Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у

XV International AIDS Conference - Daily Coverage
Bangkok, Thailand | July 11 -16, 2004
Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков,
инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
Suniti Solomon, M.D.,
Введение.
Настоящий обзор по применению и использованию HAART (АРВТ) предназначен для врачей,
работа которых связана с применением АРВТ у взрослых и подростков, служит дополнением к
ранее сформулированным принципам терапии инфекции ВИЧ. Однако из-за быстрого развития
этой области науки, появления новых препаратов и клинических данных, имеется смысл
познакомить вас с новыми данными в этой области медицины. В работе содержатся сведения о
важности определения уровня вирусной нагрузки (ВН), количестве CD4+, о показаниях к началу
АРВТ инфекции ВИЧ; рассмотрено лечение пациентов с поздними стадиями болезни; показания к
прерыванию и изменению терапии, выбор препаратов; лечение острой инфекции ВИЧ; показания
к АРВТ подростков и беременных женщин.
Использование плазменной концентрации РНК ВИЧ и количества CD4+ как
руководящего принципа лечения.
Для принятия решения о начале или изменении АРВТ должны учитываться вирусная
нагрузка (ВН), количество CD4+ и клиническое состояние пациента. Результаты лабораторных
данных дают важную информацию о вирусологическом и иммунологическом статусе пациента,
риске развития СПИДа. Для определения прогноза и проведения мониторинга терапевтической
эффективности FDA рекомендует применять определение ВН только методом RT-PCR ("Roche").
Многократные исследования (более 5000 пациентов) по определению ВН показали
достоверную зависимость клинического состояния и выживания в зависимости от величины
исходной ВН. Эти соотношения наблюдались во всем диапазоне исходных показателей ВН и
количества CD4+ до начала лечения. Поэтому ВН - необходимый параметр для принятия решения
о начале или изменении АРВТ. Количественное измерение ВН должно быть выполнено при
первичной диагностике ВИЧ и, если лечение не проводится (AIII), повторяться каждые 3-4 мес.
Количество CD4+ должно определяться в момент диагностики инфекции, а затем каждые 3-6
мес (AIII). Эти интервалы между исследованиями являются рекомендуемыми и могут изменяться
индивидуально. Измерение ВН необходимо проводить непосредственно перед началом АРВТ и
через 2-8 нед (AIII) после начала лечения. Повторное измерение позволяет оценить начальную
эффективность терапии по величине снижения ВН (~ 1,0 log) к 2-8-й нед.
К 16-20-й нед ВН должна уменьшиться, а и у большинства пациентов оказаться ниже предела
разрешения метода (< 500 копий /мл). Быстрота снижения и исчезновения ВН зависит от
количества CD4+, начальной ВН, мощности и точности соблюдения режима, предшествующей
АРВТ, наличия оппортунистических инфекций (ОИ).
Индивидуальные различия должны учитываться при контроле эффекта терапии, однако
недостаточное снижение величины ВН требует переоценки указанных факторов, в том числе
соблюдения режима терапии (приверженности), исключения возможности низкого всасывания
препарата, повторного исследования ВН для подтверждения отсутствия положительной динамики
и необходимости изменения режима лечения.
В процессе лечения исследование ВН необходимо повторять каждые 3-4 мес для оценки
эффективности терапии (AII). После 6 мес оптимальной терапии ВН должна отсутствовать, т.е.
быть ниже 50 копий/мл. Имеются данные клинических исследований, свидетельствующие о том,
что ВН ниже 50 копий/мл была выявлена при более полном и длительном подавлении вирусов по
сравнению со снижением ВН до 50-500 копий/мл.
Если ВН остается через 16-20 нед лечения, необходимо повторить измерение для
подтверждения результата, а затем внести изменения в режим лечения. Для принятия решения о
начале лечения количество CD4+ и ВН должны быть исследованы дважды для гарантии точности
и воспроизводимости (BIII). Однако у пациентов с клиническими признаками ВИЧ АРВТ следует
начинать после первого исследования ВН для предотвращения необоснованной задержки лечения.
Признано, что требование двух измерений ВН может увеличивать материальные затраты, однако,
по мнению Группы, обеспечивает надежность информации для последующего лечения пациента.
ВН не измеряют в течение или ранее 4 нед после любой интеркуррентной инфекции, обострения
хронического заболевания или иммунизации. Из-за различий тест-систем разных производителей
подтверждающий ВН тест должен быть проведен в той же лаборатории с использованием той же
техники для гарантии воспроизводимости результата. Достоверным изменением ВН считается не
менее чем трехкратное (0,5 log) снижение или увеличение уровня. Существенное уменьшение
количества CD4+ составляет снижение более чем на 30 % от нормативного абсолютного
количества клеток и 3 % от относительного показателя.
Рекомендуемые АРВТ для лечения подтвержденной инфекции ВИЧ.
В таблице содержатся рекомендации по использованию возможных режимов лечения для лиц,
которые совсем не получали или получали ограниченную АРВТ. В соответствии с целью терапии
приоритет имеют режимы, которые в клинических исследованиях доказали способность
приводить к супрессии ВН (особенно у пациентов с невысокой ВН) и хорошему клиническому
исходу (т.е. к задержке развития СПИД и смерти). Особый акцент сделан на режимы, которые
сравниваются друг с другом и соответствуют критериям режимов, “строго рекомендованных”.
Важно отметить, что все АРВП обладают токсичностью и побочными эффектами, включая те,
которые относятся к категории “строго рекомендованных”.
Список препаратов рекомендуемых к применению.
Строго рекомендуемые
Efavirenz
Stavudine + Lamivudine
Indinavir
Stavudine + Didanosine
Nelfinavir
Zidovudine + Lamivudine
Ritonavir + Saquinavir
Zidovudine + Didanosine
(мягкие* или твердые
капсулы**)
Альтернативные препараты
Abacavir
Didanosine + Lamivudine
Amprenavir
Zidovudine + Zalcitabine
Delaverdine
Nelfinavir + Saquinavir
(мягкие капсулы)
Nevirapine
Ritonavir
Saquinavir(мягкие
капсулы)
Нет рекомендаций;
недостаточно данных**
Гидроксимочевина в
комбинации с АРВП
Ritonavir + Indinavir
Ritonavir + Nelfinavir
Не рекомендуемые,
Saquinavir (твердые
Stavudine + Didanosine
необходимо избегать
капсулы)
Zalcitabine + Lamivudine
(все виды монотерапии)
Zalcitabine + Stavudine
Zalcitabine + Didanosine
Подтвержденная ВИЧ инфекция.
Пациенты с подтвержденной инфекцией ВИЧ принадлежат к двум различным клиническим
категориям: 1) пациенты с бессимптомной инфекцией или 2) с манифестной инфекцией
(истощение, кандидоз, лихорадка более 2 нед), включая СПИД (согласно классификации CDC
1993 г.). Всем пациентам второй категории необходимо проводить АРВТ. Перед началом лечения
пациенту необходимо провести следующие исследования:

Анамнез и объективный осмотр (AII).

Клиническое и биохимическое исследование крови (AII).

Определение количества CD4+ (AI).

Исследование уровня ВН (AI).
Дополнительное обследование должно включать обычные тесты на ОИ
(реакция Вассермана, туберкулиновый кожный тест, уровень антител класса IgG к
токсоплазмам, гинекологический осмотр с исследованием мазка), если они до этого не были
проведены, и другие (рентгенография органов грудной клетки, антитела к вирусу гепатита С,
офтальмологическое исследование) [AII]. Определение антител к вирусному гепатиту В позволяет
выделить пациентов, нуждающихся в вакцинации против этого заболевания, или подтвердить
этиологию нарушения печеночных функций (AII), определение антител к ЦМВ может быть
показано некоторым пациентам согласно "Наставлениям по профилактике оппортунистических
инфекций у пациентов, инфицированных ВИЧ" (BII).
Показания к началу лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ.
Доказана эффективность АРВТ у пациентов с клиническими признаками ВИЧ и
иммуносупрессией. Имеются теоретические предпосылки лечения пациентов с количеством CD4 +
>500/мкл, клинические результаты длительного лечения пока не известны. Противоречивое
отношение врачей и пациентов к АРВТ связано с тем, что высокая эффективность подавления
вирусов и поддержание нормального числа CD4+ сочетаются со множеством побочных
эффектов,которые могут приводить к отказу от лечения.
В пользу начала лечения свидетельствуют реальность максимальной супрессии репликации
вирусов, защиты функции иммунной системы, повышение качества и продолжительности жизни,
снижения риска развития резистентности к препаратам (ранняя эффективная супрессия вирусов),
снижение токсичности при лечении более сохранных пациентов и, возможно, снижение риска
передачи вирусов.
Аргументами против лечения являются влияние препаратов на качество жизни (неудобство
приема и токсичность), риск развития резистентности, сужение спектра препаратов для
дальнейшего лечения, риск передачи резистентности вирусов к протеазным ингибиторам (ИП) и
другим препаратам, неизвестная продолжительность эффективности современных препаратов,
отсутствие данных о токсичности препаратов при их постоянном применении. Поэтому решение о
начале лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ следует принимать с учетом согласия
пациента и его понимания всей сложности принятия решения.
При этом должны быть обсуждены следующие вопросы: 1) желание пациента начать
лечение; 2) степень иммунологических нарушений (CD4+); 3) риск дальнейшего развития болезни
(ВН) (см. табл. 5); 4) положительные и отрицательные стороны лечения пациентов с
бессимптомной инфекцией ВИЧ; 5) приверженность лечению (после обсуждения всех
проблемных моментов). Следовательно, всем пациентам необходимо предлагать лечение. Оценку
приверженности лечению целесообразно выяснить до его начала. Для достижения полного
взаимопонимания целесообразности лечения необходимо убедить пациента в отсутствии
альтернативы терапии тяжелого хронического заболевания. Поэтому для выработки
согласованного плана лечения пациент должен быть максимально подробно информирован о
своем состоянии, перспективах и цели лечения. Точное следование плану необходимо для оценки
приверженности лечения и последующих рекомендаций по профилактике передачи инфекции
половым и инъекционным путем.
ВН является важнейшим прогностическим фактором инфекции ВИЧ. Снижение ВН под
влиянием АРВТ приводит к положительным клиническим изменениям. Поэтому максимальная
супрессия вирусов является важнейшей целью лечения.
Высокоактивная АРВТ (ВААРВТ) часто приводит к повышению количества CD4+ на 100200 кл/мл и более, хотя могут быть индивидуальные колебания. Повышение количества CD4+
обычно отражает степень супрессии ВН. И наоборот, продолжительная супрессия вирусов
наблюдается при достижении наиболее высокого количества CD4+ в процессе лечения.
Значительное увеличение количества CD4+ может наблюдаться при неполной супрессии ВН и не
указывает на плохой прогноз. Продолжительность этого иммунологического ответа при такой
субоптимальной супрессии вирусов неизвестна.
Поэтому ВН является единственным строгим прогностическим фактором
продолжительного клинического эффекта, определенное значение имеют соответствующее
увеличение количества CD4+ и восстановление иммунных функций. Необходимость проведения
замены терапии при низкой ВН определяется как раз этими факторами. Представление о том, что
продолжение терапии в этой ситуации обязательно приведет к быстрому нарастанию
резистентности, также не всегда соответствует практике. Продолжение режима должно сочетаться
с точным соблюдением режима и проведением мониторинга.
Частичное восстановление функции иммунной системы, связанное с ВААРВТ, может привести к
отмене других препаратов, например контролирующих ОИ. Появление новых Т-клеток,
нормализация функции клеточных рецепторов и доказательство наличия функции тимуса у
пациентов, получающих ВААРВТ, подтверждают возможность частичного восстановления
иммунных функций. Доказательствами восстановления иммунных функций является
восстановление in vitro ответа на микробные антигены возбудителей ОИ, отсутствие случаев
пневмоцистной пневмонии при прекращении профилактического применения препаратов у
пациентов с количеством CD4+ > 200 кл/мл при проведении ВААРВТ. Имеются специальные
рекомендации по лечению ОИ при повышении количества CD4+, связанном с проведением
лечения.
Принципы изменения антивирусной терапии при подозрении на ее неэффективность

Критериями изменения терапии являются: субоптимальное снижение ВН после начала
лечения, повторное появление виремии после супрессии до неопределяемого уровня,
достоверное повышение виремии в плазме от достигнутого уровня супрессии, и снижение
количества CD4+.

Если решение об изменении терапии основано на определении ВН, целесообразно
повторить это исследование до начала изменения терапии.

Необходимо различать изменение режима, вызванного непереносимостью препарата или
неспособностью выполнять установленный режим, от невозможности достигнуть
установленную цель супрессии вирусов; при непереносимости препарата может быть
снижена доза или заменен этот компонент.

Как правило, не заменяют один препарат или не добавляют один препарат при
неэффективности всего режима, важно заменить по крайней мере два препарата или, что
предпочтительно, полностью перейти на новый режим, состоящий по крайней мере из 3
компонентов, если исследование чувствительности указывает на резистентность только к
одному препарату; однако это решение требует клинического подтверждения.

У многих пациентов имеются ограниченные возможности перейти на новые режимы с
доказанной эффективностью; в некоторых случаях рационально продолжать прежний
режим, если достигнута частичная супрессия вирусов.

В некоторых случаях режимы, определенные как неоптимальные для начальной терапии,
являются рациональными из-за ограничений, связанных с токсичностью,
непереносимостью и невозможностью следовать этому режиму. Особенно это важно при
использовании препаратов на поздних стадиях заболевания. У пациентов с возможностью
проведения только неоптимальных режимов терапии, при наличии вирусологической
недостаточности и нарастании ВН до уровня, предшествующего терапии, и снижении
количества CD4+ необходимо обсудить прекращение применения антиретровирусной
терапии.

Имеется ограниченный опыт применения комбинации двух ИП или комбинации ИП с
ННИОТ; для пациентов с ограниченными возможностями терапии из-за непереносимости
препаратов или подозрения на резистентность к этому режиму рекомендуется применение
других возможных режимов.

Имеется ограниченная информация о целесообразности повторного применения
препаратов, которые пациент уже получал. Исследования чувствительности могут быть
полезными, если имеются клинические признаки развития резистентности. Однако
исследование фенотипической или генотипической резистентности вирусов, находящихся в
периферической крови, могут не позволить определить резистентность всех вирусов.
Поэтому наличие резистентности является более полезной информацией в изменении
тактики лечения, чем отсутствие резистентности.

Избегать замены ритонавира на индинавир, или наоборот, при недостаточной
эффективности препарата, так как имеется высокий уровень перекрестной резистентности.

Избегать замены между собой ННИОТ при недостаточной эффективности, так как имеется
высокий уровень перекрестной резистентности.

Решение об изменении терапии и выборе нового режима должно приниматься врачом,
который является экспертом в лечении пациентов с инфекцией ВИЧ. Врачи, имеющие
недостаточный опыт, должны обязательно проконсультировать эти случаи с врачамиэкспертами.
Начало терапии у пациентов с бессимптомной ВИЧ.
Лечение должно быть агрессивным и преследовать цель максимальной супрессии вирусов.
В табл. 8 и 9 представлены рекомендации относительно начала и режимов лечения. Любой
пациент с количеством CD4+ <500/мл и ВН > 10000 (bDNA) или 20000 (RT-PCR) копий/мл плазмы
нуждается в лечении (AII). Эти данные основаны на зависимости ВН от количества CD4+ степени
прогрессирования ВИЧ у мужчин. Последние данные указывают на то, что при одинаковом
снижении количества CD4+ и продолжительности СПИД ВН у женщин оказывается примерно на
50% ниже, чем у мужчин. Эти данные относятся только к небеременным женщинам с
инъекционным путем передачи ВИЧ. Настойчивость рекомендаций к началу лечению должна
соответствовать готовности к этому пациента, прогнозу выживания без применения лечения на
основании данных ВН и количества CD4+ (табл. 5). Необходимо помнить, что значения ВН,
полученные методами RT-PCR и bDNA, различны: RT-PCR показывает уровень в 2 раза выше.
Поэтому показатели, полученные методом bDNA, нужно умножить на 2, чтобы сопоставлять с
данными, полученными методом RT-PCR.
Современная практика предполагает два подхода к началу терапии бессимптомных
пациентов: более агрессивный - у большинства пациентов с ранней инфекцией (опасность
прогредиентного течения ВИЧ) и менее агрессивный - с мониторингом и откладыванием начала
терапии (до появления клинической симптоматики или других факторов). Агрессивный подход
основан на целесообразности раннего подавления вирусов и начала лечения до развития
достоверной иммуносупрессии. Исходя из этого, всем пациентам с количеством CD4+ < 500/мкл
следует начинать лечение, точно так же как пациентам с более высоким количеством CD4+ и ВН
более 10000 (bDNA) или 20000 (RT-PCR) копий/мл плазмы (см. табл. 8). Менее агрессивный
подход к началу терапии у бессимптомных пациентов предполагает отсрочку лечения пациентов с
количеством CD4+ < 500/мкл и низкой ВН, которые имеют низкий риск быстрого
прогрессирования заболевания (см. табл. 5), при условиях мониторинга. Пациенты с количеством
CD4+ > 500/мкл также нуждаются в обследовании, за исключением тех, у кого имеется риск
быстрого развития заболевания при высокой ВН. Например, пациентам с ВН 60000 (RT-PCR) или
30000 (bDNA) копий/мл, без учета количества CD4+, с высокой вероятностью прогрессирования
СПИД в течение 3-летнего периода (32,6% - при количестве CD4+ > 500/мкл) необходимо
назначать АРВТ. Наоборот, пациент с ВН 18000 копий/мл (RT-PCR) и количеством CD4+ 410/мкл
имеет 5,9% вероятность СПИД в течение 3 лет (см. табл. 5). Врач, придерживающийся более
агрессивной тактики, будет рекомендовать этому пациенту подавлять репликацию вируса, в то
время как врач, придерживающийся менее агрессивной тактики, будет обсуждать возможность
начала лечения. В любом случае пациент должен сообщить свое отношение к лечению.
Начинать лечение пациента, не получавшего ранее АРВТ, необходимо с режима, который
способен снизить ВН ниже уровня определения, повысить количество CD4+ и улучшить
клинический результат (задержать развитие СПИД и смерти). Дополнительно необходимо
рассмотреть количество таблеток, частоту приема препаратов, требования к питанию,
токсичность, взаимодействие препаратов, совместимость с приемом других лекарственных
средств. Настоятельно рекомендуемыми режимами являются те, которые включают индинавир,
нельфинавир, ритонавир-сагвинавир или ифавиренц с одной из нескольких комбинаций 2 НИОТ
(см. табл. 9). Опыт применения АРВП указывает, что оптимальным режимом является комбинация
ИП и 2 НИОТ (ВI). Необходимо отметить, что применение ритонавира, как основного ИП, не
рекомендуется из-за тяжелой переносимости большинством пациентов стандартной дозы и
взаимодействия со множеством препаратов. Такие же аргументы имеются против сагвинавира изза плохой переносимости стандартной дозы и большого количества таблеток. Нет необходимости
изменять режим лечения, если пациенты уже получают эти препараты, хорошо их переносят и
лечение эффективно. Ритонавир усиливает действие других ИП из-за конкурентного
ингибирования метаболизма на цитохроме Р450. Комбинация ритонавира и сагвинавира
увеличивает в 20 раз уровень сагвинавира и достоверно снижает количество таблеток. Имеются
предварительные данные о том, что комбинации ритонавир + индинавир и ритонавир +
ампренавир имеют превосходный фармакокинетический профиль, упрощающий дози ровку.
Неоднозначные результаты применения АРВТ при вирусологической недостаточности
предыдущего режима подтверждают необходимость повышения эффективности именно первого
режима в плане длительной супрессии репликации вирусов. Из-за наиболее высокого
генетического барьера резистентности к ИП многие склоняются к мнению, что комбинация ИП +
2 НИОТ является предпочтительной. Однако комбинация ифаверенц + 2 НИОТ оказалась так же
эффективна, как ИП + 2 НИОТ, в плане супрессии виремии и увеличения количества CD4 +.
Поэтому многие предпочитают именно этот режим из-за сравнительно высокой токсичности ИП
(BII). Хотя нет сравнительных данных всех ННИОТ, способность ифаверенца в комбинации с 2
НИОТ супрессировать репликацию вирусов и увеличивать количество CD4+ в той же степени, как
ИП + 2 НИОТ, поддерживает предпочтительное применение ифаверенца по сравнению с другими
ННИОТ. Комбинация абакавир + 2 НИОТ с режимом из 3 НИОТ показала достаточно высокую
эффективность (CII). Этот режим, однако, имеет недостаточную продолжительность действия при
ВН > 100000 копий/мл. Два НИОТ не способны супрессировать ВН ниже уровня определения,
поэтому этот режим не относится к “настоятельно рекомендуемым” или “альтернативным” и
может быть использован только в случае, если другие режимы невозможны (DI).
Использование АРВП в виде монотерапии противопоказано (DI),
за исключением тех случаев, когда другого выбора нет или при беременности для снижения
перинатальной передачи инфекции. Терапию следует начинать всеми препаратами комбинации
одновременно и в полной дозе. Исключением является увеличение дозы ритонавира, невирапина и
в некоторых случаях комбинации ритонавира и сагвинавира.
Начальная терапия у пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ.
Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ, которые соответствуют
критериям CDC (1993), должны получать АРВТ независимо от величины плазменной вирусной
нагрузки (AI). Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ без СПИДа с
кандидозным стоматитом или лихорадкой также должны получать АРВП.
Специальные показания для пациентов с поздними стадиями заболевания.
У некоторых пациентов диагноз инфекции ВИЧ впервые устанавливается уже при наличии
ОИ, кахексии, деменции или злокачественных опухолей. Все пациенты с клиническими
признаками инфекции ВИЧ должны получать АРВТ. При тяжелом состоянии пациента, наличием
ОИ или других осложнений ВИЧ перед началом АРВТ врач должен оценить возможности ее
проведения (токсичность препаратов, приверженность режиму, лекарственное взаимодействие,
лабораторные данные). С самого начала лечения используется максимально эффективный режим
(см. табл. 9). Пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ должны придерживаться
выбранного режима, несмотря на наличие ОИ, злокачественных новообразований, токсичности
препаратов, возможных побочных эффектов или лекарственных взаимодействий.
Пациенты со СПИД часто получают сложные комбинации препаратов, поэтому вероятность
лекарственных взаимодействий достаточно высока. В связи с этим выбор АРВП производится с
учетом этих взаимодействий (см. табл. 10-16). Например, использование рифампицина для
лечения активного туберкулеза ограничено у пациентов, получающих ИП, из-за общих путей
метаболизма препаратов. Необходимость применения ИП определяется эффективным
подавлением репликации вирусов у пациентов с поздними стадиями заболевания. В то же время
рифампицин понижает уровень ИП в крови, что может привести к недостаточной эффективности
АРВТ. Рифампицин противопоказан или не рекомендуется использовать одновременно со всеми
ИП. Применение рифампицина можно рассматривать только в сниженной дозе (см. табл. 14).
Другими проблемами поздних стадий заболевания являются истощение и анорексия, они
затрудняют соблюдение диетических требований, необходимых для эффективного всасывания
ИП. Супрессия костного мозга, связанная с зидовудином, нейропатические эффекты
зальцитабина, ставудина и диданозина могут сочетаться с прямыми эффектами ВИЧ.
Гепатотоксичность некоторых ИП может ограничивать их использование у пациентов с
хроническими заболеваниями печени. Всасывание и период полувыведения некоторых препаратов
могут измениться при применении АРВП, особенно ИП и ННИОТ, метаболизм которых
происходит посредством цитохрома p450 (CYP450). Некоторые из этих ИП и ННИОТ (ритонавир,
индинавир, сагвинавир, нельфинавир и дилавирдин) ограничивают, другие (невирапин) усиливают
активность обмена веществ на CYP450. Ингибиторы CYP450 способны повышать концентрацию в
крови препаратов, метаболизирующихся этим путем. Время от времени, добавляя ингибитор
CYP450, можно улучшить фармакокинетический профиль выбранных препаратов (добавление
ритонавира к твердым капсулам сагвинавира) и усилить противовирусный эффект; однако эти
взаимодействия способны опасно для жизни усилить токсичность лекарственных препаратов.
Поэтому врачи должны указывать пациентам на необходимость информации о применении любых
препаратов, включая те, которые не относятся к лечению ВИЧ.
АРВТ часто приводит к некоторому восстановлению функции иммунной системы. У
пациентов с клиническими признаками ВИЧ и стертыми формами ОИ M.avium или
цитомегаловирусом могут усиливаться иммунологический ответ и появиться новые симптомы,
связанные с усиленным иммунологическим и/или воспалительным ответом. Эти признаки не
должны интерпретироваться как неэффективность АРВТ, эти новые проявления ОИ должны
разрешаться на фоне продолжающейся АРВТ. Для того чтобы разобраться в данной ситуации,
полезно проводить определение ВН.
Классификация побочных эффектов.
При применении в широкой клинической практике выявлено несколько побочных
эффектов АРВП. При применении НИОТ отмечены случаи развития лактат-ацидоза с
увеличением печени и стеатозом. При применении ИП описано развитие гипергликемии и
сахарного диабета, увеличение случаев кровотечения у пациентов с гемофилией, липодистрофия с
или без изменения липидного спектра крови. Поскольку эти осложнения были обнаружены в
отдельных сообщениях и других несистематизированных данных, действительная частота этих
событий и причинная связь с этими препаратами не была окончательно установлена.
Прерывание АРВТ.
Имеется много причин для временного прекращения приема АРВП: плохо переносимые
побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, I триместр беременности, когда пациентка не
способна дифференцировать непереносимость препаратов с особенностью течения беременности.
До настоящего времени нет однозначных данных о количестве дней, недель или месяцев, когда
прекращение одного или нескольких компонентов терапевтического режима может увеличить
вероятность развития устойчивости вирусов к лекарственным препаратам. При необходимости
прекращения приема любого АРВП в течение продолжительного времени врачи и пациенты
должны иметь в виду теоретическое преимущество прекращения всех АРВП одновременно по
сравнению с прекращением приема 1 или 2 препаратов, в плане снижения вероятности появления
резистентных штаммов вирусов.
Показания к изменению терапии.
Целью АРВТ является увеличение продолжительности и улучшение качества жизни
пациента. Она достигается наиболее эффективным и быстрым подавлением репликации вирусов
(< 50 копий/мл) и сохранением функции иммунной системы. Однако это не всегда достижимо
применением определенного терапевтического режима, поэтому он может быть изменен. Вообще
ВН - наиболее важный параметр для оценки эффективности терапии. Поэтому достоверное
повышение ВН, которое не связано с интеркуррентной инфекцией или вакцинацией, указывает на
неэффективность режима независимо от количества CD4+. Клинические осложнения и динамика
количества CD4+ могут быть дополнением к результатам исследования вирусной нагрузки для
оценки эффекта ответа. Критериями необходимости изменения терапии являются:

Снижение ВН менее чем на 0,5-0,75 log к 4-й неделе терапии или менее чем на 1 log к 8-й
неделе (CIII).
Отсутствие снижения ВН до невыявляемого уровня в течение 4-6 мес лечения (BIII).
Степень первоначального снижения ВН и общая тенденция снижения ВН должны
рассматриваться одновременно. Например, у пациента с исходным уровнем ВН 106 копий/мл
до терапии после 6 мес лечения ВН снизилась до уровня менее 10000 копий/мл. Такая
динамика не указывает на необходимость немедленного изменения терапии.
Обнаружение ВН после первоначального подавления до невыявляемого уровня,
предполагающее развитие устойчивости (BIII). Должна учитываться величина ВН; врач
может продолжать наблюдение пациента, у которого ВН не обнаруживается или близка к
пределу определения (50-5000 копий/мл) к 4-му мес лечения. Необходимо отметить, что у
большинства пациентов этой категории будет увеличиваться уровень ВН и потребуется смена
режима терапии.
Увеличение ВН (3-кратное или более) от наиболее низкого уровня ВН, не связанное с
интеркуррентной инфекцией, вакцинацией или выявленное другим методом, не
указанным выше (BIII);

Необнаруживаемая ВН у пациентов, получавших комбинацию двух НИОТ (BIII).
Пациенты, получающие комбинацию 2 НИОТ, у которых ВН снизилась ниже порога
определения, могут продолжать этот режим или модифицировать его на более удобный
(см. табл. 9). Предшествующий опыт указывает, что у пациентов, получавших два НИОТ,
повышение вирусной нагрузки происходило достоверно чаще, чем у пациентов,
получавших более мощные режимы.

Постоянно снижающееся количество CD4+ , измеренное, по крайней мере, 2 раза (CIII);
Ухудшение клинического состояния (DIII).
Развитие последующих стадий СПИДа после начала лечения с появлением новых
симптомов подтверждает ухудшение состояния, однако может быть или не быть признаком
неэффективности АРВТ. Если же вирусологический эффект был недостаточен (снижение ВН
<10 раз), то это действительно считается неэффективностью выбранного режима. Однако если
эффект АРВТ был достаточным, но пациент уже имел тяжелые иммунологические нарушения,
появление новых ОИ отражает не отсутствие эффективности АРВТ, а наличие тяжелого
иммунодефицита, состояние которого не изменилось, несмотря на адекватную супрессию
вирусной репликации. Точно так же ускоренное снижение количества CD4+ требует
уверенности в точности определения количества CD4+.
Решение об изменении терапии должно приниматься с учетом ограниченного выбора
доступных лекарственных средств и понимания, что это решение приведет в будущем к
существенному сужению выбора возможных препаратов. Эти соображения могут заставить
врача проявить разумный консерватизм в решении об изменении терапии. При рассмотрении
альтернативы необходимо учитывать мощность нового режима, вероятную токсичность.
Клинические испытания показали, что частичное подавление не имеет преимуществ перед
отсутствием подавления вируса вообще. С другой стороны, некоторые врачи и пациенты могут
предпочесть приостановить лечение, чтобы сохранить более широкий выбор в будущем или
потому что соответствующий противовирусный эффект не может быть достигнут. Опытные
консультанты в этой области могут оказать помощь в выборе варианта терапии. По
возможности пациентов, требующих необычные для современной практики АРВ-режимы,
следует включать в соответствующие клинические испытания.
Лечение первичной инфекции ВИЧ.
Если врач и пациент приняли решения начать АРВТ первичной инфекции ВИЧ, то целью
лечения является снижение ВН ниже предела измерения (AIII). Пока нет достаточных данных для
окончательных рекомендаций относительно определенных препаратов, поэтому предлагаются
мощные режимы, такие же как при инфекции с клиническими проявлениями (см. табл. 9).
Естественно, эти агрессивные режимы могут сопровождаться побочными эффектами, которые
включают токсичность, необходимость приема большого количества таблеток, высокую
стоимость лечения, возможное развитие резистентности, которое будет ограничивать выбор
препаратов в будущем. Пациент должен быть заранее предупрежден о возможных ограничениях, и
решение о начале лечения должно быть принято только после взвешивания предполагаемых
преимуществ лечения, вероятности определенного риска и осложнений.
Поэтому: 1) основной целью лечения является супрессия репликации вируса ниже предела
определения; 2) преимущество лечения в первую очередь обосновано теоретически и 3)
продолжительность ремиссии пока неизвестна. Любой режим, для которого не доказана
возможность максимальной супрессии репликации вирусов, не должен применяться для лечения
пациентов с острой инфекцией ВИЧ (EIII). Роль АРВТ в лечении первичной инфекции нуждается
в дополнительных клинических доказательствах.
Наблюдение за больными.
Определение ВН, количества CD4+ и мониторинг токсичности необходимо проводить по
схеме, описанной ранее в разделе "Использование плазменной концентрации РНК ВИЧ и
количества CD4+ как руководящего принципа лечения ", т.е. перед началом лечения, через 4 нед и
каждые 3-4 мес в последующем (AII). Некоторые эксперты предполагают, что при острой
инфекции определение ВН на 4-й нед не позволяет оценить эффект терапии, так как ВН может
снижаться даже без лечения.
Продолжительность лечения первичной инфекции ВИЧ.
Если лечение начато, то многие эксперты рекомендуют продолжать лечение АРВП, так как
доказано появление или нарастание ВН после прекращения лечения (CII). Оптимальные
продолжительность и комбинации препаратов пока неизвестны, этим проблемам посвящены
современные исследования. Пациент должен понимать сложность определения оптимальной
продолжительности и комбинации препаратов для лечения острой инфекции ВИЧ.
Показания к АРВТ подростков, инфицированных ВИЧ.
К подросткам, инфицированным половым или инъекционным путем в подростковом
возрасте, должны применяться те же правила, что и для взрослых. У подростков, инфицированных
перинатально или в раннем детском возрасте путем трансфузии крови и ее компонентов, имеют
место особенности клинического течения, отличные от таковых у других подростков и длительно
живущих взрослых. В настоящее время большинство подростков, заразившихся половым путем в
подростковом периоде, имеют сравнительно ранние стадии инфекции и, следовательно, являются
наиболее подходящей группой для АРВТ.
Пубертатный возраст характеризуется быстрым ростом и гормональными перестройками, с
развитием отложения жира по женскому типу у девочек и увеличения мышечной массы у
мальчиков. Хотя теоретически эти физиологические изменения могут изменять фармакологию
препаратов, особенно у препаратов с узким терапевтическим спектром, способных связываться с
белками или снижать активность печеночных ферментов, не обнаружено связи пубертатных
изменений и действия НИОТ. Клинические данные применения ИП и ННИОТ пока ограничены.
Поэтому современные рекомендации по применению препаратов для лечения ВИЧ и ОИ у
подростков должны быть основаны на стадиях развития подростков по Tanner, а не на возрасте
пациентов. У подростков в раннем пубертатном возрасте (Tanner I-II) необходимо придерживаться
педиатрических доз, в позднем пубертатном возрасте (Tanner V) - взрослых дозировок. Молодые
люди в среднем пубертатном возрасте быстро растут (Tanner III - девочки и Tanner IV - мальчики),
поэтому необходимо мониторировать эффективность и токсичность препаратов в зависимости от
выбора дозировок.
Показания к АРВТ беременных женщин, инфицированных ВИЧ.
Наставления по АРВТ беременных инфицированных ВИЧ женщин такие же, как у других
взрослых. Клинический, вирусологический и иммунологический статус женщин играет
важнейшую роль в выборе лечения. Необходимо учитывать, что потенциальное влияние такого
лечения на плод и ребенка неизвестно. Поэтому при решении об использовании любого АРВП при
беременности следует учитывать положительные и отрицательные факторы в отношении самой
женщины и плода. Рекомендуется длительное наблюдение за всеми детьми, родившимися от
женщин, получавших АРВТ во время беременности.
Женщинам в I триместре, не получавшим до этого АРВТ, рекомендуется начинать лечение
после 10-12-й нед беременности. В этот период происходят основные события органогенеза, и
эмбрион оказывается наиболее чувствительным к возможным тератогенным эффектам
препаратов. Риск воздействия АРВТ на плод в этот период неизвестен. При решении о начале
АРВТ необходимо оценить состояние здоровья женщины, позитивные и негативные стороны
задержки начала лечения на несколько недель. Если клинические, вирусологические и
иммунологические параметры таковы, что терапия может быть рекомендована небеременной
женщине, многие из членов Группы рекомендуют начинать лечение независимо от сроков
беременности. Тошнота и рвота на ранних сроках беременности нарушают способность к
адекватному приему препаратов и всасыванию из кишечника и могут быть фактором отказа от
лечения в течение I триместра.
У некоторых женщин, которые уже получают АРВТ, беременность может быть определена
на ранних сроках. В этом случае во избежание потенциального тератогенного эффекта может быть
принято решение о прекращении АРВТ на период I триместра. Пока не накоплено данных,
которые могут подтвердить или отвергнуть вероятность тератогенного действия АРВП до 10-12
нед беременности. Однако в период отмены препаратов будет происходить возрастание ВН, что
теоретически ведет к возрастанию риска ранней внутриутробной передачи ВИЧ или прогрессу
заболевания у женщины. Хотя эффекты всех АРВП на развитие плода в течение I триместра
неизвестны, большинство экспертов рекомендуют продолжать режимы, обеспечивающие
максимальный супрессивный эффект даже в I триместр беременности. При прекращении или
возобновлении АРВТ прием и отмена всех препаратов должны происходить одновременно во
избежание развития резистентности.
Выбор АРВП у беременных женщин - это предмет особого обсуждения (“Безопасность и
токсичность АРВП при беременности”). В настоящее время очень мало данных о
фармакокинетике и безопасности всех АРВП при беременности, за исключением зидовудина.
Поэтому необходимо индивидуализировать лечение, объяснить пациентке сложность проблемы и
результаты преклинических или клинических испытаний отдельных препаратов. FDA разрешил
применение всех АРВП при беременности, часть информации по этой проблеме представлена в
табл. 19. Важно указать, что предварительная оценка in vitro и в эксперименте на животных не
выявила побочных эффектов. Многие препараты, которые используют для лечения инфекции ВИЧ
или ее осложнений, могут иметь позитивный результат в некоторых ситуациях. Например, при
применении ацикловира в некоторых лабораторных тестах обнаружены разрушение хромосом,
карциногенность и нарушения развития зародышей крыс. Однако его применение у человека
официально разрешено, в том числе при беременности, и нет указаний на риск врожденных
дефектов, даже при введении ацикловира в полость матки.
Зидовудин способен снизить риск передачи инфекции при применении по следующей
схеме: пероральный прием препарата после 14-й нед и до конца беременности; внутривенное
введение в период родов, применение новорожденному в течение 6 нед. Эта схема профилактики
снизила риск перинатального инфицирования на 66% в рандомизированном, двойном слепом
клиническом исследовании. Данных о подобном эффекте других АРВП нет. Если
комбинированная АРВТ применяется у беременной женщины для лечения инфекции ВИЧ, по
возможности, как компонент антенатального терапевтического режима, должен быть включен
зидовудин, кроме того, применение препарата должно быть продолжено в родах и ребенку после
родов для снижения риска перинатальной передачи. Если женщина не получала зидовудин как
компонент антенатального АРВ режима терапии (например, связанная с приемом зидовудина
токсичность), применение зидовудина во время родов и новорожденному настоятельно
рекомендуется. Если применение зидовудина противопоказано женщине и препарат не может
применяться во время родов, новорожденному необходимо провести курс лечения. Зидовудин и
ставудин не должны применяться одновременно из-за высокой вероятности фармакологического
антагонизма. Если ставудин выбран для лечения беременной женщины, рекомендуется
антенатально не добавлять зидовудин, однако во время родов и в неонатальном периоде
зидовудин должен быть применен.
Антенатальный режим дозирования для профилактики перинатальной передачи инфекции
был изучен в исследовании PACTG 076: зидовудин применяли по 100 мг 5 раз в день стандартная доза для взрослых (табл. 20). Однако недавно было обнаружено, что введение
зидовудина три раза в день способно поддерживать внутриклеточную концентрацию зидовудинтрифосфата на уровне, сравнимом с тем, который был получен при более частом введении
препарата. Такие же клинические результаты были получены у пациентов, получавших зидовудин
2 раза в день. Поэтому в настоящее время стандартная дозировка зидовудина составляет 200 мг 3
раза в день, или 300 мг 2 раза в день. Менее частое дозирование будет более привлекательным для
пациентов и является приемлемой альтернативой для антенатального применения зидовудина.
В недавнем исследовании профилактики перинатальной передачи инфекции коротким
курсом зидовудина антенатально и в родах препарат применяли по 300 мг 2 раза в день в течение
4 нед антенатально и 300 мг каждые 3 ч перорально во время родов. Было получено снижение
перинатальной передачи инфекции примерно на 50% по сравнению с плацебо. Более низкая
эффективность профилактики коротким курсом зидовудина в Таиланде по сравнению с
исследованием в США может быть результатом короткого антенатального курса, перорального, а
не внутривенного введения препарата в родах и отсутствия лечения новорожденных, а возможно,
и комбинации всех этих факторов. Поэтому в США рекомендован полный (состоящий из 3 частей)
курс профилактики перинатального инфицирования.
В Африке произведено исследование инфицированных ВИЧ кормящих грудью женщин.
Было обнаружено, что применение комбинации зидовудина и ламивудина в родах и в течение 1
нед после у матери и ребенка привело к снижению передачи вирусов на 38%. Исследование в
Уганде показало, что однократный пероральный прием 200 мг невирапина матерью в начале родов
и однократная пероральная доза 2 мг/кг новорожденному в течение 48-72 ч после родов снизили
передачу вирусов примерно на 50% по сравнению со схемой применения зидовудина перорально
во время родов и новорожденному в течение 1 нед. Эти два исследования показали эффект
антенатального и постнатального применения препаратов у женщин с подтвержденной инфекцией
ВИЧ. По поводу ограниченного по времени использования зидовудина у беременных для
профилактики перинатального инфицирования имеются противоречивые мнения. Позитивные
стороны стандартной комбинированной АРВТ для лечения инфекции ВИЧ вообще могут
обсуждаться или применяться ко всем беременным, инфицированным ВИЧ. Некоторые женщины
желают снизить риск воздействия АРВП на плод во время беременности, но в то же время хотят
снизить риск передачи инфекции ребенку. Для женщин, которые начали лечение АРВП по поводу
своего заболевания, можно рекомендовать (если количество CD4+ > 500/мкл и ВН <10000-20000
копий/мл) применение зидовудина во II и III триместрах беременности, так как это меньше
способствует развитию резистентности, вызванной ограниченной вирусной репликацией при
кратковременном применении АРВП. Например, развитие резистентности не было обнаружено в
популяции соматически здоровых женщин, которые участвовали в Педиатрическом исследовании.
Монотерапия зидовудином для профилактики в период беременности оправдана только у
таких женщин. У женщин с более поздними стадиями заболевания или высокой ВН опасность
развития резистентности больше, поэтому для снижения риска передачи инфекции рекомендуется
комбинация АРВТ с зидовудином, а не монотерапия зидовудином.
Мониторинг и определение ВН для подбора препаратов в периоде беременности должны
быть такими же, как у небеременных. Данные, полученные как от нелеченных , так и от леченных
зидовудином беременных женщин, указывают, что уровень ВН коррелирует с риском передачи
инфекции. Тем не менее, хотя риск перинатальной передачи инфекции у женщин с уровнем ВН
ниже предела определения очень невысокий, передача инфекции от матери ребенку отмечена при
всех уровнях ВН. К тому же эффективность зидовудина зависит от уровня ВН у матери. Родовые
пути не обязательно являются источником инфекции. Кроме того, имеются различия между
величиной ВН в крови и родовых путях, выявлена разнородность между вирусами из крови и
родовых путей. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи супрессии
ВН с помощью АРВП в плазме и уровня ВИЧ в родовых путях, локального вирусологического
статуса и риска перинатальной передачи инфекции. Вот почему применение полного режима
профилактики, включающего внутривенное введение зидовудина, применение зидовудина
новорожденным в первые 6 дней жизни в виде моно- или комбинированной терапии должно
обсуждаться в отношении всех инфицированных женщин вне зависимости от уровня ВН.
Таблица 1. Рекомендации по исследованию резистентности вирусов к АРВП.
Клинические показания/ рекомендации
Рациональность
рекомендуются
Вирусологическая неэффективность
Определение роли резистентности в
ВААРВТ
неэффективности препаратов, при наличии
показаний - возможность использования
максимально активных препаратов при
выборе нового режима
Недостаточная супрессия ВН после начала
Определение роли резистентности в
АРВТ
неэффективности препаратов, при наличии
показаний - возможность использования
максимально активных препаратов при
выборе нового режима
обсуждаются
Острая инфекция ВИЧ
Определять, если резистентность вирусов к
препаратам уже имелась до заражения. При
необходимости произвести
соответствующие изменения режима
обычно не рекомендуются
Хроническая инфекция ВИЧ перед началом
Наличие необычной резистентности вирусов
лечения
Обычные исследования могут не выявить
небольшое количество резистентных
вирусов
После отмены препаратов
Мутации, приводящие к резистентности
вирусов, могут оставаться у небольшой
части популяции вирусов в отсутствие
селективного давления препаратов.
Обычные исследования могут не выявить
небольшого количества резистентных
вирусов.
При вирусной нагрузке ниже 1000 копий/мл
Исследование резистентности не может
РНК ВИЧ
быть выполнено из-за малого количества
РНК ВИЧ
Таблица 2. Положительные и отрицательные стороны применения режимов, сочетающих
препараты различных классов.
Режим
Положительные
Отрицательные
Осложнения
Влияние на лечение в
стороны
стороны
лекарственного
будущем
взаимодействия
Режим
Доказанная
Могут быть
Значительное
Сохранение
ВААРВТ,
клиническая,
трудности с
подавление
ННИОТ для
основанны
вирусологическая и
применением
активности
применения в
й на ИП
иммунологическая
препаратов и
цитохрома р450;
случае
эффективность
приверженностью
ритонавир
неэффективности
лечению
наиболее
лечения
Продолжительный
мощный
эффект, иногда
Отдаленные
наблюдающийся
побочные
даже при неполной
эффекты
супрессии вирусов
включают
липодистрофи,
Резистентность,
связана со
множественными
ингибитор, но
этот эффект
может быть
вызван и
другими ИП
гиперлипидемию
Резистентность к
одному ИП
приводит к
перекрестной
резистентности к
другим ИП
и устойчивость к
инсулину
мутациями
Подавляет два
механизма
репликации вирусов
(обратная
транскриптаза и
протеаза)
Режим
Нет побочных
Совместимость с
Редкое
Возможность
ВААРВТ,
эффектов,
режимами,
лекарственное
применения ИП в
основанны
связанных с ИП
использующими
взаимодействие
дальнейшем
Обычно легко
ИП в плане
по сравнению с
переносится
клинических
ИП
й на
ННИОТ


Резистентность
обычно приводит
исходов,
к перекрестной
неизвестна
резистентности
Резистентность
внутри класса
возникает при
ННИОТ
единичных или
ограниченных
мутациях
Режим трех
Проще в
Совместимость с
Могут быть
Возможность
НИОТ
использовании и
режимами,
проблемы с
применения ИП и
(сохранени
выше
включающими
применением
ННИОТ в
е ИП и
приверженность к
ИП, в отношении
обычно
дальнейшем
ННИОТ)
лечению по
клинических
используемых
сравнению с ИП
результатов
лекарственных
неизвестна
препаратов
Отсутствие
Ограниченная
перекрестная
резистентность с
побочных эффектов,
Длительная
характерных для ИП
вирусологическая
и ННИОТ
эффективность
НИОТ
при высокой
Резистентность к 1
НИОТ не приводит
к перекрестной
исходной ВН
может быть
недостаточной
резистентности
внутри класса
Таблица 3. Показания к началу АРВТ у пациентов с поздними стадиями инфекции ВИЧ.
Клиническая категория
Количество CD4+ или
Рекомендации
уровень ВН
Пациенты с клинической
Любой уровень
Лечить
CD4+ < 500/ мл, или ВН >
Лечение должно быть предложено.
10000 (bDNA) или >20000
Настойчивая рекомендация начать
(RT-PCR)
лечение основана на прогнозе
симптоматикой
Бессимптомные
выживаемости (см. табл. 4) и желании
пациента
Бессимптомные
CD4+ > 500/ мл, или РНК
Многие эксперты предлагают
ВИЧ < 10000 (bDNA) или
воздержаться от лечения и наблюдать,
<20000 (RT-PCR)
другие эксперты - лечиться
Некоторые эксперты предлагают пациентам с CD4+ 350-500/мкл или ВН < 10000 (bDNA) или <20000
(RT-PCR) наблюдаться.
Таблица 4. Характеристика нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
Генерическое
название
Торговое
Зидовудин (AZT,
Диданозид (ddI)
ZDV)
Зальцитабин
Ставудин
(ddC)
(d4T)
Ламивудин (3ТС)
Ретровир
Вайдекс
Хивид
Зерит
Эпивир
Капсулы по 100
Таблетки по 25,
Таблетки по
Капсулы по
Таблетки по 150
мг
50, 100 мг
0,375; 0,75 мг
15, 20, 30, 40
мг,
мг
Раствор для
название
Форма
Таблетки по 300
мг
Пакетики по
167, 250 мг
перорального
Раствор
приема 10 мг/мл
внутривенно
10 мг/мл
Раствор для
перорального
приема 10 мг/мл
Рекомендуемые
200 мг 3 раза в
Таблетки: масса
0,75 мг 3 раза в
Масса тела
150 мг 2 раза в
дозировки
день
тела >60 кг: 200
день
>60 кг: 40 мг
день; масса тела <
мг 2 раза в день
2 раза в день,
50 кг: 2 мг/кг
или 400 мг 1 раз в
< 60 кг: 30 мг
2 раза в день или
день;
2 раза в день
ZVD в виде
300 мг 2 раза в
день
с 3TC в виде
препарата
< 60 кг: 125 мг
комбивира 2 раза
комбивир, по 1
2 раза в день или
таблетке 2 раза в
250 мг 1 раз в
день
день
Влияние пищи
Принимается вне
Прием пищи
Принимается
Принимается
Принимается вне
на эффект
связи с едой
снижает уровень
вне связи с
вне связи
связи
препаратов на
едой
с едой
с едой
50%. Прием за
1/2 ч до или 1 ч
после еды
день
Биодоступность
60
30-40
85
86
86
1,1 ч
1,6 ч
1,2 ч
1,0 ч
3-6 ч
3ч
25-40 ч
3ч
3,5 ч
12 ч
Превращается в
Выводится
Выводится
Выводится
Выводится
AZT-глюкуронид
почками 50%
почками 70%
почками 50%
почками в
per os, %
Период
полувыведения
из крови, ч
Период
полувыведения
из клетки, ч
Элиминация
(GAZT)
неизмененном
Выделяется
виде
почками в виде
GAZT
Побочные
эффекты
Супрессия
Периферическ
Периферичес
(Минимальная
ая нейропатия
кая
токсичность)
Стоматит
нейропатия
Лактацидоз со
Лактацидоз
Лактацидоз
стеарозом печени
со стеарозом
со стеарозом
редкое опасное
печени-редкое
печени-
осложнение.
стеарозом
опасное
редкое
Токсичность
ь со стороны
печени-редкое
осложнение.
опасное
сочетания со всем
ЖКТ, головная
опасное
Токсичность
осложнение.
НИОТ
боль, нарушения
осложнение.
сочетания со
Токсичность
сна, астения
Токсичность
всеми НИОТ
сочетания со
костного мозга:
анемия и
нейтропения
Субъективные
жалобы:
непереносимост
Панкреатит*
Периферическа
я нейропатия
Тошнота,
диарея.
Лактацидоз со
Лактацидоз со
сочетания со
стеатозом печени
всеми НИОТ
- редкое, опасное
осложнение.
Токсичность
сочетания с
НИОТ
семи НИОТ
Таблица 5. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Генерическое
Невирапин
Дилавирдин
Ифавиренц
Торговое название
Вирамун
Рескриптор
Сустива
Форма
Таблетки по 200 мг;
Таблетки по 100 мг
Капсулы по 50, 100, 200 мг
200 мг п/о 1 раза в день
400 мг п/о 3 раза в
600 мг п/о перед сном
14 дней, затем 200 мг п/о
день (4 таблетки по
2 раза в день
100 мг растворить в
название
пероральная суспензия
50 мг/мл
Рекомендуемые дозы
250 мл воды).
Принимать
отдельно от ddI или
антацидов через 1 ч
Влияние пищи на
Принимается вне связи с
Принимается вне
Избегать приема после жирной
эффект
едой
связи с едой
пищи, снижение уровня на 50%
Биодоступность при
> 90%
85%
Нет данных
25-30 ч
5,8 ч
40-55 ч
Метаболизм - цитохром
Метаболизм -
Метаболизм - цитохром р450
р450 (3А активатор),
цитохром р450 (3А
(3А активатор/ингибитор) 14-
80% выделяется с мочой
ингибитор), 51%
34% выделяется с мочой(<1% в
(глюкуронизированные
выделяется с мочой
неизмененном виде), 16-61% - с
метаболиты; <5% в
(<5% в
калом
неизмененном виде),
неизмененном
10% - с калом
виде), 44% - с
приеме per os
Период
полувыведения, ч
Элиминация
калом
Побочные эффекты
Сыпь1, повышенный
Сыпь1,
Сыпь1, симптомы поражения
уровень трансаминаз,
повышенный
ЦНС2, повышенный уровень
гепатит
уровень
трансаминаз, ложно
трансаминаз,
положительный тест на
головная боль
каннабиноиды (вещества из
конопли), тератогенность у
обезьян3
Таблица 6. Характеристика ингибиторов протеаз.
Генерическое
Индинавир
Ритонавир
Сагвинавир
Криксиван
Норвир
Инвиразе
Фортовазе
Капсулы по 200, 400
Капсулы по 100 мг *
Капсулы по 200 мг
Капсулы по 200
мг
Раствор для
название
Торговое
название
Форма
перорального
применения 600 мг/
7,5 мл
Рекомендуемые
800 мг через 8 ч
600 мг через 12 ч**
400 мг 2 раза в день с
1200 мг 3 раза в
дозировки
Отдельно от ddI
Отдельно от ddI
ритонавиром;
день***
через 1 ч
через 2 ч
инвиразе не
рекомендуется
принимать с другими
препаратами
Влияние пищи
Снижает уровень на
Снижает уровень на
Еда не влияет, если
Уровень повыша
на эффект
77%
15%
принимают с
в 6 раз, принима
Принимают за 1 ч до
Принимают с едой,
или через 2 ч после
что может повысить
еды; возможен
переносимость
ритонавиром
большим
количеством пищ
прием с нежирным
молоком или
нежирной пищей
Биодоступность
Не определена
30%
при приеме per
Твердые капсулы: 4%
Мягкие капсулы
нет закономерностей
определена)
os
Период
1,5-2
3-5
1-2
1-2
Пути
Цитохром р450, 3А4
Цитохром р450, 3А4>
Цитохром р450,
Цитохром р450,
метаболизма
ингибитор (меньше,
2D6, Мощный
ингибитор 3А4
ингибитор, мень
чем ритонавир)
ингибитор 3А4
(меньше, чем
чем ритонавир
полувыведения,
ч
ритонавир)
Хранение
При комнатной
Капсулы в
При комнатной
Охлаждать или
температуре
холодильнике*, п/о
температуре
хранить при
раствор не
комнатной
замораживать
температуре (до
мес)
Побочные
эффекты
Нефролитиаз
Плохая
Плохая
Плохая
переносимость
переносимость
переносимость
переносимость
желудочно-
желудочно-
желудочно-
желудочно-
кишечным трактом
кишечным трактом,
кишечным тракт
тошнота и диарея
тошнота и диаре
Тошнота,
плохая
кишечным трактом
Лабораторные:
повышением
Парестезии
(опоясывающие или
Головная боль
боли в животе,
конечностей)
Повышение
диспепсия
непрямого
Гепатит
активности
Головная боль
билирубина
Астения
трансаминаз
Повышение
Головная
астения,
боль,
нерезкое
Нарушения вкуса
Гипергликемия
активности
Лабораторные:
Перераспределени
трансаминаз
зрение,
повышение
головокружение,
триглицеридов более
сыпь, металлический
200%,
вкус,
транаминаз,
частоты
тромбоцитопения
креатинфосфокиназы
кровотечения
у
Возможно учаще
и мочевой кислоты
пациентов
с
эпизодов
Гипергликемия1
Перераспределение
Повышение
е жира и липидного
Гипергликемия
обмена2
Перераспредел
уровня
Гипергликемия
жира и липидного
обмена2
уровня
Повышение
жира и нарушени
усиленного
гемофилией
уровня липидов2
кровотечения у
Перераспределени
пациентов с
е жира и липидного
гемофилией
обмена2
частоты усиленного
Повышение
кровотечения
у
частоты
пациентов
с
кровотечения
у
пациентов
с
гемофилией
усиленного
гемофилией
Таблица 7. Препараты, которые не должны использоваться одновременно с АРВП
Категория
Индинавир
Ритонавир
Сагвинавир
Нелфинавир
Ампренавир
Невирапи
Нет
Бепридил
Нет
Нет
Бепридил
Нет
Нет
Амиодирон
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
препарата
Блокаторы Ca2+
каналов
Кардиологи ческие
препараты
Флекаинид
Пропафено
Квинидин
Препараты,
Симвастат
Симвастатин
Симвастатин
Симвастатин
Симвастатин
связывающие жиры
ин
Ловастатин
Ловастатин
Ловастатин
Ловастатин
Ловастатин
Антимикобак
Рифампин
Нет
териальные
Рифампин
Рифампин
Рифампин
Нет
Нет
Рифабутин
препараты
Антигистаминные
Астемизол
Астемизол
Астемизол
Астемизол
Астемизол
Терфенади
Терфенадин
Терфенадин
Терфенадин
Терфенадин
Цисаприд
Цисаприд
Цисаприд
Цисаприд
Цисаприд
Нет
Нет
Клозапин
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
н
Препараты для
желудочно
кишечного тракта
Нейролептики
Пимозид
Психотропные
Мидазолам
Мидазолам
Мидазолам
Мидазолам
Мидазолам
Триазолам
Триазолам
Триазолам
Триазолам
Триазолам
Алкалоиды
Дигироэрг
Дигироэрго
Дигироэрго
Дигироэрго
Дигироэрго
Нет
спорыньи
отамин
тамин
тамин
тамин
тамин
Эрготами
Эрготамин
Эрготамин**
Эрготамин**
Эрготамин**
Эргота мин**
(различны
**
(различные
(различные
(различные
(различные
(различные
формы)
формы)
формы)
формы)
формы)
Таблица 8. Взаимодействие АРВП и других препаратов: ИП Взаимодействие с
препаратами, требующее модификации доз, особого внимания при использовании.
Действующий
препарат
Противогрибковые
Индинавир (IDV)
Ритонавир
(RTV)
Сагвинавир
(SQV)
Нелфинавир
(NFV)
Кетоконазол
Уровень: IDV 68%
Уровень: RTV
Уровень: SQV
Доза IDN 600 мг 3 раза
повышение в 3
повышение в 3
в день
раза
раза
Доза: применять
Доза обычная
Доза обычная
осторожно, не
превышать 200 мг
в день
Антимикобактериальные препараты
Рифампин (РИФ)
Уровень: IDV 89%
Уровень: RTV
Уровень: SQV
Уровень: NFV
Противопоказан
35%
84%
82%
Доза: нет данных.
Противопоказа
Противопоказан
Возможно
н
увеличение
гепатотоксичност
и
Рифамбутин (РИФБ)
Уровень:IDV 32%
Уровень: РИФБ
Уровень: SQV
Уровень: NFV
РИФБ: повышение в 2
повышение в 4
40%
32%, РИФБ
раза. Доза: РИФБ 150
раза
Не
повышение в 2
мг 1 раз в день; IND
Доза: РИФБ 150
рекомендован
раза. Доза:
1000 мг 3 раза в день
мг через день или
РИФБ до 150 мг
доза снижается в
1 раз в день;
3 раза в неделю
NFV 1000 мг 3
раза в день
Кларитромицин (КЛАР)
Уровень: 53% Дозу не
Уровень: 77%
Уровень: 45%,
изменяют
Доза подбирается
SQV 177%
при почечной
Дозу не
недостаточности
изменяют
Нет данных
Нет данных
Пероральные
Уровень:норэтиндрон
Уровень:
Уровень:
контрацептивы
26%, этинилэстрадиол
этинилэстрадиол
норэтиндрон18%
24% Дозу не изменяют
40%.
,
Использовать
этинилэстрадиол
альтернативные
47%.
или
Использовать
дополнительные
альтернативные
методы
или
дополнительные
методы
Препараты, снижающие уровень липидов
Метадон
Другие
Неизвестно, может
Неизвестно,
Неизвестно,
Неизвестно,
снизить уровень IND.
использовать с
может снизить
может снизить
Рекомендуется
осторожностью.
уровень SQV.
уровень NFV.
мониторинг
Рекомендуется
Рекомен дуется
Рекомен дуется
концентрации.
мониторинг
мониторинг
мониторинг
концентрации
концентрации
концентрации
Уровень: Метадон
Нет данных
Нет данных
Нет данных
37%, может
потребоваться
увеличение дозы
Сок грейпфрута
Дезипрамин
Сок
Силденафил
снижает IND на 26%.
145%, снижение
грейпфрута
увеличивает
Силденафил
дозы теофиллина
снижает SQV.
концентрацию в
увеличивает
на 47%,
Дексаметазон
2-11 раз. Не
концентрацию в 2-11
мониторировать
снижает SQV.
более 25 мг в
раз. Не более25 мг в
концентрацию
Силденафил
течение 48 ч
течение 48 ч
теофиллина.
увеличивает
Возможны
концентрацию
множественные
в 2-11 раз. Не
взаимодействия.
более 25 мг в
Силденафил
течение 48 ч
увеличивает
концентрацию в
2-11 раз. Не
более25 мг в
течение 48 ч
Таблица 9. Увеличение токсичности препаратов для лечения ВИЧ при их комбинации
с другими препаратами.
Супрессия
Перифериче
костного мозга
ская
Панкреатит
Нефротокси
Гепатотоксичн
чность
ость
Сыпь
Диарея
нейропатия
Цидофовир
Диданозин
Котримаксоз
Адевовир
Делавеирдин
Абакавир
Диданозин
Котримаксазол
Изониазид
ол
Аминоглико
Ифавиренц
Котрима
Этамбутол
Цитотоксическая
Ставудин
Диданозин
зиды
Флуконазол
ксазол
Рифабутин
хемотерапия
Зальцитабин
Ламивудин
Амфотерици
Изониазид
Дапсон
Цидофавир
Дапсон
(дети)
нВ
Интраконазол
ННИОТ
Флуцитозин
Пентамидин
Цидововир
Кетоконазол
Протеазн
Ганцикловир
Ритонавир
Фоскарнет
Невирапин
ые
Гидроксимо
Индинавир
НИОТ
ингибито
чевина
Пентамидин
Протеизные
ры
Интерферон
Ритонавир
ингибиторы
Примахин
Рифабутин
Пириметамин
Рифампин
Рибавирин
Сульфадиазин
Триметрексат
Зидовудин
Литература.
1. Ветров В.П. ВИЧ-инфекция в перинатологии // Рос.вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 5.- С. 55-56.
2. ВИЧ-инфекция в оториноларингологической практике // Лечащий врач. - 2000. - № 1. - С.
26-35.
3. Волкова К.И.и др. ВИЧ / СПИД наркомания и их влияние на материнство // Российский
вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - № 5. - С. 38-45.
4. Груздев Б.М. и др. Применение анаболической терапии у больных с ВИЧ-инфекцией //
Терапевтический архив. -1999. - № 11. - С. 35-37
5. ИППП у ВИЧ-инфицированных // ИППП. - 2000. - № 4. - С. 60-61.
6. Кравченко А.В.и др. Патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза у
больных ВИЧ-инфекцией. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 3. - С.
45-49.
7. Панин Л.Е. и др. Иммуноферментный анализ гомологии белков ВИЧ-1 и аполипопротеина
А-1 человека. // Иммунология. - 2000. - № 2. - С. 6-8
8. Папырина Г. Что ожидает малышей,больных СПИДом // Медицинская газета. - 2000. - 31
мая. - С. 6
9. Попова
И.А.и
др.
Профилактика
перинатального
заражения
детей
от
ВИЧ-
инфицированных матерей. Предварительные результаты // Педиатрия. - 2000. - № 3. - С. 2632.
10. Программа РОКК. Профилактика ВИЧ-заболеваний .Дети и СПИД.На что мы надеемся //
Красный крест России. - 2000. - № 4. - С. 8-12
11. Рытик П.Г. и др. Этиотропная комбинированная химиотерапия ВИЧ-инфекции //
Клиническая медицина. - 2000. - № 5. - С. 13-19.
12. Симованьян Э.Н. и др. К вопросу о классификации ВИЧ-инфекции у детей // Рос.
педиатрический журнал . - 2000. - № 2. - С. 28-31.
13. СПИД.Разочарования и надежды // Здоровье. - 2000. - август. - С. 36-38.
14. Церенова Э.Б. и др. Клинико-морфологическая характеристика ВИЧ-инфекций у детей. //
Рос.вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - № 5. - С. 35-38.
15. Ярославцева Н.Г. Генно- и серотипирование- два подхода к изучению изменчивости ВИЧ-1
// Гематология и трансфузиология. - 2000. - № 2. - С. 19-25.
16. McNaghten AD, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS, Ward JW, and the Adult/Adolescent
Spectrum of Disease Group. Effects of antiretroviral therapy and opportunistic illness primary
chemoprophylaxis on survival after AIDS diagnosis. AIDS 1999 (in press).
17. El-Sadr W, Luskin-Hawk R, Yurik TM, et al. A randomized trial of daily and thrice weekly
trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention o Pneumocystis carinii pneumonia in HIV infected
individuals. Clin Infect Dis 1999; in press.
18. Furrer H, Egger M, Opravil M, et al. Discontinuation of primary prophylaxis against Pneumocystis
carinii pneumonia in HI V-1-infected adults treated with combination antiretroviral therapy. N Engl J
Med 1999;340:1301-6.
19. Weverling GJ, Mocroft A, Ledergerber B, et al. Discontinuation of Pneumocystis carinii
pneumonia prophylaxis after start of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. Lancet
1999;353:1293-8.
20. Schneider MME, Borleffs JCC, Stolk RP, Jaspers CAJJ, Hoepelman AIM. Discontinuation of
Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in HIV-1 infected patients treated with highly active
antiretroviral therapy. Lancet 1999;353:201-3.
21. Dworkin M, Hanson D, Jones J, Kaplan J, and the Adult/Adolescent Spectrum of HIV Disease
Project (ASD). The risk for Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and disseminated non-tuberculous
mycobacteriosis (dMb) after an antiretroviral therapy (ART) associated increase in the CD4+ Tlymphocyte count [Abstract]. In: Program and abstracts: 6th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Alexandria, Virginia: Foundation for Retroviruses and Opportunistic
Infections, 1999. Abstract no. 692.
22. Benson C, Willaims P, Currier J, et al. ACTG223: An open, prospective, randomized study
comparing efficacy and safety of clarithromycin (C) plus ethambutol (E), rifabutin (R), or both for
treatment (Rx) of MAC disease in patients with AIDS [Abstract]. In: Program and abstracts: 6th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Alexandria, Virginia: Foundation for
Retrovirology and Human Health, 1999. Abstract no. 249.
23. Medical Economics Company, Inc. Physicians' desk reference, 53rd edition. Montvale, New
Jersey: Medical Economics Company, Inc., 1999:405-12.
24. McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in
patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled,
double-blind study. Clin Infect Dis 1999;28:1049-56.
25. Martin DF, Kupperman BD, Wolitz RA, Palistine AG, Li H, Robinson CA. Oral ganciclovir for
patients with cytomegalovirus retinitis treated with a ganciclovir implant. N Engl J Med
1999;340:1063-70.
26. Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical
effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual
and bisexual HIV-positive men. JAMA 1999;281:1822-9.
27. Maiman M, Watts DH, Andersen J, et al. A phase three randomized trial of topical vaginal 5fluorouracil maintenance therapy versus observation after standard treatment for high grade cervical
dysplasia in HIV-infected women: ACTG 200. Obstet Gynecol 1999 (in press).