии с Международной классификацией эпилепсии (ILAE 1989, 2001). Тяжесть
эпилептических приступов оценивалась по Национальной Госпитальной шкале NHS3.
Оценка эмоционального статуса проводилась на основании результатов обследования
пациентов с использованием: Шкалы оценки депрессии Бека, Шкала Гамильтона для
оценки депрессии, Шкала Гамильтона для оценки тревоги, Госпитальная шкала тревоги
и депрессии. Использовались диагностические
подразделе МКБ 10 « психические
критерии депрессии
расстройства в общей
по МКБ 10. В
медицинской
практике»
выделены десять критериев депрессии. Основными являются первые два: пониженное
настроение и утрата интересов или чувства удовольствия. Для верификации депрессии
в
клинической симптоматике больного должны занимать два
основных проявления
депрессии, которые длятся не менее двух недель и сочетаются не менее, чем с двумя
дополнительными симптомами.
Исследование показателей качества жизни проводилось с использованием опросников по
качеству жизни QOLIE-31 (Cramer J.A., 1998) и визуальной аналоговой шкалы.
Комплекс нейрофизиологических, нейровизуализационных методов включал ЭЭГ с
функциональными пробами, запись ЭЭГ сна, ЭЭГ после депривации сна,
магнитно-
резонансную томографию. Запись ЭЭГ велась на универсальном нейрофизиологическом
компьютерном электроэнцефалографе «МБН-Нейрокартограф» (Россия). Использовали
основную международную систему отведений ЭЭГ 10-20.
Результаты исследования и их обсуждение
1. Клиническая характеристика и противоэпилептическая терапия у больных
парциальной эпилепсией и симптомами депрессии
Было обследовано 121 пациент с различным течением эпилепсии и 28 пациентов,
которые наблюдались как в
рамках предоперационного
протокола, так и в
послеоперационном периоде.
Из 121 пациента выделены 4 группы, которые были
представлены 28 пациентов с
впервые выявленной эпилепсией и не получающие противоэпилептическую терапию, 28
пациента находящиеся в ремиссии в течение более 1 года и получающие моно и
политерапию противоэпилептическими препаратами, 12 пациентов, которые находились в
ремиссии более 1 года с возобновившимися приступами (срыв ремиссии) и 58 пациентов с
сохраняющимися
приступами
не
смотря
на
проводимую
адекватную
противоэпилептическую терапию. Из анализа были исключены пациенты, принимающие
9
топирамат или барбитураты как в режиме моно - так и в режиме политерапии.
Всем больным проводилось обследование эмоциональной сферы с
использованием
шкал HADS и HDRS.
В группе больных с возобновившимися приступами (срыв ремиссии) из 12 пациентов
у 8 была выявлена клинически значимая депрессия. При обследовании по шкале HADS по
подшкале депрессия составил 12,89±3,85, по подшкале тревога 13,01±1,84. по шкале
депрессии Гамильтона 18,12±.4.08.
Необходимо отметить, что степень выраженности и частота встречаемости депрессии
в этих двух группах сопоставима.
В группе больных с сохраняющимися приступами (n=58) у 28 пациентов были выявлены
клинически значимые симптомы депрессии. При обследовании по шкале HADS по
подшкале депрессия составил 11,44±2,15, по подшкале тревога 13,66±2,54. по шкале
депрессии Гамильтона 17,12±.4.08.
При анализе частоты встречаемости депрессии у больных с правополушарным и
левополушарным расположением очага достоверных различий не выявлено. В целом во
всей группе пациентов с клинически достоверной депрессией левосторонние очаги
выявлены у 30 пациентов, правосторонние у 28 пациентов (исключая группу больных,
которым проводилось хирургическое лечение, т.к. 18 из 20 пациентов были с
правосторонним расположением очага в связи с особенностями расположения речевой
зоны). Левополушарное расположение очага отмечалось у больных в группе с впервые
выявленной эпилепсией 18 случаях, правополушарное расположение очага у 10
пациентов, в группе было выявлено 18 пациентов с клинически значимой депрессией, при
этом из них 10 пациентов с левополушарным расположением очага и 8 с
правополушарным. В группе больных в ремиссии из 23 пациентов лишь у 4 больных
была выявлена депрессия, при этом у 2 пациентов был правосторонний очаг, у 2 –
левосторонний.
В группе больных со срывом ремиссии – из 12 пациентов у 8 была выявлена
депрессия, 3 пациента с правосторонним очагом, 5 пациентов с левосторонним. В группе с
сохраняющимися приступами – из 58 пациентов у 28 была выявлена депрессия , 15
больных с левосторонним расположением очага, 13 пациентов с правосторонним.
Таким образом, в результате анализа противоэпилептической терапии и выявления
симптомов депрессии выявлено, что депрессия чаще возникала у больных, находящихся
на политерапии. Не выявлено достоверных различий между группами, находящимися на
различных противоэпилептических препаратах, возможно, это обусловлено тем фактом,
что
в
нашей
выборке
больных
преобладали
пациенты,
принимающие
10
противоэпилептические препараты с нормотимическим действием. Не было выявлено
взаимосвязи наличия депрессии и латерализации очага. В целом в группе больных
преобладали
пациенты
с
темпоральным
расположением
очага,
возможно,
этим
объясняется преобладание больных с симптомами депрессии в этой группе, что
соответствует данным литературы.
Был проведен анализ зависимости выраженности симптомов депрессии от возраста
на момент обследования. Больные были разделены на две группы: до 35 лет и старше 35
лет. При анализе возраста на момент обследования было выявлено, что у пациентов
старшей возрастной группы симптомы депрессии более выражены (выше балл по
подшкале депрессии - 13,71± 2,34 и 11,38±3,76 соответственно) по сравнению с более
молодыми пациентами (p=0,002), также, было выявлено, что пациенты старшей
возрастной группы имеют более значимые нарушения по шкале лобной дисфункции
(ШЛД) (p<0,05). Причем, в нашем исследовании в группе больных с выраженной
депрессией преобладали мужчины (65 %) (p<0,05)
У пациентов с признаками депрессии тяжесть симптомов по шкалам HADS (подшкала
депрессии) и шкале депрессии Гамильтона были аналогичными, причем корреляция балла
по шкале депрессии Гамильтона с общим баллом по шкале HADS была более сильной
(r=0,993; p<0,001), чем с баллом по подшкале депрессии HADS (r=0,818; p<0,001).
Интересно, что корреляция балла по шкале депрессии Гамильтона с баллом по подшкале
тревоги HADS была более сильной, чем с таковым по подшкале депрессии HADS
(r=0,818; p<0,001). Динамика выраженности депрессии по шкалам HADS и Гамильтона
была схожей (r=0,919; p<0,001).
Таким образом, госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), заполнение которой
пациентом занимает лишь 5 минут, не требует участия врача и позволяет оценить
выраженность не только депрессии, но и тревоги при рутинном визите в клинику, является
достаточным скрининговым методом в повседневной практике врача-эпилептолога, что
позволяет выявить симптомы депрессии и тревоги, которые требуют медикаментозной
коррекции.
2. Клинико-неврологические особенности и оценка симптомов депрессии
у
пациентов до и после хирургического лечения больных парциальной эпилепсии.
В
рамках
научно-практической
программы,
направленной
на
изучение
клинических, нейрофизиологических, нейровизуализационных особенностей пациентов с
фармакорезистентными
парциальными
эпилепсиями,
отбором
кандидатов
для
хирургического лечения и послеоперационного наблюдения всем больным проводилось
обследование аффективной сферы до оперативного лечения и на разных этапах после
11
операции.
С 1999 года нами совместно с сотрудниками института нейрохирургии им. Бурденко Н.Н.
проводится совместная работа по исследованию возможностей хирургического лечения
больных фармакорезистентной эпилепсии.
За период 2007 – 2010 год были прооперированы 18 пациентов с парциальной височной
эпилепсией
и 10 пациентов с опухолевой эпилепсией, которые в дальнейшее
обследование не вошли.
Сроки послеоперационного наблюдения составили от 6 месяцев до 3 лет. Возраст
оперированных больных составил от 18 до 46 лет. Средний возраст возникновения
приступов 13,59 ± 12,35. Длительность эпилепсии составила 15,06 ± 8,21 лет.
Среди пациентов с симптоматической парциальной эпилепсией по данным МРТ, а
также
данным
гистологического
исследования
были
выявлены
следующие
этиологические факторы: гиппокампальный склероз – 12 больных, киста височной доли –
2, сосудистая мальформация в парагиппокампальной области – 1 , посттравматические
изменения медиобазальных отделов височной доли – 2 , глиальные опухоли – 6 , опухоли
неглиального происхождения – 4 .
Все больные перед операцией имели разные виды приступов частотой от нескольких в
неделю до ежедневных.
Распределение больных по типам зарегистрированных у них приступов см. в таблице.
Таблица №2.1. Типы эпилептических приступов
Типы эпилептических приступов
Число больных
Сочетание простых и вторично - генерализованных парциальных 2
приступов
Сочетание сложных и вторично - генерализованных парциальных 8
приступов
Сочетание
простых,
сложных
и
вторично-генерализованных 12
парциальных приступов
Сочетание простых и сложных парциальных приступов
6
Виды оперативных вмешательств представлены в таблице №2
Таблица №2.2. Виды оперативных вмешательств (включая больных с
опухолями).
Виды операций
Число больных
12
передняя темпоральная лобэктомия
7
селективная гиппокамп- парагиппокампэктомия
7
Амигдалогиппокампэктомия
3
резекция медио-базальных отделов височной доли
1
удаление опухоли
4
удаление опухоли и передняя темпоральная лобэктомия
4
удаление опухоли и гиппокампэктомия
2
В ходе оперативного вмешательства проводился нейрофизиологический
контроль
наличия
участков,
где
регистрировался
по
эпилептиформной
результатам
устойчивый
активности,
производилась
интраоперационной
фокус
эпилептической
резекция
электрокортикографии
активности.
Резекция
производилась до исчезновения эпилептической активности.
Оценка качества жизни и симптомов депрессии у пациентов до и после
хирургического вмешательства.
С целью оптимизации и возможности сравнения групп больных для
дальнейшей оценки из группы прооперированных больных были исключены
пациенты с опухолевой эпилепсией. В анализ вошли 18 пациентов с фокальной
височной
эпилепсией,
перенесшие
селективную
гиппокамп
или
амигдалогиппокамэктомию и переднее-темпоральную лобэтомию (включающую в
себя гиппокампэтомию).
По скрининговой шкале наличия депрессии (HADS) в группе больных,
отобранных для хирургического лечения до оперативного лечения было выявлено 4
пациента с признаками депрессии легкой и средней степени. Однако, при оценке их
состояния через 1 месяц после оперативного лечения лишь у одного больного была
выявлена клинически значимая депрессия. При этом у 8 пациентов из 14 (без
симптомов депрессии до операции) была выявлена клинически значимая депрессия
при оценке через 1 месяц после операции, через
6 месяцев уже отмечалась
депрессия легкой степени и субклинически выраженная депрессия с нормализацией
показателей при обследовании через 1 год.
Всем пациентам проводилось исследование показателей качества жизни до
операционного вмешательства и через 1, 6 и 12 месяцев после. Использовался
опросник качества жизни больных эпилепсией QOLIE-31 (J. Cramer 1998), который
является модификацией опросника качества жизни больных эпилепсией QOLIE-89
(Devinsky O. et al., 1995), проводилось исследование симптомов депрессии по
13
Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), использовалась шкала
депрессии Гамильтона (HDRS) .
Таблица №.2.3 Суммарный балл по шкале качества жизни (QOLIE-31) и
баллы по шкале HADS, HDRS до хирургического вмешательства и через 1, 6 и 12
месяцев после операционного лечения эпилепсии (исключая больных с опухолями).
Группы
До операции Через
больных
(n=18)
QOLIE-31
1 Через
6 Через
месяц после месяцев
месяцев
операции
после
после
(n=18)
операции
операции
(n=18)
(n=17)
12 P
1.
2.
3.
4.
42,433,83
49,544,42
45,636,55
48,176,43
P1-2=0,0001
P1-3=0,0222
P1-4=0,0001
P2-3=0,0078
HADS
P1-2=0,0001
Депрессия
7,04 +2,99
10,40+ 3,08
6,83+2,11
6,55+1.22
P1-4=0,0032
HDRS
9,88+ 3,23
23,40+ 3,08
20,88+ 2,63
7,40 + 3,08
P1-2=0,0001
Депрессия
P1-3=0,0001
P1-4=0,0001
Было выявлено достоверное увеличение общего балла по шкале QOLIE -31
после оперативного вмешательства на всех трех сроках оценки качества жизни.
Также было выявлено достоверное снижение показателей качества жизни через 6
месяцев, по сравнению с показателями качества жизни через 1 месяц после
операции.
В результате анализа показателей депрессии по обеим шкалам ( HADS,
HDRS)
в группе больных перед оперативным лечением была выявлена
субклиническая
депрессия,
что
может
быть
объяснено,
так
называемым
14
«синдромом ожидания» перед операцией. Через месяц после операции была
выявлена клинически значимая депрессия. Показатели по шкалам снизились только
к 6 месяцу после операции и нормализовались при обследовании через 1 год после
операции.
Была
проведена оценка изменения показателей
отсутствием приступов и
рецидивированием
качества жизни в
группах с
приступов после хирургического
лечения.
В группе 1 (без приступов) (показатели качества жизни представлены в таблице)
выявлялось достоверное
отличие общего балла качества жизни до и после
операционного лечения (вне зависимости от временного интервала, прошедшего
после операции) (р=0,00001). Однако, обращает на себя внимание не значительное
увеличение общего балла качества жизни через 1 месяц с последующим
увеличением общего балла.
Таблица №2.4. Суммарный балл по шкале QOLIE-31, баллы по шкалам
HADS HDRS до хирургического вмешательства и через 1, 6 и 12 месяцев после
операционного лечения эпилепсии в группе больных без приступов.
Группы
До
больных
(n=12)
QOLIE-31
операции Через 1 месяц Через
6 Через
12 P
после
месяцев после месяцев
после
операции
операции
операции
(n=12)
(n=12)
(n=12)
41,8307
46,2736
51,0750
52,9685 ±3,2994 P1-2=0,0001
±4,4581
±3,6029
±4,5420
P1-3=0,0001
P1-4=0,0001
HADS
6,08+ 2,51
13,76 + 4,48
10,08+ 7,51
6,76 + 648
Депрессия
P1-2=0,0001
P1-3=0,0001
P2-4=0,0001
HDRS
Депрессия
7,95 + 1,78
22,55+ 3,90
21,42 + 4,78
11,55+ 10,90
P1-2=0,0001
P1-3=0,0001
P2-4=0,0001
15
В группе больных, с возобновлением приступов после операции, отмечается
достоверное увеличение общего балла по шкале QOLIE-31 через 1 месяц после
операции и выраженное колебание показателей качества жизни в зависимости от
времени, прошедшего после операции. Выявляется достоверное (р=0,0211)
снижение балла качества жизни к 6 месяцам после операции.
Таблица №2.5 Суммарный балл по шкале QOLIE-31, HADS, HDRS до
хирургического вмешательства и через 1, 6 и 12 месяцев после операционного
лечения эпилепсии в группе больных с возобновлением приступов.
Группы
До
больных
(n=6)
QOLIE-31
операции Через 1 месяц Через
42,72 ± 3,03
6 Через
12 P
после
месяцев после месяцев после
операции
операции
операции
(n=6)
(n=6)
(n=6)
43,68 ±4,38
49,60 ±3,24
47,9 ±3,84
P1-4=0,0628
Р2-3 =0,0211
HADS
6,08+ 2,51
16,12 + 3,18
12,08+ 7,51
6,76 + 3,14
Депрессия
P1-2=0,0001
P1-3=0,0001
P2-4=0,0001
HDRS
7,28 + 4,47
21,9+ 5,78
22,02+ 6,47
7,19+ 2,68
Депрессия
P1-2=0,0001
P1-3=0,0001
P2-4=0,0001
При анализе симптомов депрессии в группе больных с отсутствием
приступов в послеоперационном периоде у 8 пациентов отмечались симптомы
депрессии легкой и средней степени тяжести при обследовании через 1 месяц и 6
месяцев после операционного вмешательства.
В группе больных с возобновившимися приступами у всех 6 пациентов
отмечались симптомы депрессии легкой и средней степени тяжести. У 2 пациентов
это привело к некорректному приему назначенной противоэпилептической терапии
(самостоятельная отмена препарата и снижение дозы),
что в
свою
очередь
привело к возникновению спровоцированных приступов.
При сравнительном анализе качества жизни у больных с разными классами
исхода хирургического лечения эпилепсии были получены следующие данные.
16
Таблица №2.6. . Показатели качества жизни по визуальной аналоговой шкале в
разные сроки до и после оперативного вмешательства.
До операции Через
(n=18)
Показатели
47,6111,22
1 Через
6 Через
месяц после месяцев
месяцев
операции
после
после
(n=18)
операции
операции
(n=18)
(n=18)
54,5317,19
57,9318,2
65,6514,65
качества
жизни
12 p
р1-2=0,00001
р1-3=0,0654
по
р1-4=0,01
визуальной
р2-3=0,0081
аналоговой
р2-4=0,0746
шкале
Таким образом, при субъективной оценке качества жизни пациентом с помощью
неспецифической шкалы выявлены достоверные различия между суммарными баллами в
группе больных до операции и в различные сроки после операции, а также достоверное
снижение балла субъективной оценки своего качества жизни в сроки через 1 и 6 месяцев
после операции.
Таким образом, на основании данных, полученных в работе, необходимо рекомендовать
тщательно следовать международным стандартам ведения и лечения больных эпилепсией
для достижения хороших результатов оперативного лечения. Больных с установленной
фаракорезистентностью в наиболее ранние сроки от начала заболевания необходимо
направлять в нейрохирургический стационар для решения вопроса о возможном
хирургическом вмешательстве. Качество жизни пациентов значительно улучшается после
хирургического вмешательства, даже в случае незначительного снижения частоты
приступов, а в
случае прекращения или значительного снижения частоты и тяжести
приступов после хирургического вмешательства у пациентов появляется возможность
интегрироваться в социально-экономическую деятельность.
3. Терапия депрессии у больных фокальной эпилепсией.
В результате исследования были отобраны 30 пациентов, страдающих симптоматической
или криптогенной (предположительно симптоматической) парциальной (фокальной)
эпилепсией, принимающих противоэпилептические препараты и имеющие симптомы
депрессии и тревоги.
17
Все
пациенты
имели
клиническую
картину,
соответствующую
диагностическим
критериям МКБ-10 депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести.
В группу больных не включались пациенты с тяжелой депрессией (более 25-26 баллов по
шкале депрессии Гамильтона), тяжелой деменцией (оценка когнитивной сферы
проводилась по мини-тесту оценки когнитивных функций шкала MMSE (менее 24 баллов
по шкале MMSE) (M.F.Folstein et al 1975., адаптированного А.Н.Беловой 2000.),
беременные и кормящие, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью
в анамнезе, с указанием в анамнезе на наличие психотических расстройств, с тяжелыми
сопутствующими
соматическими
заболеваниями,
пациенты
с
суицидальными
наклонностями, а также, пациенты, принимавшие ингибиторы МАО в течение
предыдущих 3 месяцев.
Пациентам назначался препарат циталопрам внутрь, один раз в сутки утром перед
приемом пищи в течение 12 недель. Суточная доза в первые 3-5 дней составляла 10 мг с
последующим повышением дозы до 20 мг (1 таблетка) в сутки.
Для оценки эффективности проводимой терапии циталопрамом использовались
следующие шкалы: шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) , Госпитальная
шкала тревоги и депрессии (HADS) (A.S.Zigmond, R.P.Snaith 1983). В качестве скринигтеста на наличие симптомов депрессии и тревоги с возможностью оценить эти симптомы
раздельно использовалась шкала HADS.
Динамика состояния пациентов проводилась на каждом визите: визит 1 – базовая
оценка, визит 2 (через 2 недели), визит 3 через 4 недели от начала терапии и визит 4 через
12 недель от начала терапии. На каждом визите проводилась оценка неврологического
статуса по принятой на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ схеме (Е.И.Гусев и
соавт. 1988), опрос и оценка по шкалам, проводился анализ частоты и тяжести
эпилептических приступов по дневникам пациентов.
30 пациентов закончили исследование. Средний возраст составил 47,5 ± 7,6 лет,
длительность заболевания 9,71± 3,15 лет. Из них 19 женщин и 11 мужчин.
У 22 пациентов – симптоматическая парциальная эпилепсия: 9 пациентов с медиальным
гиппокампальным склерозом (из них 6 пациентов после оперативного лечения), 6
пациентов – посттравматическая эпилепсия, 3 – кортикальные дисплазии, 2 – последствия
перенесенной нейроинфекции, 1 – синдром «двойной коры» - болезнь нарушение
миграции нейронов, 1 – киста височной доли. У 8 пациентов – криптогенная
(предположительно симптоматическая) парциальная эпилепсия. У всех пациентов генез
эпилепсии подтвержден методами нейровизуализации (МРТ головного мозга, МРспектроскопия). У пациентов с криптогенной эпилепсией очаговые изменения на МРТ
18
выявлены не были.
Эпилептогенный очаг локализовался в левом полушарии у 21 пациента, у 9 пациентов в
правом полушарии.
У 18 пациентов отмечались сложные парциальные приступы с изменением сознания с
или без вторичной генерализации, у 5 пациентов – отмечались простые моторные
приступы с или без вторичной генерализации, у 1 пациента отмечались вторичногенерализованные тонико-клонические приступы, у 6 пациентов приступов не отмечалось
( послеоперационные больные) .
Частота приступов варьировала от 1 приступа в неделю до 1-2 в месяц, 6 пациентов были
в ремиссии в течение более 6 месяцев.
Все
пациенты
принимали
противоэпилептические
препараты.
22
пациентов
находились на монотерапии препаратами первого ряда: карбамазепин (финлепсин ретард)
– 7 пациентов, 11 пациентов – препараты вальпроевой кислоты (депакин хроно, конвулекс
пролонгированный, депакин энетрик), ламотриджин (ламиктал) – 4 пациента. 12
пациентов принимали дуотерпию – 5 пациентов принимали сочетание вальпроата и
топирамата (топамакс), леветирацетам (кеппра) и ламотриджин (ламиктал) – 2,
карбамазепин
(финлепсин
ретард)
и
вальпроат
(депакин
хроно,
конвулекс
пролонигованный) -5. Противоэпилептические препараты применялись в средних
терапевтических дозах под контролем содержания ПЭП в плазме крови.
При оценке когнитивных функций по шкале MMSE ни у одного пациента не было
выявлено признаков деменции, средний балл составил 27,88±1,23.
Средний балл по шкале депрессии Гамильтона на первом визите составил 19,73±3,19,
у 19 пациентов была диагностирована умеренная депрессия, 11 – легкая депрессия.
Необходимо отметить, что при раздельной оценке симптомов тревоги и депрессии по
госпитальной шкале тревоги и депрессии при первом визите отмечалось выраженное
преобладание симптомов тревоги, средний балл по подразделу «тревога» 13,38±2,15, по
подразделу «депрессия» 11,19±3,28.
При анализе проявлений депрессии было выявлено, что у пациентов преобладали такие
симптомы как депрессивное настроение (подавленность, беспомощность, чувство
безнадежности и собственной малоценности), пациенты высказывали суждения о том, что
они являются обузой для родных (жен, мужей, детей), те пациенты, которые не состояли в
браке, высказывали опасения в том, что они навсегда останутся одинокими, боязнь иметь
детей, при этом, данные жалобы чаще высказывались при проведении беседы, реже
симптомы депрессивного настроения выявлялись невербальным способом (грустное
выражение лица, тихий монотонный голос). Одной из частых жалоб была жалоба на
19
нарушение сна, как на беспокойный сон в течение ночи, так и на частые пробуждения.
Боле половины всех обследованных пациентов предъявляли жалобы на снижение
трудоспособности, постоянное чувство усталости, замедленность мышления и речи, а так
же нарушение способности концентрировать внимание. В большинстве случаев пациенты
критически относились к своему состоянию и связывали данные жалобы с основным
заболеванием. Следует отметить, что диагностическая оценка данных симптомов весьма
затруднительна, в связи с тем, что часть симптомов может быть связана как собственно с
депрессивными нарушениями, так и с действием противоэпилептических препаратов,
особенно у пациентов, находящихся на политерапии. У 18 пациентов были выражены
симптомы психической и соматической тревоги, у пациентов присутствовали ощущения
постоянного напряжения и раздражительности, множественные соматические жалобы, в
первую очередь на различные ощущения в области сердца, желудочно-кишечного тракта,
частые головные боли, гипергидроз. У женщин преобладали симптомы тревоги (у 80%), у
мужчин преобладал сниженный фон настроения, заторможенность и снижение либидо.
При анализе динамики состояния пациентов на визите 2 было выявлено, что у 7 пациентов
отмечались незначительно выраженные побочные эффекты, при этом симптомы были
выявлены при активном опросе пациентов. У 4 пациентов в первые дни приема
Циталопрама отмечалась легкая сонливость через 2-3 часа после приема препарата. У 1
пациентка отмечалась тошнота. У 1 пациентки – появился тремор рук (принимает
карбамазепин в дозе 1600 мг) , у 1 пациента усилился тремор рук, необходимо отметить,
что легкий тремор у пациента отмечался и до начала терапии Циталопрама на фоне
приема вальпроата в сочетании с карбамазепином. В связи с тем, что данные симптомы
могут
быть
представляется
у пациентов
на
затруднительным
фоне
приема
оценить
противоэпилептических
связь
данных
побочных
препаратов
эффектов
с
исследуемым препаратом. Зарегистрированные «новые» симптомы были кратковременны,
длились около недели. Лишь у одного пациента в дальнейшем сохранялась легкая
сонливость, однако, это не потребовало отмены препарата.
При оценке состояния пациентов по шкалам депрессии Гамильтона и госпитальной
шкале тревоги и депрессии достоверных изменений на втором визите выявлено не было.
Однако, по шкале самооценки общего улучшения состояния (по Шихану) 22 пациента
отметили умеренное улучшение состояния, 6 пациентов отметили незначительное
улучшение состояния и лишь 2 пациента не отметили улучшения состояния.
Необходимо отметить, что не отмечалось увеличения частоты эпилептических приступов
ни у одного пациента.
При анализе динамики состояния пациентов на визите 3 (через 30 дней после начала
20
лечения)
было
выявлено
статистически
достоверное
улучшение
депрессивных
расстройств у 26 пациентов. Общий балл по шкале депрессии Гамильтона составил
13,60±2,19. При раздельной оценке подшкал «тревога» и «депрессия» по госпитальной
шкале тревоги и депрессии было выявлено достоверное снижение балла по подшкале
«тревога» до 6,19±2,60, по подшкале «депрессия» 7,58±1,86.
По шкале самооценки пациентом своего улучшения (по Шихану) уже 26 пациентов
отметили значительное улучшение состояния, 2 пациента отметили умеренное улучшение
состояния, 2 пациента отметили лишь незначительно улучшение состояния.
В результате анализа симптомов депрессии по шкале Гамильтона у пациентов на
визите 4 достоверных различий с данными визита 3 выявлено не было. По сравнению с
визитом 1 и 2 выявлено достоверное уменьшение общего балла по шкале депрессии
Гамильтон
(10,28±2,33). Однако, следует отметить, что по шкале самооценки 15
пациентов отметили, что их состояние нормализовалось. 7 пациентов отметили
значительно улучшение состояния, и лишь 8 пациентов отметили незначительное
улучшение состояния. Субъективное ухудшение состояния не отмечалось ни у одного
пациента.
При оценке возможной динамики частоты эпилептических приступов было
выявлено, что ни у одного пациента не отмечалось учащения приступов, у пациентов,
находившихся в ремиссии до начала исследования, не отмечалось рецидивирования
приступов.
При анализе суммарного балла по шкале качества жизни по визульной аналоговой
шкале было выявлено достоверное увеличение суммарного балла через 2 месяца от начала
терапии.
Таблица №3.1. Показатели качества жизни по визуальной аналоговой шкале.
Показатели
До
лечения Через
качества
(n=30)
2 Через
2 Через
3 P
недели после
месяца после месяца после
начала
начала
начала
визуальной
терапии
Терапии
Терапии
аналоговой
(n=30)
(n=30)
(n=30)
52,36±10,82
67,86±16,26
71,54±15,19
жизни
по
шкале
46,79±9,73
pI 1-2=0,01
pI1-3=0,0001
pI1-=0,00001
21
Таблица №3.2. Суммарный балл по шкале качества жизни QOLIE-31 в
динамике на фоне лечения циталопрамом.
Группы
До лечения
Через 2 недели Через 2 месяца Через 3 месяца P
44,15 ± 5,84
46,13 ±5,29
больных
QOLIE-31
49,80 ±2,55
51,89 ±6,38
P1-4=0,0001
Таким образом, в результате проведенного исследования было показано, что на
фоне приема
селективного ингибитора обратного захвата серотонина (циталопрам) у
больных в большинстве случаев регрессировали симптомы депрессии и тревоги,
улучшилась социальная адаптация и качество жизни пациентов, часть больных
возобновила работу.
На фоне терапии Циталопрамом
побочные эффекты были
малочисленны и кратковременны и не потребовали отмены препарата. Циталопрам не
оказал влияния на частоту эпилептических приступов, ни у одного пациента не
отмечалось учащения приступов или возобновления приступов у тех пациентов, которые
были в ремиссии. Не вызывает выраженных побочных эффектов, несмотря на тот факт,
что пациенты с эпилептическими приступами принимают противоэпилептические
препараты как в режиме моно - , так и политерапии.
Выводы:
В результате проведенного исследования установлено, что:
1. Депрессия является частым коморбидным состоянием у больных фокальной
эпилепсией. Симптомы депрессии встречаются более чем у 50% пациентов с
различной частотой приступов, включая пациентов в ремиссии. У больных с
локализацией очага в глубинных отделах височной доли депрессия развивается
достоверно чаще, чем при экстратемпоральном расположении очага.
2. Частота встречаемости и тяжесть симптомов депрессии у пациентов с фокальной
эпилепсией впервые выявленной и
не получающих противоэпилептическую
терапию сопоставима с частотой выявляемости депрессии у больных с
возобновлением эпилептических приступов после длительной ремиссии, и
возможно носит реактивный характер.
3. Не выявлено зависимости частоты встречаемости симптомов депрессии от
латерализации
очага
и
частоты
приступов.
У
больных
с
тяжелым
22
фармакорезистентным
течением
эпилепсии
частота
и
тяжесть
депрессии
сопоставима с данными у больных с управляемыми приступами.
4. Качество жизни пациентов
тяжести
эпилептических
выраженности
с парциальной эпилепсией зависит от частоты и
приступов,
эмоциональных
длительности
нарушений,
заболевания,
эффективности
степени
проводимой
противоэпилептической терапии, социальных параметров. Наиболее значимыми
факторами, влияющими на качество жизни пациентов парциальной эпилепсией с
персистирующими приступами на фоне оптимизированной терапии, также как и у
пациентов с редкими приступами и пациентами в ремиссии являются: частота и
тяжесть
эпилептических
приступов,
наличие
эмоциональных
расстройств,
социальные параметры.
5. Симптомы депрессии могут возникать у пациентов височной эпилепсией после
хирургического лечения, несмотря на отсутствие приступов в послеоперационном
периоде, что в значительной мере ухудшает прогноз исходы оперативного лечения
из-за возникновения проблем с комплентностью, снижает качество жизни и
социальную адаптацию пациентов. Частота встречаемости и тяжесть симптомов
депрессии у больных с отсутствием приступов в послеоперационном периоде
сопоставима с данными параметрами в группе больных с возобновлением
приступов в первые 6 месяцев после операции.
6. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина не оказывает
отрицательного влияния на частоту приступов, благоприятно влияет на качество
жизни пациента и улучшает социальную адаптацию. Выявлена достоверная
обратная взаимосвязь между тяжестью депрессии и качеством жизни пациента.
Практические рекомендации:
1. У больных эпилепсией необходимо применение международных стандартов
диагностики и лечения эпилепсии, так как строгое их соблюдение значительно
повышает вероятность избавления больного от приступов. Необходимо применение
противосудорожных препаратов строго в адекватных дозах.
2. Необходимо комплексное обследование больных парциальной эпилепсией для
выявления признаков, позволяющих заподозрить у больного симптомы депрессии.
Наличие симптомов депрессии в значительной мере влияют на качество жизни
пациента, на его социальную адаптацию, личную жизнь и другие социальные факторы.
3. Перед осуществлением хирургического вмешательства необходимо проведение
23
полного комплекса исследований, включающих кроме собственно прехирургического
протокола обследования, но и обследование эмоциональной сферы, т.к. депрессия
может влиять на комплаентность, приводить к нарушению режима предписанной
терапии, что в свою очередь может приводить к возникновению спровоцированных
эпилептических приступов в послеоперационном периоде и ухудшать прогноз исхода
хирургического лечения.
5. Начиная с раннего послеоперационного периода необходимо выявлять возможные
нарушения в эмоциональной сфере с целью их быстрейшей коррекции. Использование
современных
антидепрессантов
(селективные
ингибиторы
обратного
захвата
серотонина) позволяет в значительной мере улучшить качество жизни пациента,
избежать нарушений режима приема противоэпилептических препаратов и не влияет
на частоту приступов.
Список работ опубликованных по теме диссертации:
1. Билалова П.И., Лебедева А.В., Гехт А.Б., Ковалева И.Ю., Каймовский И.Л.
«Особенности эмоциональных нарушений у больных эпилепсией. Обзор литературы».
Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова - 2009. - № 11, вып. 2. - Москва
2009 г., с52-57.
2. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Ковалева И.Ю., Билалова П.И., Гусев Е.И.
«Эпилепсия и депрессия». Материалы докладов пленума
правления Российского
общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей
психиатрических и наркологических учреждений субъектов Российской Федерации.
Москва 2009 г., с 93-94
24